Werner Weitschies

Biopharmazie & Pharmazeutische TechnologieUniversität Greifswald

werner.weitschies@uni-greifswald.de

Retard- und Kombinationspräparatein der Dauertherapie - Beitrag der Galenik zur Therapieoptimierung

PHARMACON, Davos, 11. Februar 2010

[ Center of Drug Absorption and Transport ]

Kompetenzzentrum der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald

Gliederung

Retardierung: Therapieziele

Kombinationspräparate: Therapieziele

Beispiele für aus biopharmazeutischer Sicht gelungene, kritische und beratungsbedürftige Retardformen und Kombinationspräparate

Retardiertes Nifedipin: Eine klinisch-pharmakologische Rationale.

Retardierte Antiepileptika: Aut idem?

Retardierung von Levodopa: Ein ungelöstes Problem.

Retardiertes Mesalazin: Warum diese Einnahmeempfehlung?

Augmentan XR: Ein galenisch innovatives Kombinationsproduktmit therapeutischem Nutzen aber hohem Beratungsbedarf

Therapieziele die durch Retardierung erreicht werden können bzw. sollen

Vermeidung schneller AnflutungBeispiele: Antihypertensiva, Schleifendiuretika

Vermeidung von Plasmaspiegelfluktuationen Beispiele: Antiepileptika, Levodopa

Verlängerung der Wirkdauer (Einnahmefrequenz)

Beispiele: Opiate, Antihypertensiva

Erhöhung der WirksamkeitBeispiele: Topika bei entzündlichen Darmerkrankungen

ChronopharmakologieBeispiele: Glukocorticoide bei chronischer Arthritis

Verbesserung der Compliance

Therapieziele die durch Kombinationen erreicht werden können (I)

Erhöhung der Effektivität durch Nutzung von Synergismen zur Behandlung einer Erkrankung: Beispiele: Antibiotika (z.B. Cotrimoxazol; Amoxicillin+

Clavulansäure); Antihypertensiva (z.B. Valsartan+Amlodipin

Metoprolol+Hydrochlorthiazid)

Erhöhung der Effektivität durch Nutzung von unterschiedlichen Wirkungen zur Prophylaxe von Erkrankungen: Beispiel: ‚Polypill‘ (z.B. Atorvastatin+Amlodipin)

Erhöhung der BioverfügbarkeitBeispiele: First-Pass-Hemmstoffe (z.B. Levodopa+

Benserazid/Carbidopa, Lopinavir+Ritonavir)

Therapieziele die durch Kombinationen erreicht werden können (II)

Reduktion von NebenwirkungenBeispiele: Orale Gabe von Opiatantagonisten (z.B. Tilidin+

Naloxon, Oxycodon+Naloxon); Nicotinsäure+Laropiprant;Diclofenac+Misoprostol

Glättung von Plasmaspiegelfluktuationen Beispiele: Levodopa+Benserazid/Carbidopa+Entacapon;

Warfarin+Vitamin K)

Verbesserung der Compliance

Retardierte Calciumantagonisten

Warnke & Blume, 2005

Retardierte Calciumantagonisten

Warnke & Blume, 2005

Nifedipin Infusion i.v.

Pharmakokinetik Pharmakodynamik

10

100

0 4 8 12

constant infusion

log [ng/ml]

[h]

bolus

10

100

0 4 8 12

constant infusion

log [ng/ml]

[h]

bolusbolus

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

0 4 8 12[h]

[mm Hg]

[ beats/min]

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

0 4 8 12[h]

[mm Hg]

[ beats/min]

D.D. Breimer et al., 1987

Nifedipin retard: Rationale

10

100

0 4 8 12

constant infusion

bolus/ss-infusion

log [ng/ml]

[h]

bolus

10

100

0 4 8 12

constant infusion

bolus/ss-infusion

log [ng/ml]

[h]

10

100

0 4 8 12

constant infusion

bolus/ss-infusion

log [ng/ml]

[h]

bolusbolus

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

0 4 8 12[h]

[mm Hg]

[ beats/min]

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

0 4 8 12[h]

[mm Hg]

[ beats/min]

Pharmakokinetik Pharmakodynamik

D.D. Breimer et al., 1987

Nifedipin Infusion i.v.

Nifedipin retard: Rationale

10

100

0 4 8 12

constant infusion

bolus/ss-infusion

log [ng/ml]

[h]

bolus

10

100

0 4 8 12

constant infusion

bolus/ss-infusion

log [ng/ml]

[h]

10

100

0 4 8 12

constant infusion

bolus/ss-infusion

log [ng/ml]

[h]

bolusbolus

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

0 4 8 12[h]

[mm Hg]

[ beats/min]

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

0 4 8 12[h]

[mm Hg]

[ beats/min]

[mm Hg]

[ beats/min]

Pharmakokinetik Pharmakodynamik

D.D. Breimer et al., 1987

Nifedipin Infusion i.v.

Nifedipin retard: Rationale

Retardiertes Nifedipin

30 Retardpräparate (Tabletten, Kapseln) derzeit inRoter Liste aufgeführt.

Weltweiter Standard (nicht in Deutschland!): GITS = Gastrointestinales Therapeutisches System

Freisetzung

Orale OsmotischeSysteme (OROS)

Arzneistoff

+ Hilfsstoff

Wasser

Meredith & Elliott, 2004; Warnke & Blume 2005

Nifedipin retard: Rationale

Meredith & Elliott, 2004; Warnke & Blume 2005

Nifedipin retard: Rationale

Meredith & Elliott, 2004; Warnke & Blume 2005

Nifedipin retard: Rationale

Nifedipin retard: „Food-Effekte“

Matrixtablette

Schug et al, 2002

Matrixtablette

Matrixtablette

Schug et al, 2002

Nifedipin retard: „Food-Effekte“

Schug et al, 2002; Warnke & Blume, 2005

Nifedipin Einzelprofile Matrixtablette nach Essen

Felodipin-Plasmaspiegel nach Einnahmeeiner Felodipin-Retardtablette nach einer Mahlzeit

0 60 120 180 240 300 360 420

t (min)

0

5

10

15

20

cp (

nm

ol/l)

Weitschies et al., 2005

Magnetic Marker Monitoring: In vivo-Verhalten

Weitschies et al., 2005

0 50 100 150 200 250

Tfundus (min)

0

50

100

150

200

250

Tla

g (

min

)

r2 = 0.9754

Die Aufenthaltsdauer im Fundus korreliert mit derLagzeit bis zum ersten Auftreten von Felodipin im Plasma

Weitschies et al., 2005

Der Fundus speichert: Aber er mischt nicht!

Ein Beispiel: Inhomogenität der Magenfüllung (MRT-

Aufnahmen, 1 h nach Mahlzeit)

Schiller et al., 2006

Mitfester

NahrunggefüllterMagen

Faas et al., 2001

Verteilung magnetisch markierter Liposomen im Magen(aus MRT-Aufnahmen)

Der Fundus speichert: Aber er mischt nicht!

Generell wird bei Präparaten mit 1x täglicher Dosierung die Einnahme 30 min vor dem Frühstück empfohlen.

Beispiel: NifeHEXAL® uno Manteltabletten

Beipackzettel: Fachinformation:

Nifedipin retard: Wie einnehmen?

Generell wird bei Präparaten mit 2x täglicher Dosierung die Einnahme nach dem Essen empfohlen.

Beipackzettel: Fachinformation:

Beispiel: NifeHEXAL® retard Retardtabletten

Nifedipin retard: Wie einnehmen?

Slofedipin XL: Magensaftresistent überzogene

erodierende Matrixtablette

Was kann man gegen diese Ursache des„Dose-Dumpings“ mit Nahrung tun?

Schug et al, 2002

Was kann man gegen diese Ursache des„Dose-Dumpings“ tun?

Schug et al, 2002

Was kann man gegen diese Ursache des„Dose-Dumpings“ tun?

Warum wird Amlodipin nicht retardiert?

Bolbrinker et al., 2009

Amlodipin flutet extrem langsam an: Tmax: 7-9 h

Retardierte Antiepileptika: PharmakokinetischeRationale

Sommerville et al., 2003

Mittlere Valproinsäure-Plasmaspiegelverläufe bei Patienten:3 x täglich schnellfreisetzend versus 1 x täglich retardiert.

Retardierte Antiepileptika: Klinische Rationale

Zielisnki & Smith, 2001

Abnahme des Tremors nach Umstellung auf retardierte Valproinsäure innerhalb von 1 Jahr (20 Patienten)

Retardierte Antiepileptika: Klinische Rationale

Miller et al., 2002

Abnahme der ZNS-assozierten Nebenwirkungen nach Umstellung auf retardiertes Carbamazepin innerhalb von 1 Jahr (63 Patienten)

Retardierte Antiepileptika: Klinische Rationale

Carbamazepin: Retardierte und schnellfreisetzende

Formulierungen sind bei vergleichbaren Trog-Spiegeln

bezüglich der Anfallskontrolle äquivalent!

Retardierte Antiepileptika: Klinische Rationale

Oxcarbazepin: Retardierte und schnellfreisetzende

Formulierungen sind bei vergleichbaren Spiegeln bezüglich

der Anfallskontrolle äquivalent, die Retardformulierung

(Apydan extent) zeigt weniger Nebenwirkungen.

Retardierte Antiepileptika: Aut idem?

50 Patienten von 150 an der Befragung teilnehmendenÄrzten dokumentiert, die nach Umstellung auf Generikumeinen Anfall erlitten (Phenytoin: 15, Valproinsäure: 14,Carbamazepin: 7, Gabapentin: 8, Zonisamid: 8, Kombina-tionen: 2).

Retardierte Antiepileptika: Aut idem?

Es ist derzeit nicht klar, inwieweit bei Retardarzneiformen nach Präparatewechesel Anfälle besonders gehäuft auftreten.

Potentielle Food-Effekte von generischen schnell freisetzenden Arzneiformen sind in der Regel überhaupt nicht untersucht. Die Einnahmebedingungen der Patienten entsprechen allerdings praktisch nie den klinischen Prüfbedingungen. Eventuell ist das bei so kritischen Indikationen jedoch von Bedeutung.

Die Diskussion „Originator versus Generika“ ist unsinnig. Das Problem ist die wahllose Substitution (Rabattverträge!) bei Patienten die auf ein Präparat (egal ob Originator oder Generikum) gut eingestellt sind.

Unverständlich ist in diesem Zusammenhang die in Krankenhäusern geübte Praxis der Umstellung von stationär aufgenommenen Epilepsie-Patienten auf das gelistete Präparat.

Retardierte Antiepileptika: Aut idem?

Levodopa ist noch immer der effektivste Wirkstoff in der

Therapie der Parkinsonschen Krankheit.

Aber:

Mit zunehmender Therapiedauer tritt eine Trias aus

„Nebenwirkungen“ (Levodopa-Langzeit-Syndrom) auf:

- Wirkungsverlust

- Fluktuationen

- Dyskinesien

Das Levodopa-Problem

Das Levodopa-Problem

Therapieoptimierung durch Vermeidung von

Plasmaspiegel-Fluktuationen

Ansatz 1: Hemmstoffe der peripheren Metabolisierung

Ansatz 2: Orale Retardformen

Ansatz 3: Infusionstherapien

Levodopa: Plasmaspiegel-Fluktuationen

Retardformen von Levodopa

- Resorptionsdauer nach nüchterner Gabe nur ca. 4 h

- Fluktuationen werden nach Gabe als Retardform in der

Regel verstärkt (insbesondere nach Mahlzeit).

Contin et al., 1998

Levodopa: Plasmaspiegel-Fluktuationen

Infusionstherapien

Sowohl die intravenöse als auch die intestinale Infusion sind

zweifelsfrei erfolgreich.Nyholm & Aquilonius, 2004

Aber:

Aufwand!

Levodopa: Plasmaspiegel-Fluktuationen

Levodopa: Plasmaspiegel-Fluktuationen

Levodopa: Retardarzneiformen

Aufgrund der kurzen Resorptionsdauer (Absorptionsfenster im Dünndarm) gelingt mit konventionellen Retardarzneiformen eine langanhaltende Retardierung derzeit nicht (auch nicht mit der „Schwimmkapsel“).

Die verstärkten Plasmaspiegelschwankungen nach Gabe von Levodopa mit Nahrung sind auf die mangelhafte Durchmischung im Magen zurückzuführen und nicht auf Interaktion mit Aminosäuren aus der Nahrung auf der Ebene von intestinalen Aufnahme-transporten wie häufig angenommen.

Eine funktionierende Retardarzneiform für Levodopa wird dringend benötigt (Hauser, 2009).

Rektale Formen(Einläufe, Schäume)

Wirkort

MagensaftresistenteArzneiformen

MagensaftresistenteRetardarzneiformen

Arzneiformen in der Therapie der Colitis ulcerosa

‘Multi Matrix System (MMX)’

Mezavant: Magensaftresistente Retardtablette

Eudragit S(Magensaftresistenz)

Hydrophile Matrix(Carboxymethylcellulose,Carboxymethylstärke)

Mesalazin (1200 mg!) in hydrophober Matrix(Stearinsäure, Carnaubawachs)

Magen Dünndarm Dickdarm

Zeit

%

Brunner et al., 2003

Mezavant: Magensaftresistente Retardtablette

1 h 30’Dünndarm

3 h 30’Dünndarm

4 h 30’Dickdarm

(ascendens)

7 h 30’Dickdarm

(tansversum)

10 hDickdarm

(transversum)

15 hDickdarm

(descendens)

Mezavant: Magensaftresistente Retardtablette

?

5-ASA Plasmakonzentrationen (Mediane, n = 12) nach dreimaliger Gabe von je 3 magensaftresistenten Tabletten (Claversal)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 t (h)

0

10

20

30

40

cp

(µm

ol

/ l)

6:00 12:00 18:00 24:00 6:00 12:00 18:00 24:00 6:00

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 t (h)

0

10

20

30

40

cp

(µm

ol

/ l)

6:00 12:00 18:00 24:00 6:00 12:00 18:00 24:00 6:00Uhrzeit

Mo

rgen

Do

sis

Nach

mit

tag

Do

sis

Ab

en

dD

osis

Mahlzeiten (1 h nach Einnahme)

De Mey & Meineke, 1992

De Mey & Meineke, 1992

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 t (h)

0

10

20

30

40

cp

(µm

ol

/ l)

6:00 12:00 18:00 24:00 6:00 12:00 18:00 24:00 6:00Uhrzeit

Mahlzeiten (vor der Einnahme)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 t (h)

0

10

20

30

40

cp

(µm

ol

/ l)

6:00 12:00 18:00 24:00 6:00 12:00 18:00 24:00 6:00

Mo

rgen

Do

sis

Nach

mit

tag

Do

sis

Ab

en

dD

osis

Mahlzeiten (1 h nach Einnahme)

5-ASA Plasmakonzentrationen (Mediane, n = 12) nach dreimaliger Gabe von je 3 magensaftresistenten Tabletten (Claversal)

Habe Mezavant 10 Tage genommen. Dann ist mir auf-gefallen, dass die Tabletten sich nicht ganz aufgelöst haben(sieht dann aus wie ein angelutschtes Zäpfchen). Z.T.kamen die komplett wieder raus (also noch mit derUmmantelung). …

Patientenanfrage im DCCV–Forum, 28.2.2008

Massentransport!

Pellet im Colon ascendens(Durchmesser 1 mm, 20 min nach Mittagessen, Echtzeit)

Anschütz et al., 2009

Mezavant: Eine neue Retardtablette für Mesalazin

Die Einnahmeempfehlung ‚mit der Nahrung‘ ist unverständlich. Die Phase 1- und Phase 2-Studien wurden mit nüchterner Einnahme durchgeführt.

Die Phase 3-Studie wurde plazebo-kontrolliert durchgeführt. Eine Überlegenheit gegenüber anderen auf dem Markt befindlichen Mesalazin-Formulierungen wurde (bisher) nicht gezeigt.

Der einzige bisher belegte Vorteil ist die 1x tägliche Gabe von jeweils 2-4 Tabletten.

Augmentin XR

Amoxicillin/Clavulansäure Retardtablette

Zweischicht Retardtablette (Extended release = ER)

(1000 mg Amoxicillin, 62.5 mg Clavulansäure)

Schnellfreisetzende Schicht:

ca. 600 mg Amoxicillin, 62.5 mg Clavulansäure

‘Retardschicht’:

ca. 400 mg Amoxicilllin

Amoxicillin/Clavulansäure Retardtablette

0 60 120 180 240 300 360

Zeit (min)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

Abso

rptio

n A

mo

xici

llin

Amoxicillin/Clavulansäure Retardtablette

Einnahmeempfehlung:

Muss zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen

werden.

Einnahme nach dem Essen führt zu geringer

Verfügbakeit von Calvulasäure.

Einnahme nüchtern führt zu geringer Verfügbakeit

von Amoxicillin.

mit

Frühstück

nüchtern nach

Frühstück

1500

2000

2500

3000

3500

4000A

UC

(µ

g h

ml-1

)

Weitschies et al., 2008

Amoxicillin: AUC0-inf.

Clavulansäure: AUC0-inf.

mit

Frühstück

nüchtern nach

Frühstück

50

100

150

200

250

AU

C (

µg h

ml-1

)

Weitschies et al., 2008

GE: 25 minDis1: 16 minDis2: 176 min

p4 Proband 4: Einnahme nüchtern

Weitschies et al., 2008

0 2 4 6 8 10 12

t (h)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

cp c

lavu

lan

ic a

cid

(µ

g/m

l)

0

3

6

9

12

cp

am

ox

icil

lin

(µ

g/m

l)

GE: 25 min

Zerfall 1(Antrum)

Zerfall 2(Dünndarm)

Proband 4: Einnahme nüchtern

Weitschies et al., 2008

GE: 25 minDis1: 16 minDis2: 176 min

p4Proband 4: Einnahme mit Frühstück

Weitschies et al., 2008

0 2 4 6 8 10 12

t (h)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

cp c

lavu

lan

ic a

cid

(µ

g/m

l)

0

3

6

9

12

cp

am

ox

icil

lin

(µ

g/m

l)

Zerfall 1(Antrum)

Zerfall 2(Dünndarm)

Proband 4: Einnahme mit Frühstück

Weitschies et al., 2008

GE: 25 minDis1: 16 minDis2: 176 min

p4Proband 4: Einnahme nach Frühstück

Weitschies et al., 2008

0 2 4 6 8 10 12

t (h)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

cp c

lavu

lan

ic a

cid

(µ

g/m

l)

0

3

6

9

12

cp

am

ox

icil

lin

(µ

g/m

l)

Zerfall 1(Fundus)

Zerfall 2(Fundus)

Proband 4: Einnahme nach Frühstück

Weitschies et al., 2008

Amoxicillin/Clavulansäure Retardtabletten

Einnahme mit dem ersten Bissen einer Mahlzeit stellt sicher,a) dass Clavulansäure den Magen schnell verlässt

(Freisetzung nahe am Pylorus)b) dass der Retardteil der Tablette lange im Magen bleibt

(Siebfunktion des mit Speisebrei gefüllten Magens verhindert Magenentleerung großer Partikel)

Amoxicillin wird aus dem tiefen Dünndarm nicht resorbiert(Transporter?, vgl. Levodopa)

Clavulansäure wird im Magen zersetzt (vgl. Protonenpumpen-Inhibitoren, Erythromycin).

Galenische Maßnahmen der Retardierung können sowohl bei Monopräparaten als auch bei Kombinationspräparaten einen Beitrag zur Therapieoptimierung leisten.

Je komplexer die Anforderung an die Arzneiform, desto fraglicher ist ihre Austauschbarkeit (aut idem) und desto höher der Beratungsbedarf (Einnahmebedingungen!).

Es gibt noch eine ganze Reihe von Arzneistoffen, bei denen funktionierende Retardarzneiformen fehlen (Levodopa, Schleifendiruetika, Liponsäure).

Schlussfolgerungen

Danksagung

Danke für Ihre Aufmerksamkeit.

Prof. Dr. Werner Siegmund & Prof. Dr. Heyo Kroemer (Universität Greifswald)

Prof. Dr. Hubert Mönnikes & Dr. Marco Schmidtmann (MLK, Berlin)

Prof. Dr. Henning Blume (Socratec, Oberursel)

Dr. Olaf Kosch & Dr. Lutz Trahms (PTB, Berlin)

Prof. Dr. Dr. Ernst Mutschler