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Proteinstrukturvorhersage mit Hilfe von CP(FD)

Seminar: BioinformatikWS 01/02

Martin Homik

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Vortrag

1. Motivation• Kriterien, Modelle, Bisherige Ansätze

2. Constraint Programmierung• Modellierung, Propagierung, Suche

3. CP Modell für HP(NX)• Naive, Fortgeschritten

4. Fazit, Ausblick und Literatur

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Motivation

Gegeben: Aminosäuresequenz Gesucht: Natürliche Struktur Ziele:

Funktion Medikamentenherstellung

NP vollständig (Berger, Leighton; Crescenzi 1998)

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Qualitätskriterien

Gittermodell Simplifikation Energiefunktion Algorithmus

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Gittermodell

Monomerplatzierung auf Gitterpositionen

Einheitliche Bindungsabständen

Monomere haben einheitliche Größe

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HP Modell

Dill, Lan (1989) teilen Monomere ein in: hydrophob hydrophil

Reduktion von 202

VAIAEQCGRQAGGKLCPNNLCCSQWGWCGSTDEYCSPDHNCQSNCK

HPHPPHPHPHPHHPHPPPPHPPHHPHPPHHPHPHPHPHHPPHHPPP

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Kontakt

Optimale Anordnung: Maximum von Kontakten zwischen H-Monomeren

HH-Kontakt

PH

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HP Modell: Energiefunktion

H = Hydrophob (wasserabweisend) P = Hydrophil (wasseranziehend)

H P

H -1 0

P 0 0

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HP Modell in 3D

H-Monomer

P-Monomer

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HP Modell: Nachteil

Hoher Degenerierungsgrad Viele Strukturen zu einer Sequenz mit min. Energie

Ungenaue Energiefunktion

Degenerierung

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HPNX Modell: Energiefunktion

Hydrophob H P N X

H -4 0 0 0

P 0 1 -1 0

N 0 -1 1 0

X 0 0 0 0

Positiv Negativ Neutral

Hydrophil:

Bornberg-Bauer (1997)

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HPNX Modell in 3D

H-MonomerP-MonomerN-MonomerX-Monomer

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Bisherige Ansätze

Es existiert kein effizienter Algorithmus! Beschränkung auf 3x3x3 Kubus (Sali,

1994) Nur kurze Sequenzen (Teilsequenzen) Maximum Compact State (MCS)

Annahme: MCS = optimale KonformationWiederlegt von You 1995

Monte Carlo (50 000 000 Schritte)

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Warum CP? (Backofen, Will)

Gittermodelle bleiben skalierbar Längere Sequenzen Keine MCS Einschränkung Modellierung mit Higher Order

Alphabeten CP Modell bleibt für andere Gitter

anwendbar Reduzierung von Degenerierungen

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Constraint Programmierung

Modellierung Propagierung Problemzerlegung Explorierung (Suche)

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Constraintspeicher

CP Modellierung

x{3,4,5} y {3,4,5}

Problemvariablen Finite Domains

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CP Propagierung

xy

y3

x{3,4,5} y {3,4,5}

Constraintspeicher Aufsetzen neuer Propagierer Propagierer filtern inkonsistente

Werte

Propagierer (Threads)

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CP Propagierung

Propagierer y>3 im Betrieb

xy

y3

x{3,4,5} y {3,4,5}

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CP Propagierung

Propagierer y>3 im Betrieb Einschränkung Constraintspeicher

xy

y3

x{3,4,5} y {4,5}

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CP Propagierung

Propagierer xy im Betrieb

xy

y3

x{3,4,5} y {4,5}

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CP Propagierung

Propagierer xy im Betrieb Einschränkung Constraintspeicher

xy

y3

x{4,5} y {4,5}

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CP Propagierung

Propagierer a) im Betrieb Einschränkung Constraintspeicher Fixpunkt erreicht

xy

y3

x{4,5} y {4,5}

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CP Propagierung: Summe

x{3,4,5} y {3,4,5} z={1,...,100}

x+y=z

3+3=6 5+5=10

x{3,4,5} y {3,4,5} z={6,...,10}

Analog für

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CP Problemzerlegung

Propagierung reicht nicht! Zusätzliche Constraints

xy y3

x{4} y {4}

xy y3

x{5} y {5}

xy y3

x{4,5} y {4,5}

x=4 x4

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CP Heuristik

Kriterien Welche Variable wählen? Welchen Wert zuweisen?

Wissenseinwirkung Beispiele:

Naive: Wähle erstbeste nicht determinierte Variable und weise kleinsmöglichen Wert zu

First Fail: Wähle nicht determinierte Variable mit kleinstem Bereich und weise kleinsten Wert zu

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CP Explorierung

Iteration: Propagierung Zerlegung

Suchbaum:

Lösung

Fail Kriterium:

Anzahl der Zerlegungsknoten

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CP Branch & Bound

Sei f Zielfunktion Sei s eine Lösung Dann:

Vergleichswert: f(s) Nächste Lösung s

´: f(s´) < f(s)

s

f(s´) < f(s)

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CP Branch & Bound

Sei f Zielfunktion Sei s eine Lösung Dann:

Vergleichswert: f(s) Nächste Lösung s

´: f(s´) < f(s)

s

f(s´) < f(s)

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CP Modellierungstechniken

Symmetrien vermeiden Vermeidung gleicher Lösungen Ordnung

Redundante Constraints Gleiche Constraints Aber anderer Filteralgorithmus

Reifizierte Constraints rc(x1, ..., xn) b, b {0,1}

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CP Modell: HP

Sei s=(s1,..,sn) eine HP(NX)-Sequenz

Strukturfunktion (Konformation): c:{1,...,n} Z3

Koordinaten: Xi, Yi, Zi {1,...,2*n}, 1i n

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CP Modell: Propagierer

Distanz: 11)c(i-c(i) :ni1

Self-Avoiding:c(j)c(i) :ji

Kontaktstellen (i, j):

sonst0

1c(j)-c(i) 1Contact ji,

j1i wobei

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CP Propagierer: HP

Energiefunktion:

HHCEnergy

ContactHHCHs(j)Hs(i)j1i

ji,

H P

H -1 0

P 0 0

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CP Suche: HP

Heuristik Wähle Variable aus {Xi, Yi, Zi | 1 i n

} Heuristik: First Fail

Branch & Bound Sei Ec der aktuell beste Energiewert Neuer Constraint: Energy < Ec

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CP Suche: HPNX

Energiefunktion:

NNCPPC

PNCHHC*4Energy

Strategie: Erst alle HP Lösungen suchen Dann: Beste HPNX Lösung filtern

H P N X

H -4 0 0 0

P 0 1 -1 0

N 0 -1 1 0

X 0 0 0 0

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CP Suche: HP (Besser)

Redundante Constraints Zielgerichtete Heuristik:

Fühzeitige Enumierung von Strukturen mit geringer Energie

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Redundante Constraints

Ebenen Constraints Position Constraints Typ Constraints

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Ebenen Constraints

X

Y

Z

1Elem cx,i

Ist Monomer i in X-Ebene c dann gilt:

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Ebenen Constraints

21icy,3i

cy,i YY1)Elem1(Elem i

1)(Elem1)Elem1(Elem cy,1i

cy,2i

cy,i

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Ebenen Constraints

Anzahl H-Monomere in der X- Ebene

Hs gerade i

cxicx

i

Elem.sehE

Hs ungerade i

cxicx

i

Elem.sohE

1.sohE

1.sehE

3x

3x

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Position Constraints

Eine beliebige Position sei: )p,p,(pp zyx

1)(Opi

Monomer i besetzt Positionp

1)Elem1Elem1(Elem zyx pz,i

py,i

px,i

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Position Constraints

Besetze jede Position höchstens einmal

1Oni1

pi

1OO

1OO

pn Nachbar voist p

p1i

pi

pn Nachbar voist p

p1i

pi

'

'

'

Nachbarpositionen

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Typ Constraints

Ein H-Monomer besetzt Position p

1O1)(HtypeHsni1

pip

i

p

pH Htype(s)n

Anzahl H-Monomere

Analog für P-,N- und X-Monomere

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Surface

Sei HSurfs(c) die Anzahl von Paaren benachbarter Positionen, wobei die erste Position durch ein H-Monomer besetzt ist und die zweite nicht

HSurfs(c)=10

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Neue Schranke (You, Dill)

Jedes Monomer hat 2*d Nachbarn in Zd

Anzahl von H-Monomeren in s:

(c)HSurf)HHBonds(s)(HHC*2nd*2 ssH

Maximierung von HHC

Minimierung von HSurfs(c)

sHn

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Surface Constraints

Definiere für alle Nachbarpositionen

sonst0

0HType 1HType1HSurf

''ppp

p

Und somit:

Nachbarn p,p

pps

'

'

HSurf)(HSurf

c

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Heuristik

.sohE.seh,E jjSchranken für Anzahl von H-Monomeren in Ebene j

cx,iElem Konkrete Ebene an

H-Monomere zuweisen

piO

Konkrete Position an H(P)-Monomere zuweisen

iii Z,Y,X Konkrete Position an N,X-Monomere zuweisen

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Sequenz Suchschritte Beste HPNX

Suchschritte Alle opt.HP

HPNX Degen.

HP Degen.

S1 (27) 14402 167662 61 37244

S2 (27) 733 2998 4 297

S3 (27) 411 155693 195 25554

S4 (31) 46 11036 1023 1114

S5 (36) 1629 55086 16 3528

Ergebnisse

Starke Reduzierung von Degenerierungen

Higher Order AlphabeteReduzeiren Suchraum

Max. Länge: 40 (Zeit?)

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Ergebnisse (2)

Effizienz nicht vergleichbar: You&Dill: Alg. für HP nicht frei

zugänglich Max. Länge 88 (Zeit?)

Keine weiteren Ansätze für HPNX bekannt

Monte Carlo (3x3x3) 50 000 000 Schritte

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Fazit

CP(FD) ist eine aussichtsreiche Technik

Skalierbare Gittermodelle Keine Beschränkung der

Sequenzlänge Differenzierte Gittermodelle Higher Order Alphabete Reduzierung von Degenerierungen

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Ausblick (Aktuell)

Weitere Gitternetze Face-centered cubic lattice (FCC) Sequenzlänge 160

Zeit: 5-15 Minuten

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Literatur

Backofen, Will, Bornberg-Bauer: Application of constraint programming

techniques for structure prediction of lattice proteins with extended alphabets

Backofen: The Protein Structure Prediction

Problem: A Constraint Optimization Approach using a New Lower Bound

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Literatur

Backofen, Will: A Brounch-and-Bound Constraint

Optimization. Approach to the HPNX Structure Prediction Problem

Mozart/Oz www.mozart-oz.org

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Aminosäure

C-Atom

Aminogruppe

Carboxylgruppe

H

HH

C COH

O

R

N

Organischer Rest

Beispiel: Alanin

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CP Propagierer: HP

Distanz benachbarter Monomere ist 1 Xdiffi = |Xi –Xi+1| Ydiffi = |Yi –Yi+1| Zdiffi = |Zi –Zi+1| Xdiffi + Ydiffi + Zdiffi = 1

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CP Propagierer: HP

Self-avoiding 1 i,j n mit i j

Xdiffi,j = |Xi –Xj| Ydiffi,j = |Yi –Yj| Zdiffi,j = |Zi –Zj|

ri,j,{x,y,z} {0,1}

(Xdiffi,j = 0) (ri,j,x = 0)

(Ydiffi,j = 0) (ri,j,y = 0)

(Zdiffi,j = 0) (ri,j,z = 0)

ri,j,x + ri,j,y + ri,j,z > 0

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CP Propagierer: HP

Kontaktstellen: Xdiffi,j = |Xi – Xj| Ydiffi,j = |Yi – Yj| Zdiffi,j = |Zi – Zj| Contacti,j {0,1}

(Contacti,j = 1) Xdiffi,j+Ydiffi,j+Zdiffi,j = 1