Häufigkeitsverteilung der Leukämien

Inzidenz

Akute Leukämien: 5 / 100.000 Einwohner pro Jahr3 % der bösartigen Erkrankungen

CML:1 – 2 / 100.000 Einwohner pro Jahr

Myeloisch Lymphatisch

Akut AML ALL

Chronisch CML CLL

Leukämien ® Einteilung

Hämatologische Neoplasien

Lymphatische Erkrankungen

Myeloische Erkrankungen

M. HodgkinNon-Hodgkin-Lymphome -

aggressiv

Chronisch-myeloproliferat. Erkrankungen

Myelodysplast. Syndrome

CML

Essent. Thrombozythämie

Polycythämia vera

Osteomyelofibrose

Periphere Lymphome

Vorläufer lymphoblastische

Lymphome:Akute lymphatische

Leukämie

Akute myeloische Leukämie

Chronisch-Myeloische

Erkrankungen

Non-Hodgkin-Lymphome -

indolent

Plasmozytom

CLL

Chronische lymphatischeB-Zell-Leukämie

Hämatologische Neoplasien

Lymphatische Erkrankungen

Myeloische Erkrankungen

M. HodgkinNon-Hodgkin-Lymphome -

aggressiv

Chronisch-myeloproliferat. Erkrankungen

Myelodysplast. Syndrome

CML

Essent. Thrombozythämie

Polycythämia vera

Osteomyelofibrose

Periphere Lymphome Vorläufer lymphoblastische

Lymphome:Akute lymphatische

Leukämie

Akute myeloische Leukämie

Chronisch-Myeloische

Erkrankungen

Non-Hodgkin-Lymphome -

indolent

Plasmozytom

CLL

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

• CLListdiehäufigsteLeukämieinwestlichenLändern

• InzidenzratederCLLsteigtmitdemAlter

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

„Selbsterneuerung“

CLL ist eine maligne Erkrankung der reifen B-Zelle

Definition: • > 5.000/µL klonale B-Zellen im peripheren Blut• Immunphänotyp: CD19+/CD5+/CD23+• < 55% ProlymphozytenKlinik:häufig Jahre lang indolenter Verlauf, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Splenomegalie, Leukozytose mit Leistungsschwäche und erhöhter Infektneigung, B-Symptomatik

Klinik der chronisch lymphatischen Leukämie (1)

• 40-60% asymptomatischerZufallsbefund

• Leitsymptom: schmerzlose Lymphadenophathie,zervikal, supraklavikulär

• Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Leistungs-

minderung

Klinik der chronisch lymphatischen Leukämie (2)

• B-Symptome (Fieber, Nacht-

schweiß, Gewichtsverlust)• Splenomegalie

• Knochenmarkinfiltration:

Anämie,Thrombopenie, Neutropenie

• Hautveränderungen, • Infektneigung (Pneumonien)

Gumprechtsche Kernschatten

Knochenmark: Chronisch lymphatische Leukämie

Diffuse Infiltration des Knochenmarks durch kleineLymphozyten

CLLStadieneinteilung nach Binet

MedianeDefinition Überlebenszeit

A Hb > 10g/dl, Thrombozyten normal > 10 Jahre< 3 LK-Regionen

B Hb > 10g/dl, Thrombozyten normal 5 - 7 Jahre≥ 3 LK-Regionen

C Hb <10g/dl und /oder Thrombo- < 2 Jahre

zyten < 100.000/µl

B-CLL Prognosefaktoren

• Mutierter IgVH-Status• Post Keimzentrum (AG-Kontakt)• Langsame Progredienz, med. ÜL

Binet A 25 J.• Karyotyp normal o. 13q Abnormalität• Häufig CD38 neg.• Zap70 neg.

• Unmutierter IgVH-Status• Prä Keimzentrum (kein AG-Kontakt)• Rasche Progression, med. ÜL Binet A

8 J.• Ungünstiger Karyotyp (11q, +12,

17p- Abnormalität)• Häufig CD38 pos.• Zap 70 pos.• Remmissionsdauer < 3 Jahre

Komplikationen bei B-CLL

• Autoimmunhämolyse• Autoimmunthrombopenie• Sekundäres Antikörpermangelsyndrom• Übergang in Prolymphozytenleukämie• Richter Syndrom: Übergang in aggressives

B-NHL

Therapie: Chronisch lymhatische Leukämie (1)

• Konventionelle Therapie der CLL nicht kurativ; so spät wie möglich und

so schonend wie möglich

• Therapieindikation

fortgeschrittenen Stadium (Binet C),

symptomatische Splenomegalie, Lymphadenopathie

B-Symptomatik, Abgeschlagenheit

rezidivierende Infekte

rasche Lymphozytenverdopplungszeit von < 6 Monaten

Therapie: Chronisch lymhatische Leukämie (2)

• Chemotherapie:

Fludarabin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Bendamustin

• Antikörpertherapie mit anti-CD20 und anti-CD52 Antikörpern

Hochrisiko CLL (17p del, p53 Mutation, kurze Remmisonsdauer):

allogene SCT bis 65 Jahre und guter AZ

-> neue Therapie-Alternativen

Progression free survival: FCR versus FC

Median PFS: 32.3 months for FC vs 42.8 months for FCR

Median observation time 25.5 months

p=0.000007

CLL: Pathogenese

Konstitutive Aktivierung des B-Zell-Rezeptorkomplexes mit aberranter Signalwegsaktivierung

Niemann et al., Seminars in Cancer Biology 2013

Apoptose-InhibitionWachstumMigration

Zelladhäsion

CLL: Molekulare Therapie

Die PI3-Kinase und die Bruton-Kinase als molekulare Zielstruktur

Venetoclax

Ibrutinib

CD

19

BCl-2

CD

20

Rituximab,

Obinutuzumab

Ofatumumab

Idelalisib

Chronic Myelogenous Leukemia

Clinic:Splenomegaly – enlarged spleenLeucozytosis (high number of white

blood cells)3 phases

- chronic phase - asymptomatic- acceleration

- blast crisis

Chronic Myelogenous Leukemia

Prognosis:conventional chemotherapymedian Survival 3 – 4 years

Stem cell transplantation for youngerpatients

bcr

abl

9

bcr-abl

Ph(22q-)

9q+

22

The Philadelphia Chromosome

Das BCR-ABL Fusionsgen

PPP

Bcr-Abl

P

ATP

Bcr-Abl

Imatinib

Signaling Pathways

Malignant Phenotype

Cell Cycle Apoptosis Cell Adhesion

STI 571

Leuk

ocyt

es /µ

lLeukocyte counts upon treatment with imatinib (Glivec)

0

40.000

80.000

120.000

160.000

200.000

CCR

German CML Study Group

IFN-a oder SZT, 1997-2003(CML IIIA) Überleben nach 5 Jahren: 71%

Imatinib, 2002-2009 (CML IV)Survival after 5 years 92%

IFN-a oder SZT, 1995-2001 (CML III)Überleben nach 5 Jahren: 63%

IFN-a, 1986-1994Überleben nach 5 Jahren: 53%

Survival of CML-Patients 1983-2009

History of CML

1845 Introduction of the term “white blood” (Virchow)

1960 Discovery of the Philadelphia-Chromosome

1973 Discovery of the translocation, t(9;22)

1985 Identification of molecular structure

1990 BCR-ABL induces leukemia in transgenic mice

2000 Start of imatinib therapy

BCR ABL

Akute Leukämien

Vorlesung Innere Medizin

Prof. Dr. med. Ralf C. Bargou

Comprehensive Cancer Center Mainfranken

Hematopoiesis

Thy

mus

„Self Renewal“

HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor

Hämatopoese

Thym

us

„Selbsterneuerung“

HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor

De novo AML ohne eruierbare Ursache (>> 80%)

1. Radioaktive und Röntgenstrahlung (Dosisabhängigkeit)

2. Chemische Stoffe (Insektizide, Herbizide, Benzol, Lösungsmittel)

3. Zytostatika

4. Myelodysplastisches Syndrom

5. Assoziation mit Erbkrankheiten (z. B. Down-Syndrom)

AML ® Entstehung

Akute Leukämien ® SymptomatikAllgemeinsymptome:Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen,

Verdrängung der Blutbildung:Anämie: Müdigkeit, Blässe, Schwäche, Dyspnoe, Tachykardie

Leukopenie: Fieber, häufige o. schwere Infekte, atypische Infektionen

Thrombopenie: Petechien, Hämatome, Nasenbluten, cerebrale Blutungen

Organbeteiligung:Hepatosplenomegalie, Lymphknotenschwellungen (v. a. AML M5, ALL)

Haut/MSH: (Chlorome, Gingivahyperplasie (v.a. bei AML M5)); Sweet-Syndrom

Meningeosis leucaemicaStörung der plasmatischen Gerinnung (M3, Promyelozytenleukämie)

Petechien

GingivahyperplasieChlorome der Haut

Akute Leukämien ® Symptomatik

Haut- und Schleimhautbeteiligung

AML ® Diagnose

Laborwerte bei Diagnosestellung

Hiatusleucaemicus !

Knochenmark

Durchführung:

• Lokalanästhesie, Punktion der Spina iliaca posterior superior – in der Regel in

Seitenlage – mit der Jamshidi-Nadel

• Entnahme von Knochenmarkblut und Knochenstanze

Untersuchungen:

• Zytologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik, Molekulargenetik

Knochenmarkpunktion

AML ® Diagnose

LiquorpunktionIndikation:

Immer bei Monoblastenleukämie (AML M5) und ALL, sonst bei Verdacht

Untersuchungen:

Zytologie, Immunphänotypisierung

Akute LeukämienDiagnostik

• Morphologie(FAB M1- M7 bzw. L1-L3)

• Zytochemie(POX und Esterase-Reaktion)

• Zytogenetik

• Molekulargenetik (Hochdurchsatz-Analysen)

• Zelloberflächenantigene(Immunphänotypisierung mittels Durchflußzytometrie)

Akute Leukämie ® Diagnostik

AML ALL

• Zytomorphologie + +• Zytochemie + +• Immunphänotypisierung + +• Genetik + +• FISH/PCR + +

AML ® Diagnose

Auerstäbchen

Akute Leukämie ® DiagnostikDurchflusszytomeztie

CD13+ CD33+ CD34+ CD117 (= c-kit)+

partiell CD14 ® vereinbar mit AML M4

CD10+ CD19+ CD34+ TdT+

® vereinbar mit c-ALL

M1 ~20% AML ohne Ausreifung t(9;22) ~8% + -

M2 ~30% AML mit Ausreifung t(8;21) ~40% + -

M3 ~10% Promyelozytenleukämie * t(15;17) 98% + -

M4 ~20% Myelo-Monozytäre Leukämie # 11q23 20% + +

M4eo + abnorme Eosinophile inv(16) 80%

M5 ~10% Monozytäre Leukämie # 11q23 20% - +

M6 ~5% Erythroleukämie

M7 <5% Megakaryozytäre Leukämie **

Akute Myeloische Leukämie

*cave: DIC# häufig extramedulläre Manifestationen

typ. Karyotyp-Anomalität Peroxidase Esterase

** KM-Fibrose

AML ® Therapie

Risikogruppen ® Prognose + Therapieintensität

AML-2003-Studie

FLT3-LM+

Normaler Karyotyp

Studienergebnisse

AML ® Therapie

Overall Survival von Patienten < 60 Jahre mit de novo AML

AML-Studie 96 SHG

Nocleophosmin (NPM1) Gen Mutationen sind ein prognostischer Marker bei AML mit normalem

Karyotyp

Schnittger et al., Blood, 2005

AML ® Therapie

Risikogruppen ® Prognose + Therapieintensität

AML-2003-Studie

NPM1+/FLT3-LM-

FLT3-LM+

Normaler Karyotyp

AML ® TherapieStudienergebnisse

Overall Survival von Patienten < 60 Jahre mit sekundärer AML

AML-Studie 96 SHG

AMLUngünstige Prognosefaktoren

• Pat. >60 Jahre

• Blastenperisitenz nach 1. Induktion

• vorausgegangenes MDS

• therapie-induzierte AML (t-AML)

• Zytogenetik: - Anomalien von > 2 Chromosomen- Monosomie 5 oder 7- del 5q- abn. Chromosom 3- FLT3-LM+

„günstige“ Zytogenetik: - t(15;17)- t(8;21)- inv(16)- NPM1+/FLT3-LM-

AML ® Therapie

Induktion: Anthrazyklin + Cytarabin (2 x DA)

Postremissionstherapie (Konsolidierung)3 x Hochdosis-Cytarabin

“Standard-Therapie“„Intergroup-Studienarm“ / Behandlung außerhalb von Studien, Patienten < 60 Jahre

Studienergebnisse

AML ® Therapie

Overall Survival von Patienten < 60 Jahre mit de novo AML

AML-Studie 96 SHG

Akute Leukämien ® Immuntherapie

Donorlymphozyteninfusion (DLI)Zelluläre Immuntherapie mit Spenderlymphozyten

Allogene Stammzelltranstransplantation = ImmuntherapieOhne GvHD weniger GvL-Effekt ® Rezidivrate ­

DLI als Monotherapie bei Rezidiv:CR bei CML bis zu 80%, bei AML 25%

Graft-versus-Host Erkrankung

Bedeutung der allogenen Stammzell-transplantation

5 Jahresüberleben

15%35%39%Chemotherapie

13%71%42%Autologe

44%63%52%Allogene

ungünstigGünstigAlle Patienten

Indikation für allo-SZT: Jeder Rückfall bei Pat. mit akuter Leukämie!

AML ® Therapie

Induktion: Anthrazyklin + Cytarabin (2 x DA)

3 x Hochdosis-Cytarabinkeine Allo/Auto Tx

Niedrigrisiko

3 x HD-Cytarabinoder

1 x HD-Cytarabin + Auto PBSCT (< 60 J.)

Standardrisiko Hochrisiko

Allo Tx (< 55 J.)falls HLA identischer

Familienspender

Allo Tx (< 65 J.)falls HLA identischer

Familienspender

Therapie im Rahmen von StudienAML-Studie 2003, Patienten < 60 Jahre

Allo Tx (< 65 J.)falls HLA identischer

Fremdspender

3 x HD-Cytarabinoder

1 x HD-Cytarabin + Auto PBSCT (< 60 J.)

Promyelozytenleukämie (AML FAB M3)

• Häufig keine Leukozytose bei Primärdiagnose

• Typisches zytologisches Bild (Promyelozyten mit gelappten / gebuchteten Kernen, starke Granulation, zahlreiche Auer-Stäbchen, Faggot-Zellen

• Häufig plasmatische Gerinnungsstörung bei Primärdiagnose (Gefahr der letalen Blutungskomplikation!)

• Klassischer zytogenetischer Befund einer Translokation t[15;17], Fusionstranskript PML-RARA = defizienter Retinolsäurerezeptor

• Daraus resultierend Ansprechen auf Therapie mit All-trans-Retinolsäure (ATRA), die allein eine CR induzieren kann

• Sehr gute Prognose, keine Transplantation erforderlich (75% Heilungen)

AML M3 ® Diagnose

Plasmatische Gerinnungsstörung bei Diagnosestellung

AML M3 ® Diagnose

Zytologie (Pappenheim-Färbung)

Faggot-Zellen mit Auerbüscheln

AML M3 ® Therapie

Induktion: Idarubicin (Anthrazyklin) + Cytarabin+

ATRA (all-trans-Retinolsäure), Vesanoid®

Postremissionstherapie (Konsolidierung)+

Erhaltungstherapie über 2 Jahre!

AplasiezeitLeukopenie < 1.000 / µl bzw. Neutropenie < 500 / µl

AML ® Komplikationen der Therapie

15.9. Normwerte15.10.26.9.

Aplasieende (29% Segmentkernige)

Aplasiebeginn

AML M4 !

Hiatus leucaemicus !

AML ® Komplikationen der Therapie

Infektionskomplikationen

Aspergillus, Candida, MucorCMV u. a.

PCP

Bakterielle PneumonieMucositis

HSVClostridium difficile

Katheterinfektionen (z.B. Staph.)

Atypische Erreger Klassische Erreger

Aspergillus-Pneumonie

AML ® Komplikationen der Therapie

Hämatopoese

Thym

us

„Selbsterneuerung“

HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor

Hämatopoese

Thym

us

„Selbsterneuerung“

HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor

modifiziert nachI. Weissmann, PNAS 2003

Hämatologische Neoplasien

Lymphatische Erkrankungen

Myeloische Erkrankungen

M. HodgkinNon-Hodgkin-Lymphome -

aggressiv

Chronisch-myeloproliferat. Erkrankungen

Myelodysplast. Syndrome

CML

Essent. Thrombozythämie

Polycythämia vera

Osteomyelofibrose

Periphere Lymphome

Vorläufer lymphoblastische

Lymphome:Akute lymphatische

Leukämie

Akute myeloische Leukämie

Chronisch-Myeloische

Erkrankungen

Non-Hodgkin-Lymphome -

indolent

Plasmozytom

CLL

23 jähriger Patient

• Hochfieberhafter Infekt, ausgeprägte Blutungszeichen, schwere Anämie

'B-precursor' ALLAntigen pro -B common prä-B B TcyCD22 + + + + -CD19 + + + + -CD24 +/- + + + -CD20 -/(+) +/- +/- + -sIg - - - + -cyIg - - + + -cyCD3 - - - - +CD7 - - - - +CD5 - - - - +/-CD2 - - - - +/-CD1a - - - - +/-CD4 - - - - +/-CD8 - - - - +/-CD10 - + + + -/+HLA-DR + + + + -TdT + + + -/(+) +CD34 + + + -/(+)

Einteilung der ALLDurchflußzytometrie

Standardrisiko:B-Vorläufer ALL:

- CR an Tag 26 (nach Induktion I) und- WBC < 30.000/µl und- keine pro B-ALL bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos. ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL

Thymische T-ALL

Hochrisiko:B-Vorläufer ALL:

- CR erst an Tag 46 (nach Induktion II) oder- WBC > 30.000/µl oder- pro B- bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos.ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL

Early T oder Mature T-ALL

Höchstrisiko:t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL

Risikostratifizierung der ALL

GMALL 2003-Studie Frankfurt

Überlebensdaten bei ALL

GMALL 2003-Studie Frankfurt

Therapie-Algorithmus ALL

GMALL 2003-Studie Frankfurt

Standardrisiko:B-Vorläufer ALL:

- CR an Tag 26 (nach Induktion I) und- WBC < 30.000/µl und- keine pro B-ALL bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos. ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL

Thymische T-ALL

Hochrisiko:B-Vorläufer ALL:

- CR erst an Tag 46 (nach Induktion II) oder- WBC > 30.000/µl oder- pro B- bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos.ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL

Early T oder Mature T-ALLNachweis von minimaler Resterkrankung (MRD)Höchstrisiko:t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL -> Philadelphia Chromosom

Risikostratifizierung der ALL

GMALL 2003-Studie Frankfurt

Wirkungmechanismus von Imatinib (Glivec®)

Therapie-Algorithmus ALL

GMALL 2003-Studie Frankfurt

+ Imatinib

Impact of minimal residual disease (MRD) on prognosis in adult ALL

Raff et al., Blood, 2007

Results of the Germann Study Group ALL - GMALL

Allo Tx or targeted therapy

in patients with MRD-positive B-precursor ALL

a-CD19 Antibody

a-CD3Antibody

VH

VL

VH

VL

BiTE®

TumorCell

Target AntigenCD19

T CellCD3

MT103

Redirected Lysis

Blinatumomab (MT103), a Bispecific T Cell Engaging Single-chain BiTE® Antibody

Bargou et al., Science, 2008Löffler et al., Blood, 2000Mack et al., PNAS, 1995

10 -1

10 -2

10 -3

10 -4

MRD pos.

MRD neg.

07-07 09-07 11-07 01-08 03-08 05-08 07-08 09-08 11-08

Cons. 1 Cons. 2 Cons. 3 Cons. 4Induction

MRD Load

Chemotherapy GMALL (Elderly) Protocol

Blinatumomab (MT103)

12-08

Blinatumomab is effective in patients with chemo-resistant acute lymphoblastic leukemia

Response Rate (molecular CR): 80% (16/20)

“Best of ASH (2009)“

Topp et al., J Clin Oncol 2011

Relapse-free Survival by MRD ResponseLandmark Analysis: Key Secondary Endpoint Per-protocol Set (N = 96)

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15 11 7 7 5 4 3 3 3 3 1 1 0 0 0 0 0 0 085 77 68 63 60 57 34 33 24 23 15 15 8 7 3 3 3 1 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54

Study Month

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

2:1:

Number of Subjects at Risk:

2: MRD non-responder at cycle 1 (N = 15) Median 95% CI 5.7 ( 1.6, 13.6)1: MRD responder at cycle 1 (N = 85) Median 95% CI 23.6 ( 17.4, - )

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3

Surv

ival

Pro

babi

lity

Gökbuget et al ASH 2015

Phase III Trial: Superior OS of blin compared with chemo -TOWER TRIAL -

Kantarjian et al NEJM 2017

Therapie-Prinzipien ALL

Systemische Chemotherapie + ZNS-Rezidivprophylaxe (intrathekale Chemo, Radiatio)

Allogene Stammzelltransplantation für Hochrisikopatienten

MRD gesteuerte Therapie -> Allo TX, experimentelle Therapie

Imatinib: Molekulare Therapie -> Ph+ ALL