U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

DGN Jahrestagung 2012, MRTA-Fortbildung VI

Ralph BuchertCharité – Universitätsmedizin Berlin

Klinik für Nuklearmedizin

Nuklearmedizinische Diagnostik

von Demenz-Erkrankungen

WHO-Report

11.04.2012

WHO-Report

Millionen Demenzkranke (weltweit)

604 Milliarden US-$

Kosten

WHO-Report

Betroffene leben nach dem Auftreten der ersten Symptome noch viele Jahre. Mit entsprechender Unterstützung können sie weiterhin ein lebenswertes Leben führen

Demenz muss zu einem Schwerpunkt der Gesundheits- und Sozialpolitik gemacht werden

Intensivierung der Forschung erforderlich (…, frühe Diagnostik, …)

Geistige Leistungsfähigkeit

100 %Erste Symptome Pathologie

Beginn der Erkrankung

Zeit (Jahren)

10 200

Biomarker

Diagnose

Alzheimer Krankheit: Verlauf

Biomarker in der Nuklearmedizin

Aspekt der PathologieTarget

Markierung?

‚relevantes‘ MolekülLigand

Radionuklid+

TracerSPECT (single photon emission computed tomography)

PET (positron emission tomography)

(Dosis ~ µg)

Energieverbrauch

Receptors / Communication

Proliferation / DNA-synthesis

Oxygen consumption

Intracellular receptors

Protein Stoffwechsel

Membran synthesis

Antisense

Cell

Glukose-PET

DemenzdiagnostikTargets

Amyloid ß-PET

Aß-PET

Glukose-PET

MRT-Volumetrie

Inhalt

Perfusions-SPECT

Stand 23.04.2012

Kostenerstattung FDG-PET bei Demenz

[F-18]-Fluorodesoxyglukose (FDG)

OH OH

H

18FH

OH

H

CH2OH

H

OH OH

H

OHH

OH

H

CH2OH

H

Target: Glukose-Verbrauchsrate

5 mM

Tracer: Fluorodesoxyglukose (FDG)

0.001 mM

Bronchial-CA(Leo: „der Ablaufverfolger“)

FDG

FDG-6-Phosphate

FDG Glukose

Glukose-6-Phosphat

Hexokinase /G-6-Phosphatase

Glycogen

CO2 + H2O

Pyruvate

Glukose

Kinetik

Blut

Zelle

GLUT

FDG-PET des Gehirns: Untersuchungsablauf

• 200 MBq FDG i.v.

• 30 - 90 min Uptakedauer (einheitlich!)

• low dose CT für Schwächungskorrektur (≤ 40 mAs)

• 10 - 20 min statische Aufnahme

R L

FDG-PET des Gehirns: Normalbefund

Funktion versus Morphologie: komplementäre Information

FDG-PET

MRT (T2-TIRM)

Fragestellung: Funktionsbeeinträchtigung über Atrophie hinaus

MRT muss bei der Befundung berücksichtigt werden

26.11.2009

NormalbefundMorbus Alzheimer

R L

FDG-PET des Gehirns: Neurodegenerative Erkrankungen

2001

• Autopsie (2.9 y nach PET)• n = 138• visuelle Beurteilung der Schnittbilder

Diagnostische Genauigkeit

Sensitivität (Nachweis AD)

Spezifität (Differentialdiagnostik)

P < 0.001

Statistische Auswertung

Unterstützung der visuellen Auswertung!

Uptake

R L

1. visuelle BefundungWorkflow Befundung

a. Prüfung des visuellen Befunds (→) b. Prüfung der statistischen Befunde (←)

Uptake

R L

statistische Testung

1. visuelle Befundung2. statistische Testung

3. Beurteilung

Workflow Befundung

Patient

versus

Normalkollektiv

Patient

t-test

Normal database

Normal Collective

Template

Patient image Spatially normalized

patient image

Hypo-intensity map

for patient

Alzheimer 90%Frontal 0%Lewy-body 10%

Disease Specific Patterns

Result of evaluation

CAD4D: Computer-aided diagnosis for dementia

Zusammenarbeit Philips Forschungslaboratorien

Normalkollektiv

Template

Patient image Spatially normalized

patient image

Hypo-intensity map

for patient

Alzheimer 90%Frontal 0%Lewy-body 10%

krankheitsspezifische Muster

Klassifikation

CAD4D: Computer-aided diagnosis for dementia

Zusammenarbeit Philips Forschungslaboratorien

Sensitivität

FrontotemporalAlzheimer Lewy-Body Normal

Krankheitsspezifische Muster

Uptake Hypometabolismus

p < 0.005 (uncorrected)

LR

posterior cingulum

Patient, männlich, 77 J, Verdacht auf PSP.FDG-PET: Hypometabolismus parietotemporal (ausgeprägt) und okzipital (mild),erhaltener Glukosestoffwechsel im posterioren Cingulum („cingulate island sign“). Beurteilung: Passend zu LBD (Lim et al., JNM 2009; 50: 1638-45).

Limbische Enzephalitis

FDG 30.07.09

TIRM 04.08.2009

FDG nach Therapie01.12.09

HMPAO UptakeFDG Uptake

LR

Perfusions-SPECT vs FDG PET (Frontotemporale Demenz)

Aß-PET

Glukose-PET

MRT-Volumetrie

Inhalt

Alzheimer Pathologie

Pathophysiologische Kaskade der Alzheimer Demenz

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG), D06-01N, 09.01.2012

Biomarker in der Nuklearmedizin

Aspekt der PathologieTarget

Markierung?

‚relevantes‘ MolekülLigand

Radionuklid+

TracerSPECT (single photon emission computed tomography)

PET (positron emission tomography)

(Dosis ~ µg)

Our findings are consistent with a spectrum of Our findings are consistent with a spectrum of neurodegenerative diseases associated with neurodegenerative diseases associated with misfoldedmisfoldedproteins.proteins.

1111CC--PIB PIB PET demonstrates a robust increase in cortical PET demonstrates a robust increase in cortical retention in dementias associated with cortical Aretention in dementias associated with cortical Aamyloidamyloid deposition.deposition.

syn tauA

DLB MCI AD FTDHC PD

Courtesy Graeme O’Keefe, Austin Health, Melbourne

Thioflavin T analog

3.50

2.50

1.00

HC(n = 30)

MCI(n = 17)

AD(n = 24)

DLB(n = 11)

FTD(n = 6)

NEO

CO

RTI

CA

L SU

VR40

-70 * † * * † †

1.50

2.00

3.00

* Statistically significant results compared to controls (p< 0.05)† Statistically significant results compared to AD (p< 0.05)(n = 89)

Courtesy Graeme O’Keefe, Austin Health, Melbourne

Arzneimittelrechtliche Zulassung

Aß-PET

Glukose-PET

MRT-Volumetrie

Inhalt

Rationale

AD (81 J) normal (81 J)

Hippocampus Atrophie

Voxel-based Morphometry (VBM)

T1 grey

white CSF

Normal database

Patient

versus

Weibl, 65 Jahre

zunehmende Vergesslichkeit

zunehmende depressive Verstimmung

MRT (visuell)

• geringe Mikroangiopathie

• keine ausgeprägten Hirnatrophie

Patient 1

Patient 1

Patient

Signifikante Reduktion

grauer Substanz

Patient 1

Hippocampus

Patient 1

Vielen Dank

Patient 2

Patient 2

Patient 2

Patient 2

Patient 2

AD vs. FTD

AD: n = 31 (MMSE = 14 ± 9)

FTD: n = 14 (MMSE = 16 ± 10)

Brain 2007

AD vs. FTD

• PPA• semantisch• frontale Variante

visual

AD vs. FTD

Voxel-based statistical analysis

visual

Z-scores

AD vs. FTD

visual

Z-scoresVoxel-based statistical analysis

PIB: prognosis2008

PIB: prognosisconverternonconverter

Sensitivity = 100%

Specificity = 64%

Courtesy Graeme O’Keefe, Centre for PET, Austin Health, Melbourne, Australia

NCNC DLBDLB ADAD MCIMCI FTDFTD

(n=30)(n=30) (n=11)(n=11) (n=24)(n=24) (n=17)(n=17) (n=6)(n=6)

AGEAGE 72 72 ±± 77 71 71 ±± 55 74 74 ±± 1010 73 73 ±± 99 72 72 ±± 99

FEMALE : MALEFEMALE : MALE 15 :1515 :15 3 : 83 : 8 15 :1015 :10 10 : 810 : 8 2 : 42 : 4

MMSEMMSE >28>28 21 21 ±± 7*7* 22 22 ±± 5*5* 26 26 ±± 22 26 26 ±± 33

CDRCDR 00 1.6 1.6 ±± 0.8*0.8* 1.3 1.3 ±± 0.7*0.7* 0.5 0.5 ±± 0.40.4 0.5 0.5 ±± 0.1*0.1*

Amyloid-Plaque Imaging: Pittsburgh Compound B (PIB)

Courtesy Graeme O’Keefe, Centre for PET, Austin Health, Melbourne, Australia

DVR3.0

1.5

0.0

NC DLB AD FTD

Amyloid-Plaque Imaging: Pittsburgh Compound B (PIB)

Amyloid-Plaque Imaging: Pittsburgh Compound B (PIB)

Courtesy Graeme O’Keefe, Centre for PET, Austin Health, Melbourne, Australia

3.50

2.50

1.00

HC(n = 30)

MCI(n = 17)

AD(n = 24)

DLB(n = 11)

FTD(n = 6)

NEO

CO

RTI

CA

L SU

VR40

-70 * † * * † †

1.50

2.00

3.00

(n = 89)

IPS(n = 130)

MSA(n = 18)

PSP(n = 10)

ET (n = 27)

Kontrollen (n = 35)

DaTSCANnormal 3* 0 1* 27 34

DaTSCANreduziert 127 18 9 0 1

DaTSCAN: Neurodegenerativ versus nicht-neurodegenerativ

Benamer HTS et al., Movement Disorders 2000; 15: 503-510.

IPS/MSA/PSP versus ET/Kontrollen: Sensitivität = 0.97Spezifität = 0.98

*: Alternative Diagnose im Verlauf

DaTSCAN: Lewy-Körperchen Demenz vs. Morbus Alzheimer

McKeith I et al., Lancet Neurology 2007; 6:305-313

APOE ε4

Reiman et al, PNAS 2005

AD

Korrelation FDG mit ε4 Dosis

APOE * progression

ACC

IFG

Prognose in MCI

Mosconi et al, Neurology 2005

ε4+Accuracy = 93%Sensitivity = 100%Specificity = 90%

Limitation FDG-PET: Alter

J Nucl Med 2007