Dialyse- Effektivität, Inflammation, Albumin undESF- Verbrauch

R.E. Winkler1, W. Pätow1, P. Ahrenholz2

1 PDA Rostock, Department Nord2 BioArtProducts GmbH, Rostock

Therapiesystem 5008 und Optionen,Potsdam 08.-09.10.2008

Dialyse- Effektivität

Dialyseeffektivität wird mit k*t/ V beschrieben

Daugirdas: K*t/V= -ln(R-0,008*t) + (4-3,5*R)*UF/W(R = post-/prädialytischem Harnstoff, UF: Ultrafiltrationsvolumen in kg, W: postdialytisches Gewicht in kg)

k*t/V umfasst also nur die Elimination eines kleinen wasserlöslichen Moleküls

Vernachlässigung hydrophober und proteingebundener Toxine Vernachlässigung inflammatorischer und nutritiver Aspekte

Wasserlösliche Urämie- Toxine /EUTOX- Gruppe

ESAO 2007 Krems

Raimond Vanhoulder und EUTOX- Gruppe :

- Die meisten urämischen Toxine sind hydrophob und/oder eiweißgebunden (albumingebunden)

- Low flux- Dialyse entfernt nur unbedeutenden Anteil an Toxinen

Hydrophobe und Mittelmolekül- Toxine / EUTOX- Gruppe

Proteingebundene Urämie- Toxine/ EUTOX- Gruppe

Oxidativer Stress und Inflammation

Christoph Müller „Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten“ Dissertation, Kaiserslautern, 2003

Ernährung und Inflammation

Christoph Müller „Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten“ Dissertation, Kaiserslautern, 2003

AGE und Inflammation

Christoph Müller „Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten“ Dissertation, Kaiserslautern, 2003

Komplementaktivierung und Inflammation

Ahfrenholz P., Winkler RE, et al. „Das Adacolumn- Projekt“, Auftragsforschung, unveröffentlicht

Leukozytendepletion und Inflammation

Ahrenholz P., Winkler RE, et al. „Das Adacolumn- Projekt“, Auftragsforschung, unveröffentlicht

Dialyse- Wasser und Inflammation

Reiner Fürth ,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischenZytokinen auf Protein- und Genexpressions (mRNA)- Ebene bei HD- Patienten“ Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf2007

TNF-alpha bei low flux- Dialyse

Reiner Fürth ,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischenZytokinen auf Protein- und Genexpressions (mRNA)- Ebene bei HD- Patienten“ Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf2007

MIA- Hypothese und Inflammation

Einfluss der Inflammation auf Albumin

Patienten LK - CRP vs. Albumin

y = -1,4695x + 69,287R2 = 0,1865

-20,00

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0

Albumin [g/L]

CR

P [m

g/L]

N = 192 Patienten

Dialyse- Standard der DAfKN 2006

Dialyse- Standard der DAfKN 2006

EUTOX und die urämischen Toxine

Differente Entfernung von Toxin- Klassen

Differente Toxinmuster im Dialysat low flux- versus high flux- Dialyse

Vanholder, et al. Int J Artif Organs,2001, 24, 695- 725

Verlust albumingebundener Toxine im MARS- System

Mitzner S, Stange J „Das MARS-Projekt“

Entfernung albumingebundener Toxine durch Prometheus

Falkenhagen D, Weber C. „Das Prometheus- Projekt“

Erhöhung der Effektivität für kleine Moleküle Konvektiv- diffusive versus Diffusive Methoden

*: P<0.05 compared to others; AFB value; †: P<0.05 compared to AFB values;

Ding F, Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Michelsen A:On-line hemodiafiltration (HDF) versus Acetate-Free Biofiltration (AFB):

A Prospective Cross-Over Study.

Beta-2-Mikroglobulin und Albumin

Biochim Biophys Acta. 2005 Nov 10;1753(1):146-53. Epub 2005 Aug 26                Beta(2)-microglobulin removal by extracorporeal

renal replacement therapies.Krieter DH, Lemke HD, Canaud B, Wanner C.

Beta-2-Mikroglobulin- Entfernung mittels HDF

Ahrenholz, P., Winkler, R.E.. et al.“Dialysis membrane dependend removal of middle moleculesduring hemodiafiltration-the beta-2-M/albumin- relationship“ Clinical Nephrology 62, 1/2004; 21- 28

Differenter Albuminverlust

Ahrenholz, P., Winkler, R.E.. et al.“Dialysis membrane dependend removal of middle moleculesduring hemodiafiltration-the beta-2-M/albumin- relationship“ Clinical Nephrology 62, 1/2004; 21- 28

Relation beta- 2-MG Clearance versus Albuminverlust

Ahrenholz, P., Winkler, R.E.. et al.“Dialysis membrane dependend removal of middle moleculesduring hemodiafiltration-the beta-2-M/albumin- relationship“ Clinical Nephrology 62, 1/2004; 21- 28

Albumin

Albumin 69.000 dalton

In 24 Stunden Synthese von 17 g Albumin und 5 g Globulin (Schmidt/Thews 1987)

HWZ Albumin 10- 15 Tage 50% in dieser Zeit neu synthetisiert

Glomeruläres Filtrat: 4 mg/dl entsprechend bei Primärfiltrat von 180 l/die = 7,2 g Albumin

Peritonealdialyse: 6- 10 g Proteinverlust/ die

Hämodialyse in etwa gleicher Verlust wie GFR6- 12 g Aminosäuren/ Session; 2- 3 g Peptide/ Session

Albumin

Gesteigerte Synthese bei Verlust:

Das Albumin unter Konvektion

Ding F, Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Michelsen A:“On-line hemodiafiltration (HDF) versus Acetate-Free Biofiltration (AFB):

A Prospective Cross-Over Study”. Artificial Organs, Vol. 26 No.2, Febr.2002, 169-180

Retrospektive, multizentrische AnalyseAusgangssituation

Beobachtungszeitraum: 12 Monate retrospektiv 3 Zentren des Praxisverbundes für Dialyse und Apherese Rostock N = 261 Patienten Auswertbare Patienten Hämodialyse: n = 166 Auswertbare Patienten ol- Hämodiafiltration: n = 67 *

Auswertbare Parameter:- Albumin- CRP- spkt/V; ekt/V; ekrt/V- Hämoglobin- ESF- Verbrauch/ Woche

*…HDF Patienten länger als 12 Monate am Verfahren…Mixed Patienten länger als 6 Monate aber weniger als 12 Monate HDF

Statistik

Vergleich der Quartalsmittelwerte retrospektiv über 12 Monate Statistischer Vergleich mittels Wilcoxon- Test Korrelationsanalyse mittel Spearman- Rangkorrelation Regressionsanalyse zur graphischen Darstellung

Häufigkeit der ESF- Applikation und mittlere Hämoglobin- Konzentration

Mean Hemoglobin concentration

7,487,17 7,29

7

7,2

7,4

7,6

7,8

8

D1 D2 D3

Dialysis units

mmol/l

Frequence of ESA application

61

89 93

0

20

40

60

80

100

D1 % D2 % D3 %

Dialysis unit

%

D1/D2 p=0,0006; D1/D3 p= 0,009Wilcoxon test

n= 94 n=35 n= 104

Mittlere ESF- Dosierung und Häufigkeit der konvektiv- diffusiven Verfahren (on-line Hämodiafiltration)

Mean ESA Dosage/week

35505934

9177

2500

7500

12500

17500

22500

D1 D2 D3

Dialysis units

U/l

Frequence of olHDF+"mixed"

57

8,6

29

0102030405060

D1 % D2 % D3 %

Dialysis units

%

D1/D2 p=0,002; D1/D3 p<0,0001 Wilcoxon test

C-reaktives Protein und Albumin

Albumin and CRP concentrations

39,11 40,63

9,96

16,07

12,59

40,02

813182328333843

Alb CRP Alb CRP Alb CRP

HD olHDF Mixed

Procedures

g/l -

mg/

l

Alb: HD/olHDF p=0,01; CRP: HD/olHDF p=0,02, Wilcoxon test

Blood Purification, in press

Hämoglobin und ESF- Verbrauch/Woche

HD/HDF: Hb p=0,01 s; ESA p= 0,1 ns Wilcoxon test

Mean Hb and ESA dosage HD vs. olHDF

7,56 7,497,25

6,147

4,407

6,809

3,55,57,59,5

11,513,5

HD HDF Mixed

Procedures

mm

ol/l-

ESA

x100

0 U

/l

HB

ESAx1000

Blood Purification, in press

Intraindividuelle Hb Variabilität

Intraindividual Hb Variability0,66

0,53

0,71

0,40,50,60,70,80,9

1

HD olHDF Mixed

Procedures

mm

ol/l

HD/olHDF: p= 0,02 Wilcoxon test

Blood Purification, in press

Equilibriertes kt/V plus renaler Clearance

1,53

1,471,46

1,42

1,44

1,46

1,48

1,5

1,52

1,54

HD HDF Mixed

Verfahren

ekrt/V unter differenten Verfahren

Wilcoxon-Test n.s. HD versus HDF versus Mixed

Blood Purification, in press

Spearman- Rangkorrelation

ESF/ Wo Hämoglobin

CRP R= 0,8497p= 0,2115n= 218

R= -0,23764p= 0,0004n= 218

Ekrt/V R= -0,05109p= 0,4437n= 227

R= 0,13331p= 0,0448n= 227

Albumin R= -0,23495p= 0,0003n= 232

R= 0,30050p< 0,0001n= 232

Blood Purification, in press

Spearman- Rangkorrelation

HD HDF

CRP versus Hb R= -0,29527p= 0,0004

R= 0,01538p= 0,9584

Albumin versus Hb R= 0,18925p= 0,02

R= 0,65531p= 0,0032

Blood Purification, in press

Relation ESF-Verbrauch/spkt/VHämodialyse

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

spkt/V

EPO

-Ver

brau

ch/W

oche

/IEDaten Y = 13807,3 - 6436,77/X

N= 166 PatientenSpkt/V n= 664 Messungen

12 Monate retrospektiv

Relation ESF- Verbrauch/ spkt/Vol- Hämodiafiltration

-10000

-5000

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

0,5 1 1,5 2 2,5

spkt/V

EPO

-Ver

brau

ch/W

oche

/IE

Daten Y = -397,036 + 5683,79*X

95% Vertrauen (Daten) 95% Vertrauen (Gerade)

N = 67 PatientenSpkt/V n = 268 Messungen12 Monate retrospektiv

Das Albumin

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

35 37 39 41 43 45 47 49

Albumin g/l

EPO

-ver

brau

ch/IE

wöc

hent

l.Daten Y = 31760,6 - 671,269*X

95% Vertrauen (Daten) 95% Vertrauen (Gerade)

Y = A + B*X n= 233 1 Zeitpunkt t0

Inflammation

Die AENEAS- Datenbank – Therapiequalität und Therapieeffizienz bei Dialysepatienten in DeutschlandC. Wanner, G. Asmus, J. Braun, F. Dellanna, R. Fiedler, J. Galle, M. Girndt, K. Gondolf, K. Hahn, M. Koch, L.C. Rump, H.W. Schneider, R. Valentin, A. Voßkühler, R.E. Winkler, H.J. Müller

> 7368 Patienten, 40 Zentren CRP, Albumin, Hb, ESF- Dosierung, sHPT in Deutschland; initial retrospektive Auswertung- prospektive, longitudinale Untersuchungen geplant

Poster und Proceedings GfN 2007;EDTA; ASN 2007

Hintergrund: Um Zusammenhänge zwischen bei Dialysepatienten häufig auftretenden Erkrankungen wie Anämie odersHPT und Inflammation herzustellen und daraus Erkenntnisse für die Behandlung der Patienten ableiten zu können, wurde bisher auf internationale Datenbanken zurückgegriffen. AENEAS („Anwenderfreundliche Evaluation in der Nephrologie zu Entzündung, Anämie und SHPT“) hat zum Ziel, eine große deutsche übergreifende Dialyse-Datenbank aufzubauen, in der Daten für wissenschaftliche Auswertungen dokumentiert werden.

Retrospektive Analyse AENEAS- Datenbank

Einschlusskriterien Patienten

Spkt/V mindestens einmal im Quartal1095

Albumin mindestens einmal im Quartal1115

Hb mindestens einmal im Quartal3391

Spkt/V, Albumin und Hb mindestens einmal pro Quartal

416

Gruppen N

ESF/WoU/kgKG

Spkt/V < 1.2

156 84.62

Spkt/V ≥ 1.2

260 89.16

Albumin < 4.0 g/dl

173 94.70

Albumin ≥ 4.0 g/dl

243 82.30

Mittels des Wilcoxon-Tests für unabhängige Stichproben lässt sich kein deutlicher Unterschied (p = 0.37) im ESF-Verbrauch für die Spkt/V-Gruppen zeigen, wohin bzgl. der Albumin-Gruppen ein deutlicher Unterschied (p = 0.03) besteht.

N(gesamt)= 7638 Patienten in 40 Zentren Poster GfN 2008 Tübingen

HFR und HDF vs. HD Inflammation CRP

Panichi V et al. Nephrol Dial Transplant 2006, 21: 756-762

Reduzierte Inflammation unter HFR und HDF vs HD

Schlussfolgerungen 1

Die HDF- Gruppe weist signifikant höhere Albuminwerte und niedrigere CRP- Werte auf

Es gibt einen Zusammenhang zwischen Hb, ESF- Verbrauch und Albuminkonzentration

Es existiert ein Zusammenhang zwischen CRP und Hb und ESF- Verbrauch in der low flux- Dialyse (CRP spielt bei HDF keine Rolle)

Online- HDF entfernt pro- und mikroinflammatorische Substanzen (CRP niedrig, Albumin hoch)

Durch die Albuminentfernung während HDF werden proteingebundene Toxine eliminiert.

Die Serum- Albuminbindungskapazität wird in der HDF erhöht (?)

Schlussfolgerungen 2

Zur Beurteilung der Langzeitanforderungen an die Dialysequalität (renale Anämie) ist k*t/V nicht geeignet

k*t/V hat keinen Einfluss auf Hämoglobin und ESF- Verbrauch/ Woche

Schlussfolgerungen 3

Die Höhe der Albuminkonzentration ist mit einem Mortalitätsrisiko verbunden:

Serumalbumin- Konzentration

Mortalitätsrisiko

40- 45 1,0

35- 39 2,2

30- 34 6,7

25- 29 15,3

< 25 18,5

Aus Lowry, E., L.Lew: Amer J. Kidney Dis. 15 (1990) 458

Schlussfolgerung 4

Die Höhe der Inflammationist mit einemMortalitätsrisiko verbunden:

Reiner Fürth ,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischenZytokinen auf Protein- und Genexpressions (mRNA)- Ebene bei HD- Patienten“ Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf2007

B. Canaud und Überleben

Kidney Int. 2006 Oct;70(8):1524; author reply 1524-5.

Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis: European results from the DOPPS.Canaud B, Bragg-Gresham JL, Marshall MR, Desmeules S, Gillespie BW, Depner T, Klassen P, Port FK.

Department of Nephrology, Lapeyronie University Hospital, Montpellier.

After adjustment, high-efficiency HDF patients had a significant 35% lower mortality risk than those receiving low-flux HD (relative risk=0.65, P=0.01). These observational results suggest that HDF may improve patient survival independently of its higher dialysis dose. Owing to possible selection bias, the potential benefits of HDFmust be tested by controlled clinical trials before recommendations can be made for clinical practice

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !