Post on 29-Jan-2016
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GliomeGliomeMolekulare und biochemische Ursachen neuraler Krankheiten II
Florian Hauchwitz
GliederungGliederung
• Die Extrazelluläre Matrix (EZM)– Kollagen– Fibronectin– Proteoglykane & Glucosaminoglykane (GAG)
• Angiogenese• Zellmigration
– Allgemein & im Gehirn
• Was sind Gliome?• Invasion des Gehirns• Therapie• Zusammenfassung
Extrazelluläre MatrixExtrazelluläre Matrix
• EZM wichtig für mechanische Funktion– z.B. in Knochen und Sehnen, dort ist viel EZM
• Im Muskel oder der Epidermis eher wenig EZM– dort trägt das Cytoskelett die mechanische Last
• Im Bindegewebe ist viel EZM und hat versch. Eigenschaften:– zäh u. beweglich: in Sehnen und Dermis der Haut– hart u. dicht: in Knochen– federnd u. stoßdämpfend: im Knorpel– weich u. durchscheinend: im Auge
• EZM ist größter Bestandteil, Zellen sind überall verstreut
Extrazelluläre MatrixExtrazelluläre Matrix
• Kollagen (Fasterprotein) sorgt für Zugfestigkeit– lange, steife, dreisträngige helikale Struktur– drei Polypeptidketten bilden Superhelix– Fibrillen und Fasern als übergeordnete Strukturen
Alberts et al., „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005
Extrazelluläre MatrixExtrazelluläre Matrix
• Kollagen:– innerhalb der Helices keine H-Brücken– Stabilität durch sterische Abstoßungen– jeder 3. Rest muss Glycin sein
Stryer, Berg, Tymoczko, „Biochemie“, 6. Auflage 2007
Stryer, Berg, Tymoczko, „Biochemie“, 6. Auflage 2007
Extrazelluläre MatrixExtrazelluläre Matrix
• Vorzeitige Aggregation in der Zelle wäre fatal• Abhilfe: Sequenzen an den Ende der Peptidkette, die das
verhindern• Kollagenase schneidet diese Enden außerhalb der Zelle ab
• Matrixproteasen dienen zum Auf- und Abbau– spielen auch eine Rolle bei einigen Krankheiten (u.a. Krebs)
Prokollagen
Extrazelluläre MatrixExtrazelluläre Matrix
• Wie wird das Kollagen mit der Zelle verbunden?• Rezeptorprotein Integrin (Heterodimer mit α- und β-
Untereinheit)
Alberts et al., „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005
Extrazelluläre MatrixExtrazelluläre Matrix
• Proteoglykane als Füllmaterial– widerstehen Druckkräften– mit Glykosaminoglykanen (GAG) verbunden– GAGs bestehen aus Disaccharideinheiten– mindetens ein C-Atom hat eine negative Ladung
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Extrazelluläre MatrixExtrazelluläre Matrix
• Viele GAG-Ketten binden an einem zentralen Protein (meist Hyaluronsäure)
• Makromolekül entsteht• Molekulargewicht:
mehrere Millionen Dalton
Alberts et al., „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005
AngiogeneseAngiogenese
• Ausbildung von Kapillaren durch Sprossung• Zellen werden durch Fibroblast Growth Factor (FGF) oder
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) aktiviert• Komplexer Prozess:
– Bindegewebe wird lysiert– Zellausläufer migrieren in das Gewebe– Kapillaren entstehen aus Endothelzellen durch Proliferation und
Migration– bestimmte Gene steuern Umwandlung zu Arteriole, Arterie, Venole
oder Vene
AngiogeneseAngiogenese
ZellmigrationZellmigration
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ZellmigrationZellmigration
• Im Gehirn 2 Arten der Migration:– Tangential:
• parallel zu Hirnventrikeln• Neurone wandern so zu ihrem Bestimmungsort• mit sich selbst oder Axonen verbunden, formen Ketten
– Radial:• Wanderung entlang von Gliazellen
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GliomeGliome
Was sind denn eigentlich Gliome?• Hirntumore des Zentralnervensystems (ZNS)• Unterschiedliche Differenzierung:
– Oligodendrogliom– Ependymom– (malignes) Glioblastom– (malignes) Retinoblastom– Astrozytom
• weitere Einteilung nach WHO-Klassifikation (Grade I-IV)• 1863 erstmals von Rudolf Virchow erwähnt
GliomeGliome
Genereller Prozess der Invasion (3-stufig):1. Gliome binden an die EZM2. Sekretierte Proteasen lösen die EZM stellenweise auf
(Cystein- & Serinprotease, Matrix-Metalloproteinase (MMP))3. Aktive Bewegung der Tumorzellen in den freien Raum (450 – 2700
µm)
• Integrine der β1-Familie sind notwendig für das Eindringen– Invasion kann durch β1-Inhibitor gestoppt werden
• normales, erwachsenes Gehirn: Hyaluronsäure, Heparin und Chondroitinsulfat– dies sind keine Liganden für β1-Integrine– maligne Gliome produzieren u.a. Vitronectin, Tenascin
Bindestellen für β1-Integrine
GliomeGliome
• Gliome können ihre eigenen EZM-Komponenten herstellen, wenn das nötig ist
• Gliome brauchen auch O2 und Nährstoffe– Neu gebildete Blutgefäße dienen auch der Proliferation, Invasion und
Migration– Bewegung entlang der Kapillarenmembran (insbesondere
Astrozytome)– Endothelzellen sekretieren auch MMPs, das machen sich die
Tumorzellen zu nutzen
TherapieTherapie
Kaum möglich, da die Tumore durch einzelne Zellmigrationen schlecht zu entfernen sind
Überlebenszeit: 9 – 12 Monate (WHO-Grad III-IV)
Chemotherapie wenig erfolgreich
Möglichkeiten: Anti-Intgerine, Protease-Inhibitoren, Anti-angiogenetische Mittel
ZusammenfassungZusammenfassung
• Multidimensionaler Prozess• Tumorzellmigration hängt stark von der EZM-
Struktur ab• Bindungen an die EZM sind sehr spezifisch• Tumorzellen können selber EZM-Proteine
synthetisieren• Migration entlang von bestimmten „Routen“
(tangential als auch radial)• Angiogenese ist dem Tumorwachstum sehr hilfreich
QuellenQuellen
Alberts et al. „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage, 2005Stryer, Berg, Tymoczko „Biochemie“, 6. Auflage, 2007
Giese et al. „Migration of Human Glioma Cells on Myelin“ in: Neurosurgery, 1996, Nr. 38, S. 755-762
Paulus et al. „Diffuse Brain Invasion of Glioma Cells requires β1 Integrins“ in: Laboratory Investigation, 1996, Nr. 75, S. 819-824
Goldbrunner, Bernstein, Tonn „ECM-mediated Glioma Cell Invasion“ in: Microscopy Research and Technique, 1998, Nr. 43, S. 250-257
Sobeih, Corfas „Extracellular factors that regulate neuronal migration in the central nervous system“ in: Int. J. Devl. Neuroscience, 2002, Nr. 20, S. 349-357
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/http://www.wikipedia.dehttp://www.youtube.com
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Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!