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Flögel 9/05
Hepatitis C - InfektionHepatitis C - Infektion Pathophysiologie
Klinik - Diagnostik Therapie - Verlauf Ausblick
Viruseigenschaften
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Hepatitis C: Die Fakten
Weltweit ~200* - 400** Mill. Patienten
Prävalenz
USA (Süden)
(bis) 1,3 %
Japan
1 - 1,5 %
Europa
0,2 - 1,2 %
*WHO; **CDC / Robert Koch Institut 2002
Unklarer Infektionsweg in ~ 10 % aller Fälle
40 - 60 % aller terminalen Lebererkrankungen, davon versterben
8.000 - 10.000 Pat. pro Jahr (= 2 - 5 %)
Österreich: 50.000 - 250.000 infiziert, davon 30 - 50.000 chronisch
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Infektionen im Spital: Pathogenese
Endogenes Reservoir (Patient)(Nase, Pharynx, G.I.Trakt, Vagina)
Exogenes Reservoir(Umwelt, med. / sanitäre
Einrichtungen, andere Patienten)
Infektion
Kolonisierung
Mikroorganismen(Virulenz, Eintrittspforte)
PatientbezogeneRisikofaktoren
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Virushepatitis: Wichtige Eigenschaften der Erreger I
HAV HBV HCV HDV HEV
Virusfamilie Picorna Hepadna Flavi Viroid-RNA Calici
Struktur des Virions
- Hülle nein ja ja ja nein
- Durchmesser (nm) 28 42 60 - 80 36 30
- Genom RNA DNA RNA RNA RNA
- Genomtypen 7 6 6 2 3
- Serotypen 1 9 6 2 3
Übertragunsweg
- fäkal - oral +++ - + - +++
- sexuell - perinatal ± ++ ± ± -
- parenteral - +++ +++ +++ -
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Virushepatitis: Wichtige Eigenschaften der Erreger II
HAV HBV HCV HDV HEV
Inkubationszeit (Tage) 14 - 45 30 - 180 15 - 160 90 - 180 4 - 60
Erkrankungsbeginn akut schleichend schleichend akut akut
Schwere der Erkrankung oft mild oft schwer oft mild oft schwer mild / schwer
Chronische Verläufe keine 5 - 10 % 10 - 50 % > 10 % ?
Prognose gut abh. vom mäßig oft schlecht bei Gravid.Pat.-Alter schlecht,
sonst gut
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Hepatitis G
3 Subtypen: GB-A, GB-B, GB-C
Flavi - Viren
Ähnlichkeit mit dem HCV-Virus
1-2 % der gesunden Blutspender (in Deutschland seit 20 Jahren verbreitet)
Gemeinsamkeiten mit Hepatitis B, C, D
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Meilensteine in der Geschichte der Hepatitis C Infektion
1974 Posttransfusions Non-A Non-B Hepatitis
1989 Genetische Sequenzierung (randomPCR); Erste Placebo-kontrollierte Interferonstudie
1990 1st - Generation HCV-Ak Test (ELISA I)
1991 Erste epidemiologische Studien (Blutspender, hepatozelluläres Karzinom, chronische Hepatitis)
1991 Routine-Ak-Screening von Blutspendern
1995 Prolongierte Interferontherapie (18 Monate)
1998 Interferon -2b + Ribavirin
1999 PCR-Testung von Blutprodukten
2001 PEG - Interferon + Ribavirin
1986 Erste Pilotstudie mit Interferon -2b
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Hepatitis C Virus: Charakteristika
Einzelstrang - RNA (9,5 kB)
6 Genotypen durch Sequenzvergleich der NS5-Region
(Unterschied in der Nukleotidsequenz 30 -
50 % nach Simmonds) Hohe genetische Variabilität (> 100 “Quasispezies“)
HCV-RNA Polymerase mit hoher Lesefehleranfälligkeit
Hohe Replikationsrate: 1010 - 1012 Viren pro Tag
Unzureichende Immunantwort
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Transfusionshepatitis: Pathogenese
Hepatitis B Immunologische Elimination des infek-
tiösen Agens (Erkrankung abhängig von
der Abwehrlage)
Hepatitis C Direkte Zytopathogenität mit geringer
Immunreaktion des Wirtes (Erkrankung
unabhängig von der Abwehrlage)
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8 12 14 16 18 20 24 DNA-
Z y k l e n Marker
X 174
PolymeraseKettenreaktion (pcr)
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Elektrophorese von PCR Produkten: Typische Profile für amplifizierte HCV-RNA.
(M: 100 bp DNA Molekulargewichtsmarker; C: PCR negative Kontrolle)
1 2 3 4 5 M 6 C 7 8
Wirnsberger et al. NDT 1993
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EIA-1 c100-3
EIA-2 c22-3 c200 Epitope
EIA-3 c22-3 c33c c100-3
RIBA-2 c22-3 c33c c100-3 5-1-1
RIBA-3 c22-3 c33c c100-3 NS5
EIA: Enzym-Immunoassay; RIBA: Rekombinanter Immunblotassay; NS = Nicht-Struktur Protein
HCV-Infektion: Diagnostische Tests
C E1 E2 NS3NS2 NS4a / NS4b NS5a / NS5b 3 ´UTR5´UTR
Core Envelope Protein Replikase Glykoproteine Helikase
3000 AS
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5 nm
Hepatitis C Virus
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Geographische Verteilung von HCV Genotypen
1,2,(3)
1,2,3,5
1,2,54a
1,2,3
1b,2
1,2,6
1,2,3
4,5
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1 a 1 b 2 a 2 b 3 4 a Gemischt
USA
Bevölkerung 74 % 22 % 4 %
Deutschland
Bevölkerung 23 % 51 % 6 % 5 % 15 % -
Italien
Hämodialyse 31 % 62 % 4 % 3 % -
Frankreich
Hämodialyse 8 % 77 % 4 % 4 % 2 % 4 % -
Steiermark
Bevölkerung 12 % 62 % 1 % 1 % 14 % 4 % 6 %
Hämodialyse* 15 % 64 % 1 % 1 % 5 % 0 % 10 %
Prävalenz von HCV Genotypen
*Wirnsberger et al. 1993, 1994, 2001
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HCV Infektion: Klinische Charakteristika
Milde akute Phase
Selten Ikterus / OB-Beschwerden / Fieber
Serokonversion nach 4 - 36 Wochen
Häufig chronischer Verlauf (80 %)
Fluktuierende GOT Serum-Spiegel
Unspezifische Leberhistologie
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Hepatitis C: Schematischer Verlauf
0 4 8 12 16 20 24 28 50 75 100
Inf e
kti o
n
Hepatitis
Wochen
Detektionslimit
Anti - HCVGOT
HCV - RNA
1 -
2 W
oc
he
n
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Gesamt HCV - RNA Anti - HCVN = 282 Positiv Negativ Positiv Negativ
GOT < 25 U/ml 47 211 31 243
> 25 U/ml 6 18 5 3
Gesamt (%) 18,8 13,5
2002 (%) 3 - 5
Keine Korrelation von GOT mit demSchweregrad der Lebererkrankung
Leberbiopsie entscheidend für Therapie
Hämodialyse und Hepatitis C (Steiermark 1993)
Wirnsberger et al. NDT 1993
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HCV Infektion und Nierentransplantation
Anti-HCV pos. HCV-RNA pos.
Gesamt 5 / 74 (7%) 8 / 74 (11%)
GOT > 25 IU/L# 1 / 74 (1%) 5 / 74 (7%)
Bilirubin > 35 µmol/L 1 / 74 (1%) 3 / 74 (4%)
# innerhalb von 1 - 6 Monaten postTX
Wirnsberger et al. JASN 1994
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Hepatitis C: Langsame Progression
Persistierende
Hepatitis
Asymptomatischer
TrägerAktive Hepatitis
10 Jahre
Leberzirrhose (15 %)
20 Jahre
30 Jahre
Primäres Leber-
Zellkarzinom (4 %)
Chronisch (75 %)
Rauchen*Alkohol
HIV
*Gut 52,126 (2003)
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HCCZirrhose
Morphologische
Befunde und HCV
Steatose
Steatose
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Leberbiopsie: Diagnostische Wertigkeit
Retrospektiver Review von 365 Biopsien
Spycher et al. BMC Gastroenterology 2001
Diagnose bestätigt in 84,4 % der Fälle
Diagnose spezifiert in 8,8 %, geändert in 6,8 %, oder ergänzt in 10,5 % der Fälle
Managementänderung durch Biopsie in 12,1 %
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HCV Infektion: Ungünstige Faktoren
Hochgradige Leberfibrose / Leberzirhose
Alkoholabusus (> 40 - 60 g / Tag)
Alter > 50 Jahre
Männliches Geschlecht
HIV u/o Hepatitis B Ko-Infektionen
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Hepatitis C: Extrahepatische Manifestation
Essentielle (mixed) Kryoglobulinämie Glomerulonephritis (membranoprol., membranös)
B-Zell Lymphome Porphyria cutanea tarda, Lichen planus Diabetes mellitus Periphere Polyneuropathie Uveitis, Sialadenitis etc.
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HCV: Pathogenese der glomerulären Nierenerkrankungen
B B
Anti-HCV
IgG-Immunkomplexe
Glomeruläre Ablagerung
IgM - Rheumafaktor
Hepatitis C Virus
KryoglobulinämischeGlomerulonephritis
Nicht-KryoglobulinämischeMembranoproliferative
Glomerulonephritis
Chron. NINS
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Diagnostische Methoden bei einer HCV Infektion
Methode Indikation
U.S. Center for Disease Control 2002
Anti-HCV-ELISA 3 Screening von (Dialyse)patienten;
Halbjährliche Kontrolle anti-HCV negativer
(Risiko)Patienten
Qualitativer RNA-Nachweis Nachweis der Virusreplikation bei anti-HCV pos.
Patienten
Quantitativer RNA-Nachweis Indikationsstellung zur Therapie;
Therapiemonitoring
Genotypisierung Indikationsstellung zur Therapie;
Festlegung der Therapiedauer
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Diagnostische Tests: Interpretation
Test Ergebnis Interpretation
HCV-EIA negativ keine Infektion (98 - 99 %)
HCV-EIA positiv
HCV-EIA (+) / RNA (+) chronische Hepatitis C
HCV-EIA (+) / RNA (-) / RIBA (+) abgeheilte Hepatitis C
HCV-EIA (+) / RNA (-) / RIBA (-) falsch positiver HCV-EIA
RIBA: RadioImmunoblot Assay
PCR: 1000 Kopien / mL ~ 400 - 500 IU / mL
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Hepatitis C: Risikofaktoren (Prävalenz in %)
1993 2002
Posttransfusionshepatitis 70 - 85 %
Hämophilie (vor 1987) 30 - 60 %
Hämodialyse (vor 1991) 20 - 30 %
Transplantation (vor 1992) 25 - 35 %
Nadelstichverletzungen 3 - 5 % ?
i.v. Drogenabusus 60 - 70 %
(Sexuelle bzw. perinatale Transmission, operative Eingriffe … )
?
< 5 %
< 3 %
< 5 %
< 2 %
?
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Serokonversionsrate nach NadelstichverletzungenSerokonversionsrate nach Nadelstichverletzungen
Virusinfektion Infektiöse Partikel Geschätzte Sero- (pro ml Blut) konversionsrate
HBV > 109 19 - 27 %
HCV 105 < 2 %*
HIV 103 0,53 - 0,72 %
* am höchsten mit Hohlnadeln
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HCV Infektion: Geschätzte Inzidenz USA 1982 - 1996
0
5
10
15
20
82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 Jahr
Prävalenz
Inzidenz
Testen vonBlutkonserven
Erst-GenerationAnti - HCV
Zweit-GenerationAnti - HCV
Posttransfusionshepatitis
HIV - Prävention
Drogen ass. Hepatitis
Adapt. Centers for Disease Control and Prevention 2000
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HCV Infektion: Prävention
Strikte Hygienekriterien (nosokomniale Übertragung möglich !)
Testen auf anti-HCV (HCV-RNA) bei Risikopatienten
(Anzahl der Bluttransfusionen)
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(Strikte räumliche, apparative und personell getrennte Behandlung von
“positiven” und “negativen” Patienten)
Einhaltung der Normen des persönlichen Schutzes (Hände-
desinfektion, Schutzbekleidung)
Entsorgung des Einwegmaterials am Dialyseplatz in stabile, eindeutig gekennzeichnete und verschließbare Müllbehälter
Konsequente Durchimpfung von Patienten und Personal (+ regelmäßige Kontrolle des serologischen Status)
Konsequente Postexpositionprophylaxe (HBV Immunglobuline)
Speise-, Trink- und Rauchverbot in den Funktionsräumen
(Gastpatienten nur bei Vorlage von aktuellen Befunden)
Hepatitis B / C Infektion: Antiepidemische Maßnahmen
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Maßnahmen bei einer HCV Exposition
Lokale Behandlung Desinfektion …
MMWR 50, 2001
Anti-HCV Test sofort und nach 4 - 6 Monaten
(evt. PCR Test nach 2 Wochen)
Akuttherapie dzt. nicht empfohlen
(Immunglobuline nicht effektiv,
Interferon- ± Ribavirin keine Daten)
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Hepatitis C: Therapieziele
Primär
Viruseradikation
Sekundär
Verlangsamung des Krankheitsverlauf
Besserung des histologischen Befundes
Reduktion des Karzinomsrisikos
Verbesserung der Lebensqualität
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Medizinische Behandlungskosten (U.S. pro Jahr)
Neoplastische Erkrankungen 107,00
COPD 23,90
Epilepsie 11,10
Rheumatoide Arthritis 7,10
Asthma bronchiale 5,80
Kosten in
Dollar x 109
Leigh et al. Arch Int Med 2001
Hepatitis C 5,46
Im Jahre 2020 HCV-Mortalität ca. 2-3fach höher !
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Hepatitis C: Behandlung
Interferon
Virustatika
(Immunmodulatoren)
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Hepatitis C: Rationale für eine Interferon-Therapie
Effekt Mögliche Mechanismen
Zytostatisch/ Hemmung des Zellzyklus (Progression)
Zytotoxisch
Antiproliferativ Beeinflussung der Proteinsynthese
Hemmung von Tumor-Progenitorkolonien
Antiviral Induktion einer antiviralen Proteinsynthese
Immunmodulatorisch Verstärkte Expression von HLA-Antigenen in infizierten
Zellen, verstärkte Aktivität von zytotoxischen T-Zellen
bzw. natürlichen Killer-Zellen
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Meilensteine in der Therapie einer HCV Infektion
0
10
20
30
40
50
1974 1989 95 98 2001 Jahre
Zukunft ??
IFN 12 Mo
IFN 6 Mo
IFN + Ribavirin
NANB HCV
PEG-IFN2b + Ribavirin
An
sp
rec
hra
te (
%)
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HCV Infektion: Ansprechen auf eine Interferon-Therapie
0 12 18 Monate
HCV-RNADetektions-
grenze
Response - Relaps
Baseline Behandlung Follow-up
Non - Response
Response (SVR) Relaps: 0.8-1.8 %nach 2 Jahren
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HCV Infektion: Einflussfaktoren für eineInterferontherapie
Kurz zurückliegender Beginn der Erkrankung
Niedriger Virus-Load (< 2x 106 IU / ml)
Genotypen 2 u/o 3 (höhere Dosis bei Genotyp 1 )
Lebensalter < 50 Jahre
Weibliches Geschlecht
Geringer Eisengehalt der Leber
Geringer Fibrosegrad
(Geplante Nierentransplantation)
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Therapie einer chronischen HCV Infektion
Normale Transaminasen: klinische Kontrolle (Zirrhoserisiko < 1 %)
(PEG)Interferon-2b ± Ribavirin (800 - 1200 mg/Tag) Genotypen 2 u/o 3 für 6 Monate (Response-Rate: bis 70 - 80
%) Genotypen 1 u/o 4 für 12 Monate
Therapieüberwachung: Transaminasen, HCV-PCR
Therapieansprechen: HCV-RNA < 50 IU/mL bzw. 100 Kopien/mL
Therapieerfolg (SVR*): > 6 Monate HCV-RNA negativ
*SVR: sustained viral response (= Langzeitresponse)
EASL Consensus 04/99 (J Hepatol 30, 1999)
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HCV Infektion: Indikation zur IFN Therapie
bei normalen Transaminasen
Fibrosegrad in der Leber
NIH Consensus Statement 2002
Genotyp
Motivation des Patienten
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Hepatitis C: Interferon alpha-2b + Ribavirin
20 40 60 80 Ansprechrate (%)
KG > 75 kg
KG < 75 kg
Männlich
Weiblich
Alter > 40
Alter < 40
HCV-RNA hoch
HCV-RNA niedrig
Hgr. Fibrose
Ggr. Fibrose
Genotyp 1
Genotyp 2 / 3
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Hepatitis C Genotypen: Interferon alpha-2b + Ribavirin
0
15
30
45
60
75
# 1 # 2 / 3 HCV-Genotyp
IFN (24 Wo)
IFN (48 Wo)
IFN + RBV (24 Wo)
IFN + RBV (48 Wo)
An
spre
chra
te (
%)
McHutchison et al. Semin Liver Dis 19, 57 (1999)
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PEG-Interferon + Ribavirin in der Therapieeiner chronischen Hepatitis C
Pegasys PEG-IntronTM
Gesamt 56 % 54 %
Genotyp 1 46 % 42 %
Genotyp 2 & 3 76 % 82 %
Pegasys: PEG-IFN -2a; PEG-Intron: PEG-IFN -2b
Manns et al. Lancet 2001; Fried et al. NEJM 2002
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Interferontherapie: Nebenwirkungen I
IFN -2b + RBV PEG IFN -2b 1.5 + RBV(n = 505) (n = 511)
Fieber 33 % 46 %
Übelkeit 33 % 43 %
Lokale Stichreaktion 36 % 58 %
Entzündung 18 % 25 %
Manns et al. Lancet 2001
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Interferontherapie: Nebenwirkungen II
PEG IFN -2b 0.5 PEG IFN -2b IFN -2b + RBV + RBV 1000-1200 1.5 + RBV 800
(n = 505) (n = 514) (n = 511)
Anämie
Hb < 10 g / dL 11 % 13 % 9 %
Abgesetzt 0,2 % 0,6 % 0,8 %
Neutropenie
Grad 3 7 % 11 % 18 %
Grad 4 2 % 2 % 4 %
Abgesetzt 0,2 % 0,4 % 1 %
Manns et al. Lancet 2001
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HCV Infektion: Kontraindikationen für eine
Interferontherapie
Schwere Herzerkrankung
Fortgeschrittene Leberzirrhose
Autoimmunerkrankungen
Psychiatrische Erkrankungen (Interferon-)
Kreatinin-Clearance < 50 ml/min. (Ribavirin)
Flögel 9/05
Chronische Hepatitis C: Alternative Therapien
Mariendistel Silimarin (kein Effekt bei primär biliärer Zirrhose !) Vitaminpräparate Chinesische Heilkräuter (Inchin-ko-to, Jin-Bu-Huan …) Mistelzweige Baldrian … z.T. selbst lebertoxisch !
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Hepatitis C: Neue Therapiestrategien
Thymosin--1 (Sciclone, Thymalfasin, Zadaxin)
Anti-sense Inhibitoren (ISIS 14803)
Orale Interferon Inducer (Anadys)
Ribavirin - Analoge (Levoverin)
Ribavirin - Prodrug (Viramidine - keine Hämolyse)
Polymerase - Inhibitor (Akros)
Polyklonale Antikörper (Civicir)
Helicase- bzw. Protease-Inhibitoren, etc. ...
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" Medizin ist die Kunst im
Umgang mit dem unsicheren
Wissen "
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Nicht-immunisierte Person1x HBV - Hyperimmunglobulin1x Vakzine - Zyklus
Immunisierte PersonenAnti-HbsAg > 10 IE/L: keine Therapie, Kontrolle in 6 Wo
Anti-HbsAg < 10 IE/L: HBV-Hyperimmunglobulin + 1x Vakzine
Vakzine Nonresponder2x HBV - Hyperimmunglobulin in Abstand von 4 Wochen
Maßnahmen bei einer HBV Exposition
MMWR 50, 2001
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HautMukosaBarriere
Unmittelbare unspezifische Abwehr
Verspätete spezifische Abwehr
Pathogen
Co-OperationAmplifikation
Komplement-System Phagozyten
Alktivierung
Lymphozyten
T - ZellenT4-Helferzellen
Zytokine
ZytokinePMN +++MonozytenMakrophagen
Zell-mediierte Abwehr
T8 zytotox. Suppressor
B-Zellen
Plasmazellen
Antikörper
LokaleEntzündung
Antigen - Prozessing
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HCV+IFN: Inzidenz eines hepatozellulären Karzinoms
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4 5 6 7
Kontrolle
IFN-Alpha
Jahre
Ku
mu
lati
ve I
nzi
den
z
Adaptiert nach Nishiguchi et al. Lancet 1995