Leber und Blutgerinnung

Leber: Biotransformationen

Leber: Hämabbau

Erythrozyt

Milz

Leber

Intestinaltrakt

Blut

Niere

Galle

Albumin

rot blau

grün

gelbrot

gelbrot

braungelb

direktes Bilirubin

indirektes Bilirubin

+ CO

Bilirubin: Ikterus und Radikalfänger

Coenzym A (-CoA)

R1-C + HS-R2 R1-C-S-R2 + H2OO

OHSäure + Thiol Thioester + Wasser

O

Essigsäure Acetyl-CoA

Nobelpreis in Physiologie oder Medizin 1953

„for his discovery of co-enzyme A and its importance for intermediary metabolism “

Lipmann

Leber: Gallensäuren und Gallensäurekonjugate

Enterohepatischer Kreislauf

90 %

10 %

Leber: Regulation des Blutzuckers

nach dem Essen

vor dem Essen

Harnstoffzyklus

Übersicht über den Intermediärstoffwechsel

NH3

Harnstoff

Proteinverdauung

Aminosäurekatabolismus

Glukogene und ketogene Aminosäuren

Essentielle Aminosäuren

Aminosäuren und α-Ketosäuren

Transaminasen

Glutamat als Sammelbecken für AminogruppenZitratzyklus

Harnstoffzyklus

Aminosäuren

Leber: Transaminasen

Glutamat als Sammelbecken für Aminogruppen

Alanin-Aminotransferase (ALT) = Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT):α-Ketoglutarat + Alanin Glutamat + Pyruvat

Aspartat-Aminotransferase (AST) = Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT):α-Ketoglutarat + Aspartat Glutamat + Oxalacetat

Wege des Stickstoffs

Zitratzyklus

Glukose-Alanin-Zyklus

Zitratzyklus

Weg des Stickstoffs vom Muskel in die Leber:Alanin

Glutamin Synthetase und Glutaminase

Weg des Stickstoffs vom Gewebe in die Leber:Glutamin

Gewebe

Blut

Leber

Nukleotidabbau

Zusammenfassung der Stickstoffwege in die Leber

Harnstoffzyklus

Harnstoff Fumarat

Zitratzyklus

Aspartat

Zitratzyklus

Harnstoffzyklus

Zitratzyklus

Verzahnung von Harnstoffzyklus und Zitratzyklus

GPT

GOT

De-Ritis-Quotient: AST/ALT Referenz: 06 – 0,8

Leberenzyme I + II: Transaminasen

Leberenzyme I + II:

Glutamat-Oxalacetat Transaminase (GOT)= Aspartat Aminotransferase(AST)

und Glutamat Pyruvat Transaminase (GPT)= Alanin Aminotransferase (ALT)

Leberenzyme III:γ-Glutamyl Transpeptidase (γ-GT)

γ-GT

Leber: Enzymdiagnostik

Leberzellenzyme sind im Plasma erhöht:

GOT = AST (Mitochondrium)GPT = ALT (Zytoplasma)

γ-GT (γ-Glutamyl-Transpeptidase, Gallengänge)AP (alkalische Phosphatase)

GLDH (Glutamat-Dehydrogenase, Mitochondrien)LDH (Laktat-Dehydrogenase Isoenzyme)

Plasmaproteine aus der Leber sind im Plasma erniedrigt:

GerinnungsfaktorenAlbumin

Pseudocholinesterase

Blutgerinnung

Literaturempfehlung

Blutstillung (Hämostase)

Verletzung

vaskuläre Blutstillung

zelluläre Blutstillung

Blutgerinnung

Fibrinolyse

Blutstillung (Hämostase)

Verletzung

vaskuläre Blutstillung

zelluläre Blutstillung

Blutgerinnung

Fibrinolyse

ThrombosenBlutungen

Vaskuläre Blutstillung(Vasokonstriktion)

SerotoninThromboxin A2Katecholamine

Thrombozyten

Science (2007): 317; 1689

Knochenmark

Zelluläre Blutstillung (Thrombozytenagregation)

von Willebrand- und Fibrinogenrezeptor

LamininrezeptorFibronektinrezeptorKollagenrezeptor

Aktivierung der Thrombozyten

ADPSerotoninAdrenalinThromboxan A2vW-Faktor

Hemmung der Thrombozytenaktivierung

Empfehlungen für die Praxis

Das Blutungsrisiko bei antithrombozytärer Therapie wird überschätzt.

Das Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen durch Absetzten einer antithrombozytären Therapie wird massiv unterschätzt.

Aus Zahnmedizinischer Indikation gibt es praktisch keine Indikation der Unterbrechung einer antithrombozytärenTherapie.

Selbst die Notwendigkeit der Unterbrechung der oralen Marcumar Therapie ist mehr Mythos als Notwendigkeit.

Plsamatische Vorgänge (Blutgerinnung)Proteasen: limitierte Proteolyse

intravaskuläres (intrinsisches) SystemXII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel

Transglutaminase

extravaskuläres (extrinsisches) System

Va

Zymogeneaktive Proteasen

Fibrinolyse

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel Peptide

Transglutaminase Plasmin Plasminogen

Va

extravaskuläres (extrinsisches) System

intravaskuläres (intrinsisches) System

PlasminogenaktivatorStreptokinase

Urokinase

extravaskuläres (extrinsisches) System

Hemmung der Blutgerinnung

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel Peptide

Transglutaminase Plasmin Plasminogen

PlasminogenaktivatorStreptokinase

Urokinase

Antithrombin III

GTI

VaPC/PS

Heparin

intravaskuläres (intrinsisches) System

extravaskuläres (extrinsisches) System

Start der Blutgerinnung

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel Peptide

Transglutaminase Plasmin Plasminogen

PlasminogenaktivatorStreptokinase

Urokinase

Antithrombin III

GTI

VaPC/PS

Heparin

intravaskuläres (intrinsisches) System

Start der Blutgerinnung

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel Peptide

Transglutaminase Plasmin Plasminogen

PlasminogenaktivatorStreptokinase

Urokinase

Antithrombin III

GTI

VaPC/PS

Heparin

intravaskuläres (intrinsisches) System

extravaskuläres (extrinsisches) System

Start der Blutgerinnung(extrinsisches System,

sekundenschnell, wichtig)

Faktor VIIa

Gewebethromboplastin(tissue factor, TF, Faktor III,Gewebsthrombokinase, CD134),konstitutiv auf nicht-vaskulären Zellenexprimiert

Scramblase

Start der Blutgerinnung (intrinsisches System, Minuten,klassisch, unwichtig bis falsch)

Kontaktaktivierung von Faktor XII? negativ geladene Oberfläche (Glas)

freiliegenden KollagenfasernPhospholipide

Präkallikrein/Kinin/Kininogen

„Factor XII was originally thought to be responsible for the initiation of the

blood coagulation cascade butsubsequent research has largelydiscounted this. Whilst there is

considerable debate about the exactrole of factor XII particularly with

regard to the association of factor XII deficiency and thrombosis the exact

role of factor XII is unknown“

Science (2007): 317; 1689

extravaskuläres (extrinsisches) System

Bildung des Fibringerinsels

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel Peptide

Transglutaminase Plasmin Plasminogen

PlasminogenaktivatorStreptokinase

Urokinase

Antithrombin III

GTI

VaPC/PS

Heparin

intravaskuläres (intrinsisches) System

extravaskuläres (extrinsisches) System

Bildung des Fibringerinsels

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel Peptide

Transglutaminase Plasmin Plasminogen

PlasminogenaktivatorStreptokinase

Urokinase

Antithrombin III

GTI

VaPC/PS

Heparin

intravaskuläres (intrinsisches) System

Thrombin (Faktor IIa):Bildung von Fibrin

Transglutaminase: kovalente Quervernetzung

Faktor XIIIa

Fibrinkleber

extravaskuläres (extrinsisches) System

Wirkung von Heparin

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel Peptide

Transglutaminase Plasmin Plasminogen

PlasminogenaktivatorStreptokinase

Urokinase

Antithrombin III

GTI

VaPC/PS

Heparin

intravaskuläres (intrinsisches) System

extravaskuläres (extrinsisches) System

Wirkung von Heparin

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel Peptide

Transglutaminase Plasmin Plasminogen

PlasminogenaktivatorStreptokinase

Urokinase

Antithrombin III

GTI

VaPC/PS

Heparin

intravaskuläres (intrinsisches) System

Struktur von Heparin

Unfraktioniertes Heparin (UFH):Kettenlänge >18Niedermolekulares Heparin (NMH):Kettenlänge 5-17

Wirkung von Heparin (NMH, UFH)

Calziumbindung

extravaskuläres (extrinsisches) System

Wirkung von ProteinC/ProteinS

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel Peptide

Transglutaminase Plasmin Plasminogen

PlasminogenaktivatorStreptokinase

Urokinase

Antithrombin III

GTI

VaPC/PS

Heparin

intravaskuläres (intrinsisches) System

extravaskuläres (extrinsisches) System

Wirkung von ProteinC/ProteinS

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

VIIa VII

III

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Fibringerinsel Peptide

Transglutaminase Plasmin Plasminogen

PlasminogenaktivatorStreptokinase

Urokinase

Antithrombin III

GTI

VaPC/PS

Heparin

intravaskuläres (intrinsisches) System

ProteinC/ProteinS-System

Weitere Querverbindungen

Nature (2004) 429; 446

Blutgerinnung 2006

Biospektrum (2006): 429, 35

Startphase

Vorbereitungsphase

Propagationsphase

Blutgerinnung 2006

Biospektrum (2006): 429, 35

Startphase

Vorbereitungsphase

Propagationsphase

Blutgerinnung 2006

Biospektrum (2006): 429, 35

Startphase

Vorbereitungsphase

Propagationsphase

Gerinnungsfaktoren und Vitamin K

Polyphosphate (PNAS (2006): 103, 903) RNA (PNAS (2007): 104, 6388)

Gerinnungsfaktoren und Vitamin K

Wafarin

Nature (2004): 427, 493

Gerinnungsstatus

Thromboplastinzeit = prothrombin time (TPZ, PT, Quick):Diagnose des extrinsischen Systems

Start durch Gewebethromboplastin (Faktor III)11,5 Sekunden: 100%

Gerinnungsstatus

Partielle Thromboplastinzeit (PTT):Diagnose des intrinsischen Systems

Start durch Zugabe von Phospholipiden25-38 Sekunden

(Plasma)thrombinzeit (TZ, PTZ):Diagnose der gemeinsamen Endphase

Start durch Zugabe von Thrombin17-24 Sekunden

INR

INR: International normalized ratioISI: International sensitivity index (1-1,4)

INR=(PTtest / PTnormal)ISI

Hämophilie

Faktor IX

Faktor VIII

Hämophilie

Faktor IX

Faktor VIII

Hämophilie

Faktor IX

Faktor VIII