AĞIR METALLER DİSBİYOZİS VE DETOKSİFİKASYON

Prof. Dr. Banu Çaycı

4.ULUSAL BAĞIRSAK MİKROBİYOTASI VE PROBİYOTİK KONGRESİ Ekim-2017

TOKSİN

• Denge halindeki bir biyolojik

sisteme hasar veren fiziksel,

kimyasal ve mikrobial ajanlara

toksin denir.(Ksenobiotikler)

• Toksinler vücutta metabolizma

sonucu olusabildikleri gibi

dısardan da vücuda girebilirler.

Çevreden kaynaklanan egzogen metabolitler: Ksenobiotikler

Gastrointestinal sistemden emilenler Toksik metaller Endüstriel kimyasallar Gıda katkıları Hayvansal gıdalardaki hormonlar ve ilaçlar Pestisitler Mikroplar Mikotoksinler Solunum sistemiyle İnhale edilen ajanlar Ev tozları Mikroplar Evcil hayvanlar Ciltten emilenler Kozmetikler Cilde enjekte edilenler Sinek ısırığı Reçete edilmiş ilaçlar

Vucuttan kaynaklanan endojen toksinler • Fizyolojik Metabolizma sonucu oluşanlar

Amonyak Bilirubin Kreatinin Laktik asit Ürik asit CO2

• Abnormal metabolik şartlarda oluşanlar

• Mikrobial yıkım ürünleri

• Hormonlar ve norotransmitterlerin artan yıkım ürünleri

• Hormonlar ve norotransmitterlerin artan yapım ürünleri

• Serbest radikal oluşumunun artışı

• Bazı dokulardan salgılanan toksinler

• Dental material

• Tıbbi implantlar

DETOKSİFİKASYONUN TARİHÇESİ

•Mısır papürüsleri ------enemas

•Hipokrat------açlık ve bitkilerle detoksifikasyon

•Çin-akupunkturla detoksifikasyon

•Amerikan yerlileri---Bitkilerle detoksifikasyon

•Ayuredik tıp

KRONİK TOKSİSİTE

HÜCRE ZEDELENMESİ

• ATP KAYBI: Enerjiye bağımlı fonksiyonların bozulması… geri donüşlü zedelenme..nekroz.

• MİTOKONDRİ ZEDELENMESİ: Nekroz durumunda apoptoza neden olan proteinlerin çevreye dağılması.

•HÜCRE İÇİNE KALSİYUM GİRİŞİ: Hücre bileşenlerine zarar veren ve apoptozisi başlatabilen enzimlerin aktifleşmesi.

• ROS BİRİKİMİ : Hücre proteinlerinin, lipitlerinin ve nükleik asitlerin kovalent modifikasyonu.

• GENETİK ZEDELENME: DNA ve hatalı katlanmış proteinlerin birikimi apoptozisi başlatır.

TOKSİNLERİN BİRİKTİĞİ ALANLAR

• Ekstrasellüler – Bağ dokusu Alanı

• İntrasellüler Alan : Ekstrasellüler alan aşırı yüklenmiş ise sonraki aşamada hücre içi birikim oluşur.

• Merkezi Sinir Sistemi (Özellikle İnhalasyonla alınan toksin ve ağır metaller)

• Vejetatif Sinir Sistemi : Bağ dokusu yüklenmeleri ile bu alanda serbest sonlanan vejetatif sinir sisteminde birikerek, enflamasyon ve disfonksiyonlara neden olur.

• Yağ dokusu ve Kemik İliği

TOKSİSİTE ZEDELENMESİ

• Toksinler iki mekanizmadan biriyle hücre zedelenmesi oluştururlar.

• 1- Bazı toksinler, doğrudan kritik bir moleküler bileşene veya bir hücre organeline bağlanarak etki ederler. Örneğin CİVA zehirlenmesinde, civa hücre membran proteinlerinin sülfidril gruplarına bağlanarak ATP bağımlı transportu bozar ve membran geçirgenliğini arttırır.

• 2 – Bazı kimyasallar, direkt olarak aktif zedeleyici değildir ve daha sonra hedef hücreleri etkileyecek olan toksik metabolitlere donüşürler.

Ksenobiyotikler

Yüksek lipofilik bileşikler Lipofilik

bileşikler

Polar bileşikler

FAZ I biotransformasyon (oksidasyon, redüksiyon,

hidroliz)

FAZ II biotransformasyon

(Konjugasyon)

Böbrek ve safra yolları ile atılım

Hidrofilik bileşikler

SEKESTRASYON

Bazı ksenobiyotikler afiniteleri olan dokularda birikebilirler.

Bu olaya sekestrasyon denir.

DDT, pestisitler adipoz dokuda

CO Hb

Kurşun, alüminyum diş eti kemik dokusu

Siyanür Fe+3, sitokromlar

Uyuşturucular saçta birikir

15

Toksinleri Depolayan Doku: Yağ Dokusu • Toksinler karaciğere suda veya yağda çozünür halde gelebilirler. Suda

çozünenler kolaylıkla detosifiye edilir ve idrarla atılır.

• Yağda çozünen toksinler ise yağ hücresinde depolanır ve boylece vücudun detoksifikasyon sisteminden korunmuş olurlar. Düşük molekül ağırlıklı, nonpolar, yağ da çozünen fosfolipid membranlara ve hücreye kolayca diffüze eden moleküllerdir. Bu ajanların eliminasyonu zordur.

• Özellikle organların çevresinde yer alan visseral yağ dokusu diabet, kalp damar hastalıkları gibi bir çok hastalığın patogenezinde yer alır.

• Artmış yağ dokusu toksin deposudur.

Toksinler vücudu nasıl etkiler?

• Vücudumuz, hergün binlerce toksine maruz kalır. Sindirim sistemi bu toksinlerle baş edebilir. Toksinlerin atılım alanı kolon olorak nitelendirilse de esasen karaciğer toksinleri elimine ederek barsağa yollar.

• Lenfatik sistem ise dokularda oluşan toksinleri eliminasyon organlarına taşır ve T hücrelerini oluşturur.

• İncebarsak fonksiyon gormezse lenfatik sistemi tıkar ve toksinler vücutta dolaşmaya başlar.Karaciğer tıkanma oluştuğunda tosinler filter edilemez ve vücuda yayılır.

• Dolaşımdaki toksinler inflamasyona yol açar. Biriken toksinler ciltte toplanır.Akne, egzeme, gibi patolojiler, toksinlerin ciltteki yansımalarıdır.

• Yağ dokusunda biriken toksinler , insanların kilo vermesine engel olur. Chron hastalığı, Irritable barsak sendromu ve Candida ağır metallerin toksisitesi sonucu oluşur.

• Detoks, vücuttaki toksinlerin temizlenmesi, inflamasyonun azaltılması anlamına gelir ve kilo kaybetmeyi destekler.Probiyotiklerin alınması barsak florasını düzenler , immüniteyi destekler ve sindirimi geliştirir.

DİSBİYOZİS :Bozulmuş mikrobiota, zaralı bakteri fazla ve çeşitlilik

azalmıştır.Herhangi bir tür on plana çıkarsa hastalık oluşur.

Leaky GutPrecursor to Chronic Toxicity, Autoimmune Disease

“This new paradigm subverts traditional theories underlying the development of these

diseases and suggests that these processes can be arrested if the interplay between genes

and environmental triggers is prevented by re-establishing the zonulin-dependent

intestinal barrier function.”

Fasano A. Leaky gut and autoimmune disease. Clin Rev Allergy Immunol 2012;42(1):71-8.

Leaky Gut Loss of Tight Junction Functional Integrity

Fasano A. Physiol Rev 2011;91:151

Cascade Effects

•Maldigestion

•Gluten sensitivity

•Delayed food sensitivities

•Dysbiosis

•Nutrient malabsorption

•Bacterial overgrowth

•Yeast overgrowth

•Bacterial translocation

•Metabolic endotoxemia

•Systemic inflammation

•Neuro-inflammation

•Autoimmune disorders

•Chronic toxicity

Disrupting the Detoxification Chain

1. Small intestinal inflammation overworks phase 3 transporters.

2. Phase 3 slowing down-regulates phase 2 conjugation.

3. Phase 2 slowing results in a backlog of un-conjugated toxins.

4. Free radical damage rises due to the phase 1/phase 2 mismatch.

With compromise

of small intestinal

barrier integrity...

...comes systemic

damage caused by

chronic toxicity.

Detoksifikasyon için Doğru Beslenme İlkeleri • Vücuttaki detoksifikasyon sisteminin fonksiyonunu

sürdürebilmesi için vitaminlerin (B , C, E), minerallerin

(selenyum , çinko, bakır) ve Koenzim Q10 , polifenolerin

yeterince alınması gerekir.Bu besinlerin detoksifikasyon

basamaklarında fonksiyonu olduğu gibi antioksidan

özellikleri de vardır.

• Sülfür içeren sistein aminoasidi glutatyonun üretimi için

kullanılır.Sistein içeren gıdalar, tüketilmelidir.

Kalori kısıtlaması ve Açlık Detoksifikasyonu Destekler

• Kalori kısıtlaması ve açlığın detoksifikasyonu desteklediği

bilinmektedir.Ancak bu konuda mekanizma açık değildir.

• Kalori kısıtlaması detosifikasyonda rol alan enzimlerin sentezini artırır.

• Vücuttaki yağ dokusunun azalması, toksinlerin dokudan dolaşıma salınımını sağlar.

• Vitaminler, polifenoller, aminoasitlerlerle desteklenen diyette detoksifikasyon enzimlerinin gen düzeyinde ekspresyonunu artırır.

Toksinlerin Eliminasyonu

Toksinlerin eliminasyonu • İncebarsak fonksiyon gormezse lenfatik sistemi tıkar ve toksinler vücutta

dolaşmaya başlar.Karaciğer tıkanma oluştuğunda tosinler filter edilemez ve vücuda yayılır.

• Dolaşımdaki toksinler inflamasyona yol açar.Biriken toksinler ciltte toplanır. Akne, egzeme, gibi patolojiler, toksinlerin ciltteki yansımalarıdır.

• Yağ dokusunda biriken toksinler , insanların kilo vermesine engel olur. Chron hastalığı, Irritable barsak sendromu ve Candida ağır metallerin toksisitesi sonucu oluşur.

• Detoks, vücuttaki toksinlerin temizlenmesi, inflamasyonun azaltılması anlamına gelir ve kilo kaybetmeyi destekler.Probiyotiklerin alınması barsak florasını düzenler , immüniteyi destekler ve sindirimi geliştirir.

Karaciğer Detoksifikasyonu ( Faz 1)

• Vitaminler: B-compleks, C ve E

• Mineraller: magnezyum, çinko, selenyum, manganez

• Amino asitler: methionine, taurine, sistein, glisin

• Esensiyal yağ asitleri

• Sebze ve meyve kaynaklı antioksidanlar

Karaciğer Detoksifikasyonu( Faz 2)

Detoksifikasyon yolları

• Glutatyon konjugasyonu

• Metilasyon

• Sülfasyon

• Asetilasyon/Glikasyon

• Asetilasyon

• Glukronidasyon

Glutatyon

• Yağda çozünen toksinler:Fungusitler, herbisitler, solventler,hidrokarbonlar, lipid peroksitler

• Ağır metaller (Civa, kadmiyum, kurşun)

• Nikotin

• Alkol

Glutatyon Konjugasyonu için gerekli gıdalar

• Turpgiller ( sebzeler)

• Vitamin C

• Alfa-lipoik asit

• Whey protein

• N-Asetil-Sistein

• Glutamine ve metionin

• Boğa dikeni (silybum marianum)

Metilasyonu Destekleyen Gıdalar

• Amino asit: metionin

• B-Vitaminleri: B6, B12, Folik asit

• Kolin

• SAMe (S-adenosylmethionine)

• Bentaine (pancar)

• Magnezyum ( metiltransferaz enzim aktivitesi için gerekli)

Sülfürasyonun desteklenmesi

• Metilasyonun son aşamasıdır.Toksik sülfitler sülfata transforme edilir.

• Toksinlerin sülfür bileşikleriyle birleşmesini içerir.

• Sülfat gıdalarla alınabilir veya sistein amino asitinden sistein dioksijenaz ile elde edilir.

• Sülfitler genellikle gıdaları korumak amaçlı kullanılır ve solunum problemlerine yol açarlar.

Sülfürasyonu destekleyen bileşikler

• Amino asitler: metionin and sistein

• Sulfur-rich veggies

• B vitaminleri: B1, B2, B12

• Magnezyum

• Çinko

• MSM (MethylSulfonylMethane- DMSO nun bir formudur. )

• N-Asetil-Sistein

• Indole-3-Carbinol

• B6 veya molybdenum fazlalığı sülfürasyonu inhibe eder.

Glukuronidasyonu destekleyen gıdalar

• L-glutamin

• Aspartik asit

• Magnezyum

• B-Vitamins: B3, B6

Karaciğeri destekleyen gıdalar

• Lycium (wolfberry, gogi)

• Black cherry juice

• Unsweetened lemon water

• Schizandra berries

• Mangosteen fruit and pericarp

• Blueberries, blackberries, raspberries

Ağır Metal Detoksu

• Glutatyon –Metil mercury uzaklaştırılması

• Glutatyon-S-Transferaz enzim aktivitesinin yeterli olması (Faz II)

• Efektiv Faz III ve intestinal bağlanma ve eliminasyon

Barsak Ekseninde Metallerin Eliminasyonu (Intestinal Metal Detoks)

1.Intestinal Reabsorbsiyonun durdurulması

Probiyotikler, glutenin kesilmesi, laktoz intoleransı

Faz III detoksifikasyonun desteklenmesi

2.Faz II enzimlerinin desteklenmesi-hücre içi antioksidanlar

3.Glutatyon desteği

Lipoik asit, glutatyon, vitamin C

İntestinal Metal Detoks

• Metalin uzaklaştırılmasında bobrek yerine Barsağın kullanımı

• Tiol bağlayıcı gruplarla satüre edilmiş Non absorba silika partikülleri : Civa ile bağlanarak atılması

• Faz III transporterların desteklenmesi

• Enterohepatik sirkülasyonun durdurulması

Kaynaklar

1.Xenobiotic Receptor-Mediated Regulation of Intestinal Barrier Function and Innate Immunity.Ranhotra HS, Flannigan KL, Brave M, Mukherjee S, Lukin DJ, Hirota SA, Mani S. Nucl Receptor Res. 2016;3.

2. Nutritional aspects of detoxification in clinical practice.Cline JC lntern Ther Health Med. 2015 May-Jun;21(3):54-62. Review.

3.Harper’s Biochemistry 24. Edition:Xenobiotics.