Post on 11-Aug-2019
Therapie der chronischen
Herzinsuffizienz im
Kindes- und Jugendalter
Prof. Dr. Carsten Rickers
Klinik für angeborene Herzfehler und Kinderkardiologie
Universitätsklinikum Schleswig Holstein
Campus Kiel
Häufigste Ursachen der Herzinsuffizienz
im Kindesalter
Angeborene Herzfehler mit Volumenbelastung
Angeborene Herzfehler mit extremer Druckbelastung
Erworbene Insuffizienz des Systemventrikels
(spez. dilatative Kardiomyopathie o. systemischer RV)
3
Insuffizienz des Systemventrikels
Dilatative Kardiomyopathie D-TGA, Z.n. Vorhofumkehr-Operation
(n. Senning)
Systemischer LV Systemischer RV
Historisch wird Herzinsuffizienz oft als Synonym für eine
reduzierte systolische Funktion und somit eine reduzierte
Ejektionsfraktion (EF) verwendet.
Neue Terminologie bezogen auf die LV – Auswurffraktion (EF):
Herzinsuffizienz mit herabgesetzter EF (HFrEF)
Herzinsuffizienz mit erhaltener EF (HFpEF)
4
Terminologie
Herzinsuffizienz bei Herzfehlern mit
Volumenbelastung
1. Volumenbelastung des linken Ventrikels
Großer Ventrikelseptumdefekt
Kompletter atrioventrikulärer Kanal
Großer offener Ductus arteriosus (spez. auch beim FG !)
sek.: Mitralinsuffizienz (z.B. nach AV-Kanal Korrektur)
Aorteninsuffizienz (z.B. nach Op./Dil. einer Aortenstenose)
2. Volumenbelastung des rechten Ventrikels
Hypoplastisches Linksherz-Syndrom (RV als Systemventrikel)
(bis stage II-Operation)
Vorhofseptumdefekt
sek.: Pulmonalinsuffizienz (z.B. nach Fallot-Korrektur)
Herzinsuffizienz bei Herzfehlern mit
Druckbelastung
1. Druckbelastung des linken Ventrikels
Kritische Aortenstenose
Kritische (= neonatale) Aortenisthmusstenose
2. Druckbelastung des rechten Ventrikels
Kritische Pulmonalstenose
Herzinsuffizienz bei
strukturell normalen Herzen
Kardiomyopathien: Dilatativ
Hypertroph
Restriktiv
Non-compaction
Arrhythmogen
Myokarditis
Rhythmusstörungen
7
10
Primär
Sekundär
Echocardiographie Spiroergometrie
ECG MRT
Rö-Thorax Langzeit-EKG
Labor Herzkatheter
Erweitertes Labor
Stress-Echo
CT/ Sonstiges
Apparative Diagnostik
Kausale Therapie der Herzinsuffizienz bei
angeborenen Herzfehlern
Operative oder interventionelle
Beseitigung/Reduktion der
hämodynamischen Fehlbelastung
primär und umgehend sowie weitestgehend
ohne Alters- und Gewichtsgrenzen !!
Mögliche kausale Therapieansätze bei
Kindern mit chronischer Herzinsuffizienz
Ätiologie der Herzinsuffizienz Kausale Therapie
Erworbene/ kongenitale Vitien Operation, Katheterintervention
Tachykardie - induziert Katheterablation, Kardioversion, Antiarrythmika
Bradykardie - induziert Schrittmacher
Koronaranomalie Operation
Eisenspeichererkrankung (Thalassämie) Desferal Therapie
Metabolisch bedingt (Schilddrüse, Beri-Beri) Ausgleich hormoneller/ metabolischer Faktoren
Ätiologie der Herzinsuffizienz „Kausale“ Therapie
Erworbene/ kongenitale Vitien Operation, Katheterintervention
Tachykardie – induziert Katheterablation, Kardioversion, Antiarrythmika
Bradykardie – induziert Schrittmacher
Koronaranomalie Operation
Arterielle Hypertonie Antihypertensive Therapie
Eisenspeichererkrankung (Thalassämie) Desferal Therapie
Metabolisch bedingt (Schilddrüse, Beri-Beri) Ausgleich hormoneller/ metabolischer Faktoren
Operative Therapie bei Herzinsuffizienz
Gewicht 2200g
Dg. riesiger VSD
kleiner LV, CoA.
Simultane operative
Korrektur von VSD
und CoA am 5.LT,
keine inotrope
Medikation
am 3. postop.Tag.
VSD TC
RV
Ao
VSD
LA
CoA
LV
LV
Interventionelle Therapie der Herzinsuffizienz
PDA-Verschluß mit Amplatzer-Duct-Okkluder im Säuglingsalter
Patientengewicht 4,3kg
Neonatale Herztransplantation wegen
schwerster Parvovirus B19 - Myokarditis
Htx im Alter von
4 Wochen mit
einem Gewicht
von 2300g,
Foto im Alter von
10 Monaten
Wann wird im Kindesalter eine medikamentöse
Therapie der Herzinsuffizienz benötigt?
Kardiomyopathie
bei kardialer Volumenbelastung
- kurzfristig im Neugeborenenalter vor operativer Korrektur
von Herzfehlern mit Volumenbelastung
- im Rahmen eines mehrschrittigen operativen Konzepts,
speziell bei univentrikulären Herzen (z.B. zwischen 1.und
2. Schritt der Norwood-Palliation des HLHS)
- bei unbefriedigendem chirurgischem oder interventionellem
Behandlungsergebnis (z.B. Rekonstruktion der Mitralklappe)
Therapie - Pharmakotherapie
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Allgemeines:
Pharmakokinetik ist altersabhängig
(Neugeborene scheiden viele Medikamente
viel langsamer, präpubertäre Kinder viel schneller
aus als Erwachsene)
Alters- und entwicklungsabhängige Unterschiede
des Ansprechens auf Medikamente (Pharmakodynamik)
Schwache Evidenzlage (wenige RCTs)
EU Kinderverordnung: (EG) Nr. 1901/2006:
- Zulassung nur wenn Daten aus
Kinderstudien berücksichtigt werden
- Ergebnisse müssen in der Produktinfo
aufgelistet werden.
Allgemeines:
Strukturell unauffälliges Herz:
- Therapie entsprechend der Leitlinienempfehlungen für Erwachsene.
Angeborene Herzfehler:
- Shunt Vitien: zur Überbrückung (ß-Blocker, Diuretics)
- Systemischer RV: Entsprechend LV-Insuff., aber keine Evidenz!
Dosierung:
- Max. Dosis: Prinzipiell wie für die Therapie der arteriellen Hypertonie!
- Aber, niedrigere Startdosierung (1/4 oder 1/2 wie für art. Hypertonie)
- Üblicherweise alle 1 bis 3 Wochen verdoppeln (bis max. Dosis oder
Nebenwirkungen auftreten)
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Therapie - Pharmakotherapie
Circulus vitiosus der Herzinsuffizienz
Nach Delgado 1999
Herzleistung
Adrenerge
Mediatoren
Systemwiderstand
Nachlast
Renin – Angiotensin – Aldosteron (RAAS)
Schädigung der Myozyten
Cytokine (TNF und
diverse Interleukine)
Myokardiale
Überlastung/Schädigung
Pharmakotherapie – RAAS
Angiotensinogen
Angiotensin I
Angiotensin II
Vasoconstriction Aldosterone
-secretion
Renin
Drugs
Converting
-enzym
Bradykinin
Inactive
degradation
products
// //
ACE inhibitors
AT1-receptor antagonists
Aldosterone antagonists
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Große Studien (RCTs) bei Erwachsenen (> 7,000 pts)
haben Überlebensvorteil gezeigt.1,2,3,4
Keine RCT bei Kindern vorhanden.
Zulassung in Deutschland: Captopril vom 1. Lebenstag,
Enalapril > 20 kg.
1Enalapril on mortality - The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987 2Enalapril on survival - The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991 3ACE inhibitors on mortality and morbidity. ACE Inhibitor Trials. JAMA 1995. 4Packer M, Lisinopril on morbidity and mortality. ATLAS Study. Circulation 1999
ACE − Hemmer
ACE–Hemmer bei Kindern und Erwachsenen
mit angeborenen Herzfehlern
Kleine Akut-Studien zeigen Wirksamkeit bei LR-Shunts (Shaddy 1988,Montigny1989,Rheuban 1990)
Kleine retrospektive Studien zeigen Wirksamkeit bei DCM (Lewis 1993) und Mitralinsuffizienz (Beekman 1984)
Kein Effekt auf Exercise Capacity bei 14 Erwachsenen (26-42J) nach Vorhofumkehr-Operation bei TGA (Hechter 2001)
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Three key trials randomized nearly 9000 patients and showed
reduced mortality and hospitalization rate.1,2,3
Paediatric population (structurally normal hearts): no RCTs.
Approval status for children in Germany: not approved for heart
failure but arterial hypertension (Metoprolol: >6 years, Propanolol: all
ages) .
1Bisoprolol Study II (CIBIS-II). Lancet 1999. 2Effect of Metoprolol (MERIT-HF). Lancet 1999. 3Packer et al. Carvedilol on the morbidity (COPERNICUS). Circulation
2002.
Beta − Blocker
Effekte von ß-Rezeptorenblockern
Direkt auf die Herzmuskelzelle
Schützen vor Down-Regulation der ß-Rezeptoren
Fördern De Novo-Synthese von ß-Rezeptoren und Abnahme
inhibitorischer G-Proteine
Steigern die Kontraktionskraftreserve
Schützen vor toxischer Katecholaminwirkung
Indirekt auf das Herz-Kreislauf-System
Senkung der neuroendokrinen Überaktivität
Abnahme der Herzfrequenz
Zunahme der diastolischen Füllungszeit
Senkung des Blutdrucks (Impedanz)
Verminderung der Reninaktivität
Zentrale Wirkungen (u.a. Wiederherstellung der sympathischen-parasympathischen Balance)
ß-Blocker-Therapie bei Kindern mit
angeborenen Herzfehlern
CHF PRO INFANT Studie
Basiert auf 20 Säuglingen mit Volumenbelastung durch LR-Shunt
2 Gruppen mit Dig/Diuretika + Propranolol
Follow Up 3,5 Monate
Propranolol senkt
Herzfrequenz
LA-Druck im präop HK (verbesserte diastolische Funktion?)
Renin-Spiegel
verbessert
Mod. Ross Heart failure Score (0=keine 12=schwer) von 8.3 auf 3.3
Buchhorn et al 2001 und 2003
Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen
mit Herzinsuffizienz Studien-Design
Prospektive, randomisierte, doppel blinde, Placebo-kontrollierte
Multicenter Studie
Randomisation:
Placebo
Low-dose carvedilol (Zieldosis 0,4 mg/kg/Tag; 25mg/Tag bei KG
>62.5kg)
High-dose carvedilol (Zieldosis 0,8 mg/kg/Tag; or 50mg/Tag bei KG
>62.5kg).
Subanalyse bzgl LV oder RV als Systemventrikel
Dauer: 8 Monate
Shaddy et al JAMA 2007
Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz
Einschluss-Kriterien
Kinder ab Geburt bis 17 Jahre
Chronische symptomatische Herzinsuffizienz infolge systolischer Dysfunktion
Dilatative Kardiomyopathie oder kongenitaler Herzfehler
unter “Standard Herzinsuffizienz-Therapie” (ACE Hemmer, Diuretika, Digoxin)
NYHA Klasse II-IV or Ross’ Klassifikation II-IV (bei jüngeren Kindern) seit mindestens 1 Monat
Abgeschätzte EF< 40% bei LV Dysfunktion, qualitative Beurteilung der Dysfunktion bei RV.
Shaddy et al JAMA 2007
Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz Studien-Daten
161 Patienten eingeschlossen an 26 US Zentren über einen Zeitraum von 4 (!!) Jahren
Alter 3 J (3 Mon – 17 J); 45%< 2 Jahre
Morphologie des Systemventrikels
LV = 74%
RV = 26%
Schwere der Herzinsuffizienz
Klasse II = 71%
Klasse III = 27%
Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz Studien-Ergebnisse (primärer Endpunkt)
55,6 56,3
14,8
19,4
29,6
24,3
0
10
20
30
40
50
60
Placebo Carvedilol Combined
verbessert gleich verschlechtert
%
P=0.74 (Carvedilol vs
Placebo)
N=54 N=103
Wilcoxon rank sum test for ordered categories
Carvedilol
Shaddy et al JAMA 2007
P=0.02
OR= 0.28 95% CI = (0.07, 1.12)
OR= 1.71 95% CI = (0.78, 3.76)
P = 0.02 für Interaktion zw. Medikament und LV Status bei logistischer Regression
(n = 20)
(n = 49) (n = 10)
(n = 9)
(n = 20)
(n = 10) (n = 49)
(n = 9)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
% V
erb
esse
run
g
Placebo
Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz Interaktion zwischen
Behandlung und Ventrikel-Morphologie
Placebo Carvedilol
80
60
40
20
0
LV RV
Shaddy et al JAMA 2007
Herzinsuffizienz bei komplexen Herzfehlern
mit rechtem Systemventrikel
Reduzierte “long axis function”
(reduzierte ´peak lengthening rate´ und ´peak shortening rate´)
Reduzierter Anstieg des Schlagvolumens bei ergometrischer oder Dobutamin Belastung nach Vorhofumkehr-OP bei TGA
Abnorme isovolumische myokardiale Akzeleration and diastolische myokardiale Geschwindigkeiten
Derrick GP et al. Circulation 2000
Derrick GP et al. Heart 2001
Vogel M et al. JACC 2004
Wahrscheinlich auch:
Unzureichende Myokardperfusion des RV - Mismatch zwischen 02 Angebot und Bedarf
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Studien (RCTs) bei Erwachsenen mit chron. Herzinsuffizienz haben
Überlebensvorteil gezeigt.1,2
Keine RCTs für pädiatrische Patienten.
Zulassungsstatus in Deutschland: nicht für Herzinsuffizienz
zugelassen, aber zur Behandlung von Ödemen aufgrund sekundären
Aldosteronismus. (ab dem ersten Lebenstag).
Redzierte Dosis zur Behandlung der Herzinsuffizienz.
1Pitt et al. Spironolactone on mortality. Aldactone Evaluation Study. NEJM
1999. 2Zannad et al. Eplerenone in systolic heart failure. NEJM 2011.
Aldosteronantagonisten
Verbessert die klinischen Symptome der Herzinsuffizienz.*
Bisher keine Studien zur Untersuchung der Diuretika-Effekte
auf Mortalität und Morbidität.
Keine RCTs bei Kindern und Erwachsenen!
Zulassungsstatus in Deutschland: Furosemid ab
Säuglingsalter, Torasemid >12 y/o.
Cave: Chronische Diuretikatherapie aktivieren das RAAS und
verschlechtern die Herzinsuffizienz!
Indiziert um mit der niedrigsten Dosis
Euvolämie zu erreichen!
*McMurray et al.; Eur Heart J 2012
Diuretika
Digoxin
Keine verwertbaren pädiatrischen Daten, daher Verwendung
entsprechend den Erwachsenen-LL
Keine Senkung der Gesamtmortalität bei Erwachsenen1
Senkung der Hospitalisierungsrate und Symptome²
Geringe therap. Breite und pharmakolog. Interaktion mit zahlreichen
kardiologischen Pharmaka beachten
Zulassungsstatus in Deutschland: Digoxin ab dem 1. Lebenstag
Zielplasmaspiegel: 0,5 – 0,9 ng/ml
Kontraindiziert bei Shuntvitien (e.g. VSD)
1Digitalis Investigation Group. NEJM 1997 2Hoos WB et al.; J Card Fail 2004
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Ergänzende Therapie: Ivabradine
Bei Sinustachykardie trotz Beta-Blockertherapie (alternativ zu Digoxin) .
Signifikante Reduktion der Hospitalisierungsrate bei Erwachsenen1
RCT für pädiatrische Patienten in Bearbeitung2
Zulassung in Deutschland: Vermutlich für >6 Monate.
1Swedberg et al. Ivabradine and outcomes (SHIFT). Lancet 2010. 2Paediatric Investigation Plan for ivabradine (Procoralan). EMA/203739/2013
Neue Medikamente
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Ergänzende Therapie: Levosimendan
Calcium sensitiser bei dekompensierter Herzinsuffizienz.
Reservemedikament, i.v. Intervalltherapie, wird auch ambulant eingesetzt.
Nur einzelne publizierte Erfahrungen bei Kindern1,2
In Deutschland für Kinder noch nicht zugelassen.
1Swedberg et al. Early experience with Levosimendan in children. Pediatr Crit Care Med 2006.
2Ryerson LM et al. Inotrope therapy in a pediatric population. Pediatr Crit Care Med 2011.
Neue Medikamente
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Therapie – Ausblick
Entresto®
(Sacubitril und Valsartan)
Jessup M et al.; NEJM 2014
PARADIGM-HF
N = 8442
premature termination after
27 months
Kardiale Resynchronisationstherapie
Erwachsene mit ischämischer Kardiomyopathie
Klasse I Empfehlung bei EF<35%, SR, QRS-Dauer>150msec nach
ausgeschöpfter medikamentöser Therapie.
0
20
40
60
80
100
120
Dubin et al. Cecchin et al. Janousek et al.
N pts.
Electrical dyssynchrony
Unknown
Non-specific
RBBB/syst RV
LBBB/syst LV
Conv. pacing
Indikationen für elektrische Dyssynchronie
in pädiatrischen CRT Studien
Dubin AM et al. J Am Coll Cardiol 2005
Cecchin F et al. JCE 2009
Janousek J et al. Heart 2009
Kardiale Resynchronisationstherapie
bei angeborenen Herzfehlern
Viele offene Fragen:
Ist eine Resychronisationstherapie effektiv
bei rechtem Systemventrikel
(<10% dieser Patienten eignen sich für CRT; Diller et al 2006; s. aber unten)
bei Fallotscher Tetralogie
(QRS-Verbreiterung Folge des „infundibular disease“, nicht auf
RV-“Corpus“ zurückzuführen; Uebing et al 2007)
Übernahme der Indikationskriterien (Dyssynchronie) aus dem
Erwachsenenbereich nicht möglich (Misra et al 2011)
Empfehlungen CRT – Therapie
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CRT is resonable in all symptomatic patients with
pacemaker induced dyssynchrony/ cardiomyopathy
In symptomatic patients (NYHA II-IV) with systemic LV, SR,
QRS ≥150 ms and LBBB.
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Khairy P et al. Expert Consensus Statement on the Management of Arrhythmias
in Adult Congenital Heart Disease. Heart Rhythm J 2014
Empfehlungen CRT – Therapie
Sonstige Therapieoptionen
May be considered for selected patients:
VAD/ HTX1,2
ICD3
PA-Banding (experimental)4
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1Kirk R et al. The International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) Guidelines:
Executive summary. J heart and lung transplant 2014. 2Miera et al. Akute Herzinsuffizienz und Ventrikulärer Assist Device (VAD)/Extrakorporale
Membranoxygenierung (ECMO). DGPK guideline 2015. 3Paul et al. Tachykarde ventrikuläre Herzrhythmusstörungen-Indikationen zur ICD Therapie.
DGPK guideline 2010. 4 Schranz et al. Pulmonary artery banding in infants and young children with cardiomyopathy: a novel
therapeutic strategy before heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2013.
Zusammenfassung
Perfekte kausale Therapie bei kurablen Herzfehlern.
Bei strukturell normalem Herzen folgt die Pharmakotherapie den Grundsätzen der Erwachsenentherapie.
Bei strukturellen Herzfehlern ist die Studienlage enttäuschend (wenige Studien, underpowered).
Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) erscheint erfolgversprechend
bei ausgewählten Patienten.
Verbesserung der Kenntnisse und des Verständnisses über die
Ursachen der Herzinsuffizienz bei angeborenen Herzfehler im
Langzeitverlauf.
Notwendig sind RCTs zur Effektivität der medikamentösen Therapie
der Herzinsuffizienz im Kindesalter.