Post on 24-Aug-2019
Pharmakologisches Institut
der
Universität Würzburg
Herzinsuffizienz
Prof. Dr. med. R. Jahns Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI/CHFC), Universitätsklinikum Würzburg
Interdisziplinäre Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw)
Pharmakologisches Institut
der
Universität Würzburg
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Der kardiovaskuläre Circulus vitiosus
Plötzlicher
Herztod
Risikofaktoren Nikotin, LDL, Diabetes, CRP etc.
Arterielle Hypertonie
Atherosklerose, LVH
Koronare
Herzkrankheit
Myokardischämie
Myokardinfarkt
Arrhythmie und
Verlust kontraktiler Masse
Ventrikuläre Dilatation
Herzinsuffizienz
Terminale Herzinsuffizienz
Remodelling
Koronarthrombose
Aktivierung von
NHS/RAAS
Dzau, Braunwald, Am Heart J 1991;121:1244-63
Linksherzinsuffizienz - Klinik
Lungenoedem - Ursachen
Rechts(+Links)herzinsuffizienz - Klinik
Herzinsuffizienz
Konservative Therapie
Ziel ---> Dekompensations-Prävention (Gesundheitserziehung)
* Dosierte Bewegungstherapie (Schaukelstuhl ist schlecht),
* Gesunde Ernährung (ausgewogene Kost, zuckerarm Ballaststoff-reich),
* Gewicht-Selbstkontrolle (Morgens und Abends),
* Kontrolle der Flüssigkeitszufuhr,
* Salzarme Ernährung,
* Aufklärung über Krankheitsbild.
Auswirkung von körperl. Training auf Mortalität und
Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz
Piepoli MF et al 2004 ; 37938.645220.EE
- 5%
Herzinsuffizienz
Pharmakotherapie
obligat: Prognose-verbessernde Medikamente
* ACE-Inhibitoren/ (AT1-Blocker) -30% †
* b-Blocker ohne I(ntrins.) S(ympathikomim.) A(ktivität) -30% †
* Aldosteron-Antagonisten -25% †
* (Herzglykoside)
Pharmakolog. BASISTHERAPIE
1. ACE-Hemmer/ AT1 Rez.-Blocker (Wirkung: Vor- und Nachlastsenkung)
* Wirken dem „remodeling“ des linken Ventrikels nach Herzinfarkt entgegen
„reverse-remodeling“.
* Reduktion der Mortalität bei Patienten mit „Myokardnarbe“ nach Infarkt
- v.a. wirksam bei eingeschränkter LV-Funktion (viel hilft viel)
- auch präventiv wirksam (!) (SOLVD-Prevention Trial)
- Reduktion der Mortalität um bis zu 45% !!!
* Evtl. auch Kombinationsbehandlung sinnvoll (Val-Heft II-Study/ Valiant-Study)
CAVE: Gem. CHARM-Studie (Lancet, 2003) bei EF>40% Kombi sinnlos:
Addition der NW aber nicht des Benefits
1. ACEI/AT1-RB
Swedberg K, et al, Eur Heart J 1999; 20: 136-39
Langzeitüberleben bei Patienten mit
schwerer Herzinsuffizienz
10-Jahres Follow-up der CONSENSUS I Studie
P=0.008
ACE Hemmer+
ACE Hemmer-
Enalapril
Placebo
Jahr Jahr
Mo
rta
litä
t
Mo
rta
liä
t
Neurohumorale Aktivität und Überlebensrate
2. Beta-Blocker
Pharmakolog. BASISTHERAPIE
2. Beta-Blocker (Blockade des NeuroHumoralenSystems)
- Senkung des myokardialen O2-Bedarfs
(RR ↓, Herzfrequenz ↓, Wandspannung ↓)
- Antiarrhythmogen
- CAVE: KI bei
Asthma bronch.; Bradykardie ≤ 35/min; AV-Block > I.Grades
Nicht kardioselektiv, ohne ISA Kardioselektiv ohne ISA
- Carvedilol (Dilatrend, Querto®) - Metoprolol (Beloc zok®)
- Bisoprolol (Concor®)
- Nebivolol (Nebilet ®)
3. Aldosteronblockade
• Zuviel Aldosteron ist kardiovaskulär „toxisch“
• Aldosteronblockade kann „toxische“ Effekte verhindern
• RALES (NEJM 1999):
Spironolacton + Standardtherapie
reduziert Morbidität und Mortalität bei
Herzinsuffizienz NYHA III/IV (EF≤35%)
• EPHESUS (NEJM 2003):
Eplerenon + Standardtherapie
reduziert Morbidität und Mortalität nach Myokard-
infarkt + Herzinsuffizienz oder Diabetes (EF≤40%)
Wolliger Fingerhut
(Digitalis lanata): Digoxin
Roter Fingerhut
(Digitalis purpurea): Digitoxin
4. Digitalisglykoside
Positiv inotrope Substanzen: Herzglykoside
• gleiche Pharmakodynamik
• unterschiedliche Pharmakokinetik
- Digoxin
- b-Acetyldigoxin
- Metildigoxin (Alkylierung: verbesserte enterale Resorp.)
- Digitoxin
Wirkungsmechanismus der Herzglykoside
NCX Na+/Ca2+-Antiporter
Nach:
K.-H. Graefe, W. Lutz & H. Bönisch, Pharmakologie und Toxikologie, Thieme-Verlag, 1. Auflage 2011
NCX
Aktions
Potential
Wirkungsmechanismus der Herzglykoside
NCX Na+/Ca2+-Antiporter
Nach:
K.-H. Graefe, W. Lutz & H. Bönisch, Pharmakologie und Toxikologie, Thieme-Verlag, 1. Auflage 2011
NCX
Aktions
Potential
NCX
Digoxin/Digitoxin
Aktions
Potential
Elektrophysiologische Effekte der Herzglykoside
Vorhof Ventrikel
Erregungsleitungsgeschwindigkeit ↓
AP-Dauer ↓
Hyperpolarisation (da Vagotonus ↑)
Automatie ↓
Erregungsleitungsgeschwindigkeit ↓
AP-Dauer ↓
Depolarisation
Automatie ↑
+ Digoxin
+ Digoxin
Nach:
K.-H. Graefe, W. Lutz & H. Bönisch, Pharmakologie und Toxikologie, Thieme-Verlag, 1. Auflage 2011
Herzglykoside („Klasse V-Antiarrythmika“)
S Digoxin, Digitoxin
W Hemmung der Na+/K+-ATPase
pos. inotrop (Ca2+-Influx ↑ )
neg. dromotrop, neg. chronotrop (Vagusstimulation dir./indirekt)
K Plasma-HWZ: Digoxin ca. 48h Tage, Digitoxin ca. 7 Tage
I Mittel der Wahl bei Vorhofflimmern/(VH-Flattern),
Herzinsuffizienz ab NYHA III
(AV-Reentry-Tachykardien; 2. Wahl nach Adenosin)
NW CAVE: extrem geringe therapeutische Breite!
ausgeprägte pro-arrythmische Wirkung (90%)
GI Störungen (60%)
neurotoxische Wirkungen (15%)
Digitalis Investigation Group (DIG)-Studie
Digoxin: Mortalität unverändert, geringere Hospitalisierungsrate
DIG-study group, NEJM (1997) 336: 525-533
Effekt der Dosierung der Herzglykoside
Rathore et al., JAMA (2003) 289: 871-78
[Digoxin] < 1 ng/ml!!
Herzglykoside - Pharmakokinetik
Herzglykosid: Digoxin Digitoxin
HWZ: ~48 h ~ 7 Tage
Elimination: renal hepatisch
Plasmaeiweißbindung 20-40% > 90%
(bei Leberinsuffizienz: Digoxin)
bei Niereninsuffizienz: Digitoxin
Kardiotoxische Wirkungen von Herzglykosiden
Herz-Gesunde:
Supraventrikuläre bradykarde Rhythmusstörungen
(Sinusstillstand, AV-Block II/III Grades)
Therapie:
Atropin/ Ipratropium(-bromid); b-Rezeptor Agonisten
Bei Herzinsuffizienz:
Kammerextrasystolen, Kammerflimmern/-flattern
Therapie: Leichte Intoxikation:
Absetzen des Herzglykosids
Schwere Intoxikation:
Beschleunigung der Elimination (Aktivkohle, Colestyramin)
Sehr schwere Intoxikation:
Digitalisantikörper (Fab-Fragmente IgG Schaf-anti-Digitalis)
Symptomatisch:
ggf. Atropin, Anheben der [K+], Amiodaron i.v.
ESC Guidelines: Eur Heart J 2012; 33: online 1-61
ESC Leitlinie Herzinsuffizienz-Therapie 2012
Herzinsuffizienz-
Stadium
Richtlinienkonforme Pharmakotherapie
NYHA I ACE-Hemmer (oder AT1-B) und
Betablocker, falls stattgehabter Myokardinfarkt, und
Glykosid, falls Vorhofflimmern
NYHA II ACE-Hemmer (oder AT1-B) und
Diuretikum und
Betablocker, falls keine Kontraindikation, und
Glykosid, falls Vorhofflimmern
Aldosteronantagonist (2012)
NYHA III und IV ACE-Hemmer (oder* AT1-B) und
Diuretikum und
Betablocker, falls keine Kontraindikation, und
Glykosid und
Aldosteronantagonist
ESC: Eur Heart J Guidelines 2012, 31: 1527-60
Leitlinienkonforme Therapie nach NYHA-Klasse
Herzinsuffizienz-
Stadium
Richtlinienkonforme Pharmakotherapie
NYHA I ACE-Hemmer (oder AT1-B) und
Betablocker, falls stattgehabter Myokardinfarkt, und
Glykosid, falls Vorhofflimmern
NYHA II ACE-Hemmer (oder AT1-B) und
Diuretikum und
Betablocker, falls keine Kontraindikation, und
Glykosid, falls Vorhofflimmern
Aldosteronantagonist (2012)
NYHA III und IV ACE-Hemmer (oder* AT1-B) und
Diuretikum und
Betablocker, falls keine Kontraindikation, und
Glykosid und
Aldosteronantagonist
ESC: Eur Heart J Guidelines 2012, 31: 1527-60
Leitlinienkonforme Therapie nach NYHA-Klasse
Herzinsuffizienz-
Stadium
Richtlinienkonforme Pharmakotherapie
NYHA I ACE-Hemmer (oder AT1-B) und
Betablocker, falls stattgehabter Myokardinfarkt, und
Glykosid, falls Vorhofflimmern
NYHA II ACE-Hemmer (oder AT1-B) und
Diuretikum und
Betablocker, falls keine Kontraindikation, und
Glykosid, falls Vorhofflimmern
Aldosteronantagonist (seit 2012)
NYHA III und IV ACE-Hemmer (oder* AT1-B) und
Diuretikum und
Betablocker, falls keine Kontraindikation, und
Glykosid und
Aldosteronantagonist
ESC: Eur Heart J Guidelines 2012, 41: 1527-60
Leitlinienkonforme Therapie nach NYHA-Klasse
Herzinsuffizienz: Therapieprinzipien
Prinzip Pharmaka Akut Chronisch
Diurese Thiazide
Schleifendiuretika
Aldosteronantagonisten
++
++
(+)
++
Vorlast/ Nachlast ACE-Hemmer
Nitrate
++
++
Kontraktilität Herzglykoside
Dobutamin
PDE-III-Inhibitoren
++
++
(+)
Antisympathikoton β-Blocker ++
NEU: HFrEF (EF < 40%) seit 2015 Angiotensin/Neprilysin-Inhibitor ARNI (Sacubitril/Valsartan);
ESC (05/2016) und ACC/AHA guidelines (09/2016): Class I -recommendation
HFmrEF 2016 neu definiert (EF 40-49%)… research should be stimulated in this group
HFpEF (EF >50%) aktuell ARNI-Studien zur „Indikationserweiterung“…
sind bei HFrEF schon in die ESC-guidelines 2016 aufgenommen…
Enalapril versus LCZ 696 (ARNI)
Angiotensin-receptor/neprilysin-iInhibitors (ARNI)
McMurray JJ et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004.
Mechanismus: Sacubitril erhöht kardioprotektive natriuretische Peptide (Hemmung BNP-Abbau)
Nachteil: BNP-Serumspiegel durch ARNI erhöht; alternativ: NT-proBNP
Angiotensin-receptor/neprilysin-iInhibitors (ARNI)
sind bei HFrEF chon in die ESC-guidelines 2016 aufgenommen…
Naoki Okumura et al. Circ Heart Fail. 2016;9:e003212
ESC Leitlinie 09/2016
Herzinsuffizienz-Therapie
Neuerungen:
- Diagnostischer Algorithmus:
- Krankengeschichte
- Körperliche Untersuchung
- Bestimmung NT-proBNP
- Herzultraschall/Echo
- Therapie:
ARNI to replace
ACEI/ARB in HFrPF/NYHA II-IV
ESC Guidelines: Eur Heart J 2016; 18: 891-975
ESC Leitlinie 09/2016: Herzinsuffizienz-Therapie
Neuerungen:
- ARNI to replace
ACEI/ARB in
HFrPF (EF <35%)
NYHA II-IV
ESC Guidelines: Eur Heart J 2016; 18: 891-975
France, n=600
WÜ, n=842
Komajda et al.
EHJ 2005
Störk et al.
EJHF 2009
Reality
Pro
zen
t
100
80
60
40
20
0
NYHA 1
85,2 %
NYHA 2
56,0 %
NYHA 3
9,6 %
NYHA 4
8,7 %
Gesamtzahl
21,1 %
Baseline
Leitlinienkonform therapierte Patienten
INH-Register Würzburg 2009
0 90 180 270 360 450
Follow-up, Tage
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0 Richtlinien-konform
therapiert
ja
nein
ja-zensiert
nein-zensiert
Überleben
Log rank < 0,0001
Leitlinienkonforme Therapie und Mortalität
INH-Register Würzburg: Angermann, Störk, Jahns et al., 2012 EJHF