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© UNIVERSITÄTSKLINIKUM TÜBINGEN.
Höhepunkte des Amerikanischen Hämatologie-Kongresses: ASH 2019
Myeloproliferative Erkrankungen
Dominik Schneidawind und Robert Möhle 15. Januar 2020
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Neue Substanzen Fedratinib bei MF und Thrombozytopenie • Oraler selektiver JAK2-Inhibitor
• Zulassung in den USA für Patienten mit Int-2 oder High-Risk primärer oder post-PV/ET MF mit Thrombozyten ≥50.000/µl
Pacritinib bei MF • Oraler JAK2- und IRAK1-Inhibitor aktuell ohne Zulassung
• Studien: PERSIST-1 und PERSIST-2
Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGFβ-Familie hemmt den
SMAD2/3-Signalweg
• Zugelassen in den USA bei Patienten mit Beta-Thalassämie und Transfusionsabhängigkeit
CPI-0610 + Ruxolitinib bei MF • Oraler Bromodomain und Extraterminal Domain (BET)-Inhibitor ohne
Zulassung
Ruxolitinib + Thalidomid bei MF • Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie,
Immunmodulator
• Thalidomid in D zugelassen im Rahmen der Myelom-Behandlung
Neue Kombinationen
Neue Indikationen Erstlinie Ruxolitinib bei PV • JAK1/2-Inhibitor
• Zulassung in D in der Zweitlinie bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid
Übersicht
Ruxolitinib + Azacitidin bei MF • Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor
• Azacitidin in D zugelassen bei MDS, AML, CMML
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Neue Substanzen Fedratinib bei MF und Thrombozytopenie • Oraler selektiver JAK2-Inhibitor
• Zulassung in den USA für Patienten mit Int-2 oder High-Risk primärer oder post-PV/ET MF mit Thrombozyten ≥50.000/µl
Pacritinib bei MF • Oraler JAK2- und IRAK1-Inhibitor aktuell ohne Zulassung
• Studien: PERSIST-1 und PERSIST-2
Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGFβ-Familie hemmt den
SMAD2/3-Signalweg
• Zugelassen in den USA bei Patienten mit Beta-Thalassämie und Transfusionsabhängigkeit
CPI-0610 + Ruxolitinib bei MF • Oraler Bromodomain und Extraterminal Domain (BET)-Inhibitor ohne
Zulassung
Ruxolitinib + Thalidomid bei MF • Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie,
Immunmodulator
• Thalidomid in D zugelassen im Rahmen der Myelom-Behandlung
Neue Kombinationen
Neue Indikationen Erstlinie Ruxolitinib bei PV • JAK1/2-Inhibitor
• Zulassung in D in der Zweitlinie bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid
Übersicht
Ruxolitinib + Azacitidin bei MF • Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor
• Azacitidin in D zugelassen bei MDS, AML, CMML
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Ruxolitinib Erstlinie PV (Ruxo-BEAT Trial)
Koschmieder et al. Ruxolitinib Shows Efficacy in Patients with Newly-Diagnosed Polycythemia Vera: Futility Analysis of the Randomized Ruxo-BEAT Clinical Trial of the German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 2944. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-123985
Primärer Endpunkt: Complete clinicohematologic Response-Rate (CHR) nach 6 Monaten Sekundäre Endpunkte: Aderlassfreiheit, Milzgröße, Patient-reported Outcomes, Überleben
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Ruxolitinib Erstlinie PV (Ruxo-BEAT Trial)
Koschmieder et al. Ruxolitinib Shows Efficacy in Patients with Newly-Diagnosed Polycythemia Vera: Futility Analysis of the Randomized Ruxo-BEAT Clinical Trial of the German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 2944. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-123985
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Neue Substanzen Fedratinib bei MF und Thrombozytopenie • Oraler selektiver JAK2-Inhibitor
• Zulassung in den USA für Patienten mit Int-2 oder High-Risk primärer oder post-PV/ET MF mit Thrombozyten ≥50.000/µl
Pacritinib bei MF • Oraler JAK2- und IRAK1-Inhibitor aktuell ohne Zulassung
• Studien: PERSIST-1 und PERSIST-2
Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGFβ-Familie hemmt den
SMAD2/3-Signalweg
• Zugelassen in den USA bei Patienten mit Beta-Thalassämie und Transfusionsabhängigkeit
CPI-0610 + Ruxolitinib bei MF • Oraler Bromodomain und Extraterminal Domain (BET)-Inhibitor ohne
Zulassung
Ruxolitinib + Thalidomid bei MF • Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie,
Immunmodulator
• Thalidomid in D zugelassen im Rahmen der Myelom-Behandlung
Neue Kombinationen
Neue Indikationen Erstlinie Ruxolitinib bei PV • JAK1/2-Inhibitor
• Zulassung in D in der Zweitlinie bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid
Übersicht
Ruxolitinib + Azacitidin bei MF • Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor
• Azacitidin in D zugelassen bei MDS, AML, CMML
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Ruxolitinib + Thalidomid (Phase II-Studie)
Rampal et al. Safety and Efficacy of Combined Ruxolitinib and Thalidomide in Patients with Myelofibrosis: A Phase II Study. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4163. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-127661
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Ruxolitinib + Thalidomid (Phase II-Studie)
Rampal et al. Safety and Efficacy of Combined Ruxolitinib and Thalidomide in Patients with Myelofibrosis: A Phase II Study. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4163. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-127661
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Neue Substanzen Fedratinib bei MF und Thrombozytopenie • Oraler selektiver JAK2-Inhibitor
• Zulassung in den USA für Patienten mit Int-2 oder High-Risk primärer oder post-PV/ET MF mit Thrombozyten ≥50.000/µl
Pacritinib bei MF • Oraler JAK2- und IRAK1-Inhibitor aktuell ohne Zulassung
• Studien: PERSIST-1 und PERSIST-2
Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGFβ-Familie hemmt den
SMAD2/3-Signalweg
• Zugelassen in den USA bei Patienten mit Beta-Thalassämie und Transfusionsabhängigkeit
CPI-0610 + Ruxolitinib bei MF • Oraler Bromodomain und Extraterminal Domain (BET)-Inhibitor ohne
Zulassung
Ruxolitinib + Thalidomid bei MF • Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie,
Immunmodulator
• Thalidomid in D zugelassen im Rahmen der Myelom-Behandlung
Neue Kombinationen
Neue Indikationen Erstlinie Ruxolitinib bei PV • JAK1/2-Inhibitor
• Zulassung in D in der Zweitlinie bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid
Übersicht
Ruxolitinib + Azacitidin bei MF • Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor
• Azacitidin in D zugelassen bei MDS, AML, CMML
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Ruxolitinib + Azacitidin (Phase II-Studie)
Masarova et al. Phase 2 Study of Ruxolitinib (RUX) in Combination with 5-Azacitidine (AZA) in Patients (pts) with Myelofibrosis. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 1656. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-130691
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Ruxolitinib + Azacitidin (Phase II-Studie)
Masarova et al. Phase 2 Study of Ruxolitinib (RUX) in Combination with 5-Azacitidine (AZA) in Patients (pts) with Myelofibrosis. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 1656. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-130691
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Neue Substanzen Fedratinib bei MF und Thrombozytopenie • Oraler selektiver JAK2-Inhibitor
• Zulassung in den USA für Patienten mit Int-2 oder High-Risk primärer oder post-PV/ET MF mit Thrombozyten ≥50.000/µl
Pacritinib bei MF • Oraler JAK2- und IRAK1-Inhibitor aktuell ohne Zulassung
• Studien: PERSIST-1 und PERSIST-2
Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGFβ-Familie hemmt den
SMAD2/3-Signalweg
• Zugelassen in den USA bei Patienten mit Beta-Thalassämie und Transfusionsabhängigkeit
CPI-0610 + Ruxolitinib bei MF • Oraler Bromodomain und Extraterminal Domain (BET)-Inhibitor ohne
Zulassung
Ruxolitinib + Thalidomid bei MF
• Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie, Immunmodulator
• Thalidomid in D zugelassen im Rahmen der Myelom-Behandlung
Neue Kombinationen
Neue Indikationen Erstlinie Ruxolitinib bei PV • JAK1/2-Inhibitor
• Zulassung in D in der Zweitlinie bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid
Übersicht
Ruxolitinib + Azacitidin bei MF
• Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor
• Azacitidin in D zugelassen bei MDS, AML, CMML
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Fedratinib reduziert die Milzgröße und Symptomlast von Patienten mit MPN-assoziierter MF und Thrombopenie
INREBIC® (Fedratinib) • Fedratinib inhibiert stärker JAK2
als JAK1, JAK3 oder TYK24 • Fedratinib wurde zur
Behandlung der MF von JAKi-naïven Patienten (Phase III: JAKARTA) und bei RUX-vorbehandelten Patienten (Phase II: JAKARTA2) eingesetzt
• JAKARTA und JAKARTA2: Einschluss von Patienten mit Thrombopenie ≥50 × 109/L
• 2x5 mg RUX für Thrombopenie 50-100 × 109/L; aber schlechtes Ansprechen bzgl. Milzgröße und Symptomlast
Harrison et al. Fedratinib Induces Spleen Responses and Reduces Symptom Burden in Patients with Myeloproliferative Neoplasm (MPN)-Associated Myelofibrosis (MF) and Low Platelet Counts, who were Either Ruxolitinib-Naïve or were Previously Treated with Ruxolitinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 668. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129288
JAKARTA JAKARTA2 Study phase III II
Study design Randomized, double-blind, placebo-controlled Single-arm
Treatment arms
Placebo
FEDR 400
FEDR 500
FEDR 400
Study population
JAK inhibitor–naïve Prior ruxolitinib treatment
Int-2, High risk Int-1 (symptomatic), Int-2, High risk
Primary, post-ET, or post-PV MF Primary, post-ET, or post-PV MF
Primary endpoint SVRR at EOC6†‡ SVRR at EOC6†
Key secondary endpoint Symptom RR at EOC6§ Symptom RR at EOC6§
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Fedratinib reduziert die Milzgröße und Symptomlast von Patienten mit MPN-assoziierter MF und Thrombopenie
Harrison et al. Fedratinib Induces Spleen Responses and Reduces Symptom Burden in Patients with Myeloproliferative Neoplasm (MPN)-Associated Myelofibrosis (MF) and Low Platelet Counts, who were Either Ruxolitinib-Naïve or were Previously Treated with Ruxolitinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 668. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129288
JAKARTA Trial Baseline Platelet Count
50 to <100 × 109/L ≥100 × 109/L
Placebo n = 18
Fedratinib 400 mg n = 14
Placebo n = 77
Fedratinib 400 mg n = 82
Age, years, median (range) 66.5 (38–82) 68.0 (50–86) 66.0 (27–85) 62.5 (39–79)
Disease setting, n (%)
Primary MF 14 (78) 8 (57) 43 (56) 54 (66)
Post-PV MF 1 (6) 4 (29) 26 (34) 20 (24)
Post-ET MF 3 (17) 2 (14) 8 (10) 8 (10)
Risk status, n (%)
Intermediate-2 7 (39) 5 (36) 39 (51) 52 (63)
High 11 (61) 9 (64) 38 (49) 30 (37)
Time since MF diagnosis, months, median (range) 14 (0.2–126) 56 (0.8–171) 34 (0.8–413) 42 (1.1–311)
RBC transfusion-dependent, n (%) 2 (11) 2 (14) 4 (5) 6 (7)
Spleen size >10 cm, n (%) 12 (67) 9 (64) 59 (77) 59 (72) Spleen volume, mL, median (range) 2400 (670–6054) 2867 (1058–5049) 2773.5 (662–7911) 2652 (316–6430)
MFSAF total symptom score, mean [SD] n=16 15.3 [13.4]
n=13 11.8 [10.6]
n=65 15.5 [11.5]
n=76 13.6 [16.6]
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Harrison et al. Fedratinib Induces Spleen Responses and Reduces Symptom Burden in Patients with Myeloproliferative Neoplasm (MPN)-Associated Myelofibrosis (MF) and Low Platelet Counts, who were Either Ruxolitinib-Naïve or were Previously Treated with Ruxolitinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 668. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129288
-100%
-80%
-60%
-40%
-20%
0%
20%
40%
60%
80%
100% Placebo (n = 9)
Perc
ent c
hang
e in
spl
een
volu
me
from
BL
35% reduction
-100%
-80%
-60%
-40%
-20%
0%
20%
40%
60%
80%
100% Fedratinib 400 mg (n = 12)
Perc
ent c
hang
e in
spl
een
volu
me
from
BL
35% reduction
BL Platelet Count: 50 to <100 × 109/L Fedratinib 400 mg
n = 14 Placebo n = 18
SVRR: 0% [95%CI NE]
Symptom RR (n=16): 0%
[95%CI NE]
SVRR: 35.7% [95%CI 11%, 61%]
Symptom RR (n=13): 30.8%
[95%CI 6%, 56%]
BL Platelet Count 50 to <100 × 109/L
Fedratinib 400 mg n = 82
Placebo n = 77
SVRR: 1.3% [95%CI 0%, 4%]
Symptom RR (n=65): 10.8%
[95%CI 3%, 18%]
SVRR: 48.8% [95%CI 38%, 60%]
Symptom RR (n=76): 42.1%
[95%CI 31%, 53%]
BL Platelet Count ≥100 × 109/L
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Fedratinib reduziert die Milzgröße und Symptomlast von Patienten mit MPN-assoziierter MF und Thrombopenie
Harrison et al. Fedratinib Induces Spleen Responses and Reduces Symptom Burden in Patients with Myeloproliferative Neoplasm (MPN)-Associated Myelofibrosis (MF) and Low Platelet Counts, who were Either Ruxolitinib-Naïve or were Previously Treated with Ruxolitinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 668. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129288
JARKATA 2 Baseline Platelet Count
50 to <100 × 109/L n = 33
≥100 × 109/L n = 64
Age, years, median (range) 66.0 (51–78) 68.0 (38–83) Disease setting, n (%)
Primary MF 19 (58) 34 (53) Post-PV MF 11 (33) 14 (22) Post-ET MF 3 (9) 16 (25)
Risk status, n (%) Intermediate-1 with symptoms 5 (15) 11 (17) Intermediate-2 16 (49) 31 (48) High 12 (36) 22 (34)
Years since MF diagnosis, median (range) 6.5 (0.7–18) 3.0 (0.3–25) Number of prior MF therapies n (%)
1 8 (24) 12 (19) 2 17 (52) 30 (47) ≥3 8 (24) 22 (34)
RBC transfusion-dependent, n (%) 3 (9) 11 (17) Spleen size, cm, median (range) 18.0 (5–28) 18.0 (5–36) Spleen volume, mL, median (range) 2917 (785–5811) 2870 (737–7815)
MFSAF total symptom score, mean [SD] n=31 21.0 [12.6]
n=59 20.5 [12.0]
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Fedratinib reduziert die Milzgröße und Symptomlast von Patienten mit MPN-assoziierter MF und Thrombopenie
Harrison et al. Fedratinib Induces Spleen Responses and Reduces Symptom Burden in Patients with Myeloproliferative Neoplasm (MPN)-Associated Myelofibrosis (MF) and Low Platelet Counts, who were Either Ruxolitinib-Naïve or were Previously Treated with Ruxolitinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 668. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129288
SVRR: 36.4% [95%CI 20%, 55%]
Symptom RR (n = 31): 38.7%
[95%CI 22%, 58%]
SVRR: 28.1% [95%CI 18%, 41%]
Symptom RR (n = 59): 20.3%
[95%CI 11%, 33%]
JAKARTA2
n = 33
BL Platelet Count 50 to <100 × 109/L
BL Platelet Count ≥100 × 109/L
n = 64
-100%
-80%
-60%
-40%
-20%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Fedratinib 400 mg/day (n = 22)
Perc
ent c
hang
e in
spl
een
volu
me
at E
OC
6
35% reduction
BL Platelet Count: 50 to <100 × 109/L
18
Fedratinib reduziert die Milzgröße und Symptomlast von Patienten mit MPN-assoziierter MF und Thrombopenie
Harrison et al. Fedratinib Induces Spleen Responses and Reduces Symptom Burden in Patients with Myeloproliferative Neoplasm (MPN)-Associated Myelofibrosis (MF) and Low Platelet Counts, who were Either Ruxolitinib-Naïve or were Previously Treated with Ruxolitinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 668. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129288
JAKARTA JAKARTA2 Placebo n = 18
Fedratinib 400 mg n = 14
Fedratinib 400 mg n = 33
BL Platelet Counts of 50 to <100 × 109/L 4 (22) 4 (29) 16 (49)
BL platelet counts ≥100 × 109/L 2 (3) 1 (1) 5 (8)
Grade 3–4 Thrombocytopenia in Patients with
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Neue Substanzen Fedratinib bei MF und Thrombozytopenie • Oraler selektiver JAK2-Inhibitor
• Zulassung in den USA für Patienten mit Int-2 oder High-Risk primärer oder post-PV/ET MF mit Thrombozyten ≥50.000/µl
Pacritinib bei MF • Oraler JAK2- und IRAK1-Inhibitor aktuell ohne Zulassung
• Studien: PERSIST-1 und PERSIST-2
Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGFβ-Familie hemmt den
SMAD2/3-Signalweg
• Zugelassen in den USA bei Patienten mit Beta-Thalassämie und Transfusionsabhängigkeit
CPI-0610 + Ruxolitinib bei MF • Oraler Bromodomain und Extraterminal Domain (BET)-Inhibitor ohne
Zulassung
Ruxolitinib + Thalidomid bei MF • Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie,
Immunmodulator
• Thalidomid in D zugelassen im Rahmen der Myelom-Behandlung
Neue Kombinationen
Neue Indikationen Erstlinie Ruxolitinib bei PV • JAK1/2-Inhibitor
• Zulassung in D in der Zweitlinie bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid
Übersicht
Ruxolitinib + Azacitidin bei MF • Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor
• Azacitidin in D zugelassen bei MDS, AML, CMML
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PAC203: Phase II – Dosisfindung Pacritinib
Gerds et al. Results of PAC203: A Randomized Phase 2 Dose-Finding Study and Determination of the Recommended Dose of Pacritinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 667. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129293
• Pacritinib zeigte Überlegenheit gegenüber BAT (best available therapy) bzgl. SVR (spleen volume response) bei MF-Patienten in zwei Phase III-Studien (PERSIST-1 und PERSIST-2).
• In beiden Studien waren Patienten mit schwerer Thrombozytopenie vertreten.
• SVR-Benefit wurde in beiden Studien bei Patienten mit schwerer Thrombozytopenie beobachtet.
“Concern over high-grade cardiac and hemorrhagic events in pacritinib-treated patients on PERSIST-1/-2 led to development of a new dose-finding study (PAC203)”
Kein Überlebensvorteil.
21
PAC203: Phase II – Dosisfindung Pacritinib
Gerds et al. Results of PAC203: A Randomized Phase 2 Dose-Finding Study and Determination of the Recommended Dose of Pacritinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 667. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129293
22
PAC203: Phase II – Dosisfindung Pacritinib
Gerds et al. Results of PAC203: A Randomized Phase 2 Dose-Finding Study and Determination of the Recommended Dose of Pacritinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 667. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129293
23
PAC203: Phase II – Dosisfindung Pacritinib
Gerds et al. Results of PAC203: A Randomized Phase 2 Dose-Finding Study and Determination of the Recommended Dose of Pacritinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 667. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129293
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PAC203: Phase II – Dosisfindung Pacritinib
Gerds et al. Results of PAC203: A Randomized Phase 2 Dose-Finding Study and Determination of the Recommended Dose of Pacritinib. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 667. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-129293
Phase III: PACIFICA vergleicht Pacritinib mit Physician’s Choice bei Patienten mit MF und schwerer Thrombozytopenie (<50,000/µl)
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Neue Substanzen Fedratinib bei MF und Thrombozytopenie • Oraler selektiver JAK2-Inhibitor
• Zulassung in den USA für Patienten mit Int-2 oder High-Risk primärer oder post-PV/ET MF mit Thrombozyten ≥50.000/µl
Pacritinib bei MF • Oraler JAK2- und IRAK1-Inhibitor aktuell ohne Zulassung
• Studien: PERSIST-1 und PERSIST-2
Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGF-β-Familie hemmt den
SMAD2/3-Signalweg
• Zugelassen in den USA bei Patienten mit Beta-Thalassämie und Transfusionsabhängigkeit
CPI-0610 + Ruxolitinib bei MF • Oraler Bromodomain und Extraterminal Domain (BET)-Inhibitor ohne
Zulassung
Ruxolitinib + Thalidomid bei MF • Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie,
Immunmodulator
• Thalidomid in D zugelassen im Rahmen der Myelom-Behandlung
Neue Kombinationen
Neue Indikationen Erstlinie Ruxolitinib bei PV • JAK1/2-Inhibitor
• Zulassung in D in der Zweitlinie bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid
Übersicht
Ruxolitinib + Azacitidin bei MF • Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor
• Azacitidin in D zugelassen bei MDS, AML, CMML
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Luspatercept für Patienten mit MF-assoziierter Anämie
Gerds et al. A Phase 2 Study of Luspatercept in Patients with Myelofibrosis-Associated Anemia. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 557. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-122546
Luspatercept ist ein “first-in-class” Erythrozyten-Reife-Aktivator, der mehrere TGF-β-Liganden bindet und dadurch die Smad2/3-Signalübertragung hemmt was in einer Steigerung der Erythropoese resultiert.
Luspatercept ist in den USA zur Behandlung der transfusionspflichtigen Anämie bei β-Thalassämie zugelassen.
Modified extracellular domain of ActRIIB
Human IgG1 Fc domain
Luspatercept ActRIIB / IgG1 Fc recombinant
fusion protein
Luspatercept responsive
EPO dependent
RBCs BFU-E CFU-E Pro-E Baso-E Poly-E Ortho-E Retic
Hb
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Luspatercept für Patienten mit MF-assoziierter Anämie
Gerds et al. A Phase 2 Study of Luspatercept in Patients with Myelofibrosis-Associated Anemia. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 557. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-122546
Patienten ohne Transfusion von LAEs (Kohorten 1 und 3A): • Hb-Anstieg ≥ 1.5 g/dl über 12 Wochen ohne Transfusion Patienten mit Transfusion von LAEs (Kohorten 2 und 3B): • Transfusionsfreiheit über 12 Wochen
Primary Endpoint
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Luspatercept für Patienten mit MF-assoziierter Anämie
Gerds et al. A Phase 2 Study of Luspatercept in Patients with Myelofibrosis-Associated Anemia. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 557. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-122546
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Luspatercept für Patienten mit MF-assoziierter Anämie
Gerds et al. A Phase 2 Study of Luspatercept in Patients with Myelofibrosis-Associated Anemia. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 557. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-122546
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Luspatercept für Patienten mit MF-assoziierter Anämie
Gerds et al. A Phase 2 Study of Luspatercept in Patients with Myelofibrosis-Associated Anemia. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 557. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-122546
• Häufigste TEAEs ware Bluthochdruck (12%), Knochenschmerzen (9%) und Diarrhoe (5%) • Drei °3 TEAEs waren behandlungsbedingt: jeweils Bluthochdruck, Diarrhoe, Dehydratation
– Keine °4 or °5 TEAEs berichtet
• °3 Hypertension in 3 Patienten (4%); kein Behandlungsabbruch notwendig
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Neue Substanzen Fedratinib bei MF und Thrombozytopenie • Oraler selektiver JAK2-Inhibitor
• Zulassung in den USA für Patienten mit Int-2 oder High-Risk primärer oder post-PV/ET MF mit Thrombozyten ≥50.000/µl
Pacritinib bei MF • Oraler JAK2- und IRAK1-Inhibitor aktuell ohne Zulassung
• Studien: PERSIST-1 und PERSIST-2
Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGFβ-Familie hemmt den
SMAD2/3-Signalweg
• Zugelassen in den USA bei Patienten mit Beta-Thalassämie und Transfusionsabhängigkeit
CPI-0610 + Ruxolitinib bei MF • Oraler Bromodomain und Extraterminal Domain (BET)-Inhibitor ohne
Zulassung
Ruxolitinib + Thalidomid bei MF • Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie,
Immunmodulator
• Thalidomid in D zugelassen im Rahmen der Myelom-Behandlung
Neue Kombinationen
Neue Indikationen Erstlinie Ruxolitinib bei PV • JAK1/2-Inhibitor
• Zulassung in D in der Zweitlinie bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid
Übersicht
Ruxolitinib + Azacitidin bei MF • Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor
• Azacitidin in D zugelassen bei MDS, AML, CMML
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MANIFEST (Phase II): CPI-0610 + RUX in JAKi-naïven MF-Patienten
Harrison et al. Preliminary Report of MANIFEST, a Phase 2 Study of CPI-0610, a Bromodomain and Extraterminal Domain Inhibitor (BETi), in Combination with Ruxolitinib, in JAK Inhibitor (JAKi) Treatment Naïve Myelofibrosis Patients. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4164. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-128211
• BET-Proteine binden an azetylierte Histon-Lysin-Residuen und fungieren als Ko-Aktivatoren der Genexpression.
• Rekurrente Mutationen im JAK/STAT-Signalweg führen zu einer Erhöhung der Produktion inflammatorischer Zytokine.
• BET-Proteine kooperieren mit dem Transkriptionsfaktor NF-κB.
• CPI-0610 alleine oder in Kombination mit Ruxolitinib führt zu einer Reduktion proinflammatorischer Zytokine.
CPI-0610
CPI-0610
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MANIFEST (Phase II): CPI-0610 + RUX in JAKi-naïven MF-Patienten
Harrison et al. Preliminary Report of MANIFEST, a Phase 2 Study of CPI-0610, a Bromodomain and Extraterminal Domain Inhibitor (BETi), in Combination with Ruxolitinib, in JAK Inhibitor (JAKi) Treatment Naïve Myelofibrosis Patients. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4164. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-128211
Study Population Treatment Arm / Cohort 10 Endpoint
Cohort 3: JAKi Naive
n = up to 101*
No prior JAKi DIPSS: Int-2 or higher PLT: ≥100 x 109/L
SVR CPI-0610 + Ruxolitinib
JAKi
Naï
ve
Disposition *Enrolled (n) 30 Ongoing [n (%)] 30 (100.0) Treatment Duration (wk) n 30 Median 12.1 Min, Max 0.3, 35.3 ≥ 12 Wks of treatment [n (%)] 15 (50) Dose Modifications (n, %) Rux and/or CPI-0610 Dose Reduction 6 (40.0) CPI-0610 Dose Escalation 4 (26.7)
* Study is active and enrollment ongoing
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MANIFEST (Phase II): CPI-0610 + RUX in JAKi-naïven MF-Patienten
Harrison et al. Preliminary Report of MANIFEST, a Phase 2 Study of CPI-0610, a Bromodomain and Extraterminal Domain Inhibitor (BETi), in Combination with Ruxolitinib, in JAK Inhibitor (JAKi) Treatment Naïve Myelofibrosis Patients. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4164. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-128211
% Spleen Volume Reduction @ 12-Wk (n=15)
-1 0 0
-8 0
-6 0
-4 0
-2 0
0
2 0
% C
ha
ng
e f
rom
Ba
selin
e
-3 5
Response in High-Risk-Studienpopulation!
– 87% DIPSS ≥Int-2
– 80% Hgb <10 g/dl
– 53% HMR positive
% TSS2 Improvement @ 12-Wk (n=14)
-1 0 0
-9 0
-8 0
-7 0
-6 0
-5 0
-4 0
-3 0
-2 0
-1 0
0
1 0
2 0
5 0
1 0 0
% C
ha
ng
e f
rom
Ba
selin
e
0 1 2 3 40
200
400
600
800
1000
Cycle
IL-1
8 (p
g/m
L)
Normal range
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MANIFEST (Phase II): CPI-0610 + RUX in JAKi-naïven MF-Patienten
Harrison et al. Preliminary Report of MANIFEST, a Phase 2 Study of CPI-0610, a Bromodomain and Extraterminal Domain Inhibitor (BETi), in Combination with Ruxolitinib, in JAK Inhibitor (JAKi) Treatment Naïve Myelofibrosis Patients. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4164. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-128211
● CPI-0610 + RUX wurde insgesamt gut vertragen
● Kein AE führte zum Studienabbruch
● 3 Patienten mit Anämie ≥°3
● 1 Patient mit Thrombozytopenie °4
● Nicht-hämatologische Toxizität v.a. AE °1/2: Diarrhoe, Übelkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe
● Niedrige Infektionsrate
Adverse Events1 All Grade N = 302 n (%)
≥3 Grade N = 302 n (%)
Hematological Events
Anaemia 6 (20.0%) 3 (10.0%) Thrombocytopenia3 5 (16.7%) 1 (3.3%)4
Non-hematological Events
Gastrointestinal Events Diarrhoea 8 (26.7%) 0 Nausea 6 (20.0%) 0 Constipation 3 (10.0%) 0 Mouth ulceration 3 (10.0%) 0
Other non-hematological Events
Dizziness 4 (13.3%) 0 Muscle spasms 4 (13.3%) 0 Dyspnoea 3 (10.0%) 1 (3.3%)4
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Neue Substanzen Fedratinib bei MF und Thrombozytopenie • Oraler selektiver JAK2-Inhibitor
• Zulassung in den USA für Patienten mit Int-2 oder High-Risk primärer oder post-PV/ET MF mit Thrombozyten ≥50.000/µl
Pacritinib bei MF • Oraler JAK2- und IRAK1-Inhibitor aktuell ohne Zulassung
• Studien: PERSIST-1 und PERSIST-2
Luspatercept bei MF-assoziierter Anämie • Erythrozyten-Reife-Aktivator: Ligand für Zytokine der TGFβ-Familie hemmt den
SMAD2/3-Signalweg
• Zugelassen in den USA bei Patienten mit Beta-Thalassämie und Transfusionsabhängigkeit
CPI-0610 + Ruxolitinib bei MF • Oraler Bromodomain und Extraterminal Domain (BET)-Inhibitor ohne
Zulassung
Ruxolitinib + Thalidomid bei MF • Phase II-Studie bei Patienten mit Zytopenie,
Immunmodulator
• Thalidomid in D zugelassen im Rahmen der Myelom-Behandlung
Neue Kombinationen
Neue Indikationen Erstlinie Ruxolitinib bei PV • JAK1/2-Inhibitor
• Zulassung in D in der Zweitlinie bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid
Übersicht
Ruxolitinib + Azacitidin bei MF • Phase II-Studie, Methyltransferase-Inhibitor
• Azacitidin in D zugelassen bei MDS, AML, CMML
© UNIVERSITÄTSKLINIKUM TÜBINGEN.
15. Januar 2020 Dominik Schneidawind und Robert Möhle
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