Post on 05-Apr-2015
Michael FaustKlinik II und Poliklinik für Innere Medizin
Kompetenzfeld Diabetes Teil III
Insulintherapie
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Kompetenzfeld Diabetes mellitus Teil IIIDr. Michael Faust1, Dr. Jan Matthes2
Lernziele:
Die Studierenden des 6. klinischen Semesters sollen am Ende des Kompetenzfeldes in der Lage sein:
- die Wirkprofile der wichtigsten Insulinarten zu benennen
- eine Insulintherapie zu initiieren und zu modizifzieren
- die Grundzüge der intensivierten Insulintherapie zu verstehen
- Wirkweisen neuer Therapieprinzipien beim Typ 2 Diabetes (GLP1-System) zu benennen
1: Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin2: Institut für Pharmakologie
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Kompetenzfeld Diabetes mellitus III
Ablauf:
Dienstag 29.04.2008 LFI HS 3 09.15 – 10.45 Uhr Insulintherapie M. Faust
- Mittwoch 30.04.2008 LFI HS 3 09.15 – 10.00 Uhr Insulintherapie M. Faust
LFI HS 3 10.00 – 10.45 Uhr GLP-1 System J. Matthes
- Montag 05.05.2008 LFI HS 1 16.15.-17.00 Uhr Klausur
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F.B. männlich, 27 Jahre
- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme
- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg
- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg
- Polydipsie und Polyurie
- mukokutane Kandidose
- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose
- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv
- Diagnose:
Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1
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„Der Diabetes ist eine rätselhafte Erkrankung.“„Diabetes ist ein furchtbares Leiden, nicht sehr häufig beim Menschen, ein Schmelzen des Fleisches und der Glieder zu Harn... Das Leben ist kurz, unangenehm und schmerzvoll, der Durst unstillbar, ... und der Tod unausweichlich.“
Aretaios (Aretäus) (* 80 oder 81 in Kappadokien in Kleinasien)
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1869 beschreibt Paul Langerhans in seiner Dissertation die Inselzellen im Gewebe des Pankreas
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1889 entfernt Oskar Minkowski Hunden das Pankreas um die Prinzipien des Fettsäurestoffwechsels zu erforschen. Er entdeckt dabei, dass die Hunde einen Diabetes mellitus entwickeln.
1889 Oskar Minkowski
Seite 8
Banting, Collip, Best, Mcleod
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1922 Banting und Best
Seite 10
1922 stellt die Fa. Lilly das erste Insulin her und der erste Patient wird behandelt
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Die ersten Insuline sind Rinder- bzw. Kälberinsuline, die intramuskulär verabreicht
werden
Seite 12
Schon in den 20er Jahren beginnt weltweit die Produktion von Insulin für Typ 1 Diabetiker
- Canada, USA:
- Skandinavien
- Deutschland
Seite 13Zeit [h]
Insu
lin
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U/L
]
Physiologische Insulinsekretion
Bolus
Basis
ca. 50%
ca. 50%
Tagesbedarf:ca. 40 I.E.
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Wozu dient die basale Insulinproduktion ?
• Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse
• Hemmung der peripheren Lipolyse
• Hemmung der Carnitin-Palmityl-Transferase und damit der Ketogenese
Seite 15Zeit [h]
Insu
lin
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U/L
]
Therapie mit Normalinsulin i.m.
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Normalinsulin subcutan
Wirkung auf den Blutzucker:
Beginn: nach 15-20 Minuten
Maximum: nach ca. 2 Stunden
Dauer: ca. 4-6 Stunden
= Alt-Insulin
Seite 17 Zeit [h]
Insu
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spie
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[m
U/L
]Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)
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Christian Hagedorn
1936 wird neutrales Protamin Hagedorn (NPH-) Insulin entwickelt
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NPH-Insulin subcutan
Wirkung auf den Blutzucker:
Beginn: nach ca. 2 Stunden
Maximum: nach ca. 4-6 Stunden
Dauer: ca. 8-12 Stunden
NPH-
Insulin
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Seite 21
Seite 22Zeit [h]
Insu
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U/L
]
Konventionelle Therapie
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F.B. männlich, 27 Jahre
- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme
- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg
- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg
- Polydipsie und Polyurie
- mukokutane Kandidose
- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose
- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv
- Diagnose:
Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1
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Mittlerer Insulinbedarf eines gesunden Menschen
0,7 I.E./kgKG
0,7 x 60 = 42 I.E.
Da der Insulinbedarf morgens höher ist als abends, sollten ca. 2/3eines Mischinsulins morgens und 1/3 abends gegeben werden:
z.B. Actraphane 30: 28-0-14 I.E.
Seite 25Michael Berger † 2002
70er Jahre: Entwicklung der Intensivierte, konventionellen Insulintherapie (ICT)
Seite 26
Selbstinjektion und Selbstmessung
Blutzuckermessung nach Burmann um 1940
Seite 27Zeit [h]
Insu
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U/L
]
Intensivierte konventionelle Therapie (ICT)
Seite 28
The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications
in Insulin-Dependent Diabetes MellitusThe Diabetes Control and Complications Trial Research Group
Volume 329:977-986 September 30, 1993
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DCCT - Design
1441 Typ 1 Diabetiker
Konventionelle Behandlung
Intensivierte Behandlung726 ohne
Retinopathie715 mit milder Retinopathie
mittel: 6,5 Jahre
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DCCT - Design
Konventionelle Therapie
1 bis 2 fest dosierte Insulininjektionen (in der Regel Mischinsuline)
Tägliche Urinzuckerkontrolle
Diätberatung
Intensivierte Therapie
≥ 3 berechnete Insulininjektionen
Blutzuckerselbstmessung
Diätberatung
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Studienverlauf [Jahre]
Hb
A1c
DCCT – HbA1c-Verlauf
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Blutzuckertagesprofile
Früh Mittag Abend Nacht
Kap
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[mg
/dl]
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An
teil
Pat
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t [%
]
Studienverlauf [Jahre]
Einfluss einer intensivierten Insulintherapieauf das Neuauftreten einer diabetischen Retinopathie
RRR: -76%
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Einfluss einer intensivierten Insulintherapie (ICT)auf die Progression einer diabetischen Retinopathie
An
teil
Pat
ien
t [%
]
Studienverlauf [Jahre]
RRR: -54%
Seite 35 Studienverlauf [Jahre]
An
teil
Pat
ien
t [%
]Einfluss einer ICT auf die diabetische Nephropathie
Primär-Präventionsgruppe (keine Retinopathie)
> 40mg Albumin/24h
> 300mg Albumin/
24h
-34% RRR
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Einfluss einer ICT auf die diabetische NephropathieSekundär-Interventionsgruppe (mit Retinopathie)
An
teil
Pat
ien
t [%
]
Studienverlauf [Jahre]
> 40mg Albumin/24h
-43 % RRR
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An
teil
Pat
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Erg
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%]
NeurologischeUntersuchung
AutonomeNeuropathie
Elektrophysiol.Untersuchung
Einfluss einer ICT auf die diabetischen Neuropathie
ICT
Kontr.
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HbA1C [%]
Risiko einer anhaltenden Progression der diabetischen Retinopathie in Abhängigkeit vom HbA1c
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HbA1C [%]
Risiko schwerer Hypoglykämien in Abhängigkeit vom HbA1c
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F.B. männlich, 27 Jahre
- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme
- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg
- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg
- Polydipsie und Polyurie
- mukokutane Kandidose
- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose
- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv
- Diagnose:
Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1
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Grundsätze der intensivierten Insulintherapie
- Es erfolgt eine Trennung zwischen basaler Insulinversorgung (Basis) und den Bolusgaben
- Die basale Insulinversorgung wird mit langwirksamen Insulinen abgedeckt
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Beispiel Basalinsulin bei Patient F.B.
- Gesamtinsulinbedarf 0,7 x 60 = 42 I.E.
- Ca. 50% entfallen auf den basalen Insulinbedarf: 42:2= 21 I.E.
- Bei Verwendung eines NPH-Insulins kann mit einer Wirkdauer von ca. 8 Stunden gerechnet werden. Um 24 Stunden abzudecken werden also 3 Injektionen im Abstand von ca. 8 Stunden benötigt
• 07.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane
• 15.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane
• 23.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane
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Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
- Der Bolus dient auch der Korrektur erhöhter Blutzuckerwerte (Korrektur-Faktur)
Seite 44
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
• Die Aufnahme von Kohlenhydraten führt zu einem Blutzuckeranstieg
• Der Diabetiker muss also den Kohlenhydratgehalt der Mahlzeit schätzen, die er gleich zu sich nehmen wird
• Als Schätzeinheit dienen die Begriffe „Broteinheit“ (BE) oder „Kohlenhydrateinheit“ (KHE)
• 1 BE/KHE steht für etwa 10-12 g verwertbarer Kohlenydrate
Seite 45
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
• Bei einem Gesamtkalorienbedarf von ca. 2.400 kcal/d sollten ca. 50% in Form von Kohlenhydraten zugeführt werden
• Dies entspricht etwa 24 BE (z.B. 8-8-8)
• Die Insulinempfindlichkeit schwankt im Tagesverlauf. Sie ist morgens am geringsten und nachts am stärksten
• Insofern ist der Insulinbedarf pro BE unterschiedlich zu den verschiedenen Tageszeiten
Seite 46
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
• Die Insulinmenge, die benötigt wird, damit es bei Aufnahme von einer BE nicht zu einem Blutzuckeranstieg kommt, wird BE-Faktor genannt
• Eine typische Verteilung von BE-Faktoren wäre:Morgens: 2 I.E./BE
Mittags: 1 I.E. /BE
Abends: 1,5 I.E./BE
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Beispielberechnung der Boli
• Bei einer Verteilung von 3 x 8 BE/Tag und einer typischen BE-Faktor-Verteilung ergäben sich folgende Bolusmengen:
• Morgens 8 BE, Faktor 2/BE = 16 I.E.
• Mittags 8 BE, Faktor 1/BE = 8 I.E.
• Abends 8 BE, Fakor 1,5/BE = 12 I.E.
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Korrekturfaktor
• Bei einem Insulin-empfindlichen Menschen senkt eine Einheit Insulin den Blutzucker um ca. 30 mg/dl
• Wenn der Blutzucker also 130mg/dl beträgt, muss 1 Einheit Normalinsulin gegeben werden, um ihn auf 100 mg/dl zu senken
• Mit dem Diabetiker soll ein Zielwert vereinbart werden. Dieser Zielwert soll i.d.R. normnah liegen, z.B. bei 100 mg/dl
• Vor der Mahlzeit soll der Diabetiker seinen aktuellen Blutzucker kontrollieren. Überschreitet der aktuelle Blutzucker den vereinbarten Zielwert, soll er pro 30 mg/dl Überschreitung zusätzlich 1 I.E. Normalinsulin spritzen(so genannte 30er-Regel)
Seite 49
Bolusberechnung
Mahlzeitenfaktor
Korrekturfaktor
Gesamtbolus
Wieviel BE ?BE-Faktor ?
Aktueller BZ ?Korrekturfaktur ?
Zielwert ?
Seite 50
Beispiel Bolusberechnung
- vor dem Frühstück
- BZ: 193 mg/dl
- 4 BE sollen gegessen werden
- BE-Faktor: 2
- Zielwert 100 mg/dl
- Korrektur nach 30er Regel
Mahlzeitenfaktor:
4 (BE) x 2 (BE-Faktor) = 8 (I.E.)
Korrekturfaktor:
193 (BZ aktuell)
- 100 (Zielwert)
93 : 30 (30er Regel)
= 3,1 (abgerundet 3,0)
Gesamtbolus: 8 + 3 = 11
Seite 51
Beispiel Bolusberechnung
- vor dem Abendessen
- BZ: 270 mg/dl
- 6 BE sollen gegessen werden
- BE-Faktor: 4,5
- Zielwert 90 mg/dl
- Korrektur nach 15er Regel
Mahlzeitenfaktor:
6 (BE) x 4,5 (BE-Faktor) = 27 (I.E.)
Korrekturfaktor:
270 (BZ aktuell)
- 90 (Zielwert)
180 : 15 (15er Regel)
= 12
Gesamtbolus: 27 + 12 = 39
Seite 52
Beispiel Bolusberechnung
- vor dem Mittagessen
- BZ: 90 mg/dl
- 4 BE sollen gegessen werden
- BE-Faktor: 0,75
- Zielwert 120 mg/dl
- Korrektur nach 40er Regel
Mahlzeitenfaktor:
4 (BE) x0,75 (BE-Faktor) = 3 (I.E.)
Korrekturfaktor:
90 (BZ aktuell)
- 120 (Zielwert)
-30
= - 1 Einheit
Gesamtbolus: 3 – 1 = 2
Seite 53
Der Spritz-Ess-Abstand (SEA)
• Da die Wirkung des Normalinsulins erst nach 15-20 Minuten einsetzt (wenn es subkutan injeziert wird), die Kohlenhydrate aber rasch ins Blut aufgenommen werden, ist es notwendig einen Abstand zwischen Injektion und Beginn der Mahlzeit einzuhalten, um prostprandiale Blutzuckerspitzen zu vermeiden
• Der SEA liegt normalerweise bei 15-20 Minuten
• Wenn der BZ vor der Mahlzeit niedrig ist, sollte der SEA verkürzt werden
• Wenn der BZ vor der Mahlzeit sehr hoch ist, sollte der SEA verlängert werden
• Wenn postprandialen Spitzen vermieden werden sollen, sollte der SEA verlängert werden (z.B. Schwangerschaft)
Seite 54
1979: Erste gentechnische Herstellung eines Humaninsulins
• Bis Ende der 70er Jahre Verwendung von hochgereinigtem Rinder- oder Schweineinsulin
• Da sich die Aminosäuresequenz beim Schweineinsulin an einer, bei Rinderinsulin an zwei Stellen vom humanen Insulin unterscheidet, konnten in manchem Fällen Antikörper gegen diese Insuline gebildet werden
• Die Antikörper konnten eine Bindung an den Rezeptor verhindern, welshalb häufig hohe Dosen gespritzt werden mussten
• Da die Bindung reversibel war, konnten in der Folge auch schwere, langdauernde Hypoglykämien auftreten.
Seite 55
1985 Einführung des Insulinpens
Seite 56
Überprüfung des Basalinsulins
• Die Aufgabe des Basalinsulins ist es, den Blutzucker gleich zu halten
• Die Dosis ist dann korrekt, wenn der Blutzucker in Phasen, in denen keine Nahrung zugeführt wird, und kein Normalinsulin gespritzt wird, gleich bleibt.
• Entscheidend für die korrekte Dosis ist also der prä-prandiale Wert
• Tagsüber kann die korrekte Dosis nur anhand von Essen-Auslassversuchen getestet werden.
Seite 57
Überprüfung des Basalinsulins
Seite 58
Überprüfung des Basalinsulins
Seite 59
10er-Regel
• Die Veränderung des Basalinsulins sollte in kleinen Schritten erfolgen: +/- 10% der Vordosis
Seite 60
Überprüfung des Basalinsulins
9
Seite 61
Überprüfung des Basalinsulins
5
Reaktive Hyperglykämie
Seite 62
Überprüfung des Nachtinsulins
Seite 63
Problem des hohen Nüchternblutzuckers
oder „Viele Wege führen nach Rom“
Seite 64
22 24 2 4 6 8
Physiol.
NPH
Problem der nächtlichen Insulinversorgung
Seite 65
Ursachen hoher BZ-Werte am Morgen
0
50
100
150
200
250
23.00 02.00 07.00
Uhrzeit
BZ [mg/dl]
Seite 66
Bed-Time Regel
Sinn: Vermeidung nächtlicher Hypoglykämien
• BZ vor dem Schlafen < 100 mg/dl: + 1 BE essen
• BZ vor dem Schlafen < 80 mg/dl: + 2 BE essen und Kontrolle
Auch zusätzliche BEs und nächtliche Kontrolle bei
• Konsum größerer Mengen Alkohol
• Sport am Abend
Seite 67
Dawn-Phänomen
• Anstieg des Blutzucker in den frühen Morgenstunden
• Grund: Wirkung der kontrainsulinären Hormone, insbesondere Wachstumshormon
• Lösungsansätze:
• Länger wirkende Insuline
• Verzögerungsinsulin abends später spritzen
• Kleine Menge Normalinsulin in den frühen Morgenstunden
• Insulinpumpe
Seite 68
Kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII)
Seite 69
Beispiel einer Basalrate einer Insulinpumpe
Seite 70
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
Oder: „Neulich in der Pizzaria“
Seite 71
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
Wann kommt die Pizza ?
Seite 72
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
Ist sie eher groß ?
12 BE
Oder doch eher klein ?
0,2 BE
Seite 73
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
…und schmeckt sie überhaupt ?
Seite 74
Postprandiale Blutzuckerspitze
Seite 75
Späte Hypoglykämie
Seite 76 Zeit [h]
Insu
lin
spie
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[m
U/L
]Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)
Seite 77
Späte Hypoglykämie
+1
Seite 78
S
S
S
S
1996: Mit dem Insulin Lispro kommt das ersteKurzwirksame Insulinanalogon auf den Markt
Lys Pro
Seite 79
Seite 80 Zeit [h]
Insu
lin
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[m
U/L
]Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)
Seite 81
Kurzwirkende Insulinanaloga
Wirkung auf den Blutzucker:
Beginn: sofort
Maximum: nach ca. 2 Stunden
Dauer: ca. 2-4 Stunden
Lilly: Lispro (Humalog)Novonordisk: Insulin aspart (NovoRapid)Aventis: Glulisin (Apidra)
Seite 82
Vorteile kurzwirksame Insulinanaloga
• Kein Spritz-Ess-Abstand mehr nötig
• Weniger „späte Hypoglykämien“
• Häufigere Mahlzeiten und Korrekturen möglich
• Möglicherweise geringer postprandiale Hyperglykämien
Seite 83
Nachteile kurzwirksame Insulinanaloga
• Sie sind teurer
• Keine überzeugenden Studien zur besseren HbA1c-Senkung
• Veränderte Aminosäurenstrukuter – Langzeitwirkung ?
• Möglicherweise bald keine Erstattung mehr durch die GKV
Seite 84
2001: Mit Insulin Glargin kommt das erstelangwirksame Insulin auf den Markt
Seite 85
Langwirkende Insulinanaloga
Wirkung auf den Blutzucker:
Glargin (Lantus)
Beginn: nach ca. 2 Stunden
Maximum: keins
Dauer: bis 30 Stunden
Detemir (Levemir):
Beginn: nach ca. 2 Stunden
Maximum: keins
Dauer: ca. 12-16 Stunden
Glargin/Detemir
Seite 86
Pharmakokinetik verschiedener Insuline
Scholtz, H.E. et al. Diabetologia (2005) 48: 1988
Insulin Glargin NPH-Insulin Zink-Insulin
Seite 87
An
teil
Pat
ien
ten
[%
]
Alle Hypoglykämien Nächtliche Hypoglykämien
Yki-Jarvinen H, Diabetes Care (2000) 23:1130
Hypoglykämieraten bei Typ 2 Diabetikern über 52 Wochen
Seite 88
Wirkprofile unterschiedlicher Insuline
•Actrapid•Huminsulin normal •Insuman Rapid
•Apidra•Humalog•NovoRapid
•Huminsulin basal•Insuman Basal•Protaphane
•Lantus•Levemir
Seite 89
InsulinregimeDiabetes mellitus Typ2
Seite 90
Seite 91
Das „finnische“ Konzept
• Patient erhät basale Schulung mit Anleitung zur Insulininjektion und BZ-Selbstmessung
• Patient nimmt seine oralen Antidiabetika am Tag weiter und beginnt mit einer abendlichen Injektion von 10 Einheiten langwirksamen Insulin
• Patient misst den Nüchternblutzucker
• Liegt der Nüchternblutzucker an drei aufeinanderfolgenden Tagen über 100 mg/dL, erhöht der Patient die Insulindosis um 2 Einheiten
Seite 92
Zeit [Monate]
Nü
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L]
Individueller Verlauf der Nüchtern-Blutzuckerwerte eines Patienten
Yki-Järvinen, H. Euro J Clin Invest (2004) 34:410
Seite 93
Behandlungsalternativen für den Typ 2 Diabetes mellitus: Von den Anfängen bis zur Gegenwart
1982-5 1995 20011922 1950er 1996 2003
Sulfonylharnstoffe
Humaninsulin
Metformin
?
Tierisches Insulin
2006
Glinide
Aspart
Glitazone
Glargin
Detemir
Exenatide (USA) 2005
Inhalatives Insulin (2006)
Alpha-Glukosidasehemmer
Mehnert et al., Diabetologie in Klinik und Praxis, S. 218ff. u. 802ff., 5. Auflage 2003; www.vfa.de
Lispro
Behandlungsalternativen für den Typ 2 Diabetes mellitus: Von den Anfängen bis zur Gegenwart
1982-5 1995 20011922 1950er 1996 2003
Sulfonylharnstoffe
Humaninsulin
Metformin
?
Tierisches Insulin
2006
Glinide
Aspart
Glitazone
Glargin
Detemir
Exenatide (USA) 2005
Inhalatives Insulin (2006)
Alpha-Glukosidasehemmer
Mehnert et al., Diabetologie in Klinik und Praxis, S. 218ff. u. 802ff., 5. Auflage 2003; www.vfa.de
Lispro
Seite 94
Seite 95
Seite 96
Mischinsuline
Actraphane 30: 30% Normalinsulin – 70% NPH-Insulin
Huminsulin Profll III: 30% Normalinsulin – 70% NPH-Insulin
Insuman Comb 25: 25% Normalinsulin – 75% NPH-Insulin
Seite 97
Gerhardt Katsch (* 14. Mai 1887 in Berlin; † 7. März 1961 in Greifswald)
Zentralinstitut für Diabetes in Karlsburg