Immundefekte

Prof Dr. med. J.P. Haasjphaas@uni-greifswald.de

Anamnese & Klinik

physiol. pathol.

1. Allgemeiner Eindruck gesund Chronisch krank

2. Familiäre Häufung/ Konsanguinität

- +

3. Infekte – ungewöhnliche Häufung – Unerwartete Erreger – Komplizierter Verlauf – Folgeschäden – Re-Infekt

- +

4. Impfinfekte - +

5. Hypo-/Hyperplasie lymphatischer Organe

- +

6. Verzögerung von Wachstum und Entwicklung

- +

Unterschiedliche Keime

Verschiedne Verläufe

Wie häufig sind Infekte ?Anzahl der Atemwegsinfekte/Jahr

“Tecumseh” Studie (Monta & Ullmann 1974)

Alter

(Jahre) n

MW/Person/

Jahr

STAW

+2

< 1 121 6.1 2,6 11,3

1 – 2 302 5.7 3,0 11,7

3 - 4 284 4.7 2,9 10,5

5 – 9 844 3.5 2,6 8,7

10 - 14 720 2.7 2,2 7,2

Ursachen von Immundefekten

Angeborene Immundefekte

SCID

Humorale, zelluläre Immundefekte

Komplementdefekt, Organaplasien/-dysplasien

Erworbene Immundefekte

Mangelernährung

Infektionen (z.B. HIV)

SIRS

Myelodysplasien

Immunsuppressive Therapie

Asplenie

i.R. anderer

Grunderkrankungen

Asthma bronchiale

Allergie

Bronchopulmonale Fehlbildungen

Cystische Fibrose

GÖR

Chronische Erkrankungen

Erworbene Immundefekte

HLA-DR Expression von MonozytenPeters et al. BMJ 1999

Mangelernährung

Infektionen (z.B. HIV)

SIRS

Myelodysplasien

Immunsuppressive Therapie

Asplenie

HIV/AIDS

UNAIDS-Report 2006

Prävalenz unterernährter Kinder (<5 Jahre)

Malnutrition ist ein Killer !

Alle 7 Sekunden stirbt ein Kind unter 10 Jahren an den Folgen der Unterernährung

Picture of IDP camp in Sudan resulting from the Darfur conflict.

From: http://www.usaid.gov/locations/sub-saharan_africa/sudan/images/displaced_persons/photo01_highres.html

Eigenes Material, Tansania, Pangani District

Kinder sind die lebenden Botschaften, die wir einer Zeit übermitteln, an der wir selbst nicht mehr teilhaben werden.

Neil Postman (*1931)

Immundefekt i.R. andererGrunderkrankungen

Asthma bronchiale Allergie Bronchopulmonale Fehlbildungen Cystische Fibrose GÖR Chronische Erkrankungen

Lokale Ursachen rezidivierender Infekte ohne ID

Infektion mögliche Ursachen

Hautinfektionen Ekzem Verbrennung

schlechte Pflege

Rez. respiratorische Infektionen

Gestörte Mukociliare Clearance

Tracheoösophagiale ehlbildung

Fremdkörperaspiration sekretorischer IgA-Mangel

Rez. Otitis media Adenoide Allergie

Rez. Meningitis Neuroporus Liquorfistel

Rez. Harnwegsinfekte

Reflux Urogenitale Fehlbildungen

Mikrobiologische Befunde bei ID Verdacht

Dominierende Infektion betroffenes Abwehrsystem

Bakterien B, GZ, NK, T, Komplement

Viren T

Pilze T, GZ

Parasiten/Protozoen T

Differentialblutbild, BKS, CRP

Kultureller Nachweis

Serologie, PCR: HIV, EBV

Zytofluorometrie: CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, HLA-ABC, HLA-DR

Immunglobuline: IgA, -G, -M, -E, ggf. IgG-Subklassen, Impftiter

Lymphozytentransformationstest

Komplementlyse: klassischer & alternativer pathway

Chemoluminiszenz, Respiratory burst

Screening Untersuchungen bei ID Verdacht

Rechtzeitig DNA und RNA sichern !

Wie häufig sind angeborene Immundefekte?Inzidenz 1:10000 (exkl. IgA-Mangel)

Immundefekte Anteil

B-Zell Defekte 50%

T-Zell Defekte 10%

Kombinierte Immundefekte 20-25%

Phagozytäre Defekte 15%

Komplementdefekte <3%

ID-verdächtige Routine Laborbefunde

Befund Verdacht

Niedrige BKS trotz schwerer bakterieller Infektion

B, GZ, Komplement

Leukopenie SCID, B, T, GZ, AIDS

Lymphopenie SCID, T, AIDS

Eosinophilie SCID, Hyper-IgE

fehlende HLA-Antigene/Chimärismus

SCID

Ig-Verminderungen SCID, B, T

Generelle Ig-Erhöhung T, AIDS, ALPS

fehlende Isohämagglutinine SCID, B, T

Angeborene ID

> 100 verschiedene molekulare Defekte beschrieben

erhöhtes Risiko:

- Infektionen

- Autoimmunität

- Malignome

Versch. Molekulare Defekte gleicher Phänotyp

ImmunglobulinmangelAltersabhängige Werte

IgA-Mangel

Häufigkeit 1:500 – 1:1000 (Europa)

Kriterien Serum IgA<5mg/dl, sekretorisches IgA

negativ, normales IgG-M

Klinik Variabel, altersabhängig

Mukosainfektionen

Allergien

Autoimmunphänomene

Therapie symptomatisch

keine IVIg-Substitution

Bakterienlyophilisate (umstritten)

IgAD - CVIDSymptom CVID IgAD

Sinusitis / Otitis +++ ++

Pneumonie +++ (+)

Bronchiektasien ++

GI-Infektionen + (+)

Splenomegalie +

Lymphadenopathie ++

Konjunktivitis +

Meningitis +

Virale Infektionen +

Malignomrisiko + +

Autoimmunität + +

Hämolytische Anämie (+)

Thrombozytopenie (+)

Ähnlich ist nicht gleich

IgG-Subklassenmangel

Häufigkeit IgG2>IgG1>IgG3>IgG4

häufig Komb. mit anderen ID

Kriterien Serum IgG-Subklasse unter Altersnorm

Klinik Variabel, altersabhängig

IgG1: Pyogene Infektionen, prog. Lungenerkrnakungen

IgG2: Rez. Infektionen mit bekapselten Keimen (Pneumonie, Sinusitis, Otitis)

IgG3: Rez. Atemwegserkrankungen, HWI

IgG4: Rez. Atemwegsinfekte, Bronchiektasen

Therapie symptomatisch

IVIg-Substitution

Subtypen beim SCID

n=142, Buckley et al. NEJM 2000

Chronische Granulomatose (gp91phox)

Properidin Defizienz

(Neisserien)

Wiskott-Aldrich Syndrom (WASP-Gen)

X-geb. SCID [T-, B+, NK- ] (Common

cytokine c-chain)

X-geb. Agammaglobulinämie (Btk)

X-geb. Lymphoproliferation (SH2D1A-

Adapter)

X-geb. Hyper-IgM Syndrom (CD40 Ligand

[CD154])

X-chromosomal vererbte ID

Molekulare Ursachen B-Zell ID und SCID

Buckley et al. NEJM 2000

Lymphozytensubpopulationen bei T-pos. ID

T+

B+

B-

NK+

NK-

NK+

NK-

CD4: p56lck, MHC-II neg.

CD8: ZAP70, TAP

LTT neg.: CD45

CD3, Ig, AID: CD25

: AR Agammaglobulinämie

: Xchr.-Agammaglobulinämie

Molekulare Ursachen CD4-Zell ID und SCID

Buckley et al. NEJM 2000

Lymphozytensubpopulationen bei T-neg. ID

T-

B+

B-

NK+

NK-

NK+

NK-

AR-SCID: IL-7 Rezeptor

X-SCID: Zytokine Rezeptor Kette

AR-SCID: JAK 3

Omenn-Syndrom: RAG1,2

CD3-Rezeptor: CD3, CD3

AR-SCID: Adenosin-Deaminase

Buckley et al. NEJM 2000

Molekulare Ursachen T- NK+ B- SCID

Omenn Syndrom (T-, B-, NK+ SCID)

Schwarz et al. 1999

generalisierte Erythrodermie

chronische Diarrhoe

Ödeme

Lymphadenopathie

Hepatosplenomegalie

Immundefekt

RAG 1/ RAG 2 Mutation (11p13)

Immundefekte der Phagozytose

Erkrankung Molekularer Defekt Merkmal

Zyklische Neuropenie ELA 2 (Neutrophile Elastase) 21 Tage Zyklus

Kostman Syndrom GCSF-Rezeptor Entwicklungsarrest

Schwachman-Diamond Syndrom

? Anämie, Pankreasinsuffizienz, Skelettanomalien

Leukozyten-Adhäsions Defekt Typ 1: CD18 Typ 2: Carbohydrat Fukosylation

Periodontitis Typ 2: Dysmorphie

INF , IL-12 Defekt INF R, IL-12R 1 Schwere Infektionen mit Mykobacterien

CGD gp91phox, X-geb. gp47, 67, 22phox, AR

Multiple Abzesse

Chediak-Higashi Syndrom LYST-Mutation Partieller Albinismus, periphere Neuropathie

Septische Granulomatose (CGD)

• gp91phox, X-geb.

• gp47, 67, 22phox, AR

• Gedeihstörungen, m

ultiple Abzesse

Immundefekte des Komplementsystems

Komplement Defekt Funktionelle Folge Klinik

C3 Aktivierung des Membran-Angriffskomplexes unterbleibt

Pyogene Infektionen, Exanthem

C3, Properidin, Membran-Angriffskomplex

Aktivierung des Membran-Angriffskomplexes unterbleibt

Neisserien Infektionen

C1-Inhibitor Regulationsverlust Angioödem

CD59 Toleranzverlust des Membran-Angriffskomplexes gegenüber autologen Zellen

Hämolyse, Thrombose

C1q, C1r, C1s, C4, C2 Verlust der alternativen Pathwayaktivierung

SLE

Faktor H, -I Regulationsverlust für C3, sekundärer C3 Mangel

HUS, MPGN

Cerebraler Gefäßverschluss bei

Komplementdefekt mit Vasculitis

Therapien bei IDImmundefekt Therapiemöglichkeiten

B-Zell Defekte (exkl. IgA-Mangel)

IVIg-Substitution KMT Antibiotische Prophylaxe

T-Zell Defekte KMT Thymustransplantation Antibiotische Prophylaxe

SCID IVIg-Substitution KMT Gentherapie Antibiotische Prophylaxe

Phagozytäre Defekte KMT GCSF-Gabe Antibiotische Prophylaxe

Komplementdefekte C1-Substitution Komplementsubstitution Antibiotische Prophylaxe

Therapie schwere Neutropenien mit rH-GCSF

Lenograstim 5-20µg/kg sc

Neutrophile

Infektionen

Donadieu et al. Eur. J. Ped. 1997

Therapie ID: Transplantation 1

Allogen(HLA-identisch

haploidentisch)

KM

CD34+

Placenta

Transplantat

T- SCID T-Zelldepletion > 10-4

T+ SCID

Konditionierung:

T- SCID Ø Kond.

T+ SCID Konditionierung

„Ulmer“-Zelt

Therapie ID: Transplantation 2

Erste BMTx bei SCID 1968

Gatti et al. Lancet

Seither > 500 SCID Patienten

weltweit

BMTx Menge 1-5x108 Zellen/kg KG

Erfolgsquote bei c SCID 95%

Therapie ID: Gentherapie

Allogen

Autolog

KMCD34+Placenta

SelektionierungCD34+ Stammzellen

Kultivierung(Wachstumsfaktoren,Differenzierungsfaktoren,Stimulatorzellen)

Gentranfer

Gene-Repair:Transfektion in Vektor

Merke !

Abgeborene ID selten

Anamnese & Klinik entscheidend

gezielte Diagnostik

rechtzeitig genetisches Material asservieren

Spezialisten einschalten

großzügige antibiotische Prophylaxe

Wohin geht die

Reise?

Prof. Dr. med. J. P. HaasDeutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie

Gehfeldstr. 24D-82467 Garmisch-Partenkirchen

Tel: 08821-70117e-mail: haas.johannes-peter@rummelsberger.net