FUO und Autoimmunerkrankungen

- Ein Streifzug-

Stefan Winkler Klink für Innere Medizin I

Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin

Fieber …

• …ist eine Kardinal-Antwort auf eine Infektion; in der Evolution über 600 Millionen Jahre sowohl in Kalt- als auch Warmblütlern konserviert

• …orchestriert durch physiologische und neuronale Kreisläufe- verbunden mit einem Überlebensvorteil bei Infektionen

Fieber unbekannter Ursache (FUO)

1961 (Petersdorf und Beeson): Status febrilis ≥ 38,3°C (wiederholt gemessen) von mindestens

3 Wochen Dauer und einer umfassenden stationären

(1-wöchigen) Abklärung

1991 (Durack und Street): wie oben aber

3 Ambulanzbesuche bzw. 3 Tage stationäre Abklärung

(Zeit für BK und TB-Hauttests)

- Klassisches FUO

- Neutropenisches FUO (≤ 500 Granulozyten/µl)

- HIV-assoziiertes FUO

- Nosokomiales (im Spital erworbenes) FUO

Petersdorf, R.G. and P.B. Beeson. Medicine 1961;40:1-30.

Durack DT, Street AC. Curr Clin Top Infect Dis 1991;11:35-51.

Fieber unbekannter Ursache (FUO)

Petersdorf, R.G. and P.B. Beeson. Medicine 1961;40:1-30. Larson, E.B., H.J. Featherstone, and R.G. Petersdorf. Medicine 1982;61:269-292. Knockaert, D.C., S. Vanderschueren, and D. Blockmans. J Intern Med 2003;253:263-275. de Kleijn, E.M., J.P. Vandenbroucke, and J.W. van der Meer. Medicine 1997;76:392-400. Bleeker-Rovers, C.P., et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34:694-703.

Addison’s disease

Adult-onset Still’s disease

Alcoholic hepatitis

Allergic alveolitis

Aortic dissection

Aortitis (e.g. Takayasu`s)

Atrial myxoma

Autoimmune cholangitis

Bartonellosis

Behçet’s syndrome

Brucellosis

Carcinomatous meningitis

Castleman’s disease

Chronic meningitis

Cirrhotic fever

Cryptogenic organizing pneumonia

Cyclic neutropenia

Drug fever and other hypersensitivities

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis

(Churg-Strauss Syndrome)

Erythema multiforme

Fabry’s disease

Factitious fever

Familial Hibernian fever

Familial Mediterranean fever

Giant cell arteritis (Horton`s)

Giant coronary aneurysm

Granulomatous hepatitis

Granulomatous peritonitis

Granulomatosis with Polyangiitis (Wegener's)

Hantavirus infection

Haemoglobinopathies

Haemolytic anemias

Histiocytosis X

Human picornavirus infection

Hypereosinophilic syndrome

Hyper-IgD-syndrome

Immunoblastic lymphadenopathy

Haemophagocytic syndrome

Infected urachal cyst

Inflammatory bowel disease

Kikuchi-Fujimoto disease

Lofgren syndrome

Lymphomatoid granulomatosis

Metal fume fever

Myeloproliferative syndromes

Pancreatitis

Parathyroid apoplexy

Paroxysmal nocturnal haemoglobinurias

Pericarditis

Periodic fever syndromes (PFS)

Phaeochromocytoma

Polyarteritis nodosa

Postpericardiotomy syndrome (Dressler syndrome)

Pulmonary emboli

Resorbing haematoma

Retroperitoneal fibrosis

Rosai-Dorfman disease

Sarcoidosis

Schnitzler’s syndrome

Sinusitis

Serum sickness

Sjögren’s syndrome

Subacute necrotizing lymphadenitis

Thrombotic thrombocytopenic purpura

Thyroiditis (e.g. de Quervain) and thyrotoxicosis

TRAPS (tumor necrosis factor receptor–associated periodic fever)

Veno-occlusive disease

Vitamin B12 deficiency

Visceral leishmaniasis

Whipple’s disease

• Pharmakologieprofessor, 65 a, Russe

• Fieber

• Vorhofflimmern

• viel CRP

• Thorax-Rö, Harnstreiferl unauffällig

Fieber die erste-der Pharmakologieprofessor…

Antibiotika (empirisch) Clindamycin Amoxi/Clav Ceftriaxon

Therapien im Zuge des ersten stationären Aufenthaltes

Ohne Effekt…

• TEE, Ganzkörper-CT, PET,…

• Lymphomverdächtige Strukturen in den NNH

–3x BX: nur chron. Entzündung

Fieber die erste-der Pharmakologieprofessor…

Fieber die erste-der Pharmakologieprofessor…

• Entlassung mit TBC-Diagnose, INH, Rifampicin und Moxifloxacin nach 10-wöchigem Aufenthalt in einem großen Wiener Spital (weil pos. QuantiFERON und Russe!?)

• Hausarzt bemerkt schlechten AZ und weist weiterhin febrilen Pat. des nächtens ein…

Fieber die erste-der Pharmakologieprofessor…

Wie ging es weiter?

Labor I

Labor II

PET-CT what else?

Immunologie

Diagnose

ANCA assoziierte Vaskulitis der

kleineren Gefäße

nein ja

mikroskopische Polyangiitis

M. Wegener Churg-Strauss-Synd.

Asthma? Massive Eosinophilie?

Nein

M. Wegener

Churg-Strauss-Synd.

Ja

Granulomatose mit

Polyangiitis

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis früher M. Wegener

2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides

Arthritis Rheum 2012;65(1):1-11

PET-CT what else?

Harnzytologie: dysmorphe Erythrozyten

AFOG stain 200x

ANCA assoziierte Vasculitis

ANCA = Antikörper gegen Neutrophilen cytoplasmatisches Antigen

Indirekte Immunfluoreszenz

- In fixierten Leukozyten

- Sensitiv Screening

Cytoplasmatisches Muster (c-ANCA)

Perinucleäres Muster (p-ANCA)

ELISA

- Gegen reine Antigene

- Spezifisch

AK gg Myeloperoxidase (MPO-ANCA)

AK gg Proteinase 3 (PR3-ANCA)

• Clindamycin • Amoxi/Clav • Ceftriaxon • Isoniazid • Rifampizin • Moxifloxacin

Fieber die erste-der Pharmakologieprofessor…

Ist nicht automatisch eine aktive Tuberkulose!

Fieber die erste-der Pharmakologieprofessor…

Nasenabstrich – wozu?

• bei 60%

• Herabgesetzte induzierbare epitheliale Sekretion von humanem Beta Defensin

• Peptide von S. aureus zeigen eine Homologie zu PR3: exogener Trigger?

• Häufiger Rückfälle?

Fieber die zweite-die Lehrerin

• Lehrerin, 58 a

• Fieber

• „Alles tut weh“, kann die Arme nicht heben

• Konstant erhöhtes CRP, seronegativ

?

Stumme Spondylodiszitis bei Immundefekt

Fieber die zweite-die Lehrerin

Therapien im Zuge des ersten stationären Aufenthaltes

Antibiotika (teils empirisch) Amoxi/Clav,

Moxifloxacin, Doxycyclin (wg. Chlamydien)

Ohne Effekt…

• Kreuzreaktivität mit Umwelt-Stämmen

• Basistiter auf Grund von Kontakt mit Umweltstämmen sehr häufig

• Antikörperproduktion erst 6-8 Wochen nach der akuten Infektion

• Immer direkten Keimnachweis anstreben (Molekularbiologie, Kultur)!

• Keine Behandlung einer pos. Chlamydienserologie OHNE Klinik

Chlamydienserologie macht krank

Chlamydien…

Fieber die zweite-die Lehrerin

Labor

25mg Aprednislon

Schulterschmerz

+ Alter >50

+ viel Entzündungszeichen

+ schnelles Ansprechen auf Kortison

= PMR

PMR Epidemiologie

• Altershäufung 60 – 75. LJ.

• Geschlecht (f : m) 2 : 1

• Inzidenz /Jahr (bei >50. LJ) 12 / 100.000

• Prävalenz (bei >50. LJ) 600 / 100.000

In Österreich gibt es mindestens 16000 Patienten mit Polymyalgia rheumatica

Typisches Kortisonschema bei PMR

• Fieber=Infektion

• Erhöhtes CRP wird als „Infektionsparameter“ gesehen

• Antibiotikagabe: nutzt nix schads nix!?

• Spezialisierung…

• Diagnostische Rundumschläge (z.b. Serologien!) mit

Schwierigkeiten der Test-Interpretation und

direktem Weg in die Sackgasse:

„Legen einer falschen Spur“

Warum wird soviel Zeit bis zur Diagnose verloren?

Gibt es einen medikamentösen Test um Rheuma/Tumor Fieber von Infektfieber zu unterscheiden?

Naproxen 2x500mg/die

blau=Temp.

„Naproxen-Test“

Patienten mit FUO >7 Tage erhielten Naproxen: Patienten mit “Infektions-Fieber” reagierten nicht, bei Tumor-Patienten liess sich das Fieber innerhalb von 24h prompt senken.

Chang JC and HM Gross. Am J Med 1984;76:597-603 Chang JC. Postgrad Med 1988;84:71-72

Zu geringe Sensitivität und Spezifität in der Unterscheidung von “Tumor-assoziiertem” Fieber zu “Infektions-Fieber”

Vanderschueren S. et al. Am J Med 2003;115:572-575

Gibt es einen Labor-Test um Rheuma/Tumor Fieber von Infektfieber zu unterscheiden?

Produkt der C Zellen (neuroendokrine Schilddrüsenzellen) als Vorstufe von Calcitonin

Bei bakteriellen Infektionen wird PCT von anderen differenzierten Zelltypen gebildet, die Produktion wird durch IFN-γ abgeschwächt (deshalb? geringe od. fehlende Freisetzung bei Virusinfekten)

Rolle bei der bakteriellen Infektion unklar

Procalcitonin (PCT)

Fieber die erste-der Pharmakologieprofessor…

mit einem CRP von 20mg/dl

0,5

Tumorfieber?

Schon wieder FUO…

74 Jahre alter Patient…

St.p. Schilddrüsen-CA mit Thyreoidektomie (2004)

St.p. Nierenzell-CA mit Nephrektomie li. Und postoperativer Epididymitis (2013)

Arterielle Hypertonie, Glaukom

Labor I

Labor II

Schon wieder FUO…

Thorax-Rö unauffällig

Harn unauffällig

CT Thorax/Abdomen nicht diagnostisch ausser Leberzysten, deshalb noch MRT:

MRT Abdomen nicht diagnostisch …speziell kein Hinweis auf Rezidivtumore

PET-MRT

Diagnose?

M. Kichuchi-Fujimoto

M. Kawasaki

M. Takayasu

M. Hashimoto

M. Kitahara

M. Tako-Tsubo

M. Takayasu

Takayasu-Therapie:

Cortison über mind.12 Monate… evtl. MTX usw.

PET-CT als FUO-Killer?

Sensitivität 86% , Spezifität 52%, Diagnost. Treffsicherheit 58%

Schlafkrankheit in Ö?

70 jähriger Patient

Über die Notfall wegen Fieber und Somnolenz

2 Wochen zuvor komplikationslose Hüft-TEP

CRP 18 mg/dl, Natrium 121 mmol/l

Thoraxröntgen: beginnendes Infiltrat im UL re, Zeichen einer Bronchitis

Schlafkrankheit in Ö.?

Diagnose: Pneumonie bei St. p. rezenter OP, mit Dehydratation und ausgeprägter Hyponatriämie… Cefuroxim und langsam NaCl…

“nix besonderes“

Infektiologe: wird schon wieder…

CRP sinkt, Elektrolythaushalt ausgeglichen

Fiebert weiter >39°C Wacht nicht auf Neurologe? will einen CCT

(eh klar) unauffällig Gattin will den OA sprechen!!?

Es wird schlimmer und schlimmer…

Sogar DER wird unruhig…

Pat. war schon nach der Hüft-OP sehr schläfrig

Seit Jahren ist ein Lupus-Antikoagulans bekannt, pTT > 150, ANA-Titer 1:1280 (Subsets neg), Anticardiolipin und Beta-2 Glykoprotein-AK erhöht

Oje, die Gattin steht im Stützpunkt

???

…schichten wir halt durch

2 Wochen vorher

Nebennieren-Infarkt!

Antiphospholipid- Syndrom

M. Addison

Cohen et al. BMJ 2010

Es gibt aber Evidenz…

• ACTH: 1400 pg/ml (normal bis 46)

• Cortisol: 4 μg/dl (normal 9,4-23,9)

Hydrocortison

Astonin H

Wiederauferstehung…

mit

bei

Infektion

Malignome

„Rheuma“

Selbst-induziert

Bleibt ewig unklar…

FUO: Differenzialdiagnose

…und die Hormone

Ein Klassiker…

Eigentlich ein Klassiker…

Immunologie

SLE…Draft: EULAR/ACR Criteria

Entry ANA ≥1:80 Cut-off ≥10

Ne

ph

riti

s

Class III/IV 10

Skin

ACLE 6

He

mat

ol

a.i. hemolysis 4

Class II/V 8 SCLE/ DLE 4 Thrombocytopenia 4

Protein >0.5 g/d 4 Oral ulcers 2 Leukopenia 3

Ab

s

Anti-Sm 6 Alopecia 2

C3

/4

C3 AND C4 low 4

Anti-dsDNA 6

CN

S Seizures 5 C3 OR C4 low 3

Sero

s

Acute perikarditis

6 Psychosis 3 * Unexplained Fever

2

Effusion 5 Delirium 2 * ACLA/anti-β2gpI 2

*

Arthritis 6

Johnson et al, ACR 2017

70.000

Kindergärtnerin, 29 Jahre

> 3 Wochen bis 40°C Fieber (=FUO)

CRP 30mg/dl

Vorstellung an der HNO: kein Fokus

AB-Therapien mit Clarithromycin und Ceftriaxon wirkungslos

Pat. wird mit V.a. beginnende Sepsis (Tachycardie, Hypotonie) zur Übernahme angeboten…

70.000

Labor bei Aufnahme

Labor bei Aufnahme

Hatte Halsweh!

Wechselnde (springende) Arthralgien!

Flüchtiges, lachsfarbenes Exanthem!

Sonst noch…

EBV? Bystander-Reaktivierung (nicht ursächlich)

= schwer krank…

70.000?

• Major criteria: – Fieber >39ºC für >1 Woche

– Arthralgien/Arthritis >2 Wo

– Lachsfarbender Ausschlag

– Leukozytose >10,000/µL

• Minor criteria: – Halsschmerzen

– Lymphadenopathy

– Hepato- oder Splenomegalie

– LFT Erhöhung

• Negativer RA und ANA

≥5 (≥2 major)

Increased serum vitamin B12 levels are associated with adult-onset Still's disease with reactive macrophage activation syndrome. (Kalyoncu U et al. Joint Bone Spine 2010;77:131-4)

Hypertriglyzeridämie ohne Hypercholesterinämie durch Hemmung der Lipoproteinlipase

Erhöhung der Plasmakonzentration des Interleukin-2-Rezeptors (sCD25), Erhöhung der CD163-Serumkonzentration

Hämophagozytose Score für MAS (Makrophagenaktivierungssyndrom)

Bekannte Immunsuppression (nein [0 Punkte]; ja [18 Punkte])

Körpertemperatur (<38,4° C [0 Punkte], 38,4–39,4° C [33 Punkte], >39,4° C [49 Punkte])

Organomegalie (nein [0 Punkte], Hepatomegalie oder Splenomegalie [23 Punkte], Hepatosplenomegalie [38 Punkte])

Zytopenien (Mono- [0 Punkte], Bi- [24 Punkte], Panzytopenie [34 Punkte])

Ferritin (<2000 ng/ml [0 Punkte], 2000–6000 ng/ml [35 Punkte], >6000 ng/ml [50 Punkte])

Triglyzeride (<1,5 mmol/l [0 Punkte], 1,5–4 mmol/l [44 Punkte], >4 mmol/l [64 Punkte])

Fibrinogen (>2,5 g/l [0 Punkte], <2,5 g/l [30 Punkte])

ASAT (<30 IE/l [0 Punkte], >30 IE/l [19 Punkte])

Hämophagozytose laut Hämatomyelogramm (nein [0 Punkte], ja [35 Punkte])

Die Wahrscheinlichkeit eines MAS variiert zwischen <1% (bei

einem HScore von <90) und >99% (bei einem HScore von >250) Maximaler HScore: 337 Punkte

Fardet L et al. Arthritis & Rheumatology

2014 ;66:2613–20.

Unsere Pat.: 254!

Dg.: Morbus Still mit Makrophagenaktivierungssyndrom

(MAS)

Ihre Morbus Still/MAS-Therapie:

Aprednislon 250mg iv

Tocilizumab (RoActemra®) mit 8mg/kg

FUO AM KITZSTEINHORN

46 jähriger Patient

Seit 24 Tagen Fieber

Antibiotika as usual…

Psoriasis mit Bedarfs-Humira (Adalimumab = anti-TNF-a)

FUO am Kitzsteinhorn…

Labor I

Labor II

= 24 Tage Fieber und völlig normales Labor!

Labor III

Mediastinoskopie

Gefrierschnitt: granulomatöse Entzündung…

Granulomatöse Entzündung

M. Kichuchi-Fujimoto

M. Horton/M. Takayasu

Thyreoiditis de Quervain

Granulomatöse Polyangiitis (früher M. Wegener)

Granulomatöse Polyangiitis mit Eosinophilie (früher Churg-Strauss)

Sarkoidose

M. Crohn

Rheuma-Granulom bei RA

Mykobakteriosen (Tb/Lepra/Buruli, atypische usw.)

Listerien/Leishmanien/Histoplasmose/Bilharziose

Nicht verkäsende Granulome mit Epitheloidzellen

versus…

verkäsendes Granulom

Sarkoidose

Welches Syndrom?

Löfgren Syndrom

Fieber

Bihiläre Lymphadenopathie

Sprunggelenkarthritis

Erythema nodosum

keine Biopsie notwendig Wahrscheinlichkeit der Sarkoidose:

…95%

Exzellente Prognose (wenige % chronisch)

Original: Lofgren, S, Lundback, H. The bilateral hilar lymphoma syndrome; a study of the relation to tuberculosis and sarcoidosis in 212 cases. Acta Med Scand 1952;142:265-273.

Gibt`s sowas?

Patientin, 38 Jahre, Schriftstellerin

Kommt mit Ehemann (gutsituierter Unternehmer) zur Abklärung

Seit 2 Jahren Entzündung der Nasenscheidewand…M. Behçet? (Pat. ist türkischstämmig)

Als Therapie in Kärnten Vitamininfusionen

Mit Cortison besser, therapiert sich selber

Gibt`s sowas?

Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener) Sarkoidose M. Behçet Polychondritis Tuberkulose/Lepra Leishmaniose Syphilis Klebsiella ozaena („Stinknase“) oder andere

chron. bakterielle Infekte Lymphome Sonstige Tumore

DD

TB?

gepoolte Sensitivität von 0,65

→ obwohl die diagnostischen Sensitivitäten beider IGRAs höher waren

als beim TST (gepoolte Sensitivität und Spezifität: 65% und 75%),

waren sie nicht hoch genug um eine TB auszuschließen…

S. aureus in 60%

Peptide von S. aureus zeigen eine Homologie zu PR3: exogenerTrigger?

Häufiger Rezidive?

Nasenabstrich bei M. Wegener?

M. Behçet?

J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Mar;28:338-47

Immuno I

Immuno II

X-ANCA?

Therapie?

Cortison!

Besser!

Relapsing Polychondritis?

und…

!

Neu auf der Mariahilferstrasse!

Danke!

Die Nasennebenhöhlen…

37 jährige Patientin

Muskelschmerzen (Beginn in der

Kaumuskulatur) und Parästhesien

Seit Monaten Rhinitis und Asthma-

Symptome

FESS (functional endoscopic sinus

surgery) April 2016

Einmalig Fieber vor Aufnahme

Gewichtsverlust von 5kg in 2 Wochen

Die Nasennebenhöhlen…

Labor bei Aufnahme

6730 Eos/µl

Immunologie

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (früher Churg-Strauss)

Diagnose-Kriterien

Lanham-Kriterien:

- Asthma

- Eosinophilie > 1500/µl

- Vaskulitis mind. zweier Organe

Chapel Hill Consensus Conference 1994

- Eosinophilen-reiche, granulomatöse Entzündung

des Respirationstraktes

- Betroffen sind kleine bis mittlere Gefäße

- Asthma und Eosinophilie

Lanham JG, et al. Medicine 1984;63:65-81 Jennette JC, et al. Arthritis Rheumatism 1994;37:187-192

Lunge?

(CIDP: Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie)

Periphere Neuropathie – häufig bei AAV?

Periphere Neuropathie 56 von 128 Pat (43,8%)

Charakteristika Anzahl (%) der PatientInnen

Symmetr. sensomotorische PNP 31 (55,4)

Mononeuritis multiplex 25 (44,6)

Peronäus 23

Tibialis 6

Suralis 2

Ulnaris 6

Medianus 3

Radialis 2

Axonale Neuropathie 41 (73,2)

Demyelinisierende Neuropathie 2 (3,6)

Akuter Beginn 25 (44,6)

Chronischer Verlauf 28 (50)

De Groot et al. Arch Neurol 2001;58:1215-1221

Therapie? Cortison!

Noch was?

Atemnot, Fieber und Schwäche

?

Dyspnoe: Ist es das Herz?

Herzultraschall

⊥

Dyspnoe: Ist es das Blutbild?

Asthma bronchiale?

Labor - Chemie

!

Labor

Alpha 2 Gamma

Thoraxröntgen

Thorax-CT

Thorax-CT

Radiologie - CT

Labor und Histologie

Labor

!

!

Werner Klotz, Universitätsklinik f. Innere Medizin I, Innsbruck, Rheumalabor

Anti-Jo? Antikörper gegen Histidyl-tRNA-Synthetase bei etwa

35 % der Erwachsenen mit Polymyositis oder Dermatomyositis, vor allem (> 70 %) bei Patienten mit gleichzeitiger Lungensymptomatik, Arthritis und Raynaud-Phänomen=anti-Synthetase Syndrom

Klinik: Myositis (90 - 100 %), interstitielle Lungenfibrose (80 - 90 %), Arthritis (50 - 90 %), mit sog. Mechaniker-Händen (Fissuren bei Hyperkeratosen), Raynaud-Phänomen, Sklerodaktylie, Calcinosis cutis und Sicca-Symptomen.

Die Antikörper sind nicht selten auch mit anti-SS-A/Ro (anti-Ro 52 kDa) assoziiert.

PET/CT – what else?

Therapie

• Cortison

• IVIG mit Mycophenolate mofetil

• Rituximab

IVIG mit Mycophenolate mofetil

Rituximab

Nature Clinical Practice Rheumatology (2007) 3, 86-95

Late

Early

Muskel-Symptomscore

Spätfrühling 2013

Mit Rituximab!