Seltene Bluterkrankungenund Meldungen von unerwünschten

ArzneimittelwirkungenZwischenergebnisse der

Berliner Fall-Kontroll SurveillanceStudie - FAKOS

Elisabeth Bronder, Frank Andersohn, Andreas Klimpel, Edeltraut Garbe

Institut für Klinische Pharmakologie, Charité Universitätsmedizin BerlinInstitut für Pharmakoepidemiologie und Technologiebewertung IPTA Berlin

10. Jahrestagung der Gesellschaft für Arzneimittelanwendungsforschung undArzneimittelepidemiologie (GAA) in Bonn

17. 10. 2003

FAKOS2003

Berliner Fall-Kontroll Surveillanceseltener Bluterkrankungen - FAKOS

• Modellprojekt im Rahmen der Pharmakovigilanzgefördert vom Bundesinstitut für Arzneimittel undMedizinprodukte (BfArM)

• ProjektleitungProf. Dr. med. Edeltraut Garbe, M.Sc.Institut für Klinische Pharmakologie, Charité Mitte, Berlin

• StudienzentraleInstitut für Pharmakoepidemiologie und TechnologiebewertungIPTA Berlin

FAKOS2003

Fallerkrankungen

• Immunhämolytische Anämie (IHA)

• Akute Agranulozytose

• Aplastische Anämie

• Immunthrombozytopenie

• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura(TTP) / Hämolytisch urämisches Syndrom (HUS)

• Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT-II)

FAKOS2003

Hintergrund

• Die bisherige Datenlage zu UAW ist häufig unzureichend• oft eingeschränkte Berichtsqualität beim Spontanmeldesystem• fehlende Meldungen• keine Möglichkeit der Quantifizierung des Risikos aufgrund von

Einzelfallmeldungen

• Bisherige Studien zur Quantifizierung von AM-Risiken• sind relativ alt (Aplast. Anämie: IAAAS 1980-86),

(Agranulozytose: v. d. Klauw 1987-90)• fehlen (IHA und TTP/HUS)

FAKOS2003

Ziel

• Erfassung schwerwiegender hämatologischerArzneimittelrisiken

• Quantifizierung der Arzneimittelrisiken

• Ermittlung von Prädispositionsfaktoren für UAW

• Etablierung einer Infrastruktur für die Erhebungseltener, schwerer (AM-induzierter) Erkrankungen

FAKOS2003

Design 1

• Zeitraum: 2000 - 2005

• Fallgruppe: inzidente Fälle und akute Rezidive

• Kontrollgruppe: stationäre Patienten

• Matching: 1 : 1 Geschlecht Alter +/- 5 Jahre

FAKOS2003

Design 2

HIT-II

• Fallgruppe: inzidente Fälle

• Kontrollgruppe: stationäre Patienten

• Matching: 1 : 1 Heparinart (fraktioniert/unfraktioniert)

FAKOS2003

Design 3

• Erhebung aller erkrankter Patienten unabhängigvom Verdacht des Arztes auf UAW

• definierte Ein- und Ausschlußkriterien(Checklisten)

• ‚aktive Surveillance‘ (regelmäßiger Arztkontakt)

• umfassende Dokumentation medizinischer Datenzur Fallvalidierung

FAKOS2003

Design 4

• standardisiertes Interview• Arzneimitteleinnahme• Lebensstil, berufliche Expositionen• Begleit- und Vorerkrankungen, Familie• demographische Faktoren

• Antikörperdiagnostik (Prof. Salama, Charité)

• pharmakogenetische Untersuchungen (Prof. Roots, Charité)

• Hämatologisches Advisory Board (Beratung)

FAKOS2003

Service

• UAW-Meldungen an das BfArM undBeantwortung von Anfragen der pharm. Hersteller

• Fortbildung für Ärzte

• kostenlose Labortestungen– auf Auto-AK und AM-abhängige AK: bei IHA, ITP und

akuter Agranulozytose (Prof. Salama, Berlin)

– Bestimmung der vWF-spaltenden Protease und -Multimeranalyse: bei TTP/HUS (Prof. Pötzsch, Bonn)

FAKOS2003

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" Klinikschließung (N=5)! Klinikstandort (N=53)

* Hämatologische Praxis (N=14) # Labor (N=21)

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FAKOS - TeilnahmeBerliner Kliniken

Praxen und Labore

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Berlin

FAKOS2003

Teilnahme Kliniken N (%)

Kliniken 53 (100)

Abteilungen 232- Innere 95 (97)- Neurologie 16 (94)- Psychiatrie 19 (91)- Chirurgie 66 (80)- Orthopädie 7 (78)- Anästhesie 29 (74)

Stand: Aug2003

FAKOS2003

Innere und verwandte AbteilungenN

• Gastroenterologie 21• Kardiologie (+ z.T. Pulmonologie) 20• Allgemein innere Abteilungen 15• Hämatologie / Onkologie 10• Nephrologie 9• Geriatrie 6• Rheumatologie 4• Infektiologie 3• Lungen-, Bronchialheilkunde 3• Naturheilkunde 1• Endokrinologie 1• Psychosomatik 1• Angiologie 1

Stand: Aug2003

FAKOS2003

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Okt 00 Jan 01 Apr 01 Jul 01 Okt 01 Jan 02 Apr 02 Jul 02 Okt 02 Jan 03 Apr 03 Jul 03

Fall N=361

Teilnahme Fall- und Kontrollpatienten

Aug03

Kontroll N=314

Response: 89%

Response: 87%

FAKOS2003

Teilnahme Patienten / Response Rate

Fall Kontroll N (%) N (%)

• Zielpopulation 659 370davon:

– nicht bestätigt -13 -2– nicht erreicht -28 0– Ausschluß -186 -8

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• Untersuchungspopulation 406 (100) 360 (100)– Verweigerer -45 (11) -46 (17)

• Teilnehmer Response Rate 361 (89) 314 (87)

Stand: Aug2003

FAKOS2003

4%10%

9%

5%

25%

47%

IHA

Agranulozytose

Aplastische Anämie

ITP

HIT-II

TTP/HUSFallgruppe

FAKOS2003

HIT-II Patienten

N

• HIT-II 165– davon: Standard-Heparin 70%

niedermolekulares Heparin 19%beide Heparin-Arten 11%

• Kontrollpatienten mit Heparin 143

Stand: Aug2003

FAKOS2003

Fallpatienten ohne HIT-II

N (%)

• ITP 91 (46)• IHA 36 (18)• akute Agranulozytose 34 (17)• aplastische Anämie 19 (10)• TTP/HUS 16 (8)

• gesamt (ohne HIT-II) 196 (100)

• Kontrollpatienten 171 Stand: Aug2003

FAKOS2003

Blutproben fürpharmakogenetische Untersuchung

Fall Kontroll N (%) N (%)

Patienten gesamt 361 (100) 314 (100)

• Blutentnahme zugestimmt 343 (95) 287 (91)davon:– „missing“ / noch offen 22 (6) 58 (20)– Blut im Labor eingegangen 321 (94) 229 (80)

Stand Aug2003

FAKOS2003

Besonderheiten und Probleme

• Krankenhausmedikation

• Medikation bei OP und Dialyse

• Indexdatum der Erkrankung

• Aufenthalt in verschiedenen Krankenhäusern

FAKOS2003

UAW-Meldungen

36%

57%

offen7%

keine

erfolgt

50% durch FAKOS 7% durch Klinik

FAKOS2003

HIT-II

IHA

Agranulozytose

Aplastische Anämie

ITP

TTP/HUS1%

60%

6%

15%

2%

16%

UAW-Meldungen 1(Patienten)

FAKOS2003

UAW-Meldungen 1 (Patienten)

N (%)

ITP 29 (16)Agra 26 (15)IHA 10 (6)AA 4 (2)TTP/HUS 2 (1)HIT-II 107 (60)

gesamt 178 (100)

Stand: Aug2003

FAKOS2003

UAW-Meldungen 2(Wirkstoffe)

56%HIT-II

17%

ITP

17% Agranulozytose

6% IHA3% Aplastische Anämie

1% TTP/HUS

FAKOS2003

UAW-Meldungen 2 (Wirkstoffe)

N* (%)

ITP 39 (17)Agra 39 (17)IHA 13 (6)AA 6 (3)TTP 3 (1)HIT-II 127 (56)

gesamt 227 (100)

* = Anzahl der Wirkstoffe, die bei den einzelnen Erkrankungen gemeldet wurden Stand: Aug2003

FAKOS2003

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Heparin-Natrium

Certoparin

Dalteparin

Enoxaparin

Nadroparin

Reviparin

Tinzaparin

Danaparoid N 1 - Heparin-Ersatz

N 3

N 1

N 13

N 5

N 4

N 6

N 94

Fraktioniertes Heparin N 32

Unfraktioniertes Heparin

UAW-Meldungen 3HIT-II

Heparin-Art

Stand: Aug2003

FAKOS2003

UAW-MeldungenAgranulozytose

anatomisch/therapeutischeZuordnung

18% 21%

NSAID/Schmerz

ZNS

Stand: Aug2003

PhenytoinCarbamazepinClozapinOlanzapinLamotriginBiperidenPerazinHaloperidolVenlafaxin

IndometazinDiclofenacSulfasalazinMetamizol

MinocyclinCefuroximImipenem+CilastinCotrimoxazolGentamycinAmphotericin BRibavirinGanciclovir

PropylthiouracilThiamazolMethotrexatInterferon alphaAtovaquon

SonstigeAntiinfektiva

26%35%

FAKOS2003

UAW-MeldungenITP

anatomisch/therapeutischeZuordnung

KardiovaskuläresSystemAntiinfektiva

NSAID/Schmerz

ZNS

Sonstige

Blut + BlutbildendeOrgane

VerdauungstraktStoffwechsel

Stand: Aug2003

18%

21%

10% 10%

8%

15%18%

FAKOS2003

UAW-Meldungen – ITP (Wirkstoffe)

*) gesichert durch Nachweis medikamentenabhängiger Antikörper, ITP bislang nicht als UAW beschrieben Stand: Aug2003

VerdauungstraktStoffwechselPantoprazol*RanitidinGlibenclamidVitamin B12

Blut + BlutbildendeOrganeAbciximabASSTirofiban

KardiovaskuläresSystemFurosemidCarvedilolAmlodipinNifedipinVerapamilDiltiazemOlmesartan

AntiinfektivaMezlocillinAmpicillin+SulbactamImipinem+CilastatinCiprofloxacinBrivudinGrippeschutzimpfung

NSAID/SchmerzDiclofenacTramadolASSMetamizol

ZNSSulpiridKava-KavaCitalopram

SonstigeTerazosinTamoxifenLoratadinTinct.: Cort.Quebracho+Rad.Saponariae+Herb.Thymi

FAKOS2003

UAW-MeldungenIHA

anatomisch/therapeutischeZuordnung

AntiinfektivaNSAID/Schmerz

Sonstige

Kardiovaskuläres System

Stand: Aug2003

PhenoxymethylpenicillinCeftriaxonDiclofenac

Rofecoxib

AmlodipinBenazepril+HydrochlorothiazidValsartan

Fludarabin

23%

8%

23%

46%

FAKOS2003

Schluß

Die Studie zeigt, dass es erforderlich ist,- Arzneimittelrisiken systematisch zu untersuchen und- zu melden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungenwürden ohne entsprechende Studien nur selten odergar nicht entdeckt werden.