1

Morbus Crohn 2005

Hubertus H. NietschMartin-Luther Universität

Halle-Wittenberg

2

Übersicht

1. Einleitung, Definition der Therapieziele, Kasuistik

2. Therapie des luminalen Crohn3. Medikamentöse Therapie der Fisteln4. Neues Therapiekonzept: Top-down versus

Step-up und Time-bound treatment5. Ausblick auf neue Substanzen6. Ein paar Worte zur Colitis ulzerosa: ACT 1+2

3

First Steps

• M. Crohn Diagnose: Anamnese, klinische Untersuchung, Stuhluntersuchung, Labor

• Ausdehnung und Lokalisation– ÖGD, Koloskopie, MR Sellink, Kapselendoskopie etc

• Aktivität: CDAI, Stuhlfrequenz, CRP• Therapieansprechen

– Verwendetes Medikament– Dosierung– Dauer der Behandlung

4

Gollop JH et al, Gut 1988

Natürlicher Verlauf des Morbus Crohn

Geheilt

~10%

Chronisch

rezidivierend

~75%

Ohne

Remission

~15%

5

Langzeitverlauf

Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244

6

Langzeit-Behandlungsstadien

Silverstein MD et al. Gastroenterology 1999;117:49

7

Morbus Crohn - Patienten haben eine hohe Krankheitsbelastung

– 70-80% der Patienten benötigen eine Operation 1

– 15-20% gelten aufgrund ihrer Erkrankung innerhalb von 5 Jahren als behindert 2

– Jährliche Mortalitätsrate bei Morbus Crohn = 0,93 – 1,4 % 3,4,5

1 Chang, Current Surgery 20012 Binder, Gut 1985

3 Persson, Gastroenterol 1998; 110: 1339-454 Ekbom, Gastroenterol 1992; 103:954-9605Loftus, Gastroenterol 1998; 114: 1161-68

8

Gesundheitspolitische AspekteLebensqualität – vor Therapiebeginn

0

2

4

6

8

10

12

15

.4

23

.6

31

.8

40

.0

48

.2

56

.4

64

.6

72

.8

81

.0

89

.2

97

.4

Körperliche Komponente SF-36

% P

atie

nte

n

ACCENT I – Responder (baseline)

US Normalbevölkerung, n= 2474

Feagan B.G. et al. Am J Gastroenterol, 2003; 98: 2232-38

9

Gesundheitspolitische AspekteBeschäftigungsstatus – MC Patienten*

Feagan B.G. et al. Gastroenterology. 2002;122:A603. Abstract W1292.

Ohne Arbeit

39%

13%

48%

% P

atie

nte

n

Vollzeit Teilzeit

50

40

30

10

20

*Kohorte: ACCENT I – mittelschwer – schwerer MC

10

Therapieziele

• das klinische Erscheinungsbild des MC ist heterogen

• die Therapie muss dieser Heterogenität Rechnung tragen

• dies erfordert individuelles Behandlungskonzept

11

Therapieziele

• Schnell einsetzende(s) und anhaltende(s) klinisches Ansprechen und Remission

• Verringerung von Langzeitkomplikationen

• Positives Nutzen-Risiko-Verhältnis

• Verringerung der Hospitalisierungen und operativen Eingriffe (u.a. Kosteneinsparung)

• Verbesserung der Lebensqualität (Möglichst wie vor der Erkrankung)

12

Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 1

• 2001: Patient 43 Jahre, 63 kg, 174 cm, weiblich

• Anamnese– Symptomatik seit 1993

– ED 1995Koloskopie: Ileitis terminalis

13

Kasuistik 1

• Anamnese– schwere Rezidive mit massiven blutigen

Stühlen• Hochdosierte Steroidtherapie,

langsame Besserung• Steroidreduktion führte jeweils zu

einer Aktivitätszunahme– Begleitende Therapie mit Budenosid und 5-

ASA ohne wesentlichen Einfluss

14

Kasuistik 1

Kasuistik 1

Krankheitsaktivität und Steroiddosis

15

Kasuistik 1

• Vorstellung 2001:

– Cushingoide Facies und Steroidakne durch langjährige Steroidtherapie

– Therapie: Steroide (12 – 25 mg/d) Azathioprin seit 05/2001 (2,5 mg/kg)

– Deutliche Entzündungszeichen (Labor, Endoskopie, Radiologie)

16

Kasuistik 1

• Vorstellung 2001:

– 8 weiche Stühle pro Tag, Blutbeimengungen

– CDAI-Wert: 280 Punkte

– mäßige – starke abdominelle Beschwerden im Unterbauch

– Beträchtliche Einschränkung der Lebensqualität der berufstätigen Patientin

17

Die konventionelle Therapiepyramide

5-ASA

Steroide

AZA

Infliximab

OP

Nicht Evidenz-basiert!

18

Therapie des Morbus Crohn:5- ASA

• DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)

– Leicht – mäßig akuter Schub 3-4 g/d– Keinen Stellenwert bei chronisch aktivem MC– Kein Remissionserhalt: Nicht wirksam bei

medikamentös induzierter Remission

• 5-ASA wird in Deutschland dennoch bei schweren Verlaufsformen und zur Erhaltungstherapie sehr häufig verwendet

0 60 120 180 240 300 360 420

Zeitraum bis zum Rezidiv (days)

0

20

40

60

80

100

% P

atie

nte

n o

hn

e B

ehan

dlu

ng

sver

sag

en

Therapie des Morbus Crohn:5- ASA

Modigliani R et al. Gastroenterology. 1996;110:688

5-ASA (n=65)

Placebo (n=64)

P=0.144

Prednison 1 mg/kg für 3–7 Wochen5-ASA: 4 g zusätzlich nach Remissionsinduktion während Steroidreduktion

Placebo: 19% steroidabhängig5-ASA: 6% steroidabhängig

20

Therapie des Morbus Crohn:Steroide

•DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)

– leicht – mäßig akuter Schub 30-60 mg/d oder 1 mg/kg/d

– schwerer Schub 60 mg/d

– systemische/topische Steroide sollten nur in der Schubsituation und nicht zur Rezidivprophylaxe eingesetzt werden

21

Therapie des Morbus Crohn:Steroide

•DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)

– Weiterbehandlung bis zum Wirkungseintritt der remissionserhaltenden Therapie (10 mg/d)

– Fehlende Wirksamkeit in der Remissions-erhaltung

22

Ergebnisse der Steroidtherapie*

KeinKeinAnsprechenAnsprechen

20%20%

RemissionRemission54%54%

RezidivRezidiv46%46%

VerbesserungVerbesserung57%57%

RezidivRezidiv43%43%

RemissionRemission

48%48%Teilweise Teilweise

VerbesserungVerbesserung

32%32%

Ergebnisse nach 1 Monat

(n=109)

Ergebnisse1 Monat nach

Behandlungsende(n=87)

ErgebnisseZusammenfassung

(n=109)

Steroidabhängig36%

(n=39)

Langanhaltendes Ansprechen nach

Induktion44%

(n=48)

Munkholm P et al. Gut.1994;35:360

Steroidrefraktär20%

(n=22)

*Prednison 1 mg/kg für 1 Monat, anschl. 10-15 mg für 3-5 Monate

23

Therapie des Morbus Crohn:Steroide

•36% der Patienten sind steroidabhängig und 22% steroidrefraktär nach 1 Jahr1

•Kein Remissionserhalt

•Nebenwirkungen

•Nicht geeignet für eine Langzeittherapie

1 Munkholm P et al. Gut.1994;35:360

24

Therapie des Morbus Crohn:Steroide

• Nebenwirkungen:

– Cushing Syndrom– Osteoporose – Psychosen– Hüftkopfnekrose– Katarakt – Wachstumsstörungen bei Kindern– Entzugssymptomatik

25

47%47%

30%30%27%27%

15%15%17%17%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

Vollmondgesicht

AkneInfektion

Ekchymosen

Hypertonie

Hirsutismus

Petechien

Striae

47%

30%27%

17% 15%

7% 6% 6%

Singleton et al. Gastroenterology 1979; 870-882.

P < 0.05

Nebenwirkungen: Prednison (17 Wochen)

Therapie des Morbus Crohn:Steroide

26

Budesonide zur Therapie des aktiven M. Crohn

• Besser als Plazebo (2 Studien) NNT=4• Besser als 5-ASA (1 Studie) NNT=4• Nebenwirkungen geringer als mit konventionellen

Steroiden NNH=5• Kein Remissionserhalt außer in Steroid- abhängigen

Patienten• Geringerer Knochenabbau im Vergleich zu Prednison

27

Therapie des Morbus Crohn:Azathioprin, 6-MP

•DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)

– chronisch aktiver MC AZA: 2,5 mg/kg KG6-MP: 1,5 mg/kg KGeinschleichende Gabe langfristige Therapie (mindestens 4

Jahre)

– schwere Schübe ( > 2 / Jahr) als begleitende Therapie zu Steroiden

28

Therapie des Morbus Crohn:Azathioprin Monitoring

•während der ersten 8 Wochen– 1x wöchentlich Gesamtblutbild

•danach – 1x monatlich Gesamtblutbild

•bei Patienten mit Leberfunktionsstörung– regelmäßige Leberfunktionskontrolle

29

Therapie des Morbus Crohn:Azathioprin, 6-MP

•Steroideinsparung/-elimination möglich

•Wirkeintritt nach ca. 3 Monaten

•engmaschiges Monitoring

30

Remissionsinduktion durch AZA und 6-MP bei Morbus Crohn

Pearson DC et al. Ann Intern Med. 1995;122:132-142

TherapiePlacebo

odds ratioStudie Jahr n Dosis (mg/kg/Tag)

Rhodes 1971 12 AZA 4,0/2,0

Klein 1974 26 AZA 3,0

Candy Part 1 1994 63 AZA 2,5

NCCDS 1979 136 AZA 2,5Group 1/Phase 1

Ewe 1993 42 AZA 2,5

Present 1980 72 6-MP 1,5

Willoughby 1971 12 AZA 4,0Group 1zusammengefasste odds ratio 3.67

0,10,2 0,5 1 2 5 10 100

Steroid sparender Effekt NNT=3

31

Erhalt der steroidinduzierten Remission durch Azathioprin bei Morbus Crohn

100

0

20

40

60

80

0 1 3 5 7 9 11 13 15

Studiendauer (Monate)

Azathioprin

Placebo

% R

emis

sio

n

Candy S. et al. Gut 1995, 37:674-8

• 63 Patienten mit aktiver Erkrankung

• Prednison Ausschleichung (1 mg/kg–0/12 Wochen)

• Randomisierung 2.5 mg/kg AZA vs Placebo

• Remissionraten: 42% AZA vs 7% Placebo (0.001)

32

Feagan B et al. N Engl J Med 2000;342:1627-32.

MTX

n = 40

Placebo n = 36

P = 0.04

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Weeks

% R

emis

sio

nErhalt der MTX-induzierten Remission

• Remission nach 16-24 Wochen MTX (25 mg/ Woche i.m.)

• Randomisierung (MTX vs Placebo)

• Auswertung des Rückfall-Risikos

33

Therapie des Morbus Crohn:Methotrexat

– kein Stellenwert zur Initialtherapie des akuten Schubs

– keine Zulassung für Behandlung des MC

34

Methotrexat Nebenwirkungen

• Störung der Blutbildung • Schädigung der intestinalen Mukosa• teratogene Schäden• Nierenschäden• Lungenerkrankungen• Leberschäden• Blasenentzündung • Stoffwechselstörungen

35

Methotrexat Vorsichtsmaßnahmen

• Blutbild• Leberenzyme• Bilirubin• Serumalbumin• Nierenfunktionsproben• Hepatitis-Serologie• obligate Kontrazeption (auch für Männer)• ggf. Tuberkulose-Ausschluss• ggf. Thorax-Röntgen

36

Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 1Fortsetzung• Vorstellung 2001:

– 8 weiche Stühle pro Tag, Blutbeimengungen

– CDAI-Wert: 280 Punkte

– mäßige – starke abdominelle Beschwerden im Unterbauch

– Beträchtliche Einschränkung der Lebensqualität der berufstätigen Patientin

37

Kasuistik 1 - Fortsetzung

• September 2001 Therapie mit Infliximab:– 5 mg/kg KG Infliximab

• Oktober 2001: Klinische Remission– abdominelle Beschwerden verschwanden

völlig– Stuhlfrequenz 1-2/d ohne Blutbeimengung– Gewichtszunahme: 3 kg / 6 Wochen– Sonographie: normaler Darmbefund– Labor: ohne Befund– CDAI-Wert: 110 Punkte

38

Kasuistik 1 - Fortsetzung

• Woche 13, Dezember 2001:– Erhöhung der Stuhlfrequenz– Zunahme der abdominellen Beschwerden

• Seit Dezember 2001:– regelmäßige Infliximab-Infusionen, 5 mg/kg – CDAI maximal 80 Punkte– Steroide vollständig abgesetzt– Comedikation mit AZA– Mukosaheilung– Laborkontrolle: stabile Blutwerte bei

negativen Entzündungsparametern

39

Therapie des Morbus Crohn:Anti-TNF Therapie mit InfliximabEinsatz von Infliximab:

• Behandlung eines schwergradigen, aktiven MC bei Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Kortikosteroid und einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder medizinische Gegenanzeige für solche Therapien haben.

40

Proinflammatorische Zytokinebei Morbus Crohn

Sands BE. Inflammatory Bowel Diseases. 1997; 3:95-113

Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350

Entzündung und Entzündung und Gewebszerstörung Gewebszerstörung der intestinalen der intestinalen SubmucosaSubmucosa

IL-8IL-8

B-ZelleB-Zelle

Plasma-ZellePlasma-Zelle

Humorale Humorale Immun-Immun-antwortantwort

IL-6IL-6

GM-CSFGM-CSF

Leukotriene, Leukotriene, Superoxide, Superoxide, Stickoxide und Stickoxide und ProstaglandineProstaglandine

Akivierung Akivierung von T-Zellenvon T-Zellen

IL-1IL-1

Antigen-Antigen-präsentierende präsentierende ZelleZelle

AntigenAntigen

Adhäsion der Adhäsion der Entzündungs-Entzündungs-zellenzellen

TNFTNF

Chronische Entzündung: Ungleichgewicht zwischen den Mediatoren

IL-10

entzündungsförderndentzündungshemmend

IL-8IL-12 IL-4/IL-13

IL-1RaTGF

IFN

IL-1TNF

42

Schlüsselfunktionen von TNF

Makrophagen

Endothel

Fibroblasten

Epithel

TNFAdhäsionsmoleküle

Zunahme der Entzündung

Akutphase-Reaktion

Metalloproteinase-Synthese Kollagen-Produktion

Ionentransport, Permeabilität

Zunahme der Zellinfiltration

CRP-Anstieg im Serum

Gewebsumbau

gestörte Schranken-

funktion

Monozyten

EntzündungsförderndeZytokine, Chemokine

Dendritische Z.

Differenzierung

Migration in lymphat. Org.

Zunahme der

dendrit. Z.

Zunahme der Antigen-

präsentation

43

Aufbau von Infliximab

• monoklonaler chimärer IgG1-Antikörper

• bindet mit hoher Affinität und Spezifität an TNF

Knight JM, et al. Molecular Immunology. 1993; 16:1443-53

Humane konstante Regionen

Murine variable Regionen(Bindung an TNF)

44

Makrophage oder aktivierte T-Zelle

TNF

Zielzelle

TNF Rezeptor

Signalinduktion

Wirkung von TNF

45

Neutralisation von membranständigem

und löslichem TNF durch Infliximab

Makrophage oder aktivierte T-Zelle

Zielzelle

TNF Rezeptor

TNF

Infliximab

46

Therapie des Morbus Crohn:Anti-TNF Therapie mit Infliximab

Einmalgabe Infliximab 5 mg/kg KG, Woche 41:• 81% Klinisches Ansprechen• 48% Remission

Infliximab Therapie über 1 Jahr2: • 63% Klinisches Ansprechen• 41% Remission

1 Targan et al., NEJM 1997, 337:1029-10352 Rutgeerts et al, Gastroenterology 2004; 126: 402-13

47

ACCENT I - Studiendesign

* ab Woche 14 war eine Bedarfsbehandlung in einer höheren Dosierung (plus 5 mg/kg) erlaubt, wenn bis Woche 14 ein klinisches Ansprechen vorlag.

Alle Patienten, n = 573

Remicade® 5mg/kg

Responder zu Woche 2 n = 335 (58 %)

Non-Responder zu Woche 2 n = 238 (42 %)

Einmalgabe Placebo

n = 188

3 malige Induktionsdosis5 mg/kg

n = 1925 mg/kg

n = 193

Behandlung* bei Bedarf

Behandlung* bei Bedarf

10 mg/kg

Behandlung* bei Bedarf

EvaluationEvaluation

Infusion

Woche 0

Woche 2

Woche 6

Woche 14*

Woche 22

Woche 30

Woche 38

Woche 46

Woche 54

48

Klinisches Ansprechen zu Woche 54Einmalgabe vs. Erhaltungstherapie

16,4%

38,8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg q 8 wks

% P

atie

nte

n m

it k

lin

isch

em A

nsp

rech

en

N = 110 N = 113

p < 0.001

Responder zu Woche 2

Klin. Ansprechen:

CDAI Reduktion um min. 70 Punkte und 25% im Vergleich zum Einschlussbefund

49

Remission zu Woche 54Einmalgabe vs. Erhaltungstherapie

13,6%

28,3%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg q 8 wks

% P

atie

nte

n i

n k

lin

isc

her

Rem

issi

on

(C

DA

I <

150

)

n = 110 n = 113

P = 0.007

Responder zu Woche 2

50

Einmalgabe bzw Behandlung bei Bedarf (n=89)Infliximab 5 mg/kg q 8 Wks bzw. Behandlung bei Bedarf (n=95)Infliximab 10 mg/kg q 8 Wks bzw. Behandlung bei Bedarf (n=95)

0

5

10

15

20

0 6 10 14 22 30 38 46 54

Wochen

Med

ian

e S

tero

idd

osi

s

2 4

Reduktion der täglichen Steroiddosis

Patienten, die mit Steroiden bei Studieneinschluss behandelt wurden

51

Lebensqualität ACCENT I zu Woche 54

22,18,90

5

10

15

20

25

Einmalgabe/Placebo Infliximab 5 mg/kg

Än

der

un

g z

ur

Bas

elin

e

n=108 n=111

Responder zu Woche 2

p < 0,05

Feagan B.G. et al. Am J Gastroenterol, 2003; 98: 2232-38

52

Regelmäßige Infliximab-Infusionen verringern Hospitalisierungen

Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413

23

38

Ho

spit

alis

ieru

ng

en /

100

Pat

ien

ten

Episodische Therapie

n = 188

Regelmäßige Therapie 5 mg/kg

n = 193

50

40

30

10

20

Kohorte: ACCENT I

p = 0,047

53

Regelmäßige Infliximab-Infusionen verringern MC-bedingte Operationen

Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413

2,6 %

7,4 %

Pat

ien

ten

mit

Op

erat

ion

en

Episodische Therapie

14 / 188

Regelmäßige Therapie 5 mg/kg

5 / 193

8

6

2

4

Kohorte: ACCENT I

p = 0,04

54

ACCENT I Mukosaheilung

Endoskopie vor der Therapie

3. Mai 2002 3. Mai 2002

55

Mit freundlicher Genehmigung von P. Rutgeerts

ACCENT I MukosaheilungMukosaheilung

Endoskopie nach 7 Wochen

21. Juni 2002 21. Juni 2002

56

ACCENT I Mukosaheilung nach 1 Jahr

Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413

57

Hospitalisierung, Intensivstation und Operationen in Relation zur Mukosaheilung

0

50

100

150

200Hospitalisierungen/100 Patienten

Intensivstat. Tage/ 100 Patienten

Operationen / 100 Patienten

Keine

Mukosaheilung

(n=74)

Mukosaheilung

bei 1 Visite*

Mukosaheilung

an beiden Visiten*

(n=16) (n=9)

*ACCENT I Woche 10, 54

186

468 25 31 0 0 00

58

Anti-TNF Therapie mit Infliximab

Mukosaheilung

• Verhindert bzw. verringert intraluminale Narbenbildung

• Mindert transmurale Entzündungsreaktion

• Mindert Rezidivrisiko

• Mindert Hospitalisierungen und chirurgische Eingriffe

59

ACCENT I Fazit

• 30% 1-Jahres Remission unter IFX Erhaltungstherapie• 25% in Remission ohne GCS• Mukosaheilung in 29% nach 10 Wochen und 44%

nach 1 Jahr• Erhaltungstherapie effektiver als episodische

Behandlung• Reduzierung der Hospitalisierungen und OPs• Verbesserung der Lebensqualität

60

61

Therapie des Morbus Crohn mit Fistelbildung:• DGVS – Leitlinie (Dez. 2001; Z Gastroenterol 2003; 41)

– Interdisziplinäre Betreuung– Perianale Fisteln:

Metronidazol (20 mg/kg)nur unkontrollierte Studienproblematisch bei Dauerbehandlung

Ciprofloxacin (1,5 – 2 g / d)Studien mit geringen Patientenzahlen

Azathioprin, 6-MPInfliximab

62

Azathioprin / 6-MP bei Fisteln

54%

21%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Placebo Aza / 6-MP

% P

atie

nte

n -

An

sp

rech

en

22/416/29

Pearson DC et al. Ann Intern Med. 1995;123:132.

Meta-Analyse: 5 Studien

Complete healing or decreased discharge

Sekundärer Endpunkt: Fistel-Ansprechen

(Heilung / verminderte Sekretion)

63

Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 2Patient mit Fisteln

• Patient, männlich, 19 Jahre, in gutem AZ und schlechtem EZ

• Vorstellung (5/1998):– blutige Durchfälle, Bauchkrämpfe, Fieber und

Gewichtsabnahme.– Diagnose: erster Schub einer Ileo-Colitis Crohn– schnelles Therapieansprechen auf

Steroide (50 mg initial) und 5-ASA (Pentasa, 3 g)

64

Kasuistik 2

• Vorstellung (10/1998):

- erneute Durchfälle, Fieber und Bauchkrämpfe

- weitere Diagnostik: MDP: langstreckige Stenose des term. Ileums

Gastroskopie + Histologie: ohne Befund

- Erneute Therapie mit systemischen Steroiden + Ciprofloxacin (bei Fieber)

Rasches Ansprechen auf die Therapie

65

Kasuistik 2

• Vorstellung (3/1999):

- 2 perianale Fisteln und Abszesse

- Therapie: Ciprofloxacin und Metronidazol Nur kurzfrisitge Besserung

66

Kasuistik 2

• Stationäre Einweisung (4/1999):– Fisteldrainage– erneut hohe Steroid-Dosis – insgesamt 6 Wochen stationäre Behandlung

• Vorstellung (6/1999): – 8 Stühle, die Fistel sezerniert stark.

67

Kasuistik 2

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Hüppe

68

Kasuistik 2

• 6/1999: Erste Infliximab-Infusion (5 mg/kg/KG) im Rahmen einer Studie

• nach 2 Wochen: Fistelverschluss geformter Stuhl

gute Lebensqualität• 2. und 3. Infliximab-Infusion • keine Nebenwirkungen• Ausschleichen der Steroide• Steroid-Akne, Mondgesicht

69

Kasuistik 2

Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Hüppe

Trockene Fistel nach 3 Infliximab-Infusionen

70

Kasuistik 2

• 9/1999: Fistel trocken, granuliert, 1 Stuhl,

• Dauertherapie mit 3 g 5-ASA (Pentasa)und Budesonid 9 mg

71

Kasuistik 2

• 11/1999: wieder Durchfälle, Schmerzen im Gesäß, Fisteln

sezernieren • Therapie:

– 4. Infliximab-Infusion– Einleitung einer Azathioprinbehandlung– rasches Therapieansprechen– erneuter Fistelverschluss

72

Kasuistik 2

• 3/2000 - 11/2003:- rezidivierende Fistel-Aktivitäten

- weitere 14 Infliximab-Infusionen,

- zeitweilige Antibiotika-Therapie,

- 2 kurze stationäre Aufenthalte zur erneuten Fistel-Revision und Drainage,

- rez. Erythema nodosum

73

Kasuistik 2

• Bewertung:– Hochaktiver Verlauf einer Ileo-Colitis Crohn

mit perianalem Fistelleiden und extraintestinalen Manifestationen

– systemische Steroide und Antibiotikanur kurzfristig wirksam

– Budesonid, 5-ASA und Azathioprin eingeschränkt wirksam

– mit Infliximab kann eine Remission erzielt werden (bis max. 10 Wochen pro Infusion)

74

Anti-TNF Therapie mit Infliximab- Morbus Crohn mit Fistelbildung

Induktionsdosis (Woche 0, 2 und 6)1:• 68% Ansprechrate• 55% Kompletter Fistelverschluss

(keine sezernierende Fistel)

Erhaltungstherapie alle 8 Wochen über 1 Jahr 2:• 46% Ansprechen• 36% Kompletter Fistelverschluss

(keine sezernierende Fistel)

1 Present et al., NEJM 1999, 340:1398-1405

2 Sands et al., NEJM 2004, 350: 876 -85

75

ACCENT II - Studiendesign

Alle Patienten, n = 306Infusion

Woche 0 Infliximab 5 mg/kgWoche 2Woche 6

Woche 14 Responder n = 195 (69%)

Nonrespondern = 87 (31%)

Woche 22

Placeboalle 8 Wochen

n = 99

Infliximab 5 mg/kgalle 8 Wochen

n = 96

Prim Endpunkt Analyse, n=195 Evaluation in Woche 54 Sicherheitsanalyse, n=282

Infliximab5 mg/kg

alle 8 Wochenn = 50

Infliximab10 mg/kg

alle 8 Wochenn = 28

Woche 30

Woche 38

Woche 46

24 Patienten; Abbruch

Placebo alle 8 Wochen n = 44

Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen

n = 43

Infliximab5 mg/kg

alle 8 Wochenn = 10

Infliximab10 mg/kg

alle 8 Wochenn = 7

76

Fistel - Ansprechen in Woche 54Responder

19 %

Komplettes Fistel-Ansprechen

% P

atie

nte

n

Fistel -Ansprechen: Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln 50% vom Ausgangswert

Komplettes Ansprechen: Fehlen aller sezernierenden Fisteln

36 %

19/98 33/91

Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w

Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w

p = 0,009

0%

20%

40%

60%

80%

Fistel - Ansprechen

24 %

23/98

46 %

42/91

p = 0,001

77

p < 0,001

Dauer des Fistel-AnprechensResponder

14 Wochen

2 6 14 22 30 38 46 540

> 40 Wochen

Randomisierung

Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w

Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w

Zeit

78

Erneutes Fistel-Ansprechen unter höherer Dosierung

0%

20%

40%

60%

80%

Placebo – 5 mg/kg

q8w

61 %

25/41

57 %

12/21

% P

atie

nte

n

Ab Woche 22 war ein Wechsel

auf eine höhere Dosis möglich

5 mg/kg – 10 mg/kg

q8w

79

Fallbeispiel einer abdominalen FistelFallbeispiel einer abdominalen Fistel

Vor

Behandlung

nach

2 Wochen

nach

10 Wochen

nach

18 Wochen

Present D, et al. NEJM. 1999; 340:1398-405

Anti-TNF Therapie mit Infliximab

80

Fallbeispiel einer perianalen FistelFallbeispiel einer perianalen Fistel

Vor

Behandlung

nach

2 Wochen

nach

10 Wochen

nach

18 Wochen

Present D, et al. NEJM. 1999; 340:1398-405

Anti-TNF Therapie mit Infliximab

81

Infliximab Therapie verringert Hospitalisierungen bei MC mit Fisteln

Van Deventer S.J. et al. UEGW 2003;Wed-G-178

8,6 %

18,9 %

Pat

ien

ten

mit

Ho

spit

alis

ieru

ng

en

Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w*

20

15

5

10

Kohorte: ACCENT II

p = 0,013

Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w*

*ab Woche 22 war ein Wechsel auf eine höhere Dosis möglich: Placebo – 5 mg/kg q8w5 mg/kg q8w – 10 mg/kg q8w

n = 143 n = 139

82

Infliximab Therapie verringert OPs bei MC mit Fisteln

Lichtenstein G et al. Gastroenterology 2005;128:862-869

83

Anti-TNF Therapie mit Infliximab: ACCENT II Studie

Regelmäßige Therapie mit Infliximab:

• Schnelles und anhaltendes klinisches Ansprechen

• Schneller und anhaltender Fistelverschluss (Fehlen sezernierender Fisteln)

• Verbesserung der Lebensqualität

• Vermeidung von Hospitalisierungen und OPs

84

85

Neues Konzept: Die Pyramide auf den Kopf stellen

86

Step-up versus Top-down Therapie

5-ASA

Steroide

AZA

Infliximab

OP

87

TD versus SU• Hommes D et al DDW 2005 (Gastroenterology. 2005

Jul;129(1):371)• TD: IFX 5 mg/kg 0-2-6/AZA 2.5 mg/kg• SU: Pred 40 mg/8 Wochen Taper (rescue: Steroide gefolgt von AZA

und IFX)• 6 Monats-Remission 74.5% (TD) versus 48.1% (SU)• Mucosal Healing: 15/20 versus 3/14• Fazit der Autoren:

– GCS therapy is not necessary for induction of remission in moderate to severely active CD.

88

Konzept des Time-Bound Treatment

• Ziel: Limitierung des Zeitraumes unkontrollierter Entzündung durch Verzicht auf langsamen Step-Up approach

• Prämisse: Mukosaheilung als wichtiger Langzeitprognosefaktor (Minimierung von Strikturen, transmuraler Entzündung und OPs)

• „Time is intestine“

89

Time-Bound Treatment

• Limitierte milde Ileitis terminalis: Budesonid• Schwere Verlaufsform: IFX

Dauertherapie+Immunmodulator• Mittelschwere Form: Steroidinduktion und

rasche Therapieeskalation zu IFX nach 2-4 Wochen

90

Entstehendes Behandlungs Paradigma

Mittelschwerer Crohn

Immunmodulator

+

Prednison für Flare (4 Wochen)

Steroid Refraktär Steroid abhängig Remission

IFX Dauertherapie

91

Sicherheitsprofil von IFX• >570.000 IFX Patienten bisher • TREAT Registry (>6000 Pat.)• SAE sind selten! Infusionsreaktionen 4.6% Schwere

Infusionstreaktionen in 0.12%• Mortalität und schwere Infektionen sind vergleichbar mit

6-MP/AZA/MTX und niedriger als für Steroide: Mortalität GCS RR 2.1; Infektion GCS RR 2.33, IFX 0.93

• Keine erhöhten Krebsinzidenzen (Lymphome 0.062/100 Patientenjahre versus 0.057/100 Patientenjahre)

• Keine neu zu beobachtenden NW Trends

92

IFX Safety in Kids

• Limitierte Daten• Lee K et al DDW 2005:W1033 (Childrens Hospital Boston)• 115 Kinder mit IFX Therapie mit mean follow-up 2.9 Jahre• Nur milde bis moderate Infusionsreaktionen• Varizellen n=1• Zoster n=1• Keine Autoimmunerkrankungen, Malignome, schwere

Infektionen oder TB

93

Neue Behandlungsansätze

• Trichuris suis• Natalizumab (PML Toxizität, 3 Todesfälle!)• Adalimumab• Filgastrim• Probiotika• Stammzell Tx• Leukapharese• MAP Kinase Inhibitoren• …

94

Adalimumab

• 100% humaner AK• Strukturell identisch mit humanem IgG1• T1/2: 12-14 d• SC Administration• In vitro Apoptose-Induktion

95

Adalimumab bei IFX Versagern

• 24 Pat. sc Adalimumab 80 mg gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen über 10 Wochen

• Dosiseskalation zur wöchentlichen Injektion bei 19 Pat.• Gute Tolerabilität bei allen Pat. einschließlich 14 Pat. mit

Hypersensitivität gegen IFX• 12 Wochen Endpunkt:

– Ansprechen 59%– Remission 29%– Fistelverschluß 33%

Sandborn WJ et al, Gastroenterology. 2004 Abstract

96

Bisheriges Fazit zu Adalimumab:

• Humaner AK mit guter Verträglichkeit• SC versus IV Administration• RA Dosis 40 mg alle 2 Wochen• Crohn Dosis scheint höher (40 bis 80 wöchentlich)• Preisvergleich etwa gleich bei RA, aber signifikant

teurer bei Crohn• Scheint gute Alternative bei Pat. mit IFX

Unverträglichkeit!

97

Take Home Message

• Ziel der effektiven Crohn Therapie muß sein:– Schnelle Remissionsinduktion und Erhaltung

ohne GCS– Minimierung von Komplikationen, KH-

Einweisungen und OPs– Permanenter Fistelverschluß – Erhaltung eines guten QOL

98

Take Home Message

• Diese Ziele sind derzeit nur durch den früheren Einsatz der anti-TNF Therapie zu realisieren

• IFX Induktions- und Erhaltungstherapie ermöglicht Langzeit-Remission ohne Steroide bei 30-40% der Patienten

• Mucosaheilung als erstrebenswertes Ziel• Klinische Remission mit Mukosaheilung reduziert

Komplikationen, Hospitalisierungen und OPs• Die Nutzen-Risikoabwägung zum Einsatz der anti-TNF

Therapie ist positiv zu bewerten!

99

A Randomized Placebo-Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative Colitis: ACT I Trial

•Paul Rutgeerts, MD, PhD; Brian G. Feagan, MD; Allan Olson, MD; Jewel Johanns, PhD; Suzanne Travers, MD; Daniel Present, MD;

Bruce E. Sands, MD; William Sandborn, MD

101

Patient Population

• 364 patients enrolled at 62 sites • Patients with active colitis:

– Mayo score of 6 to 12 points, inclusive– Moderate to severe colitis (endoscopic subscore ≥2)

• Either– Concurrent treatment with ≥ 1 of the following:

Corticosteroids, azathioprine and/or 6-MP

– Failure to tolerate or respond to ≥ 1 of:Corticosteroids, azathioprine and/or 6-

MP

And

Or

DDW 2005, Oral Presentation

102

Study Design

• Infusions

Week 0

Week 2

Week 6

Week 8

Week 14

Week 22

Week 30

Visits

Week 46

Week 38

Week 54

5 mg/kg Infliximab(n=121)

5 mg/kg Infliximab(n=121)

Placebo(n=121)

10 mg/kg Infliximab(n=122)

•••

•••

•••

Primary Endpoint (Clinical Response at Week 8)

Major Secondary Endpoints

Final Evaluation

• • •

••

••

••

••

••

••

Randomization of patients

DDW 2005, Oral Presentation

103

Study Definitions

• Clinical response– Decrease in the Mayo score by ≥30% & ≥3 points

And

A decrease in the rectal bleeding subscore of ≥1 or a rectal bleeding subscore of 0 or 1

• Clinical remission– Mayo score of ≤2 points, with no individual

subscore >1• Mucosal healing

– Endoscopy subscore of 0 or 1

DDW 2005, Oral Presentation

104

3730

69

52

62

51

0

20

40

60

80

100

Week 8 Week 30

Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

ents

(%

)

*p≤0.002

**

* *

Clinical Response at Week 8 and Week 30

DDW 2005, Oral Presentation

105

Clinical Remission at Week 8 and Week 30

15 16

39

3432

37

0

10

20

30

40

50

Week 8 Week 30

Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

ents

(%

)

*p≤0.002*

* **

DDW 2005, Oral Presentation

106

Mucosal Healing at Week 8 and Week 30

3425

62

5059

49

0

20

40

60

80

100

Week 8 Week 30

Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

ents

(%

)

*p<0.001

* ** *

DDW 2005, Oral Presentation

107

Clinical Remission Off Corticosteroids at Week 30

10

24

19

0

10

20

30

40

50

Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

ents

(%

)

8/79 17/70 14/73

*

*p=0.030

DDW 2005, Oral Presentation

Infliximab Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis: The ACT 2 Trial

William J. Sandborn MD, Walter Reinisch MD, Daniel Rachmilewitz MD, Stephen B. Hanauer MD, Gary R. Lichtenstein MD, Willem J. S. de Villiers MD PhD, Allan Olson MD, Jewel Johanns PhD, Suzanne Travers MD, Jean Frédéric Colombel MD

109

Patient Population

• 364 patients enrolled at 55 sites • Patients with active colitis:

– Mayo score of 6 to 12 points, inclusive– Moderate to severe colitis (endoscopic subscore

≥2)

• Either– Concurrent treatment with ≥ 1 of the following:

Corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates (ACT 2 only)

– Failure to tolerate or respond to ≥ 1 of:Corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates (ACT 2 only)

And

Or

DDW 2005, Oral Presentation

110

Study Design

• Infusions

Week 0

Week 2

Week 6

Week 8

Week 14

Week 22

Week 30

Visits

•

Primary Endpoint (Clinical Response at Week 8)

Final Evaluation (Major Secondary Endpoints)

• •• • •

• • •

• • •

• • •

5 mg/kg Infliximab(n=121)

Placebo(n=123)

10 mg/kg Infliximab(n=120)

Randomization of Patients

DDW 2005, Oral Presentation

111

Clinical Response at Week 8 and Week 30

ACT 2

29 26

65

47

6960

0

20

40

60

80

100

Week 8 Week 30

Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

ents

(%

)

*p<0.001

* *

*

*

DDW 2005, Oral Presentation

112

Clinical Remission at Week 8 and Week 30

ACT 2

6

11

34

2628

36

0

10

20

30

40

50

Week 8 Week 30

Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

ents

(%

)

*p≤0.003

*

**

*

DDW 2005, Oral Presentation

113

Mucosal Healing at Week 8 and Week 30

31 30

60

46

6257

0

20

40

60

80

100

Week 8 Week 30

Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

ents

(%

)

*p≤0.009

* *

*

*

DDW 2005, Oral Presentation

114

Clinical Remission Off Corticosteroids at Week 30

3

18

27

0

10

20

30

40

50

Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

ents

(%

)

2/60 11/60 18/66

*

*p≤0.010

*

DDW 2005, Oral Presentation

115

Summary of Safety Through Week 30 Infliximab

Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg

n=244 n=242 n=242

Mean weeks in study 22 27 27

Patients with one or more AEs 77% 84% 84%

Infections 30% 31% 31%

Infusion reactions 9% 10% 12%

SAEs 20% 12% 14%

Discontinued infusions due to AE 9% 4% 6%

Patients with antibodies to infliximab N/A 6% 3%

ACT 1 & ACT 2

DDW 2005, Oral Presentation

116

Notable Adverse Events Through Week 30• Infections*

– TB (1 patient in 10 mg/kg group) – Pneumonia (5 patients)

1 in the 5 mg/kg group

4 in the 10 mg/kg group • Neurologic events

– Optic neuritis (1 patient in 5 mg/kg group)– Multifocal motor neuropathy (1 patient in

10 mg/kg group)• Autoimmune disease

– Lupus-like syndrome (1 patient in 5 mg/kg group)

ACT 1 & ACT 2

DDW 2005, Oral Presentation

117

Adverse Events Through Week 30

• Dysplasia and Malignancies– 1 patient in the placebo group was diagnosed with a

basal cell carcinoma– 3 patients in the 5 mg/kg infliximab group

Rectal adenocarcinomaProstatic adenocarcinomaColonic dysplasia*

ACT 1 & ACT 2

* Diagnosed as low grade dysplasia during the trial – diagnosed as high grade dysplasia during the extension portion of the trial

DDW 2005, Oral Presentation

118

Conclusions

• Infliximab induces and maintains– Clinical response– Clinical remission– Mucosal healing

• Infliximab enables patients with active ulcerative colitis to discontinue corticosteroids and achieve remission

• Infliximab is generally well tolerated with a safety profile consistent with infliximab prescribing information

ACT 1 & ACT 2

DDW 2005, Oral Presentation

119

120

Algorithmus für die TB-Testung(basierend auf den europäischen Empfehlungen)

Möglicher Infliximab-Patient

PPD-Test positivund aktive TB

Behandlung der latenten TBC einleiten

Aktive TBC bis zur Ausheilung behandeln

Infliximab einleitenInfliximab einleiten

Geeignetes TB-Screening durchführen(PPD-Hauttest + Röntgen-Thorax + Familienanamnese)

Untersuchungsbefunde auswerten

Test negativ

Infliximab einleiten

PPD-Test positivund Röntgen-Thorax o. B.

121

Zusammenfassung: Tuberkulose

• TB Risiko ist mit multiplen Faktoren assoziiert (Alter,

Wohnort, Begleittherapie mit Immunsuppresiva und

Steroiden, Krankheitsaktivität)

• TB Melderaten haben sich weltweit stabilisiert

(0,31/1000 Patienten)

• Infliximab assoziierte TB Fälle treten meist nach den

ersten Infusionen auf

• Sicherheits- und Screening-Programme zeigen Erfolg

PSUR 7: Seite 60

122

Antikörperbildung

• Jedes Protein, das nicht im Bauplan des menschlichen

Körper enthalten ist, kann Antikörperbildung verursachen

• Beispiele von Medikamenten, die Antikörperbildung

verursachen können:

– Infliximab (24%)

– Faktor VIII (24%)

– G-CSF (11%)

123

% Patienten mit Antikörperbildung nach 54 Wochen

Antikörperbildung (ATI) unterimmunsuppressiver Therapie

ohne Immunmodulatoren

11

38

7

16

0

10

20

30

40

50

Pat

ien

ten

(%

)

mit Immunmodulatoren

Behandlung bei Bedarf

Erhaltungstherapie alle 8 Wochen

5 mg/kg/KG

ACCENT I Study Report

124

Antikörperbildung

• Antikörperbildung kann reduziert werden durch

– regelmäßige Wiederbehandlung mit Infliximab

(alle 8 Wochen)

– gleichzeitige immunsuppressive Therapie,

z.B. mit Azathioprin

– Prämedikation mit Steroiden1

1Farrell et al., Gastroenterology 2003, 124: 917-24

125

Infusionsreaktionen

• In klinischen Studien wurden bei jeder 20. Infliximab-

Anwendung Infusionsreaktionen beobachtet (4,8% vs. 2,% bei

Plazebo)1

• Zum Vergleich: bei der Gabe von Immunglobulinen kommt es

erfahrungsgemäß häufig zu Reaktionen, wie z.B. Schüttelfrost

1 Integrated Safety Summary, Centocor, August 2002

126

Schwerwiegende Infusionsreaktionen

Bei über 11.000 Infusionen, die im Rahmen

von klinischen Studien verabreicht wurden,

kam es insgesamt bei 13 von 1678 Patienten

zu schweren Infusionsreaktionen.

Das sind 0.8 %.

Integrated Safety Summary, Centocor, August 2002

127

Infusionsreaktionen

• Antikörperbildung kann die Wahrscheinlichkeit

einer Infusionsreaktion um das 2- bis 3-

fache erhöhen

• Eine Prämedikation mit 50-100 mg Steroiden

i.v. kann die Wahrscheinlichkeit reduzieren

• Infusionsreaktionen sind in den meisten Fällen

mild und gut behandelbar

128

Infliximab SicherheitsprofilZusammenfassung

• Patienten, die für eine Infliximab Therapie geeignet

sind, haben eine hohe Krankheitsbelastung

• Krankheitsspezifische (Dauer/Schweregrad) und

patienten-spezifische Kenngrößen (Lebensalter,

Begleiterkrankungen) sind mit einem höheren

Mortalitätsrisiko assoziiert • Ein erhöhtes Infektionsrisiko besteht für alle

immunsuppressiven Therapien

129

Infliximab SicherheitsprofilZusammenfassung

• Der aktuellste Bericht zu den Sicherheitsdaten

(PSUR7; Feb 2003) zeigte keine neuen Trends im

Hinblick auf unerwünschte Ereignisse bei gestiegenen

Patientenzahlen

• Nutzen-Risiko-Verhältnis von Infliximab bleibt hoch

• Für den richtigen Patienten, zur richtigen Zeit