MRGN –Gramnegative Erreger rüsten auf

Dr. Christina Dörbecker

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Generalanzeiger Bonn26. Januar 2015

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74 jähriger Deutscher nachTürkeiurlaub wird am 11.12.2014 in der Uniklinik Kiel aufgenommen,Nachweis von 4MRGN Acinetobacter baumannii.

Folge: bisher 27 Patienten mit gleichem Keim besiedelt, davon 12 infiziert, 11 gestorben

• MRGN = Multiresistente Gramnegative Erreger

• Gramnegative Erreger: Enterobacteriaceae (z.B. E. coli, K. pneumoniae, E. cloacae), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii u.a. Nonfermenter

• Aber: wie ist Multiresistenz definiert?

• Bisher: Beschreibung anhand der Resistenz gegenüber bestimmten Leitantibiotika bzw. des resistenzbedingenden Enzyms z.B. ESBL (=Extended-Spektrum-ß-Laktamase)-> genotypische Resistenz

• Problem: für die Praxis zu komplex wegen großer genetischer Vielfalt und Entdeckung immer neuer Resistenzmechanismen

• Empfehlungen der KRINKO* 2012: Definition von MRGN auf Basis der phänotypischen Resistenz gegen klinisch wichtige Antibiotikagruppen

*KRINKO = Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention

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Was heißt „MRGN“?

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www.rki.de• Infektionsschutz• Infektions- und Krankenhaushygiene• Informationen zu multiresistenten gram-negativen Erregern

Resistenz gegen vier klinisch relevante Antibiotikaklassen:1. Cephalosporine der 3./4. Generation (Cefotaxim/Ceftazidim)2. Acylureidopenicilline (Piperacillin)3. Carbapeneme (Imipenem/Meropenem)4. Fluorchinolone (Ciprofloxacin)

Erreger: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacterbaumannii Komplex

• 3MRGN: Resistenz gegen 3 der 4 Antibiotikagruppen• 4MRGN: Resistenz gegen 4 der 4 Antibiotikagruppen

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KRINKO 2012: Definition MRGN

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MRGN: Definition ESBL

Antibiotika-gruppe

Leitsubstanz Enterobakterien Pseudomonasaeruginosa

Acinetobacterbaumannii

Entero-bakterien

3MRGN 4MRGN 3MRGN 4MRGN 3MRGN 4MRGN ESBL

Acylureido-penicilline

Piperacillin R R

Nu

r ei

ne

der

4 A

nti

bio

tika

-gr

up

pen

wir

ksam

(se

nsi

bel

) R R R R

3./4. Generations-Cephalosporine

Cefotaximund/oder Ceftazidim

R R R R R R

Carbapeneme Imipenemund/oder Meropenem

S R R S R S

Fluorchinolone Ciprofloxacin R R R R R S/R

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KRINKO 2012: Definition MRGN

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• Ampicillin• Piperacillin• Ampicillin/Sulbactam• Piperacillin/Tazobactam• Cefazolin• Cefuroxim• Ceftriaxon, Cefotaxim• Ceftazidim• Imipenem/Meropenem

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Beispiel Escherichia coli: Wildtyp

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• Ampicillin• Piperacillin• Ampicillin/Sulbactam• Piperacillin/Tazobactam• Cefazolin• Cefuroxim• Ceftriaxon, Cefotaxim• Ceftazidim• Imipenem/Meropenem

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Beispiel Escherichia coli: einfache ß-Laktamasen

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Beispiel Escherichia coli: ESBL

• Ampicillin

• Piperacillin

• Ampicillin/Sulbactam

• Piperacillin/Tazobactam

• Cefazolin

• Cefuroxim

• Ceftriaxon, Cefotaxim

• Ceftazidim

• Imipenem/Meropenem

3MRGN: zusätzlich

• Ciprofloxacin

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• Ampicillin• Piperacillin• Ampicillin/Sulbactam• Piperacillin/Tazobactam• Cefazolin• Cefuroxim• Ceftriaxon, Cefotaxim• Ceftazidim• Imipenem/Meropenem

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Beispiel Escherichia coli: Carbapenemase-Bildner (4MRGN)

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• Ampicillin• Piperacillin• Ampicillin/Sulbactam• Piperacillin/Tazobactam• Cefazolin• Cefuroxim• Ceftriaxon, Cefotaxim• Ceftazidim• Imipenem/Meropenem

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Beispiel Escherichia coli: Carbapenemase-Bildner (4MRGN): fast immer Multiresistenz

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• Gentamicin, Tobramycin• Doxycyclin• Tigecyclin• Sulfamethoxazol/

Trimethoprim• Ciprofloxacin/

Levofloxacin• Colistin

• Sepsis

• Pneumonie

• Wundinfektion

• Fremdkörper-assoziierte Infektion

• Harnwegsinfektion

• Diarrhoe (Salmonellen, EHEC, EPEC etc.)

(Der EHEC/HUS Epidemiestamm 2011 war ein ESBL-Erreger!)

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Infektionen durch MRGN

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• Tigecyclin• Colistin• Fosfomycin• Aminoglykoside• Carbapeneme in hoher Dosierung/Kombination

Infektionen mit MRGN haben eine höhere Mortalität als Infektionen mit Nicht-MRGN

Neue Antibiotika gegen MRGN wird es in den nächsten Jahren nicht geben!!!

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Therapie von Infektionen durch 4MRGN

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• In den letzten Jahren hat sich die Resistenzlage von gramnegativen Erregern in Deutschland verschärft

• 3MRGN/ESBL-Erreger sind ein schon länger bestehendes Problem, werden auch außerhalb des Krankenhauses übertragen

• 4MRGN breiten sich zunehmend in Deutschland aus, noch ist die Prävalenz in Deutschland gering und es betrifft Risikogruppen, die Ausbreitung findet im Krankenhaus statt

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Epidemiologie der MRGN

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E. coli: Zunahme der ESBL-Bildner und Ciprofloxacin-Resistenz

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0,4 0,31,8

5,1

10,3

17,4

0,2

5,2

7,7

14,5

21,9

26,4

32,1

0

5

10

15

20

25

30

35

1983 1986 1990 1995 1998 2001 2004 2007 2010

ESBL

Ciprofloxacin-resistent

Daten: PEG-Studien 1983-2010, Resistenzdaten aus Deutschland, Österreich, Schweiz.

1987: MarkteinführungCiprofloxacin

GERMAP 2012 – Antibiotika-Resistenz und Verbrauch• Humanmedizin

– Gesamt ca. 700-800 Tonnen Antibiotika/Jahr in Deutschland– Ambulant: 500-600 Tonnen Antibiotika/Jahr (85% des gesamten

Verbrauchs)– Stationär: am häufigsten ß-Laktame und Fluorchinolone

• Tiermedizin– 2011: 1.706 Tonnen Antibiotika (Tetracycline 564t, Aminopenicilline 528t,

Sulfonamide 185t, Makrolide 173t)– Kritisch: Fluorchinolonverbrauch von 8t (2011) auf 12t (2013) angestiegen

Hoher Antibiotikaverbrauch führt zur Selektion resistenter Bakterienstämme!

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Wieso nehmen MRGN und ESBL zu?

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Woher kommen MRGN und ESBL?

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High colonization rates of extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-producing Escherichia coli in Swiss Travellers toSouth Asia– a prospective observational multicentre cohort study looking at epidemiology, microbiology and riskfactors. E. Kuenzli et al, BMC Infect Dis. 2014; 14(1): 528

170 Schweizer Reisende nach Süd-Ost-Asien 2013Vor der Reise ohne ESBL-Besiedlung, nach der Reise 118 Personen (69,4%) ESBL-positiv

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ESBL und MRSA in der TiermastUntersuchung des BUND von Putenfleisch aus Discountern,

Pressemitteilung 12. Januar 2015

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• 30/57 Putenfleisch-Proben mit ESBL-Keimen (53%)

• 42/57 Putenfleisch-Proben mit MRSA (74%)

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Ist Hähnchen-Fleisch besser?

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High prevalence of extended-spectrum-ß-lactamase-producingEnterobacteriaceae in organic and conventional retail chicken meat, Germany.

Kola A. et al.: J Antimicrob Chemother 2012; 67: 2631–2634

399 Proben von Hähnchen-Fleisch in Ost-Deutschland aus 14 verschiedenen Geschäften (Supermärkte, Bioläden, Metzger)

Davon 175 Proben (43,9%) ESBL-positivKein Unterschied, ob Supermarkt, Bioladen oder Metzger

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Dann lieber vegetarisch..?

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Prevalence of ESBL-producing Enterobacteriaceae in raw vegetables.Reuland E.A. et al.: Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2014 Oct;33(10):1843-6

Untersucht wurden 119 Proben von Gemüse (15 Arten) in den Niederlanden aus einem lokalen Supermarkt, einer Supermarkt-Kette, vom Markt und einem Bioladen

7 Proben (6%) waren ESBL-positiv (4 Gemüsesorten), darunter

Sprossen (4x), Radieschen (1x), Pastinake (1x), Lauchzwiebel (1x)

Oder in den Bioladen???

4 der 7 positiven Proben kamen aus dem Bioladen…

• 4MRGN sind immer Carbapenem-resistent• Häufige und epidemiologisch wichtigste Ursache:

Carbapenemasen• Carbapenemasen sind bakterielle Enzyme, die

Carbapeneme und auch andere ß-Laktam-Antibiotika spalten können und damit unwirksam machen

• Genetische Information der Carbapenemasen sind meist auf Plasmiden (mobile genetische Elemente) lokalisiert und somit von Bakterium zu Bakterium übertragbar

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4MRGN und Carbapenemasen

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• Carbapenemasen– Ambler Klasse A

• KPC

• GES-4, GES-5, GES-6

• SME, IMI, NMC-A

– Metallo-Betalaktamasen• VIM, IMP, NDM-1, KHM

– Ambler Klasse D• OXA-48

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Epidemiologie 4MRGN

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KPC: ursprünglich USA (Nordosten), dann Israel, Griechenland, China

VIM: Südeuropa

NDM-1 (New-Delhi-Metallobetalaktamase): Indien

Oxa-48: Türkei, Nordafrika (Marokko, Algerien, Tunesien, Ägypten)

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Klebsiella pneumoniae mit Carbapenem-Resistenz (I/R) 2013 (4MRGN)

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Ausbruch von Carbapenemase-bildenden Enterobacteriaceae KPC-2 in einem Krankenhaus in Hessen bei über 130 Patienten 2013-2014

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• 131 Patienten eines Kranken-hauses in Hessen mit Carbapenemase-bildenden Enterobakterien (verschiedene Bakterienspezies), Typ KPC2• Größtenteils Besiedlungen• Ausbreitung wahrscheinlich über Nahrungsmittel• Nachweis der Erreger in Rückstellproben von Speisen und im Abwassersystem der Küche

• Screening MRGN z.B. aus Rektalabstrich, Wundabstrich: Anforderung „MRGN“ notwendig!

• Anlage von Selektiv-Nährböden:– ESBL-Agar

– Carba/Oxa-Agar

Klebsiella pneumoniae mit

Carbapenemase OXA 48

Links: ESBL-Agar,

Rechts: Carba/Oxa-Agar

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Diagnostik von MRGN im Labor Koblenz

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• Kein Wachstum: MRGN negativUntersuchungsdauer: 1 Tag

• Wachstum:– Identifikation der Bakterien biochemisch oder massenspektrometrisch– Resistenztestung einschließlich MHK-Testung Imipenem, Meropenem– Bei Carbapenem-Resistenz Carbapenemase-PCR im Labor Koblenz

• Untersuchungsdauer: 2-(3) Tage• Befund: Erregernachweis mit 3MRGN oder 4MRGN, ggf. zusätzlich ESBL

• Bei positiver Carbapenemase Weiterleitung des Bakterienstammes an das NRZ für gramnegative Krankenhauserreger zur weiteren Typisierung (KPC, OXA, VIM etc.)

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Diagnostik von MRGN im Labor Koblenz

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Diagnostik von 4MRGN im Labor Koblenz: Ergebnisse der letzten 2 Jahre

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Carbapenemase Anzahl Erreger

KPC-2 1 E. coli

KPC-3 1 Klebsiella oxytoca

VIM-1 8 E. coli (3x), K. oxytoca (2x),Enterobacter cloacae (3x)

VIM-2 1 Pseudomonas aeruginosa

GIM-1 1 Acinetobacter pittii

NDM 1 Klebsiella pneumoniae

OXA-48 5 Klebsiella pneumoniae (5x)

Gesamt 18 Klebsiella pneumoniae (6x), E coli (4x), K. oxytoca (3x), Enterobacter cloacae(3x), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter pittii

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Hygienemaßnahmen bei MRGN im Krankenhaus (KRINKO 2012)

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Normalbereich Risikobereich*

3MRGN Basishygiene Isolierung bei E. coli, Klebsiellapneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanniiBasishygiene bei anderen 3MRGN Enterobakterien

4MRGN Isolierung Isolierung

Risikoanalyse der MRGN: Verbreitungspotential, Rolle des Krankenhauses, klinische Manifestationsrate, Mortalität

*Als Risikobereiche gelten solche, in denen Patienten mit einer erhöhten Infektionsgefahr gepflegt werden (Intensivstationen, hämato-onkologische Stationen, etc.)

• Screening auf 4MRGN– Patienten mit kürzlichem Kontakt zum Gesundheitssystem in Ländern

mit hoher MRGN-Prävalenz– Patienten, die zu 4MRGN-Patienten Kontakt hatten (Aufenthalt im

gleichen Zimmer)

• Screening auf 3MRGN– In der endemischen Situation zur Prävention der weiteren Verbreitung

nicht empfohlen, da nicht als effektiv erwiesen– Aus anderen Gründen, z.B. als Grundlage für eine empirische

Antibiotikatherapie z.B. in der Neonatologie, Hämato-Onkologie oder bei Ausbrüchen ggf. sinnvoll

• Screening-Lokalisationen– Rektalabstriche, ggf. Urin, chronische Wunden

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KRINKO 2012 empfiehlt für Krankenhäuser:

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DGKH 2013: Leitfaden zu Organisation und Hygienemanagement in der Arztpraxis• Personal

– Hygienische Händedesinfektion (vor und nach Patientenkontakt)– Schutzkittel, Einmalhandschuhe bei direktem Kontakt während der

Behandlung– Mund-Nasen-Schutz nur bei aerosolbildenden Maßnahmen (Absaugen,

Wundspülungen)

• Patient– Toilettengang melden, Desinfektion von WC-Brille, Spültaste, Wasserhahngriff,

Riegel und Türklinken

• Nach Untersuchung/Behandlung– Flächendesinfektion von Hand-Haut-Kontaktstellen– Desinfektion verwendeter Medizinprodukte (Stethoskop,

Blutdruckmanschette, Thermometer, Ultraschallköpfe, etc.)

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Hygienemaßnahmen Arztpraxis bei MRGN/4MRGN

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• Bisher keine erfolgreichen Sanierungs-konzepte, daher wird keine Sanierung empfohlen

• Dauer der Besiedlung: meist Monate (bis Jahre)

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Sanierungs-/Dekolonisierungsmaßnahmen

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• MRGN nehmen weltweit zu, besorgniserregend ist die Ausbreitung von 4MRGN-Carbapenemase-Erregern

• Selektionsdruck durch hohen Antibiotikaverbrauch, Globalisierung, Tourismus und Medizin-Tourismus tragen zur raschen Verbreitung von MRGN bei

• Die wichtigsten Präventionsmaßnahmen sind der rationale Umgang mit Antibiotika und eine gute Basishygiene

• Neue Antibiotika für gramnegative Erreger wird es in den nächsten Jahren nicht geben

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Zusammenfassung

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