· ÐÑÏ ËÏ ÃÏÓ “…die unbedingte Notwendigkeit der Urteile aber ist nicht eine absolute...

ÈÅ ÑÁ ÐÅÕ ÔÉ ÊÅÓ ÅÎÅ ËÉ ÎÅÉÓ 2020

ÈÅ ÑÁ ÐÅÕ ÔÉ ÊÇ ÊËÉ ÍÉ ÊÇ ÅÈÍÉ ÊÏÕ ÐÁ ÍÅ ÐÉ ÓÔÇ ÌÉÏÕÄÉÅÕ ÈÕ ÍÔÇÓ: KA ÈÇ ÃÇ ÔÇÓ Ì.Á. ÄÇ ÌÏ ÐÏÕ ËÏÓ

ΤΕΣΣΑΡΑΚΟΣΤΟΣ ΠΕΜΠΤΟΣ ÔÏ ÌÏÓ

ÈÅ ÑÁ ÐÅÕ ÔÉ ÊÅÓ ÅÎÅ ËÉ ÎÅÉÓ

2020

ISBN:

Óç ìåß ù óç

Ç Éá ôñé êÞ åß íáé ìßá äéáñ êþò åîå ëéó óü ìå íç åðé óôÞ ìç. Äå äï ìÝ íïõ üôé ç íÝá Ýñåõ íá êáé ïé êëé íé êÝò åìðåé ñß åò äéåõ ñý íïõíôéò ãíþ óåéò ìáò, êá èß óôá íôáé áíá ãêáß åò ïé áë ëá ãÝò óôçí åí ãÝ íåé èå ñá ðåõ ôé êÞ áãù ãÞ áë ëÜ êáé åé äé êü ôå ñá óôéò öáñ ìá -êåõ ôé êÝò èå ñá ðåß åò. Ï óõ íôÜ êôçò êáé ï åê äü ôçò áõ ôïý ôïõ âé âëßïõ Ý÷ïõí äéá óôáõ ñþ óåé ôá áíá ãñá öü ìå íá, ìå ðç ãÝò ðïõèå ù ñïý íôáé áîéü ðé óôåò üóïí áöï ñÜ óôçí ðñï óðÜ èåéÜ ôïõò íá ðá ñÝ ÷ïõí ðëç ñï öï ñß åò, ðëÞ ñåéò êáé ãå íé êÜ óýì öù íåò ìåôá áðï äå êôÜ ðñü ôõ ðá êá ôÜ ôç ÷ñï íé êÞ ðå ñßï äï ðïõ Ýãé íå áõ ôÞ ç Ýê äï óç. Ðá ñü ëá áõ ôÜ, äå äï ìÝ íçò ôçò ðé èá íü ôç ôáò áí -èñþ ðé íïõ ëÜ èïõò Þ åîå ëß îå ùí óôçí éá ôñé êÞ åðé óôÞ ìç ïý ôå ï óõ íôÜ êôçò ïý ôå ï åê äü ôçò ïý ôå êÜ ðïéïò Üë ëïò óõ íåñ ãÜ -ôçò, ðïõ áíá ìåß ÷èç êå óôçí ðñï å ôïé ìá óßá ôçò åê äü óå ùò áõ ôïý ôïõ âé âëßïõ, åã ãõÜ ôáé üôé ïé ðëç ñï öï ñß åò ðïõ ðå ñé ëáì âÜ -íï íôáé óôï âé âëßï áõ ôü åß íáé áðü êÜ èå Üðï øç áêñé âåßò êáé ïëï êëç ñù ìÝ íåò. Ùò åê ôïý ôïõ äåí åõ èý íï íôáé ãéá ïðïéá äÞ ðï -ôå ëÜ èç Þ ðá ñá ëåß øåéò Þ óõ íÝ ðåé åò áðü ôçí ÷ñÞ óç ôùí ðëç ñï öï ñé þí ðïõ ðå ñé ëáì âÜ íï íôáé óôï âé âëßï áõ ôü. Ïé áíá ãíþ -óôåò åí èáñ ñý íï íôáé íá äéá óôáõ ñþ óïõí ôéò ðëç ñï öï ñß åò ðïõ åìðå ñé Ý ÷ï íôáé ìå Üë ëåò ðç ãÝò. Ãéá ðá ñÜ äåéã ìá, ïé áíá -ãíþ óôåò åí èáñ ñý íï íôáé íá äéá âÜ æïõí ôï öýë ëï ðëç ñï öï ñé þí ðñïúü íôïò ðïõ ðå ñé ëáì âÜ íå ôáé óôç óõ óêåõá óßá êÜ èå öáñ -ìÜ êïõ, ôï ïðïßï óêï ðåý ïõí íá ÷ñç óé ìï ðïéÞ óïõí, ãéá íá åß íáé âÝ âáéïé üôé ïé ðëç ñï öï ñß åò ðïõ ðå ñé Ý ÷ï íôáé óôï âé âëßï áõ -ôü åß íáé áêñé âåßò êáé üôé äåí Ý÷ïõí ãß íåé áë ëá ãÝò óôç óõ íé óôþ ìå íç äï óï ëï ãßá Þ óôéò áíôåí äåß îåéò ãéá ôç ÷ï ñÞ ãç óç. Áõ ôÞç õðü äåé îç åß íáé õøß óôçò óç ìá óß áò üóïí áöï ñÜ óôá êáé íïýñ ãéá êáé óôá óðá íß ùò ÷ñç óé ìï ðïéïý ìå íá öÜñ ìá êá.

Copyright © 2020 - ΕΚΔΟΣΕΙΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΕΠΕ

Τετραπόλεως 14, Αθήνα, Τ.Κ. 11527

Τηλ. 210 7489125, e-mail: [email protected]

Τα δικαιώματα της ελληνικής έκδοσης του παρόντος βιβλίου ανήκουν στις “ΕΚΔΟΣΕΙΣ

ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ” ΕΠΕ. Η δημοσίευση φωτογραφιών, η μερική ή ολική ανατύπωση, καθώς και η

λήψη φωτοαντιγράφων από το βιβλίο απαγορεύονται χωρίς την έγγραφη άδεια του εκδότη.

ÐÑÏ ËÏ ÃÏÓ

“…die unbedingte Notwendigkeit der Urteile aber ist nicht eine absolute Notwendigkeit der Sachen”.

Emm. Kant: Kritik der reinen Vernunft A59/B621

Στην σύγχρονη εποχή των ταχειών εξελίξεων η έγκαιρη ενημέρωση των ασκούντων ιατρώνστον τομέα της Θεραπευτικής επιδιώκεται με την παρακολούθηση δημοσιευμάτων σε περιοδι-κά ή στο διαδίκτυο και με την συμμετοχή σε συνέδρια ή ημερίδες οργανούμενες από επιστημο-νικές εταιρείες, Κλινικές, Νοσοκομεία, κ.λπ.

Η ιδιαίτερη χρησιμότης της ετήσιας ημερίδας της Θεραπευτικής Κλινικής του Εθνικού καιΚαποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών και του ανά χείρας τόμου για την ιατρική πρακτική έχειδιεθνή πρωτοτυπία. Τούτο διότι περιλαμβάνει τις κατά το προηγούμενο έτος εξελίξεις της Θε-ραπευτικής των νόσων που αντιμετωπίζονται από δέκα ειδικότητες της Παθολογίας. Απευθύνε-ται ως εκ τούτου στους γενικούς ιατρούς, τους παθολόγους, αλλά και στους ιατρούς κάθε μίαςαπό τις ειδικότητες της Παθολογίας. Έτσι οι μεν γενικοί ιατροί και οι παθολόγοι ενημερώνονταισε ότι αφορά στη δική τους πρακτική αλλά και εκείνη των άλλων ειδικοτήτων ώστε να διευκο-λύνεται η συνεργασία με αυτές. Οι ειδικοί ιατροί αφ’ ετέρου, αντιμετωπίζοντες συχνά αρρώ-στους με πολυνοσηρότητα, έχουν επί πλέον την δυνατότητα να αναζητήσουν τις εξελίξεις τηςδικής τους ειδικότητας συνοπτικά αλλά και των άλλων ειδικοτήτων, οι οποίες σχετίζονται ή καιεπηρεάζουν την άσκηση της δικής τους αγωγής.

Άλλο χαρακτηριστικό της ημερίδας είναι ότι δεν χρηματοδοτείται από εταιρείες παραγω-γής φαρμάκων ή συσκευών ή άλλων υλικών, ώστε η κρίση περί της καταλληλότητός των να εί-ναι ανεπηρέαστη, ελεγχόμενη επί πλέον και από την προσωπική εμπειρία των ειδικών συγγρα-φέων των άρθρων, ώστε οι θέσεις να έχουν κατά τον Kant την μεγαλύτερη δυνατή προσέγγισηπρος την αλήθεια.

Η τεσσαρακοστή Πέμπτη έκδοση του παρόντος τόμου και η τεσσαρακοστή έκτη ημερίδατης Θεραπευτικής Κλινικής αποτελεί προσφορά προς την Ελληνική Ιατρική και τους μοχθού-ντας Έλληνες Ιατρούς.

Ευχαριστίες οφείλονται στον εκδοτικό οίκο για την ταχεία και επιμελημένη έκδοση.

Σ.Δ. ÌÏ Õ ËÏ ÐÏÕ ËÏÓ

ÐÅ ÑÉÅ ×Ï ÌÅ ÍÁ

ÃÅ ÍÉ ÊÁ ÈÅ ÌÁ ÔÁ

Σ.Δ. ΜΟΥΛΟΠΟΥΛΟΣ: Μονοκλωνικά αντισώματα ως φάρμακα στη θεραπευτική . . . . . . . . . .3

ÅÉ ÄÉ ÊÁ ÈÅ ÌÁ ÔÁ

ÍÏ ÓÇ ÌÁ ÔÁ ÊÕ ÊËÏ ÖÏ ÑÉ ÊÏÕ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Μ.Ε. ΤΣΕΛΕΓΚΙΔΗ, Ι. ΚΑΝΑΚΑΚΗΣ: Εξελίξεις στην επεμβατική καρδιολογία . . . . . . . . . . . . .11Ε. ΡΕΠΑΣΟΣ, Α. ΝΤΑΛΙΑΝΗΣ: Καρδιακή ανεπάρκεια . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19Ν. ΜΑΚΡΗΣ, Ι. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΪΔΗΣ: Mυοκαρδιοπάθειες - Μυοκαρδίτιδες . . . . . . . . . . . . . . . . .27Σ. ΧΑΤΖΙΔΟΥ, Ε. ΜΑΡΓΙΟΥΛΑ: Εξελίξεις στην αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών . . .31ΧΡ. ΚΟΝΤΟΓΙΑΝΝΗΣ, I. ΜΠΑΡΑΜΠΟΥΤΗΣ, Ε. ΤΣΑΓΑΛΟΥ: Πνευμονική εμβολή, καρδιοαναπνευ-στική ανακοπή, πνευμονική υπέρταση, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας . . . . . .41Κ. ΠΑΜΠΟΥΚΑΣ: Παθήσεις των καρδιακών βαλβίδων . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59ΧΡ. ΠΑΠΑΜΙΧΑΗΛ: Εξελίξεις στις παθήσεις των περιφερικών αγγείων . . . . . . . . . . . . . . . . .65Ε. ΜΑΝΙΟΣ: Αρτηριακή υπέρταση . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73Ε. ΚΟΡΟΜΠΟΚΗ: Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79Δ. ΔΕΛΗΑΛΗΣ, ΕΥ. ΑΪΒΑΛΙΩΤΗ, Γ. ΜΑΥΡΑΓΑΝΗΣ, Κ. ΣΤΑΜΑΤΕΛΟΠΟΥΛΟΣ: Περίληψη νεότερων δεδομένων σχετικά με τις δυσλιπιδαιμίες και την υπολιπιδαιμική αγωγή . . . . . .85E. ΑΝΝΙΝΟΣ, Ι. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΪΔΗΣ: Καρδιο-ογκολογία . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93ΣΤ. ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΣ, Α. ΚΑΡΑΜΠΙΝΗΣ: Επείγουσα Ιατρική: Εξωσωματική μεμβράνη οξυγόνωσης (ECMO) στην Eπείγουσα Ιατρική – Νεότερα δεδομένα . . . . . . . . . . . . . . . . . .99ΣΤ. ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΣ, Α. ΚΑΡΑΜΠΙΝΗΣ: Σύγχρονη εφαρμογή της εξωσωματικής μεμβράνης οξυγόνωσης (ECMO) στην Eπείγουσα Ιατρική . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΑΙΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ

Φ. ΘΕΟΔΩΡΑΚΑΚΟΥ, Π. ΜΑΛΑΝΔΡΑΚΗΣ, Ι. ΔΙΑΛΟΥΠΗ, Μ.Α. ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΣ, Ε. ΚΑΣΤΡΙΤΗΣ:Νεότερες εξελίξεις στη θεραπευτική του πολλαπλού μυελώματος . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105

Ι. ΝΤΑΝΑΣΗΣ-ΣΤΑΘΟΠΟΥΛΟΣ, Μ. ΓΑΒΡΙΑΤΟΠΟΥΛΟΥ: Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom . .113

Χ. ΜΑΤΣΟΥΚΑ, Β. ΜΠΑΜΠΑΛΗ: Oξείες λευχαιμίες . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117

Δ.Σ. ΜΠΑΡΜΠΑΡΟΥΣΗ, Α.Θ. ΞΗΡΟΚΩΣΤΑ: Νόσοι του αίματος πλην νεοπλασιών . . . . . . . .121

Ν. ΚΑΝΕΛΛΙΑΣ, Δ. ΦΩΤΙΟΥ, Ε. ΤΕΡΠΟΣ: Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .135

Ε. ΕΛΕΥΘΕΡΑΚΗΣ-ΠΑΠΑΪΑΚΩΒΟΥ, Μ. ΜΗΓΚΟΥ, Ε. ΤΕΡΠΟΣ: Λεμφοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143

Φ. ΖΑΓΟΥΡΗ, Μ. ΛΙΟΝΤΟΣ, Κ. ΚΟΥΤΣΟΥΚΟΣ, Μ. ΚΑΠΑΡΕΛΟΥ, Ρ. ΖΑΚΟΠΟΥΛΟΥ, Ε. ΣΚΑΦΙΔΑ,Μ.-Α. ΠΑΠΑΘΕΟΔΩΡΙΔΗ, Α. ΚΟΕΝ, Ω. ΦΙΣΤΕ, Μ.Α. ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΣ: Θεραπευτικές εξελίξεις σε συμπαγή νεοπλάσματα . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .157

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Κ. ΣΑΛΤΙΚΗ: Νοσήματα του θυρεοειδούς αδένα . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .169

Ε. ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΥ: Εξελίξεις στην αντιμετώπιση του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 . . . . . . . .181

Α. ΜΗΤΡΑΚΟΥ, Γ. ΠΑΝΑΓΟΠΟΥΛΟΣ, Π. ΚΑΖΑΚΟΥ: Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 . . . . . .187

Π. KΩΝΣΤΑΝΤΑΚΟΥ, Ε. ΖΑΠΑΝΤΗ: Οστεοπόρωση – Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .195

Α. ΣΤΕΦΑΝΑΚΗ: Επινεφρίδια . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201

Κ. ΣΑΛΤΙΚΗ: Nοσήματα των παραθυρεοειδών . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205

Α. ΣΤΕΦΑΝΑΚΗ: Υποβιταμίνωση D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .211

Α. ΣΤΕΦΑΝΑΚΗ: Στυτική δυσλειτουργία . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .219

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Γ. ΤΡΑΚΑΔΑ: Χρόνια αποφρακτικά νοσήματα - Διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο . . .227

Λ. ΒΕΛΕΝΤΖΑ: Φυματίωση . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .233

A. ΚΑΛΛΙΑΝΟΣ: Διάχυτα παρεγχυματικά πνευμονικά νοσήματα . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Σ. ΜΙΧΟΠΟΥΛΟΣ, Μ. ΣΤΟΥΠΑΚΗ: Στόμαχος . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

Σ. ΜΙΧΟΠΟΥΛΟΣ, Β. ΓΚΑΓΚΑΡΗ: Οισοφάγος . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .247

Γ. ΛΕΩΝΙΔΑΚΗΣ, Σ. ΜΙΧΟΠΟΥΛΟΣ: Ήπαρ

Β. ΓΚΑΓΚΑΡΗ, Σ. ΜΙΧΟΠΟΥΛΟΣ: Πάγκρεας . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .263

Γ. ΑΞΙΑΡΗΣ, Ε. ΖΑΜΠΕΛΗ: Νοσήματα κατωτέρου πεπτικού συστήματος . . . . . . . . . . . . . .267

ΕΡΕΙΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Μ. ΜΑΥΡΙΚΑΚΗΣ: Εξελίξεις στην αντιμετώπιση των ρευματικών παθήσεων . . . . . . . . . . . .277

ΛΟΙΜΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

E. KΩΣΤΗΣ: Θεραπευτικές εξελίξεις στις λοιμώξεις 2019 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287

ΝΕΦΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Ε. ΨΗΜΕΝΟΥ, Π. ΤΣΕΚΕ: Νοσήματα Νεφρών . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .303

ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΑ

Σ. ΚΟΝΤΟΓΙΑΝΝΗΣ, Ι. ΤΑΤΟΥΛΗ, Κ. ΕΥΣΤΑΘΙΟΥ: Ανεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .315

Ευρετήριο . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321

ÐÅÑÉÅ×ÏÌÅÍÁx

Γενικά ΘέματαΓενικά Θέματα

Πολλές φορές στο παρελθόν η Θεραπευτικήπαρενέβη στο σύστημα αμύνης του οργανι-σμού, ενεργοποιώντας το ή απενεργοποιών-τας το, για την πρόληψη ή την αντιμετώπισηδιαφόρων νόσων. Όμως δεν είχε διεισδύσειτόσο βαθειά στους αμυντικούς μηχανισμούςόσο το κατόρθωσε κατά τις τελευταίες δεκαε-τίες με την βοήθεια σημαντικών εξελίξεων σεάλλες Επιστήμες, όπως η Γενετική, η ΜοριακήΒιολογία κ.λπ. Έχει έτσι αποκτήσει τώρα δυ-νατότητες επηρεασμού ακόμη και επί κυτταρι-κού επιπέδου με θεαματικά αποτελέσματα.

Μεγάλη πρόοδος έχει σημειωθεί εν προ-κειμένω στην έρευνα αλλά και στην χρησιμο-ποίηση στην καθ’ ημέρα πράξη θεραπευτικώνουσιών που παράγονται από ζώντες οργανι-σμούς στο εργαστήριο και δρουν στο ανοσο-ποιητικό σύστημα για την καταπολέμηση δια-φόρων νοσηρών καταστάσεων. Σημαντικόςαριθμός εξ αυτών έχουν εγκριθεί ως φάρμακακαι από το 2014 πέντε νέα κυκλοφορούν κάθεχρόνο συνήθως με την διαδικασία της ταχείαςεγκρίσεως. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα φαί-νεται ότι υπερέχει σε πολλές περιπτώσεις τοεπιτυγχανόμενο μέχρι τώρα με την χρήση τωνχημικών ουσιών-φαρμάκων, με την χορήγησητων οποίων συχνά συνδυάζονται ή ακόμη καιπροηγούνται ως αρχική αγωγή.

Ειδικότερα εμπλέκονται στο είδος αυτότης αγωγής τα Β και Τ λεμφοκύτταρα, που εί-ναι τα μόνα που αναγνωρίζουν και ταυτοποι-ούν μοναδικούς επιτόπους (σημεία συνδέσε-ως) αντιγόνων. Τα Β λεμφοκύτταρα, προερ-χόμενα από ένα κλώνο ενός είδους κυττάρουπαράγουν αντισώματα (χυμική ανοσία).Τα Τλεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν κυτταρικά αντι-γόνα, όπως μολυσμένα κύτταρα ή ιούς, εκκρί-

νουν λεμφοκίνες ή βοηθούν τα Β λεμφοκύτ-ταρα στην παραγωγή αντισωμάτων. Ο τύποςCD8T κύτταρα είναι κυτταροτοξικά, αποκα-λούμενα και κύτταρα-φονείς, δυνάμενα να κα-ταστρέψουν καρκινικά κύτταρα ή κύτταρα μο-λυσμένα με ιούς (κυτταρική ανοσία).

Οι ιδιότητες αυτές των Β και Τ μονοκλωνι-κών κυττάρων, χρησιμοποιούνται με μεθό-δους στις οποίες ενεργοποιούνται με ειδικέςουσίες και φέρουν την ονομασία «μονοκλωνι-κά αντισώματα». Η συνεχής αύξηση της πα-ραγωγής των και των εφαρμογών τους στηθεραπευτική διαφόρων νόσων, κυρίως μέχριτώρα ανιάτων, καθιστά ενδιαφέρουσα τηνανασκόπηση αυτού του ιδιάζοντος αλλά πολ-λά υποσχόμενου τομέως των θεραπευτικώνεξελίξεων.

Η διαδικασία παραγωγής μονοκλωνικών αντι-σωμάτων είναι πολύπλοκη και χρονοβόρος(μέχρι και 6 μήνες). Πλήθος τεχνικών χρησι-μοποιείται σήμερα, πολλές των οποίων είναικτήμα των κατασκευαστών, οι οποίοι όμωςακολουθούν οδηγίες εκδιδόμενες από οργα-νισμούς ελέγχου. Σε γενικές γραμμές9, στηναρχική διαδικασία, σε πρώτη φάση γίνονταισε ζώα (επίμυς, άλλα θηλαστικά) κάθε 1-3εβδομάδες, επί πολλές εβδομάδες, εγχύσειςδιαλύματος αντιγόνου με συμπλήρωμα, σεμείγμα περιέχον και μυκοβακτηρίδια, ταοποία ελκύουν Β λεμφοκύτταρα, μακροφάγακαι άλλα κύτταρα στον τόπο της ενέσεως.

Μονοκλωνικά αντισώματα ωςφάρμακα στη θεραπευτική

Μονοκλωνικά αντισώματα ωςφάρμακα στη θεραπευτική

Σ.Δ. Μουλόπουλος

Διαδικασία παραγωγήςΔιαδικασία παραγωγήςμονοκλωνικών μονοκλωνικών αντισωμάτων αντισωμάτων in vivoin vivo

Στη συνέχεια από τον σπλήνα, τους λεμφαδέ-νες ή τον μυελό των οστών των ζώων αυτώνσυλλέγονται Β λεμφοκύτταρα. Ακολουθείσύντηξη με το αντιγόνο, με την επίδραση πο-λυαιθυλενικής γλυκόλης ή με την εφαρμογήηλεκτρικού πεδίου (electroporation ή electro-permeabilization) ώστε να αυξηθεί η διαβατό-της των μεμβρανών των κυττάρων. Από τιςπολλαπλές καλλιέργειες με συνεχή αύξησητων προκυπτόντων «υβριδίων» διαχωρίζεταισε κάθε καλλιέργεια από τον αρχικό πληθυ-σμό μια γραμμή που παράγει το μονοκλωνικόαντίσωμα από ένα κλώνο κυττάρου, κατ’αντί-θεση προς τα πολυκλωνικά αντισώματα, πουπροέρχονται από διάφορα κύτταρα. Νεώτε-ρες τεχνικές μοριακής βιολογίας χρησιμοποι-ούνται σε πολύπλοκες διαδικασίες με τηνχρήση PCR, χρωματογραφιών διαφόρων ει-δών κ.λπ. Τελικά ακολουθεί διεργασία καθάρ-σεως από προσμίξεις.

Τα αρχικά παραχθέντα αντισώματα προ-καλούν στον άνθρωπο έντονες αντιδράσειςαπορρίψεως, ως ξένα σώματα. Εχρειάσθη ναμετριαστούν οι αντιδράσεις αυτές με συνδυα-σμούς μικρού μέρους αντισωμάτων άλλουζώου ή ανθρώπου. Τα προκύπτοντα έτσι «χι-μαιρικά» αντισώματα προκαλούν λιγότερεςαντιδράσεις και στα ονόματά τους εδόθη ηκατάληξη «ιμάβη». Κατόπιν παρεσκευάσθη-σαν αντισώματα με την χρήση αντιγόνων αν-θρωπίνων κυττάρων (ανθρωποποιημένα ήεξανθρωπισμένα), στα οποία εδόθησαν ονό-ματα με την κατάληξη «ουμάβη».

Νεώτερες in vitro τεχνικές6, όπως με τηνχρήση του CRISPR/Cas 9 ή με την διακοπήτης μεταφράσεως του αγγελιαφόρου RNA σεπρωτεΐνες (RNA interference) ή της ακόμη νε-ώτερης τεχνικής του prime editing2, χρησιμο-ποιούνται για την παραγωγή μονοκλωνικώναντισωμάτων προς στοχοποίηση του ανθρω-πίνου γονιδιώματος. Η διαδικασία με τις τε-χνικές αυτές είναι ταχύτερη και λιγότερο δα-πανηρή.

Η μεγάλη ποικιλία του τρόπου δράσεως τωνμονοκλωνικών αντισωμάτων στην Θεραπευτι-

κή σχετίζεται ίσως με τις πολλές δυνατότητέςτων, επηρεασμού διαφόρων νόσων. Σημει-ωτέoν ότι υπάρχουν ακόμη και άγνωστοι τρό-ποι δράσεώς των, γεγονός το οποίο υπόσχε-ται και νέες θεραπευτικές εφαρμογές αλλάενδεχομένως και δυσμενείς δράσεις κατά τηνχρησιμοποίησή των.

Κυριότεροι από τους γνωστούς τρόπουςδράσεως είναι οι εξής: α) Απενεργοποίησημηχανισμών πολλαπλασιασμού καρκινικώνκυττάρων β) Σύνδεση προς τον αυξητικό πα-ράγοντα του ενδοθηλίου των αγγείων(VEGF) και αναστολή της αγγειογενέσεωςεντός των όγκων γ) Σύνδεση προς υποδο-χείς καρκινικών κυττάρων και διάνοιξη τηςκυτταρικής μεμβράνης των με αποτέλεσματην εκλεκτική καταστροφή των δ) Αντιθέτως,αποκλεισμός του συμπλέγματος προσβολήςτης κυτταρικής μεμβράνης προς ενίσχυσήτης ε) Ανταγωνισμός του αντιγόνου CD 52 ήCD 20 (σύμπλεγμα διαφοροποιήσεως) στ)Αποκλεισμός ή εξουδετέρωση κυτοκινών ήυποδοχέων κυτοκινών, του TNF (παράγοντοςνεκρώσεως όγκων), ιντερλευκίνης 6 ή 12 ή17 ή 23 ζ) Αποκλεισμός αναστολέων τηςδράσεως του ανοσοποιητικού συστήματος ήδιέγερση των ανοσοκυττάρων η) Προσκόλ-ληση σε νεοπλασματικά κύτταρα, ώστε να τασημαδεύουν και να τα καθιστούν στόχουςκυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος ι)Καταστροφή κυττάρων νεοπλασματικών ήμε ιούς με τα «φονικά» (killer) Τ λεμφοκύττα-ρα κ) Σύνδεση και αποκλεισμός των υποδο-χέων PD 1 λεμφοκυττάρων ώστε να εμποδί-ζεται το ανοσοποιητικό σύστημα να κατα-στρέφει τα δικά του κύτταρα λ) Απενεργο-ποίηση Τ λεμφοκυττάρων μ) Σύνδεση (συνε-ζευγμένα αντισώματα) με ραδιενεργά μόρια(όπως ιβριτουμομάβη-τουοτεξάνη με Υ96 κα-τά του CD 20 αντιγόνου) ώστε να ακτινοβο-λούνται καρκινικά κύτταρα ή με κυτταροστα-τικά για να εισάγονται σε νοσούντα κύτταρα(όπως η βεντουξιμάβη-βενδοτίνη κατά τουCD3 αντιγόνου).

Επί πλέον τελευταία γίνονται προσπάθει-ες ενεργοποιήσεως του ανοσοποιητικού συ-στήματος των αρρώστων με αλλογενή Car μηΤ κύτταρα προς αποφυγή ή μετριασμό τηςτοξικότητος κατά την χρήση των σε αρρώ-στους3.

Τα αποκαλούμενα δισειδικά (bispecific)

4 ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΩΣ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ

Τρόποι δράσης των Τρόποι δράσης των μονοκλωνικών μονοκλωνικών αντισωμάτων αντισωμάτων in vivoin vivo

αντισώματα19 συνδέονται με δύο διαφορετι-κά αντιγόνα (όπως το ένα μπορεί να συνδέε-ται με καρκινικά κύτταρα και το άλλο με Τ-λεμφοκυτταρικό αντιγόνο). Τα λεγόμενατρισλειτουργικά αντισώματα (trifunctional)συνδέονται επί πλέον και με φαγοκύτταρα.Πλεονέκτημά των υποστηρίζεται ότι είναι ομικρότερος αριθμός ανεπιθύμητων ενεργει-ών22. Συνδυασμός αντισωμάτων με νέας γε-νεάς διορθωτή της πρωτεΐνης που ρυθμίζειτην διαμεμβρανική αγωγιμότητα, κωδικοποι-ούμενη από μετάλλαξη γονιδίων, έχει επίσηςχρησιμοποιηθεί θεραπευτικά15. Νανοσωματί-δια δοκιμάζονται στην ενεργοποίηση Τ κυτ-τάρων24.

Αντισώματα από το αίμα επιζήσαντος αν-θρώπου που είχε προσβληθεί από ιό χρησι-μοποιούνται ώστε να αναδιαμορφώσουνιούς, όπως το mA b114 κατά της γλυκοπρω-τεΐνης του ιού του Embola ή τα τρία τουREGN, που δοκιμάζονται για προληπτικήή/και θεραπευτική χρήση16,4,8. Αλλα μονοκλω-νικά αντισώματα δοκιμάζονται κατά ιών τηςγρίππης για προληπτική ή και για θεραπευτι-κή χρήση εντός μέχρι και των πρώτων 72ωρών από την έναρξη της νόσου21. Το μονο-κλωνικό αντίσωμα τεπλιζουμάβη, anti-CD3,δοκιμάζεται σε συγγενείς πασχόντων απόδιαβήτη τύπου 1, οι οποίοι έχουν αυξημένοκίνδυνο εμφανίσεως της νόσου, προς πρόλη-ψη εκδηλώσεώς της7.

Μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνταιστην Θεραπευτική από πολλών ετών. Ο αριθ-μός των κυκλοφορούντων αλλά και των νό-σων στις οποίες χορηγούνται συνεχώς καιαυξάνεται. Για διαφόρους λόγους η χρήσητων γίνεται είτε όταν η κλασσική αγωγή δενέχει αποτέλεσμα, ή έχει αλλά η νόσος υπο-τροπίασε ή σε συνδυασμό με την υπόλοιπηαγωγή ή ακόμη και ως πρώτη αγωγή. Υπάρ-χουν νόσοι κατά των οποίων πολλά αντισώ-ματα είναι δραστικά και αντισώματα που εί-ναι δραστικά κατά πολλών νόσων. Παράδειγ-μα της πρώτης κατηγορίας είναι η ψωρίαση13

κατά της οποίας δρουν άνω των δέκα αντι-

σωμάτων (ινφλιξιμάβη, αδαλιμουμάβη, καρ-τολιζουμάβη, ριζανκιζουμάβη18, σεκουκινου-μάβη, γουζελκουμάβη, δραστικότερα τωνοποίων είναι τα δύο τελευταία) και της δεύτε-ρης κατηγορίας η ριτουξιμάβη, η οποία έχειδοκιμασθεί επί νόσων διαφόρων ειδικοτήτων(ρευματοειδούς αρθρίτιδος, ερυθηματώδουςλύκου, πέμφιγος, χρόνιας λεμφικής λευχαι-μίας, λεμφώματος μη Hodgkin, θρομβοκυτ-ταροπενίας, αιμολυτικής αναιμίας, προϊού-σης λευκοεγκεφαλοπάθειας, οπτικής νευρο-μυελίτιδος και άλλων) ή η βεβασιζουμάβη(κατά του καρκίνου του μαστού, του εντέ-ρου, του πνεύμονος, του νεφρού, των ωοθη-κών, του εγκεφάλου και άλλων) ή η πεμπρο-λιζουμάβη (κατά του μελανώματος, του μηHodgkin λεμφώματος, καρκίνων πνεύμονος,εγκεφάλου και άλλων). Τελευταία αναφέρον-ται μονοκλωνικά αντισώματα ως «φάρμακααγνώστων ιστών» (tissue agnostic drugs) καιδρώντα αναλόγως των μεταλλάξεων και όχιτων νοσηρών καταστάσεων. Ανακάλυψη νέωνενδείξεων μονοκλωνικών αντισωμάτων, πέ-ραν των ήδη εγκεκριμένων, αναζητείται καιεπετεύχθη επίσης23.

Την ευρύτερη κλινική εφαρμογή στηνκαθημερινή πράξη έχουν τα κακοήθη νεο-πλασματικά νοσήματα. Κατά μία στατιστικήτο 35-40% των μονοκλωνικών αντισωμάτωνχρησιμοποιείται στις νεοπλασίες, το 25-26%στα αυτοάνοσα νοσήματα, από 4% στις λοι-μώξεις14, σε αιματολογικά, καρδιακά καιαναπνευστικά νοσήματα, το 3% σε μυελοεκ-φυλιστικές παθήσεις και το υπόλοιπο σεδιάφορες άλλες νόσους. Πεντακόσια εβδο-μήντα αντισώματα ευρίσκονται σε διάφορεςφάσεις κλινικών δοκιμών, εκ των οποίων 62σε τελική φάση. Δώδεκα αιτήσεις κυκλοφο-ρίας εξετάζοντο το 1919. Το 2019, 33 αντι-σώματα εκυκλοφόρουν κατά νεοπλασματι-κών νόσων και 29 κατά διαφόρων άλλων (4κατά αλλεργιών, 5 κατά λοιμωδών νόσωνόπως το AIDS, ο άνθραξ, οι χρόνιες παραρι-νοκολπίτιδες1 κ.λπ., 4 κατά του βρογχικούάσθματος, 3 κατά της σκληρύνσεως κατάπλάκας, 3 κατά της ημικρανίας, 2 κατά τηςδυσλιπιδαιμίας, 1 κατά της οστεοπορώσε-ως). Αντισώματα φορείς χημειοθεραπευτι-κών κυκλοφορούν 3, φορείς ραδιενεργώνουσιών (98Y) 2 και 2 δισειδικά, με πολλά δι-σειδικά σε κλινικές δοκιμές.

5ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΩΣ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ

Κλινική εφαρμογή Κλινική εφαρμογή των μονοκλωνικών των μονοκλωνικών αντισωμάτων αντισωμάτων

Η κλινική χρήση των μονοκλωνικών αντισωμά-των συνοδεύεται από σημαντικό αριθμό ανε-πιθυμήτων ενεργειών διότι παρεμβαίνουν σεγνωστούς αλλά και αγνώστους μηχανισμούςστη λειτουργία του αμυντικού συστήματοςτου οργανισμού. Πρόσφατα, επισημαίνεταιότι ο μεγάλος αριθμός ανεπιθυμήτων ενεργει-ών οφείλεται εις το ότι αντισώματα χορηγού-μενα κατά συγκεκριμένου στόχου θίγουν πα-ράλληλα και άλλους στόχους διότι έχουνπολλαπλούς τρόπους δράσεως, όπως διαπι-στώνεται με την τεχνική CRISPR10. Επομένωςπαρουσιάζονται ανεπιθύμητες ενέργειες όχιμόνο από την επιδιωκόμενη δράση στον κα-τάλληλο για την νόσο στόχο αλλά και από τηνδράση στους άλλους στόχους. Προς έλεγχοτων μηχανισμών δράσεως συνιστάται να προ-ηγείται της προκλινικής δοκιμής γενετικήαξιολόγηση με την τεχνική CRISPR-Cas911.

Μεταξύ των συνήθων ανεπιθυμήτων ενερ-γειών ο κίνδυνος εμφανίσεως λοιμώξεων είναιπροφανής. Η αναστολή των κυτοκινών, οιοποίες προστατεύουν τον οργανισμό από τιςλοιμώξεις, αποτελεί βασικό αίτιο των συχνώναυτών επιπλοκών, παρά την χρήση των γνω-στών προφυλάξεων. Η αναζωπύρωση παλαι-ών φυματιώσεων, οι μυκητιάσεις, οι λοιμώξειςτου αναπνευστικού, οι μηνιγγίτιδες και εγκε-φαλίτιδες δεν είναι ασυνήθεις, όταν χορη-γούνται αναστολείς του παράγοντος νεκρώ-σεως όγκων (TNF), ή αναστολείς της IL17 ήόταν καταστρέφονται λεμφοκύτταρα Β. Κοι-νές διαταραχές του πεπτικού συστήματος ,αλλεργικές εκδηλώσεις μέχρις οξειών αφυλα-κτικών εκδηλώσεων5 (IGE), νευροπάθειες,ημικρανία12, αρθραλγίες, μυαλγίες, ηπατίτις,υπέρταση, υπεργλυχαιμίες, δερματοπάθειεςείναι μεταξύ των αναμενομένων επιπλοκών.Βλάβες των ενδοκρινών αδένων, όπως τουθυρεοειδούς (3-22%), της υποφύσεως (4-20%), των επινεφριδίων (1-8%) αλλά και σακ-χαρώδης διαβήτης (0.9%) ,συνήθως μόνιμος,αναφέρονται7. Καρδιοτοξικότης δεν είναιασυνήθης. Μερικά αντισώματα μάλιστα προ-καλούν περίεργες ανεπιθύμητες ενέργειες,

όπως η ιβρουτινίβη, η οποία μεταξύ άλλωνακολουθείται από κολπική μαραμαρυγή, μίααρρυθμία ασαφούς αιτιολογίας, η οποία είναιενδεχόμενο να διευκρινισθεί αν αποκαλυφθείο μηχανισμός της προκλήσεως της αρρυθ-μίας από το αντίσωμα, και συγκεκριμένα ορόλος της κινάσης φωσφοινοσιτίδη και ο τρό-πος επηρεασμού των διαύλων ασβεστίου20.Πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια είναιακόμη αγνώστου συχνότητος, ιδίως ως προςτην μακροπρόθεσμη εμφάνιση. Σπανιότεροείναι το σύνδρομο εκλύσεως κυττοκινών, τοοποίο εμφανίζεται οξέως και είναι δυνατόν νααποβεί θανατηφόρο. Στην καταπολέμησή τουσυνδρόμου μετά από έγχυση CAR T κυττά-ρων δοκιμάζονται αναστολείς της δράσεωςτων μονοκλωνικών αντισωμάτων, όπως η το-σιλιζουμάβη19 και η δασατινίβη23,25, 17, 10.

Για τους ανωτέρω αλλά και για διαφό-ρους άλλους λόγους, λιγότερα από τα μισάαντισώματα, τα παραχθέντα κατά την χρονι-κή περίοδο 2011-2017, εχρησιμοποιήθησαντελικά26.

Η παρούσα ανασκόπηση της σημερινής θέσε-ως των μονοκλωνικών αντισωμάτων στην θε-ραπευτική δείχνει ότι ένα νέο κεφάλαιο έχειπροστεθεί στην φαρμακευτική φαρέτρα κατάτων μέχρι τώρα ανιάτων ή δυσιάτων νόσων.

Η αποτελεσματικότης των και η ραγδαίααύξηση της παραγωγής αλλά και των κλινι-κών εφαρμογών των σε πολλά νοσήματα κα-τά τα τελευταία έτη, παρά την βαρύτητα τωνανεπιθυμήτων ενεργειών, υπόσχεται όχι μόνοπερισσότερες επιτυχίες αλλά παράλληλα βα-θύτερη ερευνητική διείσδυση στην λειτουργίατων μηχανισμών αμύνης του ανθρωπίνου ορ-γανισμού για την βελτίωση της θεραπευτικής,ακόμη δε και της προληπτικής αγωγής.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙA

1. BACHERT C, HAN J, DESROSIER M et al: Ef-ficacy and safety of dupilumab in patients with se-vere chronic rhinosinusitis with nasal polyps: Re-sults from two multicenter, randomized, doubleblind, placebo controlled, parallel group, phase 3trials. Lancet 2019; 394: 1638-1650.

6 ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΩΣ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ

Ανεπιθύμητες ενέργειεςΑνεπιθύμητες ενέργειεςμονοκλωνικών μονοκλωνικών αντισωμάτων αντισωμάτων

ΕπίλογοςΕπίλογος

2. COHEN J: Prime editing to be cut aboveCRISPR. Science 2010; 366: 406.

3. DEMARIA O, CARMEN S, DACRON M, et al:Harnessing innate immunity in cancer therapy.Nature 2019; 574: 45-46.

4. GAUDINSKI M, COATES E, NOVIK L, et al:Safety, tolerability, pharmacokinetics and im-munogenicity of therapeutic monoclonal antibodymAb 114 targeting Ebola virus glycoprotein(VCR 608): an open label phase 1 study. Lancet2019; 393: 884-898.

5. GOWTHAMAN U, CHEN J, ZHANG B, et al:Identification of a T follicular helper cell subsetthat drives anaphylactic IgE. Science 2019; 365: is-sue 6456.

6. ΗASHEMI A: CRISPR-Cas system as a genomeengineering platform: applications in biomedicineand biotechnology. Current gene therapeutics2019; 12: 115-119.

7. HEROLD K, BUNDY B, LONG A, et al: Anti-CD3antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 di-abetes. New Engl. J Med 2019; 381: 603-613.

8. KUEHN B: Early success in Ebola trial. JAMA2919; 322: I441.

9. LEBLANCHE Y: Histoire des anticorps therapeu-tiques. Bull Acad Nat Med 2018; 202: 1909-1915.

10. LI J, PISCOL R, YBARRA R et al: CD 3 bispe-cific antibody-induced cytokine release is dispen-sable for cytotoxic T cell activity. Sc Transl Med2019; 11: issue 508.

11. LIN A, GIULIANO C, PALADINO A, et al: Offtarget toxicity is a common mechanism of actionof cancer drugs undergoing clinical trials. ScienceTransl Med 2019; 11: issue 509eaaw 8412.

12. LIPTON R, CROOP R, STOCK E, et al:Rimegapant, an oral calcitonin gene related pep-tide receptor-antagonist, for migraine. New Engl JMed 2019; 381: 142-149.

13. MAHL S, SMITH C: Psoriasis biologics: a newera of science. Lancet 2019; 394: 807-808.

14. MARSTON H, PULES C, FAUCI A: Monoclon-al antibodies for emerging infectious diseases.New Engl J Med 2019; 378: 1469-1472.

15. MIDDLETON P, MALL M, DREVINEC P, etal: Elexaftor-Tozacaftor-Ivacaftor for cystic fibro-sis with a single Phe508delallele. New Engl J Med2019; 381: 1809-1819.

16. MULANGU S, DODD L, DAVEY R, et al: A ran-domized, controlled trial of Ebola virus disease ther-apeutics. New Engl J Med 2019: 381: 2293-2303.

17. NUSINOVICH Y: Putting Car-T cells in idle. Sci-ence 2019; 365: 40-41.

18. REICH K, GOODERHAM M, TACI D, et al:Rasanlizumab compared with adalimumab in pa-tients with moderate to severe plaque psoriasis(iMMvent); a randomized, double blind active-comparator controlled phase 3 trial. Lancet 2019;894: 576-586.

19. RUNCIE K, BUDMAN D, JOHN V, et al: Bispe-cific and trispecific antibodies – the next big thingin solid tumor therapeutics. Mol Med 2018; 24:50.

20. SALEM J, MONOSUCHEHRI A, BRETAGNEM, et al: Cardiovascular toxicity associated with i-brutinib. JACC 2019; 74:1667-1668 .

21. STADLBAUER D, ZHU X, MCMAHON M, etal: Broadly protective human antibodies that tar-get the active site of influenza virus neu-raminidase. Science 2019; 366: 499-504.

22. SEDY K, PRINZ W, BUNEVA V, et al: Bispecif-ic antibodies: design, therapy, perspectives. DrugDes Devel Ther 2018; 12: 195-208.

23. VAN DER VELDEN D, HOES L, VAN DERWIJNGAART H, et al: The drug rediscovery pro-tocol facilitates the expanded use of existing anti-cancer drugs. Nature 2019; 574: 127-131.

24. WANG D, WANG T, YU H, et al: Engineeringnanoparticles to locally activate T cells in the tu-mor microenvironment. Science Immunology2019; 4, ισσθε 37 eaau6584.

25. WEBER E, LYAN B, SOTILLO E, et al: Phar-macologic control of CAR-T cell function usingdasatinib. Blood Advances 2019; 3: 711-717.

26. WIESELER B, MACGAURAN N, KAISER T:New drugs: where did go wrong and what can wedo better. Brit Med J 2019; 366: l4340.

7ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΩΣ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ

Ειδικά ΘέματαΕιδικά Θέματα

Νοσήματα κυκλοφορικούσυστήματος

Νοσήματα κυκλοφορικούσυστήματος

Εξελίξεις στην επεμβατική καρδιολογία

Εξελίξεις στην επεμβατική καρδιολογία

Μ.Ε. Τσελεγκίδη, Ι. Κανακάκης

• Στη χρόνια σταθερή στεφανιαία νόσο δεν φάνηκε να υπερέχει η επεμ-βατική αντιμετώπιση έναντι της φαρμακευτικής αγωγής (μελέτη ΙSCH-EMIA)

• H μελέτη Augustus έδειξε ότι η διπλή αντιθρομβωτική αγωγή με apixa-ban και ανταγωνιστή P2Y12 υπερέχει της τριπλής αγωγής στην μείωσητων μειζόνων αιμορραγιών χωρίς να επηρεάζεται η μείωση των ισχαιμι-κών συμβαμάτων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και αγγειοπλα-στική

• Προσπάθειες μείωσης της διάρκειας της διπλής αντιαιμοπεταλιακήςαγωγής, σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αγγειοπλαστική, έδειξανμη κατωτερότητα σε σχέση με την μακροχρόνια (12μηνη) χορήγηση αυ-τής

• Στην πολυαγγειακή νόσο φαίνεται ότι η πλήρης επαναιμάτωση σε STE-MI υπερέχει της διάνοιξης μόνο της ενόχου βλάβης, όσον αφορά τηνεπίπτωση των ισχαιμικών συμβαμάτων. Στους διαβητικούς ασθενείς μεπολυαγγειακή νόσο και ΟΣΣ εξακολουθεί να υπερέχει η χειρουργικήαντιμετώπιση της αγγειοπλαστικής

• Τεκμηριώθηκε η ασφαλής χρήση της ενδοστεφανιαίας λιθοτριψίας μευπερήχους (shockwave), νεώτερης τεχνικής αντιμετώπισης ασβεστωμέ-νων βλαβών και αναμένονται στο μέλλον περαιτέρω δεδομένα (μελέτηDISRUPTCAD)

• Oι καθοδηγούμενες αγγειοπλαστικές από ενδοστεφανιαίες τεχνικέςαπεικόνισης (IVUS-OCT) οδηγούν σε μείωση των μειζόνων καρδιαγγει-ακών συμβαμάτων

• H μέθοδος TAVI φαίνεται να έχει πολύ καλά αποτελέσματα και σεασθενείς χαμηλού χειρουργικού κινδύνου, ενώ ανεπιτυχής ήταν η προ-σπάθεια χορήγησης αντιπηκτικής αγωγής (ριβαροξαμπάνης) μετά τηνεπέμβαση (μελέτη Galileo)

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

– H μελέτη ISCHEMIA1 αφορούσε την σύγκρι-ση επεμβατικής έναντι φαρμακευτικής αντι-μετώπισης σε ασθενείς με χρόνια σταθερήστεφανιαία νόσο και μετρίου ή σοβαρούβαθμού ισχαιμία στον μη επεμβατικό έλεγ-χο. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά ως προςτην επίπτωση των μειζόνων καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων (καρδιαγγειακή θνητότητα, έμ-φραγμα του μυοκαρδίου, νοσηλεία γιαασταθή στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια,αναταχθείσα καρδιακή ανακοπή). Εξαιρέθη-καν όμως ασθενείς με νόσο στελέχους,καρδιακή ανεπάρκεια και εμμένουσα στη-θάγχη. Η παραπάνω μελέτη προστέθηκεστις ήδη υπάρχουσες οι οποίες δεν έδειξανμείωση της επίπτωσης του εμφράγματοςτου μυοκαρδίου ή του θανάτου μετά απόεπεμβατική επαναιμάτωση επιπλέον τηςβέλτιστης φαρμακευτικής αγωγής στηνσταθερή στηθάγχη. Καθιστά όμως απαραί-τητη την προεπεμβατική εκτίμηση της ισχαι-μίας με μη επεμβατικές μεθόδους (stresse-cho, stress MRI καρδιάς, SPECT).2

– Σε posthoc ανάλυση της STICH στη δεκαε-τία, ελέγχθηκε η επίδραση του βιώσιμουμυοκαρδίου στην τελική έκβαση ασθενώνμε ισχαιμική καρδιοπάθεια και κλάσμα εξω-θήσεως ≤35%.Τα ευρήματα της μελέτης δενυποστηρίζουν την ιδέα ότι η εκτίμηση τηςβιωσιμότητας σχετίζεται με μακροπρόθε-σμο όφελος από την αορτοστεφανιαία πα-ράκαμψη, αλλά μόνο με βελτίωση του κλά-σματος εξωθήσεως3.

– Επιπλέον στην μελέτη ORBITA4 που διεξήχ-θη σε διάφορα κέντρα του Ηνωμένου Βασι-λείου, μελετήθηκε η επίδραση της εικονικήςαγγειοπλαστικής σε ασθενείς με σταθερήστεφανιαία νόσο και συμπτώματα. Η αξιο-λόγηση πραγματοποιήθηκε με την εκτίμησητου χρόνου άσκησης μετά από διάστημα 6εβδομάδων όπου δεν παρατηρήθηκε διαφο-ρά μεταξύ της αγγειοπλαστικής και της ει-κονικής επέμβασης. Σημαντικός φάνηκε ορόλος της δυναμικής υπερηχοκαρδιογρα-φίας σε πρόσφατη ανάλυση υποομάδαςασθενών της μελέτης, με τους ασθενείς μεσημαντικά επηρεασμένο stess echo να πα-

ρουσιάζουν περισσότερο όφελος ως προςτην βελτίωση της συμπτωματολογίας με τηνεικονική επέμβαση.5

Xρόνιες ολικές αποφράξεις– Σχετικά με τις χρόνιες ολικές αποφράξεις

παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα τεσσά-ρων ετών παρακολούθησης της μελέτηςDECISIONCTO6 σύμφωνα με την οποία δενυπήρχε καμία διαφορά όσον αφορά τον θά-νατο, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το αγ-γειακό εγκεφαλικό, την επαναιμάτωση ή τηνποιότητα ζωής μεταξύ των ασθενών πουυποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική της χρό-νιας ολικής απόφραξης και εκείνων πουυποβλήθηκαν σε noCTO αγγειοπλαστική. Ημελέτη όμως είχε αρκετούς περιορισμούςπου αφορούν την χαμηλή ισχύ της για τελι-κά καταληκτικά σημεία και τα υψηλά ποσο-στά διασταύρωσης μεταξύ των ομάδων.Αναμένονται τα αποτελέσματα νεότερων με-λετών σε αυτή την κατηγορία των ασθενών.

Συνδυασμός Αντιπηκτικών καιαντιαιμοπεταλιακών– H τυχαιοποιημένη μελέτη AUGUSTUS συμ-

περιέλαβε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπικήμαρμαρυγή και οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ήδιαδερμική αγγειοπλαστική (PCI) στουςοποίους εξετάσθηκε η χρήση της κατάλλη-λης αντιθρομβωτικής θεραπείας. Συγκρίθη-καν η apixaban έναντι του ανταγωνιστή τηςVitK (βαρφαρίνη) και η ασπιρίνη έναντι τουplacebo.Όλοι οι ασθενείς ελάμβαναν αντα-γωνιστή P2Y12 (κυρίως κλοπιδογρέλη). Τοσυμπέρασμα της μελέτης είναι ότι η διπλήθεραπεία με apixaban και ανταγωνιστή P2Y12

υπερέχει της τριπλής θεραπείας στη μείωσητων μειζόνων αιμορραγιών, χωρίς να υπολεί-πεται στην μείωση των ισχαιμικών επιπλο-κών7. Παρατηρήθηκε δε σημαντική αύξησητου αιμορραγικού κινδύνου στην ομάδα πουέλαβε ασπιρίνη έναντι του placebo. Να ση-μειωθεί ότι το όφελος από την μείωση των

12 ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ

Εξελίξεις στη σταθερήΕξελίξεις στη σταθερήστεφανιαία νόσοστεφανιαία νόσο

Εξελίξεις στην Εξελίξεις στην αντιθρομβωτική αγωγήαντιθρομβωτική αγωγή

αιμορραγικών επιπλοκών οφείλεται στη χρή-ση της apixaban στις ισότιμες συγκρίσειςμεταξύ των δύο ομάδων.

– Παρόμοιου σχεδιασμού μελέτη η ENTRU-STAFPCI μελέτη σε ασθενείς με μη βαλβιδι-κή κολπική μαρμαρυγή και PCI που τυχαι-οποιήθηκαν είτε σε συνδυασμό P2Y12 καιedoxaban (12 μήνες) είτε σε P2Y12+ασπιρίνη+VKA (1-12μήνες). Η edoxaban δεν ήταν κα-τώτερη όσον αφορά τις αιμορραγικές επι-πλοκές με παρόμοια ισχαιμικά επεισόδια8.Δεν έδειξε όμως ανωτερότητα σε σύγκρισημε τα VKA όπως οι άλλες μελέτες με NOAC.

Διάρκεια αντιαιμοπεταλιακήςαγωγής– Προσπάθειες δεν γίνονται μόνο για την εύ-

ρεση του σωστού συνδυασμού αντιπηκτικήςκαι αντιαιμοπεταλιακής αγωγής αλλά ακόμακαι για την καθεαυτή διάρκεια χορήγησηςτων αντιαιμοπεταλιακών (P2Y12 +ASA) μεσκοπό την μείωση των αιμορραγικών επι-πλοκών. Στην μελέτη STOP-DAPT 2 ασθε-νείς με στεφανιαία νόσο (62% σταθερή στε-φανιαία νόσο) που υποβλήθηκαν σε αγγει-οπλαστική έλαβαν είτε διπλή αντιαιμοπετα-λιακή αγωγή (DAPT) για 1 μήνα και έπειταμονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη είτε DAPTγια 12 μήνες και μονοθεραπεία με ασπιρίνημε πενταετή περίοδο παρακολούθησης. Οιασθενείς με χορήγηση DAPT για 1 μήναυπερείχαν έναντι αυτών με 12μηνη DAPTστα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία (θάνα-τος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, θρόμβωσηstent, TIMI μείζονες/ελάσσονες αιμορρα-γίες), ελαττώνοντας κυρίως τις μείζονες καιελάσσονες αιμορραγίες9. Προβληματισμόςπου αναπτύχθηκε σχετικά με την μελέτη,αφορά την πρώιμη μονοθεραπεία με κλοπι-δογρέλη σε σχέση με όσους έχουν αντίστα-ση σε αυτήν και ότι χρησιμοποιήθηκε ενδο-στεφανιαία απεικόνιση σχεδόν σε όλουςτους ασθενείς, γεγονός που απέχει από τηνκαθημερινή κλινική πράξη10.

– Παρόμοιου σχεδιασμού η SMARTCHOICE11

openlabel, τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθε-νείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστικήκαι ακολουθούν αγωγή DAPT για 3 μήνεςκαι ακολούθως μονοθεραπεία με κλοπιδο-γρέλη δεν έδειξε κατωτερότητα έναντι της

12μηνης διάρκειας DAPT, με παρόμοιουςπεριορισμούς με την προηγούμενη μελέτη.

– Απαντώντας στο ίδιο ερώτημα, η μελέτηTWILIGHT έδειξε ότι η βραχείας διάρκειας(3 μήνες) DAPT με ασπιρίνη + τικαγκρελό-ρη ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με τι-καγρελόρη για 12 μήνες έναντι της DAPT(12 μήνες) οδήγησε σε μικρότερο ποσοστόαιμορραγιών κατά BARC. Oπληθυσμόςαφορούσε ασθενείς με ΟΣΣ και PCI με DESκαι υψηλό ισχαιμικό/αιμορραγικό κίνδυνο12.

Οι 3 παραπάνω μελέτες φαίνεται ότι θα επη-ρεάσουν τις επόμενες κατευθυντήριες οδη-γίες σχετικά με την διάρκεια της αντιαιμοπε-ταλιακής αγωγής DAPT μετά από αγγειοπλα-στική σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών13.– Στην μελέτη GLOBALLEADERS οι ασθενείς

με σταθερή στεφανιαία νόσο ή ΟΣΣ πουυποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική τυχαιοποι-ήθηκαν στην ομάδα της ασπιρίνης και τι-καγκρελόρης για 1 μήνα και έπειτα μονοθε-ραπεία με τικαγκρελόρη για 23 μήνες καιστην ομάδα της ασπιρίνης και κλοπιδογρέ-λης ή τικαγκρελόρης για 12 μήνες και κατό-πιν μονοθεραπεία με ασπιρίνη για τουςυπόλοιπους 12 μήνες. Στους 24 μήνες, ημονοθεραπεία με τικαγκρελόρη μετά τον 1μήνα δεν υπερείχε της καθιερωμένης δι-πλής αντιαιμοπεταλιακής για 12 μήνες/μο-νοθεραπεία με ασπιρίνη για τους υπόλοι-πους 12 μήνες, όσον αφορά τον θάνατοαπό κάθε αιτία ή την εμφάνιση νέου εμ-φράγματος του μυοκαρδίου. Σε περαιτέρωανάλυση της μελέτης (GLASSY) επιβεβαι-ώθηκαν τα αρχικά συμπεράσματα σχετικάμε το ότι η μονοθεραπεία με τικαγκρελόρηδεν εκθέτει τους ασθενείς σε υψηλότεροισχαιμικό ή αιμορραγικό κίνδυνο καθώς επί-σης μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνι-σης θρόμβωσης του stent ή του εμφράγμα-τος του μυοκαρδίου.

Από το 2006 γινόταν προσπάθεια αύξησηςτης διάρκειας της αντιαιμοπεταλιακής αγω-γής για την αντιμετώπιση της θρόμβωσηςτων ενδοστεφανιαίων προθέσεων. Με τηνπάροδο του χρόνου όμως και την ανάπτυξητης τεχνολογίας των stents οδηγούμαστε σεκαλύτερα αγγειογραφικά αποτελέσματα μελιγότερες θρομβώσεις, γεγονός το οποίο

13ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ

επιτρέπει πλέον την μείωση της χορήγησηςDAPT με όφελος τις λιγότερες αιμορραγικέςεπιπλοκές.

Πολυαγγειακή νόσος– Πρόσφατα παρουσιάστηκαν τα αποτελέ-

σματα πέντε (5) ετών παρακολούθησης τηςμελέτης EXCEL. Η συγκεκριμένη μελέτησκοπό είχε να συγκρίνει τα αποτελέσματαμεταξύ της αγγειοπλαστικής και της χει-ρουργικής αντιμετώπισης σε νόσο στελέ-χους με χαμηλή ή ενδιάμεση πολυπλοκότη-τα (SYNTAX Score 0-22). Δεν παρατηρήθη-κε διαφορά μεταξύ των δύο μεθόδων επα-ναιμάτωσης στα πρωτεύοντα καταληκτικάσημεία (θάνατος, ΑΕΕ, έμφραγμα του μυο-καρδίου)14. Παρόλο που η μελέτη δέχθηκεέντονη κριτική κυρίως από την χειρουργικήκοινότητα, λόγω του αυστηρού ορισμούτων περιεγχειρητικών εμφραγμάτων (εργα-στηριακός ορισμός) και των περισσότερωνθανάτων από οποιαδήποτε αιτία στο σκέλοςτης αγγειοπλαστικής15, φαίνεται ότι θα πα-ραμείνει στις κατευθυντήριες οδηγίες με έν-δειξη ΙΑ η επαναιμάτωση με αγγειοπλαστικήσε νόσο στελέχους και SYNTAX 0-22.

– Η μελέτη COMPLETE ερεύνησε την επίδρα-ση της πλήρους επαναιμάτωσης σε ασθε-νείς με STEMI έναντι της διάνοιξης μόνοτης ενόχου βλάβης. Τα αποτελέσματα τριε-τούς παρακολούθησης έδειξαν υπεροχήτης πλήρους επαναιμάτωσης (άμεσα είτεμέχρι τις 45 ημέρες) στη μείωση της καρ-διαγγειακής θνητότητας, εμφράγματος τουμυοκαρδίου ή επανεπέμβασης λόγω ισχαι-μίας16,17.

– Η μελέτη FREEDOM FOLLOW ON αποτελείεπέκταση της μελέτης FREEDOM που συνέ-κρινε την αορτοστεφανιαία παράκαμψη μετην αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent σεασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και πο-λυαγγειακή νόσο. Τα αποτελέσματα οκτώετών παρακολούθησης έδειξαν υπεροχήτης χειρουργικής αντιμετώπισης ως προς

την θνητότητα ανεξαρτήτως αιτιολογίας.Πρέπει να τονισθεί η μεγαλύτερη επίπτωσηΑΕΕ στην ομάδα της χειρουργικής αντιμε-τώπισης καθώς και ότι δεν χρησιμοποιήθη-καν νεότερης γενιάς DES στην ομάδα τηςαγγειοπλαστικής18,19.

Νεότερες τεχνικές– Έχει παρατηρηθεί ότι 1 στους 4 ασθενείς

που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική εμφα-νίζουν υπολειπόμενη ισχαιμία. Η μελέτη DE-FINE-PCI σκοπό έχει να αξιολογήσει τηνεπίπτωση και τους μηχανισμούς αυτού τουφαινομένου σε ασθενείς με σταθερή ήασταθή στηθάγχη με την χρήση iFR. Είναιμία πολυκεντρική, προοπτική μονή τυφλήμελέτη σε ασθενείς με αρχικά ενδιάμεσηστεφανιαία στένωση και iFR <0,89.Το παθο-λογικό iFR και τελικώς η υπολειπόμενηισχαιμία αποδίδεται είτε στην μη σημαντικήαγγειογραφικά στένωση, είτε στην ενδοστε-φανιαία πρόθεση, είτε σε διάχυτη νόσο. Ση-μαντικά δεδομένα αναμένουμε από την μα-κροχρόνια παρακολούθηση και τον συσχετι-σμό της υπολειπόμενης ισχαιμίας με τα μεί-ζονα καρδιαγγειακά συμβάματα.

– Για την αντιμετώπιση έντονα ασβεστωμένωνβλαβών εκτός από την τεχνική της περι-στροφικής αθηρεκτομής (rotablator) προστί-θεται πλέον και η ενδοστεφανιαία λιθοτρι-ψία με υπερήχους (shockwave). Αφορά τηνπροώθηση ενός καθετήρα με μπαλόνι στηνάκρη του οποίου παράγονται υπερηχητικάκύματα καταστρέφοντας το αγγειακό ασβέ-στιο χωρίς να επηρεάζεται η ακεραιότητατου ινοελαστικού ιστού της πλάκας. Η μελέ-τη DISRUPTCAD συμπεραίνει την ασφάλειατης μεθόδου με ελάχιστες επιπλοκές, ανα-μένονται περισσότερα αποτελέσματα στομέλλον20.

Εξωνοσοκομειακή ανακοπή– Σημαντικό επίσης παραμένει το ερώτημα

της διενέργειας στεφανιογραφίας/αγγει-οπλαστικής σε ασθενείς με εξωνοσοκομει-ακή ανακοπή και NSTEMI. Η μελέτη COACTτυχαιοποίησε την συγκεκριμένη κατηγορίαασθενών σε άμεση (<2h) και καθυστερημέ-νη (>2h) διενέργεια στεφανιογραφίας και


Εξελίξεις στις στρατηγικέςΕξελίξεις στις στρατηγικέςεπαναιμάτωσης της επαναιμάτωσης της στεφαναιίας νόσουστεφαναιίας νόσου

φάνηκε ότι δεν υπήρχε διαφορά όσον αφο-ρά την συνολική επιβίωση στις 90 ημέρεςμεταξύ των δύο ομάδων21.

Επαναστένωση ενδοστεφανιαίαςπρόθεσης– H σημαντική επίπτωση της επαναστένωσης

του stent στην επεμβατική καρδιολογία φαί-νεται μέχρι στιγμής να αντιμετωπίζεται μετις εξής δύο στρατηγικές: είτε την διενέρ-γεια αγγειοπλαστικής με μπαλόνι επικαλυμ-μένο με φάρμακο (drugelutingballoon), είτεμε στεντ επικαλυμμένο με φάρμακο (DES).Η μελέτη DAEDALUS22, μια μεταανάλυση10 μελετών έδειξε ότι δεν υπάρχει διαφοράστο σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανά-του, του εμφράγματος του μυοκαρδίου ήτης θρόμβωσης μεταξύ των δύο αυτώνστρατηγικών, με εξαίρεση τις λιγότερεςεπανεπεμβάσεις στο σκέλος του DES.

Σε μία πρόσφατα δημοσιευμένη μεταανάλυ-ση23 τονίζεται το προγνωστικό όφελος απότην χρήση ενδοστεφανιαίων υπερήχων (IVUS)όσον αφορά την μειωμένη εμφάνιση καρδια-κού θανάτου, επανεπέμβασης και θρόμβωσηςτων stents.Με τα παραπάνω δεδομένα συμ-φωνούν και τα αποτελέσματα πενταετούς πα-ρακολούθησης της μελέτης XIENCE PRIME,όπου ασθενείς με βλάβες ≥28mm τυχαιοποι-ήθηκαν σε αγγειοπλαστική με ή χωρίς χρήσηIVUS, αναδεικνύοντας την μειωμένη εμφάνισημειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων στιςκαθοδηγούμενες αγγειοπλαστικές.

Σημαντικό ρόλο διαδραματίζει και η ενδο-στεφανιαία απεικόνιση με οπτική συνεκτικήτομογραφία (OCT). Η μελέτη FORZA εξέτασετην αξία της ΟCT στην διενέργεια αγγειοπλα-στικής. Τυχαιοποίησε τις αγγειοπλαστικές σεενδιάμεσες βλάβες καθοδηγούμενες είτε απόOCT είτε από FFR και κατέληξε στην οριακήυπεροχή της OCT καθοδηγούμενης PCI απότην FFR καθοδηγούμενη PCI όσον αφορά τονθάνατο από οποιαδήποτε αιτία, το έμφραγματου μυοκαρδίου, την επαναγγείωση του αγ-

γείου στόχου και την εμφάνιση στηθάγχης. Ησυγκεκριμένη μελέτη είναι η πρώτη μελέτηπου με τυχαιοποιημένο τρόπο συνέκρινε εν-δοστεφανιαία απεικόνιση με φυσιολογία, γε-γονός που ίσως οδηγήσει στην μελλοντικήκαλύτερη αξιολόγηση και αντιμετώπιση τωνασθενών με στεφανιαία νόσο24.

– Η προοπτική τυχαιοποιημένη πολυκεντρικήμελέτη PARTNER-3, συμπεριέλαβε ασθενείςμε σοβαρού βαθμού στένωση αορτικήςβαλβίδας και χαμηλό χειρουργικό κίνδυνο(STS<4%) από τους οποίους οι μισοί υπο-βλήθηκαν σε διαδερμική αντικατάστασηβαλβίδας με SAPIEN 3 (TAVR) και οι υπόλοι-ποι σε χειρουργική αντικατάσταση (SAVR).Η επίπτωση του θανάτου, του ΑΕΕ ή τηςεπανανοσηλείας στο 1 έτος ήταν σημαντικάχαμηλότερή για την ΤAVR σε σχέση με τηνχειρουργική αντιμετώπιση25.

– Παρόμοιου σχεδιασμού μελέτη η EVOLUTE-LOWRISK26 μελέτησε ασθενείς με σοβαρούβαθμού στένωση αορτικής βαλβίδας, χαμη-λό χειρουργικό κίνδυνο (STS<3%) και χρή-ση αυτοεκπτυσσόμενης βαλβίδας έδειξε κα-λύτερα αποτελέσματα όσον αφορά τον θά-νατο και τα ΑΕΕ με την TAVR, μεγαλύτερηόμως ανάγκη για βηματοδότηση σε σχέσημε την SAVR.

Με βάση τις παραπάνω μελέτες η TAVRέχει πολύ καλά αποτελέσματα συγκριτικάμε το χειρουργείο σε ασθενείς χαμηλού χει-ρουργικού κινδύνου. Αξιοσημείωτο είναιόμως ότι εξαιρέθηκαν ασθενείς με δίπτυχηαορτική βαλβίδα, μικρό αορτικό δακτύλιο,σοβαρού βαθμού αορτική ή μιτροειδικήανεπάρκεια και χαμηλό κλάσμα εξωθήσεως(EF<30%)27.

– Σημαντική είναι η αντιθρομβωτική αγωγήπου πρέπει να ακολουθηθεί μετά από τηντοποθέτηση βαλβίδας με την μέθοδο TAVI.Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες προ-τείνεται η λήψη διπλής αντιαιμοπεταλιακήςαγωγής για 3 με 6 μήνες και έπειτα μονοθε-ραπεία εφ’ όρου ζωής (ένδειξη ΙΙa). Γίνονταιπροσπάθειες ελέγχου της ασφάλειας τωνNOACs με χαρακτηριστικότερο παράδειγματην μελέτη GALILEO της οποίας τα τελικά


ΕνδοστεφανιαίαΕνδοστεφανιαίααπεικόνισηαπεικόνιση

ΒαλβιδοπάθειεςΒαλβιδοπάθειες

αποτελέσματα ανακοινώθηκαν πρόσφατα.Στην μελέτη GALILEO μελετήθηκαν ασθε-νείς με TAVR όπου τυχαιοποιήθηκαν είτε σεριβαροξαμπάνη (10 mg μαζί με ασπιρίνη για3 μήνες και έπειτα 10mg ημερησίως) είτεστη γνωστή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (κλο-πιδογρέλη 75mg μαζί με ασπιρίνη και έπει-τα μονοθεραπεία). Μεταξύ αυτών των ασθε-νών οι οποίοι δεν είχαν ένδειξη για αντιπη-κτική αγωγή, η στρατηγική που βασίζεταιστη ριβαροξαμπάνη δεν ήταν αποτελεσματι-κή στην πρόληψη μειζόνων καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων σε σύγκριση με την στρατηγι-κή που βασίζεται στην κλοπιδογρέλη. Η με-λέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω προβλη-μάτων ασφαλείας καθώς η ριβαροξαμπάνησυνδέθηκε με αύξηση της θνησιμότηταςαπό όλες τις αιτίες και αύξηση των αιμορ-ραγικών επιπλοκών28,29. Παρ’ όλα αυτά πα-ρατηρήθηκε μειωμένη επίπτωση στην θρόμ-βωση της βαλβίδας με άγνωστο μέχρι στιγ-μής μηχανισμό. Δεν είναι ακόμα σαφές εάντροποποίηση της δοσολογίας του αντιπη-κτικού θα έχει καλύτερα αποτελέσματα στομέλλον.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙA

1. JUDITH S: Hochman at the American Heart As-sociation Annual Scientific Sessions (AHA 2019),Philadelphia, PA, November 16, 2019.

2. SUSAN SADOUGHI, ANDRÉ SOFAIR: IS-CHEMIA: Invasive Treatment Not Better ThanMeds in Patients with Stable Ischemic Heart Dis-ease.

3. PANZA JA, ELLIS AM, AL-KHALIDI HR,HOLLY TA, BERMAN DS, OH JK, POHOSTGM, SOPKO G, CHRZANOWSKI L, MARKDB, KUKULSKI T, FAVALORO LE, MAUR-ER G, FARSKY PS, TAN RS, ASCH FM, VE-LAZQUEZ EJ, ROULEAU JL, LEE KL,BONOW RO: Myocar dialviability and long-termoutcomes in ischemic cardiomyopathy. N Engl JMed2019;381:739–748.

4. AL-LAMEE R, THOMPSON D, DEHBI HM,ET AL: Οn behalf of the ORBITA Investigators.Percutaneous coronary intervention instable angi-na (ORBITA): a double-blind, randomised con-trolled trial. Lancet 2018;391:31-40.

5. AL-LAMEE RK, SHUN-SHIN MJ, HOWARDJP, et al: Dobutamine Stress EchocardiographyIschemia as a Predictor of the Placebo-Controlled

Efficacy of Percutaneous Coronary Interventionin Stable Coronary Artery Disease: The Stress E-chocardiography-Stratified Analysis of ORBITA.Circulation 2019;Nov 11:[Epub ahead of print].

6. LEE SW, LEE PH, AHN JM, PARK DW, YUNSC, HAN S, KANG H, KANG SJ, KIM YH, LEECW, PARK SW, HUR SH, RHA SW, HER SH,CHOI SW, LEE BK, LEE NH, LEE J Y,CHEONG SS, KIM MH, AHN YK, LIM SW,LEE SG, HIREMATH S, SANTOSO T, UDAY-ACHALERM W, CHENG JJ, COHEN DJ, MU-RAMATSU T, TSUCHIKANE E, ASAKURA Y,PARK SJ: Randomized trial evaluating percuta-neous coronary intervention for the treatment ofchronic total occlusion. Circulation 2019;139:1674–1683.

7. SHAMIR R. MEHTA, M.D: Refining An-tithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation andAcute Coronary Syndromes or PCI, N Engl J Med2019; 380:1580-1581DOI: 10.1056/ NEJ Me1902214.

8. PROF PASCAL VRANCKX, MD PROF MAR-CO VALGIMIGLI, MD ET AL: Edoxaban-basedversus vitamin K antagonist-based antithromboticregimen after successful coronary stenting in pa-tients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF P-CI): a randomised, open-label, phase 3b trial,Lancet Volume 394, Issue 10206, P1335-1343, Oc-tober 12, 2019.

9. WATANABE H, DOMEI T, MORIMOTO T, etal: Effect of 1-Month Dual Antiplatelet TherapyFollowed by Clopidogrel vs 12-Month Dual An-tiplatelet Therapy on Cardiovascular and Bleed-ing Events in Patients Receiving PCI: The STOP-DAPT-2 Randomized Clinical Trial. JAMA2019;321:2414-27.

10. ZIADA KM, MOLITERNO DJ: Dual An-tiplatelet Therapy: Is It Time to Cut the CordWith Aspirin? JAMA 2019;321:2409-11.

11. JOO-YONG HAH: MD1; Young Bin Song,MD1; Ju-Hyeon Oh, MD2; et al Effect of P2Y12Inhibitor Monotherapy vs Dual Antiplatelet Ther-apy on Cardiovascular Events in Patients Under-going Percutaneous Coronary Intervention The S-MART-CHOICE Randomized Clinical Trial JA-MA. 2019;321(24):2428-2437. doi:10.1001/jama.2019.8146.

12. MEHRAN R, BABER U, SHARMA SK, et al:Ticagrelor With or Without Aspirin in High-RiskPatients After PCI. N Engl J Med 2019;381:2032-42.

13. ZIADA KM, MOLITERNO DJ: Dual An-tiplatelet Therapy: Is It Time to Cut the CordWith Aspirin? JAMA 2019;321:2409-11.


14. GREGG W. STONE, A. PIETER KAPPETEIN,JOSEPH F. SABIK, et al: Five-Year Outcomesafter PCI or CABG for Left Main Coronary Dis-ease, N Engl J Med 2019; 381:1820-1830DOI:10.1056/NEJMoa1909406.

15. EUROPEAN ASSOCIATION FOR CARDIO-THORACIC SURGERY. EACTS responds to B-BC Newsnight’s investigation on the EXCEL trial.Accessed on: December 10, 2019.

16. WOOD DA, CAIRNS JA, WANG J, et al: on be-half of the COMPLETE Investigators. Timing ofStaged Nonculprit Artery Revascularization in Pa-tients With ST-Segment Elevation Myocardial In-farction: COMPLETE Trial. J Am Coll Cardiol2019;74:2713-23.

17. MEHTA SR, WOOD DA, STOREY RF, et al:on behalf of the COMPLETE Trial SteeringCommittee and Investigators. Complete Revascu-larization With Multivessel PCI for MyocardialInfarction. N Engl J Med 2019;381:1411-21.

18. FARKOUH ME, DOMANSKI M, SLEEPERLA, et al: Strategies for multivessel revasculariza-tion in patients with diabetes. N Engl J Med2012;367:2375-84.

19. RKOUH ME, DOMANSKI M, DANGAS G, etal: Long-term survival following multivessel revas-cularization in patients with diabetes: the FREE-DOM Follow-On study. J Am Coll Cardiol 2019;73:629-38.

20. WILSON SJ, SPRATT JC, HILL J, SPENCE MS,COSGROVE C, JONES J, STRANGE JW,HALPERIN H, WALSH SJ, HANRATTY CG:Coronary intravascular lithotripsy is associatedwith a high incidence of “shocktopics” and asyn-chronous cardiac pacing. Euro Intervention2019;doi: 10.4244/EIJ-D-19-00484.

21. LEMKES JS, JANSSENS GN, VAN DER HO-EVEN NW, JEWBALI LSD et al: Coronary An-giography after Cardiac Arrest without ST-Seg-ment Elevation, N Engl J Med. 2019 Apr11;380(15):1397-1407. doi: 10.1056/ N E J Moa1816897.

22. GIACOPPO D, ALFONSO F, XU B,CLAESSEN B, ADRIAENSSENS T, JENSENC, PEREZ VIZCAYNO MJ, KANG DY, DE-GENHARDT R, PLEVA L, BAAN J, CUESTAJ, PARK DW, SCHUNKERT H, COLLERANR, KUKLA P, JIMENEZ-QUEVEDO P, UN-VERDORBEN M, GAO R, NABER CK, PARK

SJ, HENRIQUES JPS, KASTRATI A, BYRNERA: Paclitaxel-coated balloon angioplasty vs.drug-eluting stenting for the treatment of coro-nary in-stent restenosis: a comprehensive, collab-orative, individual patient data meta-analysis of10 randomized clinical trials (DAEDALUS s-tudy). Eur Heart J 2019;doi:10.1093/eurheartj/e-hz594.

23. GAO XF, WANG ZM, WANG F, GU Y, GE Z,KONG XQ, ZUO GF, ZHANG JJ, CHEN SL:Intravascular ultrasound guidance reduces cardiacdeath and coronary revascularization in patientsundergoing drug-eluting stent implantation: re-sults from a meta-analysis of 9 randomized trialsand 4724 patients. Int J Cardiovasc Imaging2019;35:239–247.

24. HONG MK: IVUS-XPL: 5-year outcomes from arandomized trial of intravascular ultrasound-guid-ed vs. angiography-guided PCI of long coronarylesions. FORZA:A Randomized Trial of Frac-tional Flow Reserve vs Optical Coherence To-mography to Guide Revascularization of Interme-diate Coronary Stenoses. Transcatheter Cardio-vascular. Therapeutics; San Francisco, CA; 25–29Sept2019.

25. MICHAEL J. MACK, M.D., MARTIN B. LEON,M.D., VINOD H. THOURANI, M.D., et al:Transcatheter Aortic-Valve Replacement with aBalloon-Expandable Valve in Low-Risk PatientsN Engl J Med 2019;380:1695-1705DOI:10.1056/NEJMoa1814052.

26. JEFFREY J. POPMA, M.D., G. MICHAELDEEB, M.D., STEVEN J. YAKUBOV, M.D. etal: Transcatheter Aortic-Valve Replacement witha Self-Expanding Valve in Low-Risk PatientsNEngl J Med 2019; 380:1706-1715DOI: 10.1056/NEJMoa1816885.

27. GEORGE W. VETROVEC, MD, MACC; PE-TER C. BLOCK, MD, FACC; TAREK HELMY,MD, FACC et al: Important Trial Results for In-terventional Cardiology From ACC.19.

28. DANGAS GD, TIJSSEN JGP, WÖHRLE J,SØNDERGAARD L, et al: A Controlled Trial ofRivaroxaban after Transcatheter Aortic-ValveReplacement, N Engl J Med. 2019 Nov 16. doi:10.1056/NEJMoa1911425.

29. TAGGART D: EXCEL: a surgeon’s perspective.Presented at: EACTS 2019 Annual Meeting. Oc-tober 5, 2019. Lisbon, Portugal.


Καρδιακή ανεπάρκειαΚαρδιακή ανεπάρκεια

Ε. Ρεπάσος, Α. Νταλιάνης

Α. Καρδιακή Ανεπάρκεια με Επηρεασμένο Κλάσμα Εξωθήσεως (HFrEF)

• Η Νταπαγλιφλοζίνη (αναστολέας SGLT2) σχετίζεται με καλύτερη πρό-γνωση σε ασθενείς με HFrEF

• Η χορήγηση ARNI προκαλεί ανάστροφη αναδιαμόρφωση της αριστε-ρής κοιλίας

• Το MitraClip δεν σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση σε δυσανάλογα μι-κρή ανεπάρκεια μιτροειδούς συγκριτικά με το μέγεθος της αριστερήςκοιλίας

• Φυγόκεντρες LVADs σχετίζονται με καλύτερη πρόγνωση συγκριτικά μετις αντλίες αξονικής ροής

• Δεν υπάρχει όφελος από τη χορήγηση προγονικών κυττάρων σεασθενείς με LVAD όσον αφορά την πιθανότητα αποδέσμευσης απότην LVAD

Β. Καρδιακή Ανεπάρκεια με Διατηρημένο Κλάσμα Εξωθήσεως (HFpEF)

• Μονοθεραπεία με ριβαροξαμπάνη ή συνδυαστική θεραπεία μικρής δό-σης ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωσησε ασθενείς με HFpEF και στεφανιαία νόσο

• Οριακά μη στατιστικά σημαντική διαφορά προκύπτει από τη χορήγη-ση ARNI σε ασθενείς με HFpEF

• Το neladenoson (αγωνιστής του υποδοχέα Α1 της αδενοσίνης) δεν σχε-τίζεται με σημαντική αύξηση της ικανότητας για άσκηση

Γ. Οξεία Καρδιακή Ανεπάρκεια

• Η χορήγηση ARNI πριν την έξοδο από το νοσοκομείο ελαττώνει το NT-proBNP και τις επανεισαγωγές για Καρδιακή Ανεπάρκεια στους 2 μήνες

• Η χορήγηση σερελαξίνης δεν σχετίζεται με βελτίωση της πρόγνωσης

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Αναστολείς SGLT2Σε μεταανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών σεασθενείς με διαβήτη τύπου 2 χωρίς καρδιακήανεπάρκεια (ΚΑ), (Ν>30.000) η χορήγηση ανα-στολέων της SGLT2 (εμπαγλιφλοζίνης, κανα-γλιφλοζίνης, νταπαγλιφλοζίνης) μείωσε σημαν-τικά το τελικό καταληκτικό σημείο: καρδιαγγει-ακός θάνατος/νοσηλεία για ΚΑ στις υποομάδεςτων ασθενών με καρδιαγγειακή νόσο1. Στη με-λέτη DECLARE, η νταπαγλιφλοζίνη ελάττωσετο συνδυασμένο τελικό σημείο καρδιαγγειακόςθάνατος/νοσηλεία για ΚΑ σε ασθενείς με ΚΑκαι ελαττωμένο κλάσμα εξωθήσεως (ΚΕ)(HFrEF)2,3. Σε μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη(DAPA-HF) που συνολικά συμπεριέλαβε 4744ασθενείς4,5 η προσθήκη νταπαγλιφλοζίνης στηνυπόλοιπη ενδεδειγμένη θεραπευτική αγωγήασθενών με HFrEF, μείωσε τις νοσηλείες γιαΚΑ κατά 30% και την καρδιαγγειακή θνητότητακατά 18% και βελτίωσε την ποιότητα ζωής.

ARNIΣε πολυκεντρική μελέτη που συμπεριέλαβε749 ασθενείς με HFrEF (PROVE-HF), η χορήγη-

ση σακουμπιτρίλης-βαλσαρτάνης (ARNI) σχετί-στηκε με μείωση του NT-proBNP και ανάστρο-φη αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας(ΑΚ), όπως αυτή διαπιστώθηκε με μείωση τουτελοδιαστολικού και τελοσυστολικού όγκου καιαύξηση του ΚΕ. Στη μελέτη αυτή διαπιστώθηκεκαι σημαντική βελτίωση της διαστολικής λει-τουργίας της ΑΚ6. Ωστόσο, ο ARNI συγκριτικάμε την εναλαπρίλη, δεν φαίνεται να βελτιώνειτην αορτική σκληρία σε ασθενείς με HFrEFσύμφωνα με τη μελέτη EVALUATE-HF7.

Ανεπάρκεια μιτροειδούςΣύμφωνα με τα αποτελέσματα της MITRA-FR,η διαδερμική επιδιόρθωση της λειτουργικήςανεπάρκειας της μιτροειδούς βαλβίδας με Mi-traClip δεν σχετίζεται με βελτίωση της πρό-γνωσης 2 χρόνια μετά την τοποθέτηση τηςσυσκευής8. Πιθανώς το εύρημα αυτό να σχε-τίζεται με την επιλογή των ασθενών της μελέ-της, οι οποίοι παρουσίαζαν δυσανάλογα μι-κρή ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδαςσυγκριτικά με το μέγεθος της ΑΚ. Επιπροσθέ-τως, οικονομοτεχνική ανάλυση της μελέτηςCOAPT έδειξε μέτρια αποτελέσματα στη σχέ-ση κόστους-αποτελεσματικότητας από τηντοποθέτηση του MitraClip σε δευτεροπαθήανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλίδας9. ΤοICER για κάθε χρόνο ποιοτικής ζωής υπολογί-στηκε σε 55.600$. Από την ίδια μελέτη διαπι-στώθηκε σημαντική βελτίωση της ποιότητας

20 ΚΑΡΔΙΑΚH ΑΝΕΠAΡΚΕΙΑ

Α. Καρδιακή ανεπάρκειαΑ. Καρδιακή ανεπάρκειαμε ελαττωμένο κλάσμαμε ελαττωμένο κλάσμαεξωθήσεως (εξωθήσεως (HFrEF)HFrEF)

Δ. Καρδιακή Ανεπάρκεια και Αρρυθμίες

• Επανασυγχρονισμός με βηματοδότηση του δεματίου του His δεν φαίνε-ται να υπερτερεί έναντι του κλασσικού επανασυγχρονισμού

Ε. Καρδιο-Ογκολογία

• Αντικρουόμενα στοιχεία σχετικά με τη χορήγηση β-αναστολέων καιαναστολέων μετατρεπτικού ενζύμου για την αντιμετώπιση της καρδιο-τοξικότητας από χημειοθεραπεία

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

ζωής στην ομάδα του MitraClip συγκριτικά μετην ομάδα της φαρμακευτικής αγωγής10.

Στεφανιαία νόσοςΣτη μελέτη COMPASS, διερευνήθηκε η επί-δραση ασπιρίνης 100 mg ημερησίως συγκρι-τικά με: α) ριβαροξαμπάνη 5mg δις ημερη-σίως και β) συνδυασμού ασπιρίνης 100mgάπαξ ημερησίως και ριβαροξαμπάνης 2,5 mgδις ημερησίως σε ασθενείς με ΚΑ [στην πλει-οψηφία τους με διατηρημένο ΚΕ (HFpEF)] καιφλεβοκομβικό ρυθμό. Διαπιστώθηκε σημαντι-κή μείωση της θνητότητας σε ασθενείς μεHFpEF που έλαβαν είτε μονοθεραπεία με ρι-βαροξαμπάνη (HR: 0,75; 0,53–1,06) είτε θε-ραπεία συνδυασμού ασπιρίνης – ριβαροξαμ-πάνης (HR: 0,63; 0,44–0,90)11.

Μηχανική υποβοήθηση (LVAD)Η ολική εμφυτεύσιμη φυγόκεντρος αντλίαHeartMate 3 συγκριτικά με την αξονικής ροήςαντλία HeartMate II υπερτερεί στο τελικό συν-δυασμένο καταληκτικό σημείο: επιβίωση ελεύ-θερη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, επα-νεπέμβαση και αντικατάσταση της αντλίας12.

Η ενδομυοκαρδιακή έγχυση προγονικώνκυττάρων σε ασθενείς που τοποθετήθηκεLVAD δεν βελτίωσε τα ποσοστά αποδέσμευ-σης από την LVAD13.

Αντιθέτως, η χορήγηση φαρμάκων ανα-στολής του νευροορμονικού άξονα σε ασθε-νείς με LVAD σχετίζεται με καλύτερη επιβίωση,ποιότητα ζωής και ικανότητα για άσκηση14.

Στην προοπτική πολυκεντρική διπλή τυφλή με-λέτη PARAGON-HF τυχαιοποιήθηκαν 4822ασθενείς με HFpEF (KE>45%) σε ARNI ή βαλ-σαρτάνη. Οριακά μη στατιστικά σημαντική δια-φορά στο πρωτεύον τελικό σημείο καρδιαγγει-ακός θάνατος/νοσηλεία για ΚΑ παρατηρήθηκεμεταξύ των 2 ομάδων (σχετικός κίνδυνος:0,87, 95% όρια αξιοπιστίας: 0,75 to 1, 01; P =0,06)15. Σε ανάλυση υποομάδων, διαπιστώθηκε

μεγαλύτερο όφελος με τον ARNI κυρίως στιςνοσηλείες για ΚΑ σε τρεις υποομάδες: α) στιςγυναίκες16, β) σε ασθενείς με ΚΕ μικρότεροτης ενδιάμεσης τιμής (<57%)17 και γ) σε ασθε-νείς με προηγούμενη νοσηλεία για ΚΑ18.

Σε μελέτη φάσης 2b χορηγήθηκαν 5 δό-σεις neladenoson (αγωνιστής του υποδοχέαΑ1 της αδενοσίνης) έναντι εικονικού φαρμά-κου σε ασθενείς με HFpEF και αυξημένες τι-μές NT-proBNP και διερευνήθηκε η επίδρασήτους στην ικανότητα για άσκηση. Παρά τη μι-κρή αύξηση της ικανότητας βάδισης στις μι-κρές κυρίως δόσεις neladenoson, δεν διαπι-στώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μετην ομάδα εικονικού φαρμάκου19.

Στη μελέτη PIONEER-HF, 881 ασθενείς μεHFrEF (≤40%) νοσηλευόμενοι για οξεία απορ-ρύθμιση ΚΑ τυχαιοποιήθηκαν σε ARNI έναντιεναλαπρίλης προ της εξόδου από το νοσοκο-μείο. Στην ομάδα του ARNI παρατηρήθηκεμεγαλύτερη ελάττωση του NT-proBNP20, τηςτροπονίνης Τ και της ST2 (δείκτης της μυο-καρδιακής τάσης)21. Επιπροσθέτως, ο ARNIελάττωσε σημαντικά τις νοσηλείες για ΚΑ τιςπρώτες 8 εβδομάδες μετά την τυχαιοποί-ηση20.

Στη μελέτη TRANSITION, η έναρξη ARNIπρο της εξόδου από το νοσοκομείο σε ασθε-νείς με HFrEF νοσηλευόμενους για απορρύθμι-ση ΚΑ, ήταν το ίδιο ασφαλής με την έναρξη τουφαρμάκου μετά την έξοδο του νοσοκομείου22.

Σε δύο μεγάλες προοπτικές πολυκεντρικέςμελέτες, μία ανοικτή (RELAX-AHF-EU) και μίαδιπλή τυφλή (RELAX-AHF-2), δεν διαπιστώθη-κε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσαστη σερελαξίνη και το εικονικό φάρμακο σε τε-λικά καταληκτικά σημεία όπως η θνητότητακαι οι επανεισαγωγές στο νοσοκομείο23,24.

Οι περισσότερες τυχαιοποιημένες μελέτες

21ΚΑΡΔΙΑΚH ΑΝΕΠAΡΚΕΙΑ

Β. Καρδιακή ανεπάρκειαΒ. Καρδιακή ανεπάρκειαμε διατηρημένο κλάσμαμε διατηρημένο κλάσμαεξωθήσεως (εξωθήσεως (HFpEF)HFpEF)

Δ. Καρδιακή ανεπάρκειαΔ. Καρδιακή ανεπάρκειακαι αρρυθμίεςκαι αρρυθμίες

Γ. Οξεία καρδιακή Γ. Οξεία καρδιακή ανεπάρκειαανεπάρκεια

σχετικά με τη χρήση εμφυτευμένων καρδιο-μετατροπέων-απινιδιστών (ICD) για πρωτογε-νή πρόληψη του αιφνιδίου καρδιακού θανά-του στην καρδιακή ανεπάρκεια με χαμηλόκλάσμα εξωθήσεως τυχαιοποίησαν ασθενείςπρο 20 και πλέον ετών. Η συσχέτιση μεταξύεμφύτευσης ICD και ολικής θνητότητας μελε-τήθηκε σε ένα σύγχρονο μητρώο 16.702ασθενών της Σουηδικής καταγραφής καρδια-κής ανεπάρκειας. Από αυτούς, μόλις το 10%έλαβε απινιδιστή και όταν η ομάδα αυτή συγ-κρίθηκε με ομάδα 1305 ασθενών παρόμοιωνχαρακτηριστικών που δεν είχαν λάβει ICD,φάνηκε σημαντική ελάττωση στην ολική θνη-τότητα ενός έτους κατά 27% και στην ολικήθνητότητα στα 5 έτη κατά 12%. Τα αποτελέ-σματα αυτά ήταν σταθερά για όλες τις υποο-μάδες ασθενών, τόσο με ισχαιμική μυοκαρ-διοπάθεια όσο και με μη ισχαιμική μυοκαρδιο-πάθεια και αναδεικνύουν την ανάγκη ευρύτε-ρης εφαρμογής της θεραπείας αυτής25.

Η θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονι-σμού ελαττώνει τη θνητότητα και τη νοσηρό-τητα σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς μεκαρδιακή ανεπάρκεια. Παράλληλα συντελείστην βελτίωση της συστολικής λειτουργίαςκαι στην αύξηση του κλάσματος εξωθήσεωςπροάγοντας την ανάστροφη αναδιαμόρφωσητης αριστεράς κοιλίας. Η αναγκαιότητα συνέ-χισης της προστασίας με απινιδιστή τωνασθενών που παρουσιάζουν ανταπόκριση στηθεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού μεαύξηση του κλάσματος εξωθήσεως έχει αμφι-σβητηθεί. Σε πρόσφατη υπομελέτη 734 ασθε-νών της μεγάλης τυχαιοποιημένης μελέτηςMADIT-CRT φάνηκε σημαντική βελτίωσηστους 12 μήνες για το 90% των ασθενών μεαύξηση του κλάσματος εξωθήσεως >35%,πέραν του ορίου εμφύτευσης απινιδιστή γιαλόγους πρωτογενούς πρόληψης, σύμφωναμε τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊ-κής Καρδιολογικής Εταιρείας. Το κύριο τελι-κό σημείο πρώτης πρόσφορης εκφόρτισηςαπινιδιστή για κοιλιακή ταχυαρρυθμία στα 2χρόνια παρακολούθησης ήταν σημαντικά χα-μηλότερο στους ασθενείς που βελτιώθηκανσυγκριτικά με εκείνους που δεν βελτιώθηκαν(3% έναντι 29%, p<0,001). Οι ασθενείς μεισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια που βελτιώθηκανπαρουσίασαν σημαντικά χαμηλότερη επίπτω-ση κοιλιακής ταχυαρρυθμίας συγκριτικά με

εκείνους που δεν βελτιώθηκαν (15% έναντι27% στα δυο έτη), ενώ το ίδιο φάνηκε και γιατους ασθενείς με μη ισχαιμική μυοκαρδιοπά-θεια (11% έναντι 32% στα δυο έτη). Παρά τιςδιαφορές αυτές, η μελέτη έδειξε ότι οι ασθε-νείς με CRT-D που βελτίωσαν το κλάσμα εξω-θήσεως και το λειτουργικό στάδιο καρδιακήςανεπάρκειας πέραν του ορίου εμφύτευσηςICD, εξακολουθούν να εμφανίζουν σημαντικόκίνδυνο κοιλιακής ταχυαρρυθμίας. Τα ευρή-ματα αυτά πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στηλήψη απόφασης επιλογής συσκευής κατά τηναντικατάσταση της γεννήτριας26.

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια καιχαμηλό κλάσμα εξωθήσεως που υποβάλλον-ται σε θεραπεία επανασυγχρονισμού δεν αν-ταποκρίνονται σε ικανοποιητικό βαθμό ότανπαρουσιάζουν ηλεκτροκαρδιογραφική εικόναμη αποκλεισμού του αριστερού σκέλους(non-LBBB) και έχουν αποτελέσει μειοψηφίαστις υπάρχουσες κλινικές μελέτες αμφικοιλια-κής βηματοδότησης. Ωστόσο, ορισμένοι απόαυτούς τους ασθενείς εμφανίζουν μη ειδικήδιαταραχή της ενδοκοιλιακής αγωγής (NICD)με καθυστέρηση της αγωγής κατά μήκος τουαριστερού δεματίου χωρίς πλήρη αποκλει-σμό. Μεταξύ 11.505 ασθενών μητρώου κατα-γραφής ασθενών με απινιδιστή σε παρακο-λούθηση 3 ετών, φάνηκε ότι οι ασθενείς μεμορφολογία αποκλεισμού του δεξιού σκέ-λους (RBBB) που έλαβαν αμφικοιλιακό απινι-διστή δεν παρουσίασαν καλύτερη έκβασηαπό εκείνους που έλαβαν απλό απινιδιστή,ανεξαρτήτως του εύρους του QRS συμπλέγ-ματος. Αντιθέτως, οι ασθενείς με NICD καιεύρος QRS>150msec που έλαβαν αμφικοι-λιακό απινιδιστή (CRT-D) παρουσίασαν ελατ-τωμένη θνητότητα 3 ετών συγκριτικά με εκεί-νους που έλαβαν απλό απινιδιστή (ICD) (HR0,6, p=0,007). Ενδιαφέρον παρουσιάζει τοεύρημα ότι στην ίδια κατηγορία ασθενών,όταν το εύρος QRS ήταν μεταξύ 120-149msec, η εμφύτευση CRT-D συσχετίστηκε μεαύξηση της θνητότητας και των επανεισαγω-γών για καρδιακή ανεπάρκεια συγκριτικά μετην εμφύτευση απλού ICD. Περαιτέρω τυχαι-οποιημένες μελέτες είναι απαραίτητες νααποσαφηνίσουν το ρόλο της θεραπείας επα-νασυγχρονισμού στους ασθενείς με non-LBBB διαταραχή της αγωγής27.

H εμφύτευση υποδόριου απινιδιστή (S-


ICD) έχει συσχετιστεί με ασφάλεια και επαρ-κή αποτελεσματικότητα σε μεγάλα μητρώακαταγραφής ασθενών, στα οποία ωστόσο οιασθενείς με δομική καρδιακή νόσο και χαμη-λό κλάσμα εξωθήσεως της αριστεράς κοιλίαςαποτελούσαν μειοψηφία, παρότι τα ανωτέρωκριτήρια συνιστούν την κύρια ένδειξη εμφύ-τευσης απινιδιστή. Σε πρόσφατη μελέτη 1116με χαμηλό κλάσμα εξωθήσεως <35% διερευ-νήθηκε η απόδοση του υποδόριου απινιδιστήως μεθόδου πρωτογενούς πρόληψης τουαιφνιδίου καρδιακού θανάτου. Η εμφύτευσητου S-ICD ήταν επιτυχής σε 99,6% των ασθε-νών ενώ μεταξύ των ασθενών που υποβλήθη-καν σε δοκιμασία απινίδωσης (DFT), ανατάχ-θηκε επιτυχώς το 99,2% με 93,5% επιτυχήανάταξη με λιγότερα από 65 Joule. Ο υψηλόςδείκτης μάζας σώματος ήταν προγνωστικόςανεπιτυχούς ανάταξης με λιγότερα από 65Joule. Η εμφύτευση συνοδεύτηκε από ιδιαίτε-ρα χαμηλό ποσοστό περιεπεμβατικών επιπλο-κών (95,8% χωρίς επιπλοκές κατά την περιε-πεμβατική περίοδο)28.

Η αμφικοιλιακή βηματοδότηση είναι ηπρωταρχική μέθοδος καρδιακού επανασυγ-χρονισμού παρότι τα ποσοστά μη ανταπόκρι-σης πλησιάζουν το 30-40%. Η βηματοδότησηαπό το δεμάτιο του His έχει ανακύψει ωςεναλλακτική επιλογή επανασυγχρονισμού πα-ρακάμπτοντας την εγγύς διαταραχή αγωγής.Η μελέτη His-SYNC αποτελεί την πρώτη, πι-λοτική τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης τωνδυο διαθέσιμων μεθόδων επανασυγχρονι-σμού που αποσκοπούσε να διερευνήσει τηδυνατότητα εφαρμογής και την αποτελεσμα-τικότητα της βηματοδότης από το δεμάτιοτου His (His-CRT) ως πρωταρχικής μεθόδουεπανασυγχρονισμού έναντι της αμφικοιλιακήςβηματοδότησης (Biv-CRT). Μεταξύ 41 ασθε-νών που τυχαιοποιήθηκαν, η His-CRT συσχε-τίστηκε με σημαντική ελάττωση του εύρουςτου QRS (172 msec σε 144 msec), η οποίαδεν φάνηκε με την Biv-CRT (165 mse σε 152msec), όμως η διαφορά μεταξύ των δυο ομά-δων δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Κατά τηνπαρακολούθηση 6 μηνών φάνηκε βελτίωσητου κλάσματος εξωθήσεως και στις δυο ομά-δες, χωρίς υπεροχή του His-CRT. Σε αυτή τηνπρώτη, πιλοτική τυχαιοποιημένη μελέτη, ηHis-CRT δεν φάνηκε να βελτιώνει ηλεκτρο-καρδιογραφικές ή ηχοκαρδιογραφικές παρα-

μέτρους σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά μετην Biv-CRT. Ωστόσο, υπήρξε μεγάλο ποσο-στό διασταύρωσης των ασθενών των δυοομάδων (crossover rate) επομένως δεν μπο-ρούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα29.

Η βέλτιστη διαχείριση των ασθενών μεκαρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγήεξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο μελέτης,ιδίως υπό το φως νεότερων θεραπευτικώνεξελίξεων που επιφέρει η δυνατότητα κατάλυ-σης της αρρυθμίας. Πρόσφατη μετα-ανάλυση11 τυχαιοποιημένων μελετών επί συνόλου3598 ασθενών διερεύνησε τη βέλτιστη θερα-πεία της κολπικής μαρμαρυγής σε αυτούςτους ασθενείς. Συγκριτικά με τη θεραπείαελέγχου της συχνότητας με φάρμακα, η θερα-πεία ελέγχου του ρυθμού με αντιαρρυθμικάφάρμακα δεν έδειξε όφελος στην ολική θνη-τότητα, τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια καιτις θρομβοεμβολές, ενώ συνοδεύτηκε από αύ-ξηση στη συχνότητα των επανεισαγωγών στονοσοκομείο. Αντιθέτως, συγκριτικά με τη φαρ-μακευτική θεραπεία, η θεραπεία ελέγχου τουρυθμού με κατάλυση της κολπικής μαρμαρυ-γής συνοδεύτηκε από ελάττωση της θνητότη-τας κατά 49%, βελτίωση της ποιότητας ζωής,βελτίωση του κλάσματος εξωθήσεως της αρι-στεράς κοιλίας και παρόμοια συχνότητα αγ-γειακών εγκεφαλικών επεισοδίων30.

Μόλις το 10% των γυναικών με καρδιοτοξικό-τητα (ΚΕ: 40-49%) μετά τη χορήγηση αντι-HER2 στοχευμένες θεραπείες στις οποίες χο-ρηγήθηκαν προοπτικά β-αναστολείς και ανα-στολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, παρου-σίασαν σοβαρή επιδείνωση της λειτουργικό-τητας της ΑΚ (ΚΕ<35%)31. Ωστόσο, σε μετα-ανάλυση 22 προοπτικών μελετών, δεν διαπι-στώθηκε σημαντική κλινική αποτελεσματικό-τητα τόσο των β-αναστολέων όσο και τωναναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου σεκαρδιοτοξικότητα από χημειοθεραπεία32.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. ZELNIKER TA, WIVIOTT SD, RAZ I, et al: S-GLT2 inhibitors for primary and secondary pre-vention of cardiovascular and renal outcomes in


Ε. Καρδιο-ογκολογίαΕ. Καρδιο-ογκολογία

type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet2019;393:31–39.

2. WIVIOTT SD, RAZ I, BONACA MP, et al: DE-CLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozinand cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. NEngl J Med 2019;380:347–357.

3. KATO ET, SILVERMAN MG, MOSENZON O,et al: Effect of dapagliflozin on heart failure andmortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation2019;139:2528–2536.

4. MCMURRAY JJV, SOLOMON SD, INZUC-CHI SE, et al: DAPA-HF Trial Committees andInvestigators. Dapagliflozin in patients with heartfailure and reduced ejection fraction. N Engl JMed 2019;381:1995–2008.

5. MCMURRAY JJV, DEMETS DL, INZUCCHISE, et al: On behalf of the DAPA-HF Commit-tees and Investigators. The Dapagliflozin AndPrevention of Adverse outcomes in Heart Failure(DAPAHF) trial: baseline characteristics. Eur JHeart Fail 2019;21:1402–1411.

6. JANUZZI JL JR, PRESCOTT MF, BUTLER J,et al: Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiationof Sacubitril-Valsartan Treatment With CardiacStructure and Function in Patients With HeartFailure With Reduced Ejection Fraction. JAMA.2019 Sep 2:1-11. doi: 10. 1001/jama. 2019. 12821.[Epub ahead of print].

7. DESAI AS, SOLOMON SD, SHAH AM, et al:Effect of Sacubitril-Valsartan vs Enalapril onAortic Stiffness in Patients With Heart Failureand Reduced Ejection Fraction: A RandomizedClinical Trial. JAMA. 2019 Sep 2:1-10. doi: 10.1001/jama. 2019. 12843. [Epub ahead of print].

8. IUNG B, ARMOIRY X, VAHANIAN A, et al:On behalf of the MITRA-FR Investigators. Per-cutaneous repair or medical treatment for second-ary mitral regurgitation: outcomes at 2 years. EurJ Heart Fail 2019;doi:10. 1002/ejhf. 1616.

9. BARON SJ, WANG K, ARNOLD SV, et al: Onbehalf of the COAPT Investigators. Cost-effec-tiveness of transcatheter mitral valve repair versusmedical therapy in patients with heart failure andsecondary mitral regurgitation: results from theCOAPT trial. Circulation 2019;140:1881–1891.

10. ARNOLD SV, CHINNAKONDEPALLI KM,SPERTUS JA, et al: Health status after tran-scatheter mitral-valve repair in heart failure andsecondary mitral regurgitation: COAPT trial. JAm Coll Cardiol 2019;73:2123–2132.

11. BRANCH KR, PROBSTFIELD JL, EIKEL-

BOOM JW, et al: Rivaroxaban with or without as-pirin in patients with heart failure and chroniccoronary or peripheral artery disease: the COM-PASS trial. Circulation 2019;140:529–537.

12. MEHRA MR, URIEL N, NAKA Y, et al: A FullyMagnetically Levitated Left Ventricular AssistDevice - Final Report. N Engl J Med. 2019 Apr25;380(17):1618-1627. doi: 10. 1056/NEJ-Moa1900486. Epub 2019 Mar 17.

13. YAU TM, PAGANI FD, MANCINI DM, et al:For the Cardiothoracic Surgical Trials Network.Intramyocardial injection of mesenchymal precur-sor cells and successful temporary weaning fromleft ventricular assist device support in patientswith advanced heart failure: a randomized clinicaltrial. JAMA 2019; 321:1176–1186.

14. MCCULLOUGH M, CARABALLO C, RAVIN-DRA NG, et al: Neurohormonal Blockade andClinical Outcomes in Patients With Heart FailureSupported by Left Ventricular Assist Devices. JA-MA Cardiol. 2019 Nov 18. doi: 10. 1001/jamacar-dio. 2019. 4965. [Epub ahead of print].

15. SOLOMON SD, MCMURRAY JJV, ANANDIS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition in heartfailure with preserved ejection fraction. N Engl JMed. 2019 Oct 24;381(17):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa1908655. Epub 2019 Sep 1.

16. MCMURRAY JJV, JACKSON AM, LAM CSP,et al: Effects of sacubitril-valsartan, versus valsar-tan, in women compared to men with heart failureand preserved ejection fraction: insights fromPARAGON-HF. Circulation 2019;doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 119. 044491. N EnglJ Med 2019;381:1609–1620.

17. SOLOMON SD, VADUGANATHAN M,CLAGGETT BL, et al: Sacubitril/valsartan acrossthe spectrum of ejection fraction in heart failure.Circulation 2019;doi: 10. 1161/CIRCULATION-AHA. 119. 044586.

18. VADUGANATHAN M, CLAGGETT BL, DE-SAI AS, et al: Prior heart failure hospitalization,clinical outcomes, and response to sacubitril/ val-sartan compared with valsartan in HFpEF. J AmColl Cardiol 2019 Nov 6. pii: S0735-1097(19)38299-3. doi: 10. 1016/j. jacc. 2019. 11. 003. [Epubahead of print].

19. SHAH SJ, VOORS AA, MCMURRAY JJV, etal: Effect of Neladenoson Bialanate on ExerciseCapacity Among Patients With Heart FailureWith Preserved Ejection Fraction: A RandomizedClinical Trial. JAMA. 2019 Jun 4;321(21):2101-2112. doi: 10. 1001/jama. 2019. 6717.

20. VELAZQUEZ EJ, MORROW DA, DEVORE


AD et al: Angiotensin-Neprilysin Inhibition in A-cute Decompensated Heart Failure. N Engl JMed. 2019 Feb 7;380(6):539-548. doi: 10. 1056/NEJ Moa1812851. Epub 2018 Nov 11.

21. MORROW DA, VELAZQUEZ EJ, DEVOREAD, et al: Cardiovascular biomarkers in patientswith acute decompensated heart failure random-ized to sacubitril-valsartan or enalapril in the PI-ONEER-HF trial. Eur Heart J 2019;40:3345–3352.

22. WACHTER R, SENNI M, BELOHLAVEK J, etal: Initiation of sacubitril/valsartan in haemody-namically stabilised heart failure patients in hospi-tal or early after discharge: primary results of therandomized TRANSITION study. Eur J HeartFail 2019;21:998–1007.

23. MAGGIONI AP, LOPEZ-SENDON J,NIELSEN OW, et al: Efficacy and safety of sere-laxin when added to standard of care in patientswith acute heart failure: results from a PROBE s-tudy, RELAX-AHFEU. Eur J Heart Fail2019;21:322–333.

24. METRA M, TEERLINK JR, COTTER G, et al:RELAX-AHF-2 Committees Investigators. Ef-fects of serelaxin in patients with acute heart fail-ure. N Engl J Med 2019;381:716–726.

25. SCHRAGE B, BENSON L, WESTERMANN D,et al: Association between use of primary preven-tion implantable cardioverter-defibrillators andmortality in patients with heart failure: A prospec-tive propensity score-matched analysis from theSwedish Heart Failure Registry. Circulation2019;140(19):1530-1539.

26. SHERAZI S, SHAH F, KUTYIFA V, et al: Ven-tricular tachyarrhythmia in patients improved be-

yond guidelines for ICD in MADIT CRT. JACCClin Electrophysiol 2019;5:1172-1181.

27. KAWATA H, BAO H, CURTIS JP, et al: Cardiacresynchronization defibrillator therapy for non-specific intraventricular conduction delay versusright bundle branch block. J Am Coll Cardiol2019;73:3082-3099.

28. BOERSMA L, EL-CHAMI M, BONGIORNI M,et al: Understanding outcomes with the EM-BLEM S-ICD in primary prevention patients withlow EF study (UNTOUCHED): Clinical charac-teristics and perioperative results. Heart Rhythm2019;11:1636-1644.

29. UPADHYAY G, VIJAYARAMAN P, NAYAKH, et al: His corrective paving or biventricularpacing for cardiac resynchronization in heart fail-ure. JACC 2019 Vol 74;157-166.

30. CHEN S, PURERFELLNER H, MEYER C, etal: Rhythm control for patient with atrial fibrilla-tion complicated with heart failure in the contem-porary era of catheter ablation: a stratified pooledanalysis of randomized data. Eur Heart J 2019;pii: ehz443. doi: 10. 1093/eurheartj/ehz443. [Epubahead of print].

31. LYNCE F, BARAC A, GENG X, et al: Prospec-tive evaluation of the cardiac safety of HER2-tar-geted therapies in patients with HER2-positivebreast cancer and compromised heart function:the SAFE-HEaRt study. Breast Cancer Res Treat2019;175:595–603.

32. LI X, LI Y, ZHANG T, et al: Role of cardiopro-tective agents on chemotherapy-induced heartfailure: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Pharma-col Res 2020;151:104577.


Μυοκαρδιοπάθειες – Μυοκαρδίτιδες

Μυοκαρδιοπάθειες – Μυοκαρδίτιδες

Ν. Μακρής, Ι. Παρασκευαΐδης

• Σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια η παθολογική λειτουρ-γικότητα του αριστερού κόλπου διαχωρίζει τους ασθενείς που εμφανί-ζουν αυξημένη συνολική θνητότητα και άρα θα πρέπει να παρακολου-θούνται στενότερα

• Η χορήγηση βρωμοκρυπτίνης σε ασθενείς με μυοκαρδιοπάθεια κύησηςσυμβάλει σημαντικά στην πλήρη ανάκαμψη της λειτουργίας της δεξιάςκαι της αριστερής κοιλίας

• Ο φαινότυπος ασθενών με μυοκαρδιοπάθεια του τύπου του μη-συμπα-γούς μυοκαρδίου μπορεί να έχει προγνωστικό χαρακτήρα, με αυτούςμε φαινότυπο διατατικής να έχουν το μεγαλύτερο ποσοστό καρδιαγγει-ακών συμβαμάτων

• Η χορήγηση patisiran (siRNA) σε ασθενείς με κληρονομικής μορφήςαμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη βελτιώνει παραμέτρους της καρδια-κής λειτουργίας και μειώνει της νοσηλείες

• Η ανίχνευση αυξημένου εξωκυττάριου όγκου (ECV) στα βασικά τμήματατου μυοκαρδίου ασθενών με αμυλοείδωση καρδιάς, όπως απεικονίζεταιμε την μαγνητική καρδιάς έχει αυξημένη και ισχυρή προγνωστική αξία

• Ασθενείς με καρδιακή αμυλοείδωση που ήταν προγραμματισμένοι ναυποβληθούν σε ηλεκτρική ανάταξη κολπικών αρρυθμιών παρουσίασανσε μεγαλύτερο βαθμό θρόμβους εντός των καρδιακών κοιλοτήτων καιμεγαλύτερο ποσοστό επιπλοκών σε σχέση με ομάδα ελέγχου

• Σε ασθενείς με μυοκαρδίτιδα τονίζεται η σπουδαιότητα της ενδομυο-καρδιακής βιοψίας στη διάγνωση και στη θεραπεία

• Το σχέδιο PROPELLA σε ασθενείς με κεραυνοβόλο μυοκαρδίτιδα βελ-τιώνει την αιμοδυναμική απόδοση και μειώνει την έκφραση μορίωνκυτταρικής προσκόλλησης

• Το γενετικό υλικό εντεροϊού σε μυοκαρδιοκύτταρα ασθενών με διατα-τική μυοκαρδιοπάθεια αναδεικνύει το ρόλο του πρωτεολυτικού ενζύ-μου 2Αpro στη χρόνια μυοκαρδίτιδα και δυνατότητα να αποτελέσει θε-ραπευτικό στόχο

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Πρόσφατη μελέτη συμπεριέλαβε 75 ασθενείςμε υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (HCM) καιτους υπέβαλε σε μαγνητική τομογραφία καρ-διάς με σκοπό να μετρήσει τόσο τον όγκοόσο και τη λειτουργία του αριστερού κόλ-που1. Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, οιογκομετρικές παράμετροι και η επιμήκης πα-ραμόρφωση του αριστερού κόλπου ήταν ση-μαντικά επηρεασμένα στους ασθενείς μεHCM. Επιπλέον, σε μια μέση παρακολούθηση3,3 ± 1,2 ετών, η επιμήκης παραμόρφωσητου αριστερού κόλπου σχετίστηκε με τηνθνητότητα από όλα τα αίτια καθώς και με τηνκαρδιαγγειακή θνητότητα, τις θανατηφόρεςαρρυθμίες και τις νοσηλείες. Προτείνεται συ-νεπώς στενότερη παρακολούθηση των ασθε-νών αυτών.

Εξετάστηκαν 40 ασθενείς με μυοκαρδιο-πάθεια κύησης (peripartumcardiomyopathy,PPCM) οι οποίες υπεβλήθησαν σε μαγνητικήτομογραφία καρδιάς και μετρήθηκαν το κλά-σμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF)και της δεξιάς κοιλίας (RVEF) πριν την έναρ-ξη θεραπείας στο baseline2. Κατόπιν τους χο-ρηγήθηκαν 2 δοσολογικά σχήματα βρωμο-κρυπτίνης, ένα για 1 εβδομάδα και ένα για 8εβδομάδες. Στις ασθενείς που στη βασική με-λέτη είχαν επηρεασμένη συσταλτικότητα δε-ξιάς κοιλίας, το ποσοστό πλήρους ανάκαμ-ψης δεξιάς και αριστερής κοιλίας μετά από 6μήνες ήταν σημαντικά χαμηλότερο σε σχέσημε αυτές που είχαν διατηρημένη συσταλτικό-τητα της δεξιάς κοιλίας (58% vs 81% p =0,027). Οι μεταβολές του LVEF και του RVEFμετά τη θεραπεία δεν διέφεραν ανάμεσα στα2 δοσολογικά σχήματα. Η χορήγηση βρωμο-κρυπτίνης οδήγησε πάντως σε υψηλά ποσο-στά πλήρους ανάκαμψης στις ασθενείς.

Εξετάσθηκαν 143 ασθενείς με διαγνωσμέ-νη μυοκαρδιοπάθεια μη-συμπαγούς μυοκαρ-δίου (non-compactioncardiomyopathy,NCCM), καθώς και οι συγγενείς τους και υπε-βλήθησαν σε γονιδιακό έλεγχο3. Η μυοκαρ-διοπάθεια κατατάχθηκε σε αμιγή NCCM, σεNCCM με φαινότυπο διατατικής και σε NCCMμε φαινότυπο υπερτροφικής. Τόσο ο φαινότυ-πος, όσο και η μετάλλαξη των ασθενών φαί-νεται πως ήταν προβλεπτικά του φαινοτύπου

των συγγενών. Επιπλέον, ο φαινότυπος σχετί-στηκε με την κλινική έκβαση των ασθενών. Οιασθενείς με NCCM με φαινότυπο διατατικήςείχαν το υψηλότερο ποσοστό συμβαμάτωνόπως θάνατος, εμφύτευση LVAD, εκφόρτισηαπινιδιστή ή ισχαιμικό ΑΕΕ.

Πρόσφατα δημοσιεύτηκε μια υπομελέτητης APOLLO για την χορήγηση patisiran (siR-NA) στους ασθενείς με κληρονομικής μορφήςαμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη (hATTR)που αφορούσε στον καρδιολογικό υποπληθυ-σμό της και συγκεκριμένα στους ασθενείς μεπαχυσμένα τοιχώματα της αριστερής κοιλίας,χωρίς παθολογικές συνθήκες φόρτισης αυ-τής4. Στον υποπληθυσμό αυτόν (n=126) τοpatisiranμείωσε το πάχος των τοιχωμάτων τηςαριστερής κοιλίας (–0,9±0,4mm, P=0,017),αύξησε τον τελοδιαστολικό όγκο (8,3±3,9mL,P=0,036), βελτίωσε την συνολική επιμήκη πα-ραμόρφωση (–1,4±0,6%, P=0,015) και αύξη-σε την καρδιακή παροχή (0,38±0,19 L/min,P=0,044) σε σχέση με το placebo στους 18μήνες. Επιπλέον μείωσε σημαντικά το NT-proBNP καθώς και τις νοσηλείες.

Εξετάσθηκαν με μαγνητική τομογραφίακαρδιάς 77 ασθενείς με AL αμυλοείδωση καιτους συνέκρινε με υγιή ομάδα ελέγχου5. Συγ-κεκριμένα χρησιμοποιήθηκε T1 χαρτογράφη-ση και μετρήθηκε ο εξωκυττάριος όγκος(ECV) και η καθυστερημένη ενίσχυση με γα-δολίνιο (LGE) σε διάφορα τμήματα του μυο-καρδίου της αριστερής κοιλίας. H T1 χαρτο-γράφηση ανέδειξε μέσω της αύξησης τουECV την χαρακτηριστική εναπόθεση αμυλοει-δούς σε μειούμενες ποσότητες όσο προχω-ράμε από τη βάση προς την κορυφή της αρι-στερής κοιλίας. Ακόμη φάνηκε πως ο ECVστα βασικά τμήματα της αριστερής κοιλίαςμπορεί να έχει ισχυρή προγνωστική σημασίαστους συγκεκριμένους ασθενείς όταν προστί-θεται στο στάδιο κατά Mayo, στο λειτουργικόστάδιο κατά NYHA και στο πρότυπο κατανο-μής του LGE. Κατά συνέπεια, υπογραμμίζεταιη σημασία της μαγνητικής τομογραφίας καρ-διάς ως σημαντικό κομμάτι στη παρακολού-θηση των ασθενών με AL αμυλοείδωση.

Συμπεριλήφθηκαν 58 ασθενείς με καρδια-κή αμυλοείδωση οι οποίοι ήταν προγραμματι-σμένοι να υποβληθούν σε ηλεκτρική καρδιοα-νάταξη κολπικών αρρυθμιών και συγκρίθηκανμε υγιή ομάδα ελέγχου6. Οι ασθενείς με αμυ-

28 ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΕΣ – ΜΥΟΚΑΡΔΙΤΙΔΕΣ

ΜυοκαρδιοπάθειεςΜυοκαρδιοπάθειες

λοείδωση είχαν υψηλότερο ποσοστό ματαί-ωσης της καρδιοανάταξης σε σχέση με τηνομάδα ελέγχου (28% vs. 7%; p < 0,001) κυ-ρίως λόγω ανίχνευσης ενδοκαρδιακού θρόμ-βου με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφη-μα.Το ποσοστό επιτυχίας της καρδιοανάτα-ξης δεν διέφερε ανάμεσα στις 2 ομάδες (90%vs. 94%; p = 0,4), ενώ το ποσοστό επιπλοκών(βραδυαρρυθμίες, ταχυαρρυθμίες) ήταν με-γαλύτερο στην ομάδα της καρδιακής αμυλο-είδωσης (6 από 42 [14%] vs, 2 από 106 [2%];p = 0,007).

Στην συγκεκριμένη εργασία παρουσιάστηκανοι επιλογές θεραπευτικής αντιμετώπισης τηςμυοκαρδίτιδας ανάλογα με τα αποτελέσματατης ενδομυοκαρδιακής βιοψίας7. Έτσι σε βιο-ψία αρνητική και σε ιούς και σε φλεγμονή ηπιθανή διάγνωση είναι διατατική μυοκαρδιο-πάθεια ή μυοκαρδιοπάθεια μετά από μυοκαρ-δίτιδα και προτείνεται η αγωγή καρδιακήςανεπάρκειας. Όταν η βιοψία είναι θετική γιαφλεγμονή και αρνητική για ιούς η πιθανή διά-γνωση είναι είτε φλεγμονώδης μυοκαρδιοπά-θεια (>3 μήνες) όπου η προτεινόμενη θερα-πεία είναι η ανοσοκατασταλτική αγωγή, είτεοξείες μυοκαρδίτιδες του τύπου της σαρκοεί-δωσης, της γιγαντοκυτταρικής ή της ηωσινο-φιλικής μυοκαρδίτιδας. Σ’ αυτή την περίπτω-ση παράλληλα με την ανοσοκατασταλτικήαγωγή σπουδαίο ρόλο παίζει και η μηχανικήυποβοήθηση της αριστερής κοιλίας. Όταν τέ-λος η βιοψία είναι θετική και για ιούς και γιαφλεγμονή η διάγνωση είναι μυοκαρδίτιδα ιο-γενούς αιτιολογίας και η θεραπευτική προ-σέγγιση πρέπει να είναι ειδική για τον συγκε-κριμένο ιό. Τονίζεται συνεπώς η κριτική σημα-σία της ενδομυοκαρδιακής βιοψίας στη διά-γνωση και τη θεραπεία της μυοκαρδίτιδας.

Πρόσφατα παρουσιάστηκαν αποτελέσμα-τα από το σχέδιο PROPELLA, δηλαδή τηνυποστήριξη της αριστερής κοιλίας με αξονι-κής ροής αντλίες τύπου Impella για παρατε-ταμένο χρονικό διάστημα σε ασθενείς με κε-ραυνοβόλο μυοκαρδίτιδα8. Οι ασθενείς πουσυμπεριελήφθησαν παράλληλα με τα αιμοδυ-ναμικά οφέλη (αποφόρτιση της αριστερήςκοιλίας, ελάττωση των απαιτήσεων σε οξυγό-

νο, μείωση του τοιχωματικού stress και βελ-τίωση της υπενδοκάρδιας αιμάτωσης) παρου-σίασαν μείωση της παρουσίας κυττάρων τηςανοσολογικής απόκρισης καθώς και μείωσητης έκφρασης μορίων κυτταρικής προσκόλ-λησης (ιντεγκρίνες) που συμβάλλουν κι αυτάστην ανοσολογική απόκριση.

Η συγκεκριμένη μελέτη παρουσιάζει τααποτελέσματα κατά την οποία οι ερευνητέςαπομόνωσαν RNA από ασθενείς με διατατικήμυοκαρδιοπάθεια και εντόπισαν τμήματα RNAαπό εντεροϊό (enterovirus, EV)9. Κατόπιν μετεχνικές μοριακής γενετικής εισήγαγαν αυτάτα τμήματα γενετικού υλικού του EV σε καλ-λιέργειες καρδιακών κυττάρων in vitro. Παρα-τηρήθηκε διαταραχή της λειτουργίας τωνμυοκαρδιακών κυττάρων, κυρίως λόγω τηςπαραγωγής του ιικού πρωτεολυτικού ενζύμου2Αpro. Τα αποτελέσματα αυτά μπορούν νασυμβάλλουν στην κατανόηση των μοριακώνμηχανισμών της κυτταρικής βλάβης σε χρό-νιες μυοκαρδίτιδες καθώς και στην αναγνώρι-ση νέων θεραπευτικών στόχων όπως το ένζυ-μο 2Αpro. Κρίνεται απαραίτητη η εντατικοποί-ηση της έρευνας για την ανάπτυξη αναστολέ-ων του συγκεκριμένου ενζύμου, δεδομένα ότιήδη υπάρχει πρόοδος σ’ αυτό το θέμα.


1. HINOJAR R, ZAMORANO JL, FERNÁNDEZ-MÉNDEZ M, et al: Prognostic value of left atrialfunction by cardiovascular magnetic resonance fea-ture tracking in hypertrophic cardiomyopathy. Int JCardiovasc Imaging. 2019 Jun;35(6):1055-1065.

2. HAGHIKIA A, SCHWAB J, VOGEL-CLAUSSEN J, et al: Bromocriptine treatment inpatients with peripartum cardiomyopathy and rightventricular dysfunction. Clin Res Cardiol. 2019Mar;108(3):290-297.

3. VAN WANING JI, CALISKAN K, MICHELS M,et al: Cardiac Phenotypes, Genetics, and Risks inFamilial Noncompaction Cardiomyopathy. J AmColl Cardiol. 2019 Apr 9;73(13):1601-1611.

4. SOLOMON SD, ADAMS D, KRISTEN A, et al:Effects of Patisiran, an RNA Interference Thera-peutic, on Cardiac Parameters in Patients withHereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis:An Analysis of the APOLLO Study. Circulation.2019 Jan 22;139(4):431-443.

5. WAN K, LI W, SUN J, et al: Regional amyloid dis-tribution and impact on mortality in light-chain

29ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΕΣ – ΜΥΟΚΑΡΔΙΤΙΔΕΣ

ΜυοκαρδίτιδεςΜυοκαρδίτιδες

amyloidosis: a T1 mapping cardiac magnetic reso-nance study. Amyloid. 2019 Mar;26(1):45-51.

6. EL-AM EA, DISPENZIERI A, MELDUNI RM,et al: Direct Current Cardioversion of Atrial Ar-rhythmias in Adults With Cardiac Amyloidosis. JAm Coll Cardiol. 2019 Feb 12;73(5):589-597.

7. TSCHÖPE C, COOPER LT, TORRE-AMIONEG, et al: Management of Myocarditis-Related Car-diomyopathy in Adults. Circ Res. 2019 May24;124(11):1568-1583.

8. SPILLMANN F, VAN LINTHOUT S, SCHMIDTG, et al: Mode-of-action of the PROPELLA conceptin fulminant myocarditis. Eur Heart J. 2019 Jul1;40(26):2164-2169.

9. BOUIN A, GRETTEAU PA, WEHBE M, et al:Enterovirus Persistence in Cardiac Cells of PatientsWith Idiopathic Dilated Cardiomyopathy Is Linkedto 5’ Terminal Genomic RNA-Deleted Viral Popu-lations With Viral-Encoded Proteinase Activities.Circulation. 2019 May 14;139(20):2326-2338.

30 ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΕΣ – ΜΥΟΚΑΡΔΙΤΙΔΕΣ

Εξελίξεις στην αντιμετώπιση τωνκαρδιακών αρρυθμιών

Εξελίξεις στην αντιμετώπιση τωνκαρδιακών αρρυθμιών

Σ. Χατζίδου, Ε. Μαργιούλα

• Νέες κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση ασθενών με υπερκοιλια-κές ταχυκαρδίες από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία

• Αναθεωρημένες Αμερικάνικες οδηγίες για τη διαχείριση ασθενών μεκολπική μαρμαρυγή

• Η κατάλυση οδηγεί σε κλινικά σημαντική και αξιοσημείωτη βελτίωσηστην ποιότητα ζωής σε συμπτωματικούς ασθενείς με κολπική μαρμα-ρυγή (CABANA, CAPTAF)

• Η ηλικία, το ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, η χρόνια νε-φρική ανεπάρκεια και η παράλληλη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακούπαράγοντα αναδείχθηκαν ως μείζονες παράγοντες κινδύνου ενδοκρά-νιας αιμορραγίας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουναντιπηκτικά

• Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που έχουν υποβληθεί σε PCI, η χο-ρήγηση νεότερου αντιπηκτικού με αναστολέα P2Y12 σχετίζεται με ση-μαντικά χαμηλότερο αιμορραγικό κίνδυνο σε σχέση την χορήγηση τρι-πλής θεραπείας (AUGUSTUS & ENTRUST-AF)

• Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και σταθερή στεφανιαία νόσο, ημονοθεραπεία με ριβαροξαμπάνη είναι εξίσου αποτελεσματική και πιοασφαλής σε σχέση με τη συγχορήγηση ριβαροξαμπάνης με αντιαιμοπε-ταλιακό παράγοντα (AFIRE)

• Η φυσιολογική βηματοδότηση (αμφικοιλιακή ή μέσω του δεματίου τουHis) φαίνεται πως έχει θετικές δομικές και λειτουργικές επιδράσειςστην καρδιακή λειτουργία, χωρίς παρόλα αυτά να μειώνει τη θνητότητα

• Τα περιοδικά όψιμα μεταδυναμικά βρέθηκαν να μπορούν να προβλέ-ψουν τη μείωση της θνητότητας από την εμφύτευση ICD στο πλαίσιοπρωτογενούς πρόληψης σε ασθενείς με ισχαιμική και μη μυοκαρδιοπά-θεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης (EU-CERT-ICD)

• Παρά το γεγονός ότι το 90% των ασθενών με CRT-D αποκρίνεται στηναμφικοιλιακή βηματοδότηση, ο κίνδυνος κοιλιακών ταχυαρρυθμιώνπαραμένει αξιοσημείωτος (Post hoc MADIT-CRT)

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Δημοσιεύθηκαν νέες κατευθυντήριες οδηγίεςγια τη διαχείριση ασθενών με υπερκοιλιακέςταχυκαρδίες από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογι-κή Εταιρεία. Κύριο μήνυμα των νέων οδηγιώναποτελεί το ότι η κατάλυση θα πρέπει νααποτελεί θεραπεία πρώτης επιλογής στις πε-ρισσότερες περιπτώσεις. Επιπλέον αναπρο-σαρμόζονται οι οδηγίες για τη χρήση των αν-τιαρρυθμικών σκευασμάτων.

Σε συμπτωματικούς ασθενείς με απρό-σφορη φλεβοκομβική ταχυκαρδία προτείνεταιη ιβαμπραδίνη μόνη ή σε συνδυασμό με βαποκλειστές. Όσον αφορά την εστιακή κολπι-κή ταχυκαρδία η ενδοφλέβια (iv) χορήγησηιβουτιλίδης στην οξεία φάση και ιβαμπραδί-νης σε συνδυασμό με β αποκλειστές για χρό-νια θεραπεία αποτελούν νέες θεραπευτικέςεπιλογές.

Για την οξεία ανάταξη κολπικού πτερυγι-σμού προτείνεται η χορήγηση ιβουτιλίδης (iv)ή δοφετιλίδης (oral ή iv) καθώς και η ταχείακολπική βηματοδότηση σε ασθενείς με μόνι-μο βηματοδότη ή απινιδωτή. Επιπλέον, σεασθενείς με κολπικό πτερυγισμό συστήνεταιη έναρξη αντιπηκτικής αγωγής όπως ισχύειγια την κολπική μαρμαρυγή, παρά το γεγονόςότι το CHA2DS2-VASc δεν έχει επικαιροποι-ηθεί σε αυτούς τους ασθενείς. Τονίζεται δεπως τα όρια για την έναρξη αντιπηκτικήςαγωγής θα πρέπει να είναι υψηλότερα από ταισχύοντα της κολπικής μαρμαρυγής.

Ασθενείς με ασυμπτωματική προδιέγερση[wpw] θα πρέπει να υποβάλλονται σε ηλε-κτροφυσιολογική μελέτη για διαστρωμάτωσηκινδύνου, ενώ η κατάλυση συστήνεται σε πε-ρίπτωση δεματίων υψηλού κινδύνου με ένδει-ξη Ι, σε χαμηλού κινδύνου με ένδειξη ΙΙb καισε δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας λό-γω του δυσυγχρονισμού με ένδειξη ΙΙa.

Για την πρόληψη υπερκοιλιακής ταχυκαρ-δίας στην εγκυμοσύνη σε ασθενείς χωρίςσύνδρομο wpw προτείνεται η χορήγηση καρ-διοεκλεκτικών β αποκλειστών (πλην της ατε-νολόλης) ή βεραπαμίλης, ενώ για ασθενείς μεσύνδρομο wpw η φλεκαινίδη ή η προπαφαι-νόνη. Συνιστάται δε, αν είναι δυνατόν, νααποφεύγονται όλα τα αντιαρρυθμικά φάρμα-κα κατά την διάρκεια του πρώτου τριμήνου.

Aναθεωρημένες έννοιες αποτελούν ο ση-μαντικός ρόλος της μαγνητικής καρδιάς στηδιάγνωση της ταχυμυοκαρδιοπάθειας καθώςκαι ο κυρίαρχος ρόλος της κατάλυσης στηθεραπεία της.

Δημοσιεύθηκαν αναθεωρημένες Αμερικάνικεςοδηγίες για τη διαχείριση ασθενών με κολπι-κή μαρμαρυγή. Σημαντικές διαφοροποιήσειςαφορούν στο πεδίο των αντιπηκτικών, στηνκατάλυση, στην προφύλαξη θρομβοεμβολι-κού επεισοδίου και στη διαχείριση ασθενώνμε κολπική μαρμαρυγή που επιπλέκεται μεοξύ στεφανιαίο επεισόδιο, ενώ καινούργιες

32 ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΚΩΝ ΑΡΡΥΘΜΙΩΝ

Υπερκοιλιακές αρρυθμίεςΥπερκοιλιακές αρρυθμίες11

Κολπική μαρμαρυγήΚολπική μαρμαρυγή

• Aσθενείς με σύνδρομο Brugada και απινιδωτή παρουσιάζουν ιδιαίτεραχαμηλό ποσοστό (rate) καρδιακής θνητότητας

• Nέο μοντέλο πρόβλεψης αιφνιδίου καρδιακού θανάτου σε ενήλικεςασθενείς με συγγενείς καρδιοπάθειες προκειμένου να καθοδηγήσει τηνεμφύτευση απινιδωτή στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης (PREVEN-TION-ACHD)

• Nέες ευρωπαϊκές συστάσεις για την συμμετοχή σε αθλητικές δραστη-ριότητες ασθενών-αθλητών με μυοκαρδιοπάθεια, μυοκαρδίτιδα, περι-καρδίτιδα και στεφανιαία νόσο

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

προσθήκες αποτελούν οι συσκευές ανίχνευ-σης και η απώλεια βάρους. Σε ασθενείς μεσυμπτωματική κολπική μαρμαρυγή και καρ-διακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώ-θησης της αριστεράς κοιλίας συστήνεται πλέ-ον με ένδειξη ΙΙb η κατάλυση. Με βάση τα ευ-ρήματα κλινικής μελέτης και την έγκριση νέ-ας συσκευής για τη διαδερμική σύγκλεισητου ωτίου του αριστερού κόλπου (Watchmandevice) συστήνεται η σύγκλεισή του σε περί-πτωση αντένδειξης λήψης αντιπηκτικών (έν-δειξη ΙΙb). Σε ασθενείς με κρυπτογενές αγγει-ακό εγκεφαλικό επεισόδιο και στην περίπτω-ση που ο έλεγχος με περιπατητική τηλεμε-τρία δεν κατέληξε σε διάγνωση συστήνεται ηεμφύτευση καταγραφέα ρυθμού για την ανί-χνευση υποκλινικής κολπικής μαρμαρυγής(ένδειξη ΙΙa). Τέλος στο πλαίσιο της τροπο-ποίησης παραγόντων κινδύνου για την πρό-ληψη κολπικής μαρμαρυγής συστήνεται και ηαπώλεια βάρους2.

Στην πολυαναμενόμενη CABANA η ανάλυ-ση με βάση την πρόθεση για θεραπεία (inten-tion to treat analysis) απέτυχε να υποστηρίξειότι η κατάλυση είναι ανώτερη της αντιαρρυθ-μικής θεραπείας στη βελτίωση του σύνθετουκαταληκτικού σημείου και της θνητότητας3.Παρόλα αυτά, αξίζει να αναφερθεί πως περί-που το 30% των ασθενών που αρχικά είχανεκχωρήσει στην ομάδα της φαρμακευτικήςθεραπείας αποφάσισαν εν τέλει για λόγουςσυμπτωματικής ανακούφισης να μεταβούνστην ομάδα της κατάλυσης. Επιπλέον, με βά-ση την as treated ανάλυση η κατάλυση θα εί-χε καταδείξει ανωτερότητα ως προς την θνη-τότητα4. Άξιο αναφοράς είναι επίσης πως μεβάση τα αποτελέσματα της μελέτης σε ασθε-νείς με συμπτωματική κολπική μαρμαρυγή ηκατάλυση οδήγησε σε κλινικά σημαντική καιαξιοσημείωτη βελτίωση στην ποιότητα ζωήςστους 12μήνες χωρίς παράλληλη αύξηση τωνεπιπλοκών5. Εύρημα το οποίο επιβεβαιώνεταικαι από τη μικρότερη τυχαιοποιημένη μελέτηCAPTAF6. Συμπερασματικά, πρόκειται για μίασημαντική μελέτη που επιβεβαιώνει τις τρέ-χουσες κατευθυντήριες οδηγίες που συστή-νουν την κατάλυση σε συμπτωματικούς ασθε-νείς μετά από μία τουλάχιστον αποτυχημένηπροσπάθεια φαρμακευτικής θεραπείας.

Η απομόνωση των πνευμονικών φλεβώνσε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε κατάλυση

κολπικής μαρμαρυγής φαίνεται πως μειώνειστο μισό την πιθανότητα υποτροπής της αρ-ρυθμίας σε ένα έτος σε σχέση με ασθενείςπου υποβλήθηκαν σε κατάλυση χωρίς απομό-νωση, σύμφωνα με μετανάλυση που συμπε-ριέλαβε 6 τυχαιοποιημένες μελέτες7.

Στην τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέ-τη ELIMINATE-AF η συνέχιση της θεραπείαςμε εντοξαμπάνη, σε ασθενείς με κολπική μαρ-μαρυγή που υποβάλλονται σε κατάλυση, βρέ-θηκε ασφαλής και μπορεί να αποτελέσειεναλλακτική της θεραπείας με βαρφαρίνη8.

Η ηλικία, το ιστορικό αγγειακού εγκεφαλι-κού επεισοδίου, η χρόνια νεφρική ανεπάρκειακαι η παράλληλη χορήγηση αντιαιμοπεταλια-κού παράγοντα αναδείχθηκαν ως μείζονεςπαράγοντες κινδύνου ενδοκράνιας αιμορρα-γίας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή πουλαμβάνουν αντιπηκτικά. Απεναντίας, η χορή-γηση των νεότερων αντιπηκτικών συνοδεύε-ται από μικρότερο κίνδυνο σε σχέση με τηνβαρφαρίνη9.

Έξυπνο ρολόι της Apple με αλγόριθμο εν-τόπισης άρρυθμου σφυγμού φαίνεται πωςδύναται να εντοπίσει την ασυμπτωματική κολ-πική μαρμαρυγή κατά τη συνήθη χρήση τουσε ασθενείς χωρίς ιστορικό της αρρυθμίας10.

Τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη συ-νέκρινε την κατάλυση κολπικής μαρμαρυγήςμε υψίσυχνο ρεύμα ή μπαλόνι κρυοπηξίας γιατην απομόνωση των πνευμονικών φλεβών. Οιδιαφορετικές τεχνικές δεν διέφεραν ως προςτην αποτελεσματικότητα σε ένα έτος, με μό-λις 53% πιθανότητα ελεύθερου υποτροπήςεντός ενός έτους αλλά με > 98% μείωση τουφορτίου κολπικής μαρμαρυγής, όπως αξιολο-γήθηκε από συνεχή καταγραφή καρδιακούρυθμού με εμφυτεύσιμο holter11.

Τα πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματατης μελέτης AF-FICIENT I για την αποτελε-σματικότητα και την ασφάλεια του νέου καθε-τήρα LUMINIZE RF Balloon στην κατάλυσητης κολπικής μαρμαρυγής ανακοινώθηκανστο τελευταίο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Αρ-ρυθμιολογικής Εταιρείας. Ο νέος καθετήρας,που συνδυάζει τα οφέλη της κρυοπηξίας μετο υψίσυχνο ρεύμα, οδήγησε σε επιτυχή απο-μόνωση των πνευμονικών φλεβών στο 99.4%των περιπτώσεων με ένα μέσο χρόνο επέμβα-σης στα 70 λεπτά12.

Νέος υψίσυχνου ρεύματος καθετήρας κα-

33ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΚΩΝ ΑΡΡΥΘΜΙΩΝ

τάλυσης με μικροηλεκτρόδια και θερμοκά-ψουλες επιτρέπει την χορήγηση υψηλής έν-τασης, μικρής διάρκειας και ελεγχόμενηςθερμοκρασίας βλάβες για την απομόνωσητων πνευμονικών φλεβών στην κατάλυση τηςκολπικής μαρμαρυγής. Σε προοπτική πολυ-κεντρική μελέτη ελέγχθηκε η αποτελεσματι-κότητα και η ασφάλειά του μειώνοντας ση-μαντικά το χρόνο επέμβασης13.

Στον αντίποδα της τεχνολογικής ανάπτυ-ξης, η μελέτη AVATAR-AF κατέδειξε πως ηαπλοποίηση της διαδικασίας της κατάλυσηςτης κολπικής μαρμαρυγής, χρησιμοποιώνταςκαθετήρα κρυοπηξίας, χωρίς χαρτογράφησητων πνευμονικών φλεβών και χωρίς νοσηλεία,ήταν ανώτερη της φαρμακευτικής θεραπείαςως προς την επανανοσηλεία για συμπτωματι-κή υποτροπή της αρρυθμίας. Επιπρόσθετα, ηκαθιερωμένη πρακτική της κατάλυσης μεχαρτογράφηση, επιβεβαίωση απομόνωσηςτων πνευμονικών φλεβών και νοσηλεία μίαςημέρας δεν βρέθηκε ανώτερη της απλοποι-ημένης μεθόδου (18% και 21% πιθανότηταεπανανοσηλείας αντίστοιχα)14.

Τα αποτελέσματα σημαντικών μελετών καιμεταναλύσεων δημοσιεύθηκαν το 2019 σχετι-κά με τη διαχείριση ασθενών που έχουν έν-δειξη για συνδυαστική θεραπεία με αντιπηκτι-κούς και αντιθρομβωτικούς παράγοντες,όπως πάσχοντες από κολπική μαρμαρυγή μεανάγκη μακροχρόνιας χορήγησης αντιπηκτι-κής αγωγής και συνυπάρχουσα στεφανιαίανόσο με ανάγκη χορήγησης αντιθρομβωτικώνσκευασμάτων.

Δύο τυχαιοποιημένες και πολυκεντρικέςμελέτες τίθενται υπέρ της χορήγησης ενόςνεότερου αντιπηκτικού με αναστολέα P2Y12έναντι του καθιερωμένου συνδυασμού αντι-πηκτικού και διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγω-γής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή καιστεφανιαία νόσο μετά από οξύ στεφανιαίοεπεισόδιο ή διαδερμική αγγειοπλαστική (PCI).Στην AUGUSTUS15 και την ENTRUST-AFPCI16 η χορήγηση αναστολέα P2Y12 με απι-ξαμπάνη ή εντοξαμπάνη αντίστοιχα βρέθηκενα σχετίζεται με μικρότερο αιμορραγικό κίν-δυνο και χωρίς σημαντική διαφορά ως προς

τα ισχαιμικά επεισόδια σε σχέση με την τρι-πλή θεραπεία.

Σε παρόμοια αποτελέσματα κατέληξανκαι δύο πρόσφατες μεταναλύσεις, καταδει-κνύοντας πως η χορήγηση νεότερου αντιπη-κτικού με αναστολέα P2Y12 σχετίζεται με ση-μαντικά χαμηλότερο αιμορραγικό κίνδυνο σεσχέση την χορήγηση τριπλής θεραπείας σεασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που έχουνυποβληθεί σε PCI17,18.

Στο ίδιο κλίμα κυμαίνονται και οι πρόσφα-τες Αμερικάνικες οδηγίες για την κολπικήμαρμαρυγή, συστήνοντας την χορήγηση δι-πλής αγωγής με κλοπιδογρέλη και χαμηλήδόση ριβαροξαμπάνης (15mg x 1) ή δαμπιγ-κατράνης (150 mg x 2) σε ασθενείς με κολπι-κή μαρμαρυγή μετά από PCI, προκειμένου ναμειωθεί ο αιμορραγικός κίνδυνος σε σχέση μετην τριπλή θεραπεία. Αναθεωρημένες συστά-σεις αφορούν επιπλέον και στο πεδίο των αν-τιπηκτικών, με τα νεότερα αντιπηκτικά ναπροτιμούνται έναντι της βαρφαρίνης, με τηνπροσθήκη της εδοξαμπάνης στη λίστα τωννεότερων αντιπηκτικών, με την προτίμηση τηςβαρφαρίνης ή της απιξαμπάνης σε ασθενείςμε κάθαρση κρεατινίνης < 15ml/min ή σε αι-μοδιάλυση και με την έγκριση των idarucizu-mab και andexanet alfa για την αναστροφήδράσης σε περίπτωση αιμορραγίας των νεό-τερων αντιπηκτικών δαμπιγκαντράνη και ριβα-ροξαμπάνη/απιξαμπάνη αντίστοιχα να αποτε-λούν τις κυριότερες19.

Όσον αφορά σε ασθενείς με κολπική μαρ-μαρυγή και σταθερή στεφανιαία νόσο, η με-λέτη AFIRE κατέληξε πως η μονοθεραπεία μεριβαροξαμπάνη είναι μη κατώτερη ως προςτην αποτελεσματικότητα και ανώτερη ωςπρος την ασφάλεια σε σχέση με τη συγχορή-γηση ριβαροξαμπάνης με αντιαιμοπεταλιακόπαράγοντα. Αξιοσημείωτο είναι δε πως η με-λέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω αυξημένηςθνητότητας στην ομάδα της συγχορήγησης,ενώ η ολική θνητότητα βρέθηκε σημαντικά μι-κρότερη στην ομάδα της μονοθεραπείας20.

Τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτι-κά (NOACs) μεταβολίζονται κατά ένα ποσο-στό μέσω της νεφρικής οδού, γεγονός πουδημιουργεί ανησυχία για τη χρήση τους σεασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε πρόσφα-τη μετανάλυση 45 τυχαιοποιημένων μελετών,που συνέκριναν τα NOACs με την βαρφαρίνη


Αντιπηκτική αγωγήΑντιπηκτική αγωγή

σε ένα σύνολο 34000 ασθενών με νεφρικήανεπάρκεια, οι περίπου 14000 ασθενείς μεκολπική μαρμαρυγή που έλαβαν NOACs εί-χαν μικρότερο κίνδυνο για εγκεφαλικό, συ-στηματική εμβολή και θάνατο από οποιοδή-ποτε λόγο. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαι-ώνουν ότι η υψηλότερη ασφάλεια και αποτε-λεσματικότητα των NOACs σε σχέση με τηβαρφαρίνη επεκτείνεται και σε ασθενείς μεκάθαρση κρεατινίνης έως και 30 ml/min/1,73m2.21

Στη μελέτη RM-ALONE διαπιστώθηκε πως σεασθενείς με μόνιμους βηματοδότες και απινι-διστές η μέθοδος ελέγχου και ρύθμισης τωνσυσκευών με τηλεμετρία είναι εξίσου ασφα-λής και αποτελεσματική με την καθιερωμένηπρακτική των δύο ανά έτος επισκέψεων στοιατρείο. Συγκεκριμένα δεν παρατηρήθηκεστατιστικά σημαντική διαφορά ως προς ταμείζονα καρδιακά συμβάματα (19,5% και 20%αντίστοιχα) ενώ η παρακολούθηση με τηλεμε-τρία οδήγησε σε 79% λιγότερες επισκέψεις22.

Οι λοιμώξεις που επιπλέκουν την εμφύ-τευση ηλεκτρικών συσκευών (CIED) σχετίζον-ται με αύξηση της νοσηρότητας και της θνη-τότητας. Τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη κατέ-δειξε πως η επιπρόσθετη χρήση ενός απορ-ροφήσιμου επικαλυμμένου με αντιβιοτικούςπαράγοντες φακέλου σχετίζεται με σημαντικήμείωση στα ποσοστά CIED χωρίς παράλληληαύξηση των επιπλοκών23.

Η χρόνια βηματοδότηση από τη δεξιά κοι-λία σχετίζεται με αρνητικές δομικές και λει-τουργικές επιπτώσεις στην καρδιακή λειτουρ-γία. Σε μετανάλυση 8 συνολικά μελετών αξιο-λογήθηκε η επίδραση της φυσιολογικής βη-ματοδότησης (αμφικοιλιακή ή μέσω του δε-ματίου του His) στην καρδιακή λειτουργία σεσύγκριση με την βηματοδότηση από τη δεξιάκοιλία σε ασθενείς χωρίς σοβαρή δυσλει-τουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF >35%).Το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίαςπαρέμεινε διατηρημένο ή αυξήθηκε με τη φυ-σιολογική βηματοδότηση σε σύγκριση με τηνβηματοδότηση από τη δεξιά κοιλία ενώ μεγα-λύτερο όφελος παρατηρήθηκε σε υποομάδα

ασθενών με χρόνια κολπική μαρμαρυγή πουείχαν υποβληθεί σε κατάλυση του κολποκοι-λιακού κόμβου και εμφύτευση βηματοδότη.Αξιοσημείωτο είναι παρόλα αυτά πως δε ση-μειώθηκε καμία επίδραση στη θνητότητα24.

Η αποτελεσματικότητα της εμφύτευσηςδιαφλέβιου απινιδωτή (ICD) για πρωτογενήπρόληψη αποτελεί ακόμη θέμα συζήτησηςστην κλινική πράξη. Σε υπομελέτη της προ-οπτικής, μη τυχαιοποιημένης, πολυκεντρικήςμελέτης EU-CERT-ICD για την αξιολόγησητης αποτελεσματικότητας της εμφύτευσηςICD στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης σεασθενείς με ισχαιμική και μη μυοκαρδιοπά-θεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αρι-στερής κοιλίας (LVEF ≤ 35%), αξιολογήθηκε ηχρήση των περιοδικών όψιμων μεταδυναμι-κών στην διάκριση ασθενών που πιθανόν ναωφεληθούν από την εμφύτευση ICD. Παρατη-ρήθηκε 43% μείωση της θνητότητας στηνομάδα ασθενών με ICD σε σχέση με την ομά-δα ελέγχου, ενώ τα περιοδικά όψιμα μεταδυ-ναμικά βρέθηκαν να μπορούν να προβλέψουντη μείωση της θνητότητας από την εμφύτευ-ση ICD στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόλη-ψης25.

Ασθενείς από τη βάση δεδομένων της με-λέτης EU-CERT-ICD, με μόνιμο απινιδωτή καιμε ή χωρίς ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη(ΣΔ), μελετήθηκαν ως προς τη θνητότητα καιτη συχνότητα δόκιμων εκφορτίσεων του ICD.Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, ασθενείς μεΣΔ είχαν μειωμένο κίνδυνο δόκιμων εκφορτί-σεων παρά τη σημαντική αύξηση της θνητό-τητας, υποδηλώνοντας πως η αύξηση τηςθνητότητας σε ασθενείς με ΣΔ πιθανόν να μησχετίζεται με κοιλιακές ταχυαρρυθμίες26.

Μελέτη παρατήρησης εξετάζει την έκβα-ση σε δείγμα 1236 ασθενών με μη ισχαιμικήμυοκαρδιοπάθεια και αμφικοιλιακό βηματοδό-τη (CRT-P) ή απινιδωτή (CRT-D) από την βά-ση δεδομένων των ΗΠΑ (2007-2014). Στα πέν-τε έτη η θνητότητα και οι νοσηλείες δε διέφε-ραν μεταξύ ασθενών με CRT-P ή CRT-D, ενώοι ασθενείς με CRT-P επωμίστηκαν συνολικάχαμηλότερες ιατρικές δαπάνες27.

Post hoc ανάλυση της μελέτης MADIT-CRT αναδεικνύει πως η πλειοψηφία (90%)των ασθενών με CRT-D παρουσιάζει βελτίω-ση της λειτουργικότητας της αριστεράς κοι-λίας και/ή της λειτουργικής κλάσης κατά


Συσκευές βηματοδότησηςΣυσκευές βηματοδότησηςκαι απινίδωσηςκαι απινίδωσης

NYHA σε επίπεδα που δεν ενδείκνυται πλέονμε βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες πρωτο-γενής πρόληψη με ICD. Παρά το γεγονός ότιπαρατηρείται χαμηλότερος κίνδυνος κοιλια-κής ταχυαρρυθμίας στους ασθενείς που απο-κρίνονται στην αμφικοιλιακή βηματοδότηση(57% μείωση του κινδύνου) σε σχέση με τουςασθενείς που δεν αποκρίνονται (46% μείωσητου κινδύνου), τα ποσοστά κοιλιακών ταχυαρ-ρυθμιών παραμένουν αξιοσημείωτα και στιςδύο ομάδες ασθενών για τα επόμενα δύο έτη.Ως εκ τούτου η παρουσία ICD εξακολουθεί ναπροστατεύει αυτούς τους ασθενείς28.

Τα πρώτα δεδομένα από τους βηματοδό-τες χωρίς καλώδια δείχνουν ότι εμφυτεύονταιμε επιτυχία και παρουσιάζουν καλά βραχυ-πρόθεσμα αποτελέσματα σε ασθενείς υψη-λού κινδύνου για λοιμώξεις που σχετίζονταιμε εμφυτεύσιμες συσκευές (CIED), συμπερι-λαμβανομένων ασθενών σε αιμοδιάλυση29 κα-θώς και σε ασθενείς με προηγούμενη CIED30.

Το όφελος της εμφύτευσης απινιδωτή στοπλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης σε ασθενείςμε μη ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια παραμένειυπό αμφισβήτηση. Σε πρόσφατη προοπτικήμελέτη παρατήρησης φαίνεται πως η πρωτο-γενής πρόληψη με εμφύτευση απινιδωτή σεασθενείς με μη ισχαιμική μυοκαρδιοπάθειασχετίζεται με μείωση της θνητότητας μόνο σεασθενείς με παρουσία μυοκαρδιακής ουλής,όπως αυτή διαπιστώνεται σε μαγνητική καρ-διάς31.

Μετανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών σεασθενείς με κοιλιακή ταχυκαρδία (VT) σε έδα-φος δομικής μυοκαρδιοπάθειας καταδεικνύειτην κατάλυση ανώτερη της φαρμακευτικήςθεραπείας στη μείωση των υποτροπών VT καιτης συχνότητας ηλεκτρικής θύελλας. Δεν πα-ρατηρείται εντούτοις μείωση της θνητότητας,κάτι που διαπιστώνεται παρόλα αυτά σε μελέ-τες παρατήρησης32.

Μετανάλυση επτά μελετών σε συνολικά7291 ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπά-θεια (HCM) εξετάζει την αξιοπιστία του μον-

τέλου εκτίμησης του ρίσκου αιφνιδίου θανά-του (HCM Risk-SCD) που προτάθηκε από τιςευρωπαϊκές οδηγίες του 2014. Σύμφωνα μετο HCM Risk-SCD οι ασθενείς κατηγοριοποι-ούνται σε χαμηλού, ενδιαμέσου και υψηλούρίσκου (<4%, 4%-<6% και ≥6% αντίστοιχα).Με βάση τα αποτελέσματα εντός 5 ετών, οσυγκεντρωτικός επιπολασμός αιφνιδίου θα-νάτου βρέθηκε 1,01% σε ασθενείς χαμηλούκινδύνου, 2,43% σε ασθενείς ενδιαμέσου κιν-δύνου και 8,4% σε ασθενείς υψηλού κινδύ-νου, σε αντιστοιχία με το υπάρχον μοντέλοπρόβλεψης33.

Αναδρομική μελέτη παρατήρησης στο Ον-τάριο του Καναδά υπολόγισε την επίπτωσητου αιφνίδιου καρδιακού θανάτου που σχετί-ζεται με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια(HCM) στον γενικό πληθυσμό σημαντικά χα-μηλότερη από προηγούμενες αναφορές, μετην πλειονότητα αυτών (70%) να συμβαίνει σεπροηγουμένως αδιάγνωστα άτομα. Επιπλέον,τα περισσότερα περιστατικά αιφνιδίου θανά-του συνέβησαν σε ηρεμία (64,8%) ή ελαφράδραστηριότητα (18,5%) και όχι σε άσκηση34.

Σε μετανάλυση 22 μελετών με 1539 ασθε-νείς με σύνδρομο Brugada υπολογίστηκε πωςη εμφύτευση απινιδωτή στο πλαίσιο πρωτογε-νούς ή δευτερογενούς πρόληψης αιφνιδίουκαρδιακού θανάτου συνοδεύεται από ιδιαίτε-ρα χαμηλό ποσοστό (rate) καρδιακής θνητό-τητας ενώ τα ποσοστά δόκιμων και αδόκιμωνεκφορτίσεων ήταν παρόμοια35.

Στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Καρδιολο-γικής Εταιρείας του 2019 ανακοινώθηκαν ταπρώτα αποτελέσματα της PREVENTION-ACHD, μιας προοπτικής μελέτης που σχεδιά-στηκε για να επικαιροποιήσει ένα νέο μοντέλοπρόβλεψης αιφνιδίου καρδιακού θανάτου σεενήλικες ασθενείς με συγγενείς καρδιοπάθει-ες προκειμένου να καθοδηγήσει την εμφύτευ-ση απινιδωτή στο πλαίσιο πρωτογενούς πρό-ληψης. Αξιολογώντας 7 παράγοντες κινδύνου(παρουσία στεφανιαίας νόσου, συμπτώματακαρδιακής ανεπάρκειας, οποιαδήποτε υπερ-κοιλιακή αρρυθμία, επηρεασμένη συστηματι-κή και υποπνευμονική κοιλιακή λειτουργία-EF<40%, διάρκεια QRS>120ms και διασπο-ρά QT>70ms) το μοντέλο βρέθηκε να διακρί-νει αξιόπιστα ενήλικες με συγγενείς καρδιο-πάθειες που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνογια αιφνίδιο θάνατο36.


Κοιλιακές αρρυθμίες Κοιλιακές αρρυθμίες ––Αιφνίδιος καρδιακός Αιφνίδιος καρδιακός θάνατοςθάνατος

Δημοσιοποιήθηκαν νέες ευρωπαϊκές συ-στάσεις για την συμμετοχή σε αθλητικές δρα-στηριότητες ασθενών-αθλητών με μυοκαρδιο-πάθεια, μυοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα και στε-φανιαία νόσο. Δεδομένης της ευεργετικήςεπίδρασης της άσκησης στην πρωτογενή καιδευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νό-σου περιορίζεται αναλόγως η συμμετοχή σεέντονη άσκηση ή/και ανταγωνιστικά αθλήμα-τα μόνο σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο πουκρίνονται υψηλού κινδύνου37. Όσον αφοράτους ασθενείς με μυοκαρδίτιδα και περικαρ-δίτιδα η αποχή από την αθλητική δραστηριό-τητα συστήνεται για 3-6 μήνες και 3 μήνες αν-τίστοιχα αναλόγως της σοβαρότητας της νό-σου. Για τους αθλητές με μυοκαρδιοπάθειαδίδεται ιδιαίτερη προσοχή στον καθορισμόασθενών υψηλού κινδύνου και δίδονται λιγό-τερο αυστηρές κατευθύνσεις για την ασφαλήσυμμετοχή αναλόγως της αθλητικής δραστη-ριότητας38.


1. BRUGADA J, KATRITSIS DG, ARBELO E, etal: 2019 ESC Guidelines for the management ofpatients with supraventricular tachycardia. TheTask Force for the management of patients withsupraventricular tachycardia of the European So-ciety of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2019 Aug31. pii: ehz467.

2. JANUARY CT, WANN LS, CALKINS H, et al:2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Manage-ment of Patients With Atrial Fibrillation: A Re-port of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clini-cal Practice Guidelines and the Heart Rhythm So-ciety in Collaboration With the Society of Tho-racic Surgeons. Circulation. 2019 Jul 9;140(2):e125-e151.

3. PACKER DL, MARK DB, ROBB RA, et al: Ef-fect of Catheter Ablation vs Antiarrhythmic DrugTherapy on Mortality, Stroke, Bleeding, and Car-diac Arrest Among Patients With Atrial Fibrilla-tion: The CABANA Randomized Clinical Trial.JAMA. 2019 Apr 2; 321(13):1261-1274.

4. DE VECCHIS R. CABANA trial: disappointingresults? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother.2019 Jan 1; 5(1):57.

5. MARK DB, ANSTROM KJ, SHENG S et al: Ef-fect of Catheter Ablation vs Medical Therapy on

Quality of Life Among Patients With Atrial Fib-rillation: The CABANA Randomized ClinicalTrial. JAMA. 2019 Apr 2; 321(13):1275-1285.

6. BLOMSTRÖM-LUNDQVIST C, GIZURAR-SON S, SCHWIELER J, et al: Effect of CatheterAblation vs Antiarrhythmic Medication on Quali-ty of Life in Patients With Atrial Fibrillation: TheCAPTAF Randomized Clinical Trial. JAMA.2019 Mar 19; 321(11):1059-1068.

7. SAU A, HOWARD JP, AL-AIDAROUS S, et al:Meta-Analysis of Randomized Controlled Trialsof Atrial Fibrillation Ablation With PulmonaryVein Isolation Versus Without. JACC Clin Elec-trophysiol. 2019 Aug; 5(8):968-976.

8. HOHNLOSER SH, CAMM J, CAPPATO R, etal: Uninterrupted edoxaban vs. vitamin K antago-nists for ablation of atrial fibrillation: the ELIMI-NATE-AF trial. Eur Heart J. 2019 Sep 21;40(36):3013-3021.

9. Predictors of intracranial haemorrhage in patientswith atrial fibrillation: Insights from theGARFIELD-AF and ORBIT-AF registries. Con-gress: ESC Congress 2019. FP Number: 2933.

10. PEREZ MV, MAHAFFEY KW, HEDLIN H, etal: Apple Heart Study Investigators: Large-ScaleAssessment of a Smartwatch to Identify AtrialFibrillation. N Engl J Med. 2019;381(20):1909.

11. ANDRADE JG, CHAMPAGNE J, DUBUC M,et al: CIRCA-DOSE Study Investigators. Cryobal-loon or Radiofrequency Ablation for Atrial Fibril-lation Assessed by Continuous Monitoring: ARandomized Clinical Trial. Circulation. 2019 Nov26; 140(22):1779-1788.

12. Assessment of the safety and performance of anovel RF balloon catheter system to isolate pul-monary veins: results of the multicenter AF-FI-CIENT 1 Trial. Congress: EHRA 2019.

13. REDDY VY, GRIMALDI M, DE POTTER T,et al: Pulmonary Vein Isolation With Very HighPower, Short Duration, Temperature-ControlledLesions: The QDOT-FAST Trial. JACC ClinElectrophysiol. 2019 Jul; 5(7):778-786.

14. Ablation versus anti-arrhythmic therapy for re-ducing all hospital episodes from recurrent atrialfibrillation - AVATAR AF Congress. EHRA2019. FP Number: 176.

15. LOPES RD, HEIZER G, ARONSON R, et al:AUGUSTUS Investigators: Antithrombotic Ther-apy after Acute Coronary Syndrome or PCI in A-trial Fibrillation. N Engl J Med. 2019;380(16):1509.

16. VRANCKX P, VALGIMIGLI M, ECKARDT L,et al: Edoxaban-based versus vitamin K antago-


nist-based antithrombotic regimen after successfulcoronary stenting in patients with atrial fibrillation(ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label,phase 3b trial. Lancet. 2019; 394(10206):1335.

17. LOPES RD, HONG H, HARSKAMP RE, et al:Safety and Efficacy of Antithrombotic Strategiesin Patients With Atrial Fibrillation UndergoingPercutaneous Coronary Intervention: A NetworkMeta-analysis of Randomized Controlled Trials.JAMA Cardiol. 2019.

18. GARGIULO G, GOETTE A, TIJSSEN J, et al:Safety and efficacy outcomes of double vs. tripleantithrombotic therapy in patients with atrial fib-rillation following percutaneous coronary inter-vention: a systematic review and meta-analysis ofnon-vitamin K antagonist oral anticoagulant-based randomized clinical trials. Eur Heart J2019; 40:3757.

19. JANUARY CT, WANN LS, CALKINS H, et al:2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Manage-ment of Patients With Atrial Fibrillation: A Re-port of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clini-cal Practice Guidelines and the Heart Rhythm So-ciety in Collaboration With the Society of Tho-racic Surgeons. Circulation. 2019 Jul 9; 140(2):e125-e151.

20. YASUDA S, KAIKITA K, AKAO M, et al:AFIRE Investigators: Antithrombotic Therapy forAtrial Fibrillation with Stable Coronary Disease.N Engl J Med 2019; 381:1103.

21. HA JT, NEUEN BL, CHENG LP, et al: Benefitsand Harms of Oral Anticoagulant Therapy inChronic Kidney Disease: A Systematic Reviewand Meta-analysis. Ann Intern Med. 2019; 171(3):181.

22. GARCÍA-FERNÁNDEZ FJ, OSCA ASENSI J,ROMERO R, et al: Safety and efficiency of acommon and simplified protocol for pacemakerand defibrillator surveillance based on remotemonitoring only: a long-term randomized trial(RM-ALONE). Eur Heart J. 2019; 40(23):1837.

23. TARAKJI KG, MITTAL S, KENNERGREN C,et al: Antibacterial Envelope to Prevent CardiacImplantable Device Infection. N Engl J Med. 2019May 16; 380(20): 1895-1905.

24. SLOTWINER DJ, RAITT MH, DEL-CARPIOMUNOZ F, et al: Impact of Physiologic PacingVersus Right Ventricular Pacing Among PatientsWith Left Ventricular Ejection Fraction GreaterThan 35%: A Systematic Review for the 2018ACC/AHA/HRS Guideline on the Evaluation and

Management of Patients With Bradycardia andCardiac Conduction Delay: A Report of theAmerican College of Cardiology/American HeartAssociation Task Force on Clinical PracticeGuidelines and the Heart Rhythm Society. Circu-lation. 2019; 140(8):e483.

25. BAUER A, KLEMM M, RIZAS KD, et al: EU-CERT-ICD investigators: Prediction of mortalitybenefit based on periodic repolarisation dynamicsin patients undergoing prophylactic implantationof a defibrillator: a prospective, controlled, multi-centre cohort study. Lancet. 2019 Oct 12;394(10206):1344-1351.

26. JUNTTILA MJ, PELLI A, KENTTÄ TV, et al:EU-CERT-ICD investigators: AppropriateShocks and Mortality in Patients With VersusWithout Diabetes With Prophylactic ImplantableCardioverter Defibrillators. Diabetes Care. 2020Jan; 43(1):196-200.

27. SABA S, MCLAUGHLIN T, HE M, et al: Car-diac resynchronization therapy using pacemakersvs defibrillators in patients with nonischemic car-diomyopathy: The United States experience from2007 to 2014. Heart Rhythm. 2019; 16(7):1065.

28. SHERAZI S, SHAH F, KUTYIFA V, et al: Riskof Ventricular Tachyarrhythmic Events in PatientsWho Improved Beyond Guidelines for a Defibril-lator in MADIT-CRT. JACC Clin Electrophysiol.2019; 5(10):1172.

29. EL-CHAMI MF, CLEMENTY N, GARWEG C,et al: Leadless Pacemaker Implantation in He-modialysis Patients: Experience With the MicraTranscatheter Pacemaker. JACC Clin Electro-physiol. 2019 Feb; 5(2):162-170.

30. EL-CHAMI MF, JOHANSEN JB, ZAIDI A, etal: Leadless pacemaker implant in patients withpre-existing infections: Results from the Micrapostapproval registry. J Cardiovasc Electrophysi-ol. 2019 Apr; 30(4): 569-574.

31. GUTMAN SJ, COSTELLO BT, PAPAPOS-TOLOU S, et al. Reduction in mortality from im-plantable cardioverter-defibrillators in non-is-chaemic cardiomyopathy patients is dependent onthe presence of left ventricular scar. Eur Heart J.2019 Feb 7; 40(6):542-550.

32. ANDERSON RD, ARIYARATHNA N, LEE G,et al. Catheter ablation versus medical therapy fortreatment of ventricular tachycardia associatedwith structural heart disease: Systematic reviewand meta-analysis of randomized controlled trialsand comparison with observational studies. HeartRhythm. 2019 Oct; 16(10):1484-1491.

33. O’MAHONY C, AKHTAR MM, ANASTASIOU


Z, et al: Effectiveness of the 2014 European Soci-ety of Cardiology guideline on sudden cardiacdeath in hypertrophic cardiomyopathy: a system-atic review and meta-analysis. Heart. 2019;105(8):623.

34. WEISSLER-SNIR A1, ALLAN K, CUNNING-HAM K, et al: Hypertrophic Cardiomyopathy-Re-lated Sudden Cardiac Death in Young People inOntario. Circulation. 2019 Nov 19; 140(21):1706-1716.

35. DERECI A, YAP SC, SCHINKEL AFL: Meta-Analysis of Clinical Outcome After ImplantableCardioverter-Defibrillator Implantation in Pa-tients With Brugada Syndrome. JACC Clin Elec-trophysiol. 2019; 5(2):141.

36. JORIS R DE GROOT: Primary prevention ofsudden cardiac death. The PRospeEctiVE studyon implaNTable cardIOverter defibrillator thera-

py and suddeN cardiac death in Adults with Con-genital Heart Disease (PREVENTION-ACHD).ESC Congress 2019, FP Number:2931.

37. BORJESSON M, DELLBORG M, NIEBAUERJ, et al: Recommendations for participation inleisure time or competitive sports in athletes-pa-tients with coronary artery disease: a Position S-tatement from the Sports Cardiology Section ofthe European Association of Preventive Cardiolo-gy (EAPC). Eur Heart J. 2019 Sep 12; 40:13-18.

38. PELLICCIA A, SOLBERG EE, PAPADAKISM, et al: Recommendations for participation incompetitive and leisure time sport in athletes withcardiomyopathies, myocarditis, and pericarditis:position statement of the Sport Cardiology Sec-tion of the European Association of PreventiveCardiology (EAPC). Eur Heart J. 2019 Jan 1;40(1):19-33.


Πνευμονική εμβολή, καρδιοαναπνευστική ανακοπή,

πνευμονική υπέρταση, σύνδρομοοξείας αναπνευστικής δυσχέρειας

Πνευμονική εμβολή, καρδιοαναπνευστική ανακοπή,

πνευμονική υπέρταση, σύνδρομοοξείας αναπνευστικής δυσχέρειας

Πνευμονική εμβολήΠνευμονική εμβολή

Χρ. Κοντογιάννης, I. Μπαραμπούτης, Ε. Τσαγάλου

• Η προφυλακτική τοποθέτηση φίλτρου κάτω κοίλης φλέβας δεν απο-δείχθηκε επωφελής σε ασθενείς με μείζον τραύμα

• Η προφυλακτική χορήγηση ριβαροξαμπάνης σε καρκινοπαθείς υψηλούκινδύνου δεν κατέδειξε όφελος

• Η χρήση συσκευών διαλείπουσας συμπίεσης επιπρόσθετα της φαρμα-κευτικής θρομβοπροφύλαξης σε ασθενείς ΜΕΘ δεν αποδείχθηκε επω-φελής

• Η χρήση φαρμακευτικής αγωγής μόνο και ιδιαίτερα ριβαροξαμπάνηςήταν αποτελεσματική στην πρόληψη εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης σεεκλεκτική ολική αρθροπλαστική γόνατος

• Η απιξαμπάνη έδειξε υπεροχή έναντι της ριβαροξαμπάνης ως προς τηνυποτροπή εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης και αιμορραγικά συμβάματα

• Η ριβαροξαμπάνη ήταν το ίδιο αποτελεσματική με την κλασσική αγω-γή στη θεραπεία οξείας φλεβοθρόμβωσης σε παιδιά

• Η απιξαμπάνη και ριβαροξαμπάνη δεν διέφεραν της βαρφαρίνης ωςπρος τη θεραπεία ΦΘΝ και μη βαλβιδικής κολπικής μαρμαρυγής σεασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη εξε-τάσθηκε εάν η πρώιμη τοποθέτηση φίλτρουκάτω κοίλης φλέβας (ΦΚΚ) μειώνει το κίνδυνοπνευμονικής εμβολής (ΠΕ) σε σοβαρά τραυ-ματισμένους ασθενείς (Injury Severity Co-re>15) που έχουν αντένδειξη να λάβουν κά-ποια προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή. Η με-λέτη συμπεριέλαβε 240 ασθενείς που τυχαι-οποιήθηκαν στη τοποθέτηση ή μη (ομάδαελέγχου) ΦΚΚ εντός 72 ωρών από την εισα-γωγή τους στο νοσοκομείο. Η πρώιμη τοπο-θέτηση ΦΚΚ δεν οδήγησε σε σημαντικά χαμη-λότερη επίπτωση συμπτωματικής ΠΕ ούτε σεχαμηλότερη θνητότητα σε σύγκριση με τη μητοποθέτηση (p=0,98), ενώ παγιδευμένοςθρόμβος ανευρέθη στο φίλτρο 6 ασθενών. Οισυγγραφείς συμπέραναν ότι η τοποθέτησηΦΚΚ σε ασθενείς μετά από μείζον τραύμα δενείχε κανένα όφελος στην επίπτωση συμπτω-ματικής ΠΕ και στη θνητότητα εντός 90 ημε-ρών (Ηο ΚΜ και συν).

Σε διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτημε χρήση εικονικού φαρμάκου εξετάσθηκε τοόφελος θρομβοπροφύλαξης σε περιπατητι-κούς ασθενείς με καρκίνο και υψηλό κίνδυνογια φλεβική θρομβοεμβολική νόσο (ΦΘΝ). Ημελέτη συμπεριέλαβε 841, χωρίς εν τω βάθειφλεβοθρόμβωση (ΕΒΦΘ) κατά τον έλεγχοδιαλογής) οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στη λή-ψη ριβαροξαμπάνης (10 mg) ή εικονικού φαρ-μάκου για 180 ημέρες, με τακτική παρακο-λούθηση ανά 8 εβδομάδες. Οι συγγραφείςσυμπέραναν ότι σε περιπατητικούς καρκινο-παθείς ασθενείς υψηλού θρομβοεμβολικούκινδύνου, η χορήγηση ριβαροξαμπάνης δενσυνέβαλε σε σημαντικά χαμηλότερα ποσοστάσυμβαμάτων ΦΘΝ ή θανάτου από ΦΘΝ νόσοκατά τη περίοδο των 180 ημερών (KhoranaAA και συν).

Σε τυχαιοποιημένη μελέτη παρέμβασηςπου συμπεριέλαβε 2003 βαρέως πάσχοντεςασθενείς που νοσηλεύονταν σε μονάδα εντα-τικής θεραπείας (ΜΕΘ) αξιολογήθηκε η χρή-ση συσκευών διαλείπουσας συμπίεσης (inter-mittent pneumatic compression, IPC) με συν-δυασμό με αντιπηκτική αγωγή (κλασσική ήχαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη, ΧΜΒΗ)σε σύγκριση μόνο με τη χορήγηση αντιπηκτι-κής αγωγής στην επίπτωση της ΕΒΘΦ. Συνο-λικά, 991 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στηνομάδα συσκευών διαλείπουσας συμπίεσης

και 1012 στην ομάδα ελέγχου. Συμπερασματι-κά, ανάμεσα σε βαρέως πάσχοντες ασθενείςπου λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή, η επιπρό-σθετη θεραπεία με συσκευές διαλείπουσαςσυμπίεσης δεν είχε κανένα όφελος στην επί-πτωση ΕΒΘΦ κάτω άκρων σε σύγκρισή μετην χορήγηση αποκλειστικά αντιπηκτικήςαγωγής (Arabi YM και συν).

Σε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της βιβλιογραφίας μελετήθηκε ηαποτελεσματικότητα και η ασφάλεια διαφό-ρων θεραπευτικών αντιπηκτικών στρατηγικών(αποτελουμένων είτε μόνο από φαρμακευτικήαγωγή είτε από συνδυασμό φαρμακευτικήςαγωγής με μηχανικά μέσα) που χρησιμοποι-ούνται προφυλακτικά σε ασθενείς που πρό-κειται να υποβληθούν σε εκλεκτική ολική αρ-θροπλαστική γόνατος, για τη πρόληψη τηςΦΘΝ. Στην ανασκόπηση αυτή συμπεριελή-φθησαν τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτεςελέγχου από 3 ηλεκτρονικές βάσεις (Cochra-ne Library, Embase, and Medline), εκ τωνοποίων 23 μελέτες αφορούσαν την ΕΒΦΘ, 12μελέτες την ΠΕ και 19 τη μείζονα αιμορραγία,ενώ 25 από τις μελέτες αυτές χρησιμοποι-ήθηκαν για τη μετα-ανάλυση. Συμπερασματι-κά, οι στρατηγικές με χορήγηση φαρμακευτι-κής αγωγής μόνο ήταν αποτελεσματικότερεςαπό τη χρήση συνδυασμών για τη προφύλαξητης ΕΒΦΘ, με τη ριβαροξαμπάνη να έχει τηνκαλύτερη επίδοση. Από την ανάλυση για τηνΠΕ και τη μείζονα αιμορραγία δεν ήταν δυνα-τό να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα (Le-wis S και συν).

Σε αναδρομική μελέτη ασθενών με γνω-στή ΦΘΝ για την οποία ελάμβαναν αγωγή μεαπιξαμπάνη ή ριβαροξαμπάνη μελετήθηκε ηαποτελεσματικότητα των 2 φαρμάκων ωςπρος την πρόληψη υποτροπών ΦΘΝ και ωςπρος τις μείζονες αιμορραγίες. Η μελέτησυμπεριέλαβε 15.254 ασθενείς από διάφορεςπολιτείες των ΗΠΑ, εκ των οποίων 3091 ελάμ-βαναν απιξαμπάνη και 12.613 ελάμβαναν ρι-βαροξαμπάνη. Συμπερασματικά, η απιξαμπά-νη φάνηκε πιο αποτελεσματική τόσο ως προςτις υποτροπές της ΦΘΝ όσο και ως προς τασυμβάματα μείζονος αιμορραγίας, σε σύγκρι-ση με τη ριβαροξαμπάνη (Dawwas GK καισυν).

Σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτηελέγχου φάσης ΙΙΙ εξετάσθηκε η αποτελεσμα-

42 ΠΝΕΥΜΟΝΙΚH ΕΜΒΟΛH

τικότητα και η ασφάλεια της ριβαροξαμπάνηςσε σύγκριση με κλασσικές αντιθρομβωτικέςστρατηγικές (κλασσική ηπαρίνη ή ανταγωνι-στές βιταμίνης Κ) για τη θεραπεία οξείας ΦΘΝσε παιδιά. Η μελέτη συμπεριέλαβε 520 παιδιάηλικίας 0-17 ετών από 107 παιδιατρικά κέντρασε 28 χώρες που διαγνώστηκαν με ΦΘΝ καιστα οποία χορηγήθηκε είτε ριβαροξαμπάνη(προσαρμοσμένη δόση ανάλογα με το σωμα-τικό βάρος που αντιστοιχεί σε δόση ενήλικα20 mg) είτε κλασσική αντιπηκτική αγωγή για 3μήνες (ή 1 μήνα για παιδία <2 ετών). Οι συγ-γραφείς συμπέραναν πως η θεραπεία με ριβα-ριξαμπάνη σε παιδιά με οξεία ΦΘΝ είχε παρό-μοια αποτελεσματικότητα με τη κλασσική αν-τιπηκτική αγωγή, χωρίς να αυξάνει τα αιμορ-ραγικά συμβάματα (Male C και συν).

Σε αναδρομική μελέτη από ένα κέντρο

(Bronx, NY, USA) εξετάσθηκε η αποτελεσμα-τικότητα των νεότερων αναστολέων παράγον-τα Χ (απιξαμπάνη, ριβαροξαμπάνη) σε σύγ-κριση με τη βαρφαρίνη για τη θεραπεία ΦΘΝκαι μη βαλβιδικής κολπικής μαρμαρυγής σεάτομα με νοσογόνο παχυσαρκία. Η μελέτησυμπεριέλαβε συνολικά 795 ασθενείς (απόΜάρτιο 2013 έως Μάρτιο 2017) ηλικίας >18ετών και με δείκτη μάζας σώματος >40kg/m2, από τους οποίους 150 ασθενείς έλα-βαν απιξαμπάνη, 326 έλαβαν ριβαροξαμπάνηκαι 319 έλαβαν βαρφαρίνη. Συμπερασματικάη από του στόματος αντιπηκτική αγωγή μεαπιξαμπάνη, ριβαροξαμπάνη ή βαρφαρίνηέχει παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφά-λεια για τη θεραπεία ΦΘΝ και μη βαλβιδικήςκολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με νοσο-γόνο παχυσαρκία (Kushnir M και συν).

43ΠΝΕΥΜΟΝΙΚH ΕΜΒΟΛH

45ΚΑΡΔΙΟΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚH ΑΝΑΚΟΠH

Εξελίξεις στην αντιθρομβωτική θεραπείαΕξελίξεις στην αντιθρομβωτική θεραπείαΚαρδιοαναπνευστική ανακοπήΚαρδιοαναπνευστική ανακοπή

• Η 2ήμερη προφυλακτική αντιβιοτική αγωγή με αμοξυκιλλίνη/ κλαβου-ναλικό οξύ οδήγησε σε σημαντική μείωση της επίπτωσης πνευμονίαςσχετιζόμενης με τον αναπνευστήρα σε ασθενείς που επέζησαν από εξω-νοσοκομειακή καρδιακή ανακοπή

• Η μέτρια θεραπευτική υποθερμία το πρώτο 24ωρο οδήγησε σε βελτιω-μένο νευρολογικό προφίλ την 90η ημέρα σε ασθενείς που ανένηψαναπό εξω-νοσοκομειακή ανακοπή οφειλόμενη σε μη απινιδώσιμο ρυθμό

• H διενέργεια άμεσης στεφανιαιογραφίας δεν βελτίωσε την επιβίωσηέναντι της καθυστερημένης στεφανιαιογραφίας σε ασθενείς με εξωνο-σοκομειακή καρδιακή ανακοπή χωρίς οξύ STEMI

• Η πρώιμη θεραπευτική υποθερμία μέσω δια-ρινικής ψύξης με τη χρήσηατμού δεν υπερείχε σε σύγκριση με τη συμβατική αντιμετώπιση

• Η ενδοφλέβια θεραπευτική υποθερμία δεν διέφερε σημαντικά ως προςτην επιβίωση και τη νευρολογική έκβαση από τη μέθοδο υποθερμίας μεσυσκευές επιφανείας

• Η κατανομή των φορέων πρώτων βοηθειών (με εκπαίδευση σε BLS ήALS) σε γειτονιές της Γαλλίας έπαιξε σημαντικό ρόλο στην έκβαση τωνασθενών με εξω-νοσοκομειακή ανακοπή

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Σε πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημέ-νη μελέτη με τη χρήση εικονικού φαρμάκουεξετάσθηκε το όφελος της λήψης προφυλα-κτικής αντιβιοτικής αγωγής με αμοξυκιλλίνη/κλαβουναλικό οξύ (1gr και 200 mg για 2 ημέ-ρες, αντιστοίχως) σε ασθενείς που επέζησαναπό εξω-νοσοκομειακή καρδιακή ανακοπή,για τη πρόληψη της σχετιζόμενης με τον ανα-πνευστήρα πνευμονίας. Στη μελέτη συμπεριε-λήφθησαν 194 ασθενείς ηλικίας >18 ετώνπου νοσηλεύονταν διασωληνωμένοι σε ΜΕΘλόγω εξω-νοσοκομειακής ανακοπής οφειλό-μενη σε απινιδώσιμο ρυθμό και στους οποί-ους εφαρμοζόταν θεραπευτική υποθερμίατης τάξεως 32-34oC. Οι συγγραφείς συμπέ-ραναν πως στους ασθενείς αυτούς η 2ήμερηαντιβιοτική αγωγή με αμοξυκιλλίνη/ κλαβου-ναλικό οξύ οδήγησε σε σημαντική μείωση τηςεπίπτωσης πνευμονίας σχετιζόμενης με τοναναπνευστήρα σε σύγκριση με το εικονικόφάρμακο (François B και συν).

Σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη τυφλήμελέτη ελέγχου εξετάσθηκε τα πιθανά οφέλητης μέτριας θεραπευτικής υποθερμίας (33°Cτο πρώτο 24ωρο) στην νευρολογική εικόναασθενών που νοσηλεύονται στη ΜΕΘ και οιοποίοι ανένηψαν από εξω-νοσοκομειακή ανα-κοπή οφειλόμενη σε μη απινιδώσιμο ρυθμό(ασυστολία ή άσφυγμη κοιλιακή δραστηριό-τητα). Η μελέτη συμπεριέλαβε 581 ασθενείς(Ιανουάριο 2014 – Ιανουάριο 2018) από 28μονάδες εντατικής θεραπείας, ενώ η νευρο-λογική εικόνα εκτιμήθηκε βάσει κλίμακας Ce-rebral Performance Category (CPC) την 90η

ημέρα από τη τυχαιοποίηση. Συμπερασματι-κά, σε ασθενείς που ανένηψαν από εξω-νοσο-κομειακή ανακοπή, η εφαρμογή μέτριας θε-ραπευτικής υποθερμίας το πρώτο 24ωροοδήγησε σε αυξημένο ποσοστό ασθενών μεβελτιωμένο νευρολογικό προφίλ την 90η ημέ-ρα, σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό νορ-μοθερμία (37oC) (Lascarrou JB και συν.)

Σε πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτηεξετάσθηκε το όφελος της άμεσης διενέργει-ας στεφανιαιογραφικού ελέγχου και πρωτο-γενούς αγγειοπλαστικής σε ασθενείς με καρ-διακή ανακοπή χωρίς ανάσπαση του ST δια-στήματος (STEMI έμφραγμα). Η μελέτη συμ-περιέλαβε 553 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκανείτε σε άμεση στεφανιαιογραφία είτε σε στε-φανιαιογραφία έπειτα από την ανάκτηση νευ-

ρολογικής λειτουργίας, ενώ πρωτογενής αγ-γειοπλαστική διενεργήθηκε και στις 2 ομάδεςόπου κρίθηκε απαραίτητο. Οι συγγραφείςσυμπέραναν πως σε ασθενείς που ανένηψαναπό εξω-νοσοκομειακή ανακοπή μη οφειλόμε-νη σε οξύ STEMI, η διενέργεια άμεσης στε-φανιαιογραφίας δεν είχε κανένα όφελος στηνεπιβίωση στις 90 ημέρες συγκριτικά με τη κα-θυστερημένη στεφανιαιογραφία (Lemkes JSκαι συν).

Σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, τυφλήμελέτη (PRINCESS trial) εξετάσθηκε η εφαρ-μογή πρώιμης θεραπευτικής υποθερμίας κα-τά τη διάρκεια της καρδιο-αναπνευστικήςαναζωογόνησης μέσω μιας νέας μεθόδουδια-ρινικής ψύξης με τη χρήση ατμού (Trans-Nasal Evaporative Intra-arrest Cooling) σεσύγκριση με τη συμβατική αντιμετώπιση(εφαρμογή θεραπευτικής υποθερμίας μετάτην άφιξη στο νοσοκομείο). Η μελέτη συμπε-ριέλαβε 677 ασθενείς με εξω-νοσοκομειακήανακοπή από 7 Ευρωπαϊκές χώρες, ενώ καιστις 2 ομάδες εφαρμόσθηκε θεραπευτικήυποθερμία στους 32oC για 24 ώρες. Συμπε-ρασματικά η άμεση έναρξη θεραπείας υπο-θερμίας κατά τη διενέργεια καρδιο-αναπνευ-στικής αναζωογόνησης μέσω της μεθόδουδια-ρινικής ψύξης δεν έδειξε όφελος στηνεπιβίωση στις 90 ημέρες με ικανοποιητικήνευρολογική λειτουργία σε σύγκριση με τηνέναρξη υποθερμίας μετά την άφιξη στο νοσο-κομείο (Nordberg P και συν).

Σε αναδρομική ανάλυση της TTH48 trial(Time-differentiated Therapeutic Hypother-mia), εξετάσθηκε η ενδοφλέβια ψύξη (intrava-scular cooling, IC) ως μέθοδος θεραπευτικήςυποθερμίας σε σύγκριση με τις ψύξη μέσωσυσκευών επιφανείας (surface cooling devi-ces, SFC). Συνολικά αναλύθηκαν δεδομένααπό 352 ασθενείς με εξω-νοσοκομειακή καρ-διακή ανακοπή, από τους οποίους οι 218 ήτανστην IC ομάδα και 134 στην SFC ομάδα. Οισυγγραφείς συμπέραναν πως παρόλο που ημέθοδος ενδοφλέβιας θεραπευτικής υποθερ-μίας είναι πιο ακριβής στην επίτευξη θερμο-κρασίας-στόχου σε σύγκριση με τη μέθοδοεπιφανείας, οι δύο μέθοδοι δεν διέφεραν ση-μαντικά ως προς την επιβίωση και ως προς τηνευρολογική έκβαση των ασθενών (De FazioC και συν).

Σε προοπτική ανάλυση από βάση δεδομέ-

46 ΚΑΡΔΙΟΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚH ΑΝΑΚΟΠH

νων με 8.754 ασθενείς που υπέστησαν εξω-νοσοκομειακή (μη τραυματική) ανακοπή σε19 γειτονίες στο Παρίσι εξετάστηκε εάν ηδιαθεσιμότητα και η κατανομή εκπαιδευμένουπροσωπικού σε μεθόδους βασικής (basic lifesupport, BLS) και εξειδικευμένης υποστήρι-ξης της ζωής (advanced life support, ALS)επηρεάζει την έκβαση των ασθενών αυτών. Hβασική εκπαίδευση αφορούσε προσωπικόαπό το πυροσβεστικό σώμα, ενώ η εξειδικευ-

μένη τα διαθέσιμά ασθενοφόρα επανδρωμέ-να με ιατρικού επιτελείο. Οι συγγραφείς συμ-πέραναν πως η κατανομή των φορέων πρώ-των βοηθειών έπαιξε σημαντικό ρόλο στην έκ-βαση των ασθενών με εξω-νοσοκομειακή ανα-κοπή, τονίζοντας πως η βελτίωση των παρο-χών υπηρεσιών υγείας στο επίπεδο αυτό θαμπορούσε να παίξει καθοριστικό ρόλο στηπρόγνωση των ασθενών αυτών (Chocron Rκαι συν).

47ΚΑΡΔΙΟΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚH ΑΝΑΚΟΠH

49ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Εξελίξεις στην αντιθρομβωτική θεραπείαΕξελίξεις στην αντιθρομβωτική θεραπείαΠνευμονική υπέρτασηΠνευμονική υπέρταση

• Η μακιτεντάνη ήταν αποτελεσματική έναντι placebo σε πνευμονική πυ-λαία υπέρταση

• Η τρεπροστινίλη ήταν ασφαλής και βελτίωσε την ικανότητα άσκησης σεασθενείς με χρόνια πνευμονική θρομβοεμβολική υπέρταση, μη υποψή-φιους για χειρουργείο

• Η ριοσιγουάτη αύξησε τη θνητότητα και εμφάνισε σοβαρές ανεπιθύμη-τες ενέργειες χωρίς να παρουσιάζει οφέλη σε ασθενείς με πνευμονικήυπέρταση έπειτα από ιδιοπαθή διάμεση πνευμονία

• Ο τριπλός συνδυασμός αμβρισεντάνης, ταδαλαφίλης και τρεπροστινί-λης κατέδειξε όφελος σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού μη-αναστρέψιμηπνευμονική υπέρταση

• Η μεσοκολπική διαφραγματοστομία ήταν σχετικά ασφαλής στην προ-χωρημένη πνευμονική υπέρταση και συνδυάστηκε με σημαντικά αιμο-δυναμικά οφέλη

• Η μακροχρόνια χορήγηση στατίνης οδήγησε σε μείωση της θνητότητας,των επιπέδων C αντιδρώσας πρωτεΐνης και της επίπτωσης πνευμονικήςυπέρτασης σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια

• Η μακιτεντάνη δεν φάνηκε ανώτερη του εικονικού φαρμάκου στηνικανότητα για άσκηση σε ασθενείς με σύνδρομο Eisenmenger και πνευ-μονική υπέρταση στις 16 εβδομάδες

• Η σελεξιπάγκη ήταν καλά ανεχτή και επιβράδυνε την πρόοδο της νό-σου σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση και συγγενή καρδιοπάθεια μεδιορθωμένο ανατομικό έλλειμμα

• Η χρήση LVAD βελτίωσε σημαντικά τις πνευμονικές αιμοδυναμικέςπαραμέτρους και ανέστρεψε την πνευμονική υπέρταση σε σοβαρούβαθμού δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυ-φλή μελέτη ελέγχου φάσης IV με τη χρήση ει-κονικού φαρμάκου (PORTICO trial) εξετάστη-κε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια τηςμακιτεντάνης (macitentan, ανταγωνιστής υπο-δοχέων ενδοθηλίνης) στην αντιμετώπισηασθενών με πνευμονική πυλαία υπέρταση(πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη σε πυλαίαυπέρταση). Η μελέτη συμπεριέλαβε 85 ασθε-νείς από 36 κέντρα σε 7 χώρες που τυχαι-οποιήθηκαν στη λήψη μακιτεντάνης (n=43) ήστη λήψη εικονικού φαρμάκου (n=42). Συμ-περασματικά, η μακιτεντάνη βελτίωσε σημαν-τικά τις πνευμονικές αντιστάσεις σε ασθενείςμε πνευμονική πυλαία υπέρταση, χωρίς ναεπιδεινώσει την ηπατική λειτουργία των ασθε-νών αυτών (Sitbon O και συν).

Σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλάτυφλή μελέτη ελέγχου φάσης III εκτιμήθηκε ηαποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τρε-προστινίλης (treprostinil, ανάλογο προστακυ-κλίνης) υποδορίως στην αντιμετώπιση μη-χει-ρουργικών ασθενών με χρόνια πνευμονικήθρομβοεμβολική υπέρταση. Από τον Μάρτιοτου 2009 έως τον Ιούνιο του 2006 συμπεριε-λήφθησαν στη μελέτη 105 ασθενείς από 6Ευρωπαϊκά εξειδικευμένα κέντρα πού είτεκρίθηκαν ακατάλληλοι για χειρουργείο, είτεεμφάνισαν εμμένουσα ή υποτροπιάζουσαπνευμονική υπέρταση μετά από ενδαρτηρε-κτομή. Οι συγγραφείς συμπέραναν πως ηυποδόρια χορήγηση τρεπροστινίλης ήτανασφαλής σε ασθενείς με χρόνια πνευμονικήθρομβοεμβολική υπέρταση, βελτιώνοντας ση-μαντικά την ικανότητα των ασθενών αυτώνγια άσκηση (Sadushi-Kolici R και συν).

Σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλάτυφλή μελέτη ελέγχου φάσης ΙΙb με τη χρή-ση εικονικού φαρμάκου (RISE-IIP trial) αξιο-λογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφά-λεια της ριοσιγουάτης (riociguat, διεγέρτηςτου ενζύμου γουανυλική κυκλάση) στην αντι-μετώπιση ασθενών με πνευμονική υπέρτασηέπειτα από ιδιοπαθή διάμεση πνευμονία. Απότον Ιούνιο του 2014 έως το Μάιο του 2016,συμπεριελήφθησαν στη μελέτη 147 ασθενείςαπό εξειδικευμένα κέντρα διάμεσων πνευμο-νικών νοσημάτων 19 χωρών, που τυχαιοποι-ήθηκαν στην λήψη ριοσιγουάτης ή εικονικούφαρμάκου σε αναλογία 1:1. Η μελέτη διεκό-πη πρόωρα λόγω της αυξημένης θνητότητας

και των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειώνπου κατεγράφησαν στην ομάδα της ριοσι-γουάτης (κυρίως επιδείνωση διάμεσης πνευ-μονοπάθειας και πνευμονία) χωρίς να βελ-τιώνει την ικανότητα των ασθενών αυτών γιαάσκηση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμα-κο. Οι συγγραφείς συμπέραναν πως η χρήσηριοσιγουάτης αυξάνει τη θνητότητα και εμ-φανίζει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες χω-ρίς να παρουσιάζει οφέλη και δεν συνιστάταισε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση έπειτααπό ιδιοπαθή διάμεση πνευμονία (Nathan SDκαι συν).

Σε μελέτη που συμπεριέλαβε 21 ασθενείς(μέση ηλικία 44 ± 15 έτη) με σοβαρού βαθ-μού νέο-διαγνωσθείσα ιδιοπαθή πνευμονικήυπέρταση αξιολογήθηκε η εκ των προτέρωνχορήγηση σχήματος με αμβρισεντάνη (εκλε-κτικός ανταγωνιστής ενδοθηλίνης Α), ταδαλα-φίλη (αναστρέψιμος αναστολέας της κυκλι-κής μονοφωσφορικής γουανοσίνης) και τρε-προστινίλη (ανάλογο προστακυκλίνης) στηλειτουργικότητα της δεξιάς κοιλίας. Μετάαπό μία περίοδο παρακολούθησης 2 ετών, οισυγγραφείς συμπέραναν ότι ο εκ των προτέ-ρων τριπλός συνδυασμός αμβρισεντάνης, τα-δαλαφίλης και τρεπροστινίλης σε ασθενείς μεσοβαρού βαθμού μη-αναστρέψιμη πνευμονι-κή υπέρταση οδήγησε σε ανάστροφη αναδια-μόρφωση της δεξιάς κοιλίας και σημαντικήκλινική και αιμοδυναμική βελτίωση των ασθε-νών αυτών (D’Alto M και συν).

Σε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της βιβλιογραφίας εκτιμήθηκε ορόλος της μεσοκολπικής διαφραγματοστο-μίας (balloon atrial septostomy, BAS) στηναντιμετώπιση της προχωρημένης πνευμονι-κής υπέρτασης. Η μελέτη συμπεριέλαβε 16έρευνες από 5 μεγάλες ηλεκτρονικές βάσεις(MEDLINE, Scopus, Cochrane Library, andClinicaltrials.) που εμπεριείχαν συνολικά 206ασθενείς (μέση ηλικία 35,8 έτη). Συμπερα-σματικά η τεχνική μεσοκολπικής διαφραγμα-τοστομίας BAS φάνηκε σχετικά ασφαλήςστην αντιμετώπιση ασθενών με προχωρημέ-νη πνευμονική υπέρταση και συνδυάστηκεμε σημαντικά αιμοδυναμικά οφέλη (Khan MSκαι συν).

Σε μετα-ανάλυση μελετών από 4 ηλεκτρο-νικές βάσεις (PubMed, Web of Science, Em-base, and China National Knowledge Infra-

50 ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

structure) αξιολογήθηκε ο ρόλος της μακρο-χρόνιας θεραπείας με στατίνη στην αντιμετώ-πιση της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπά-θειας (ΧΑΠ) και συγκρίθηκε η αποτελεσματι-κότητα των διάφορων κατηγοριών στατινών.Οι συγγραφείς συμπέραναν πως σε ασθενείςμε ΧΑΠ η μακροχρόνια χορήγηση στατίνηςοδήγησε σε μείωση της θνητότητας, τα επί-πεδα της C αντιδρώσας πρωτεΐνης στο αίμακαθώς και την επίπτωση της πνευμονικήςυπέρτασης, ενώ μεταξύ των διάφορων κατη-γοριών στατίνης, τη μεγαλύτερη αποτελεσμα-τικότητα παρουσίασαν η Φλουβαστατίνη και ηΑτορβαστατίνη (Lu Y και συν).

Σε πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποι-ημένη μελέτη ελέγχου φάσης ΙΙΙ με χρήση ει-κονικού φαρμάκου (MAESTRO study) εξετά-σθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειατης μακιτεντάνης (ανταγωνιστής υποδοχέωνενδοθηλίνης) στην αντιμετώπιση ασθενών μεσύνδρομο Eisenmenger και πνευμονική υπέρ-ταση. Η μελέτη συμπεριέλαβε 226 ασθενείςηλικίας ≥12 ετών που τυχαιοποιήθηκαν στηλήψη μακιτεντάνης (10 mg ημερησίως) ή ει-κονικού φαρμάκου για 16 εβδομάδες σε ανα-λογία 1:1. Συμπερασματικά, η μακιτεντάνηδεν φάνηκε ανώτερη του εικονικού φαρμάκουστην ικανότητα για άσκηση σε ασθενείς μεσύνδρομο Eisenmenger και πνευμονική υπέρ-ταση μετά το πέρας 16 εβδομάδων (GatzoulisMA και συν).

Σε μεταγενέστερη ανάλυση της τυχαι-οποιημένης μελέτης GRIPHON εξετάσθηκε ηαποτελεσματικότητα της σελεξιπάγκης (sele-

xipag, αγωνιστής των υποδοχέων της προ-στακυκλίνης) σε ασθενείς με πνευμονικήυπέρταση οφειλόμενη σε συγγενή καρδιοπά-θεια μετά από διόρθωση του ελλείμματος. Ημελέτη συμπεριέλαβε 110 ασθενείς με συγγε-νή καρδιοπάθεια και διορθωμένη επικοινωνία,εκ των οποίων 55 είχαν μεσοκολπικό έλλειμ-μα, 38 είχαν μεσοκοιλιακό έλλειμμα, 14 ανοι-χτό αρτηριακό (βοτάλειο) πόρο, και 3 με μηειδικό έλλειμμα. Συμπερασματικά, η σελεξι-πάγκη ήταν καλά ανεχτή και επιβράδυνε τηπρόοδο της νόσου σε ασθενείς με πνευμονι-κή υπέρταση και συγγενή καρδιοπάθεια μεδιορθωμένο ανατομικό έλλειμμα (Beghetti Mκαι συν).

Σε ανάλυση βάσης δεδομένων με 51ασθενείς με σοβαρού βαθμού δευτεροπαθήπνευμονική υπέρταση που φέρουν συσκευήυποβοήθησης αριστερής κοιλίας (left ventri-cular assist device, LVAD), εξετάστηκε η επί-δραση της υποβοήθησης με LVAD στην πνευ-μονική κυκλοφορία. Η μελέτη συμπεριέλαβεασθενείς με μέση αρτηριακή πίεση >25mmHg και ιδιαίτερα αυξημένες πνευμονικέςαντιστάσεις (≥3 Wood units). Συμπερασματι-κά, η υποβοήθηση με LVAD βελτίωσε σημαν-τικά τις πνευμονικές αιμοδυναμικές παραμέ-τρους και ανέστρεψε την πνευμονική υπέρτα-ση σε ασθενείς με ιδιαίτερα αυξημένες πνευ-μονικές αντιστάσεις, ενώ στην υπο-ομάδατων ασθενών που οδηγήθηκαν σε μεταμό-σχευση καρδίας, τα αιμοδυναμικά οφέλη πα-ρέμειναν έως και έναν χρόνο μετεγχειρητικά(Selim AM και συν).

51ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

53ΣYΝΔΡΟΜΟ ΟΞΕIΑΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚHΣ ΔΥΣΧEΡΕΙΑΣ

Εξελίξεις στην αντιθρομβωτική θεραπείαΕξελίξεις στην αντιθρομβωτική θεραπείαΣύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειαςΣύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας

• Η συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση σισατρακούριου δεν βελτίωσε την επι-βίωση σε ασθενείς με μετρίου προς σοβαρού βαθμού ARDS

• Η χρήση ECMO συσχετίστηκε με μείωση της θνητότητας στις 60 ημέρεςαλλά και αυξημένα συμβάματα μείζονος αιμορραγίας σε ασθενείς μεσοβαρού βαθμού ARDS

• Η εφάπαξ αλλογενής μεταμόσχευση μεσεγχυματικών κυττάρων στρώ-ματος ήταν ασφαλής σε διασωληνωμένους ασθενείς με μετρίου προςσοβαρού ARDS

• Ο μηχανικός αερισμός με ειδικό εξατομικευμένο αλγόριθμο λειτουρ-γίας δεν οδήγησε σε μείωση της θνητότητας 90 ημερών μετρίου προςσοβαρού βαθμού ARDS

• Ο καθορισμός της PEEP βάσει της πίεσης οισοφάγου δεν είχε διαφοράως προς τη θνητότητα και στις ημέρες μηχανικού αερισμού σε σύγκρισημε την εμπειρική ρύθμιση της PEEP σε μετρίου προς σοβαρού βαθμούARDS

• H ενδοφλέβια χορήγηση βιταμίνης C δεν βελτίωσε την πολυοργανικήανεπάρκεια ή τους βιολογικούς δείκτες φλεγμονής και αγγειακής βλά-βης σε ασθενείς με σήψη και ARDS

• Η διατήρηση της αυτόματης αναπνοής σε ARDS ανεξαρτήτως βαρύτη-τας μπορεί να είναι ευεργετική και χρήζει περαιτέρω διερεύνησης

• Η θνητότητα σε σοβαρού βαθμού ARDS έχει μειωθεί σημαντικά κατάτο διάστημα 1996-2013

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Σε τυχαιοποιημένη μελέτη παρέμβασης εξε-τάστηκε η επίδραση νευρομυϊκού αποκλει-σμού με σισατρακούριο (cisatracurium, αγω-νιστής των υποδοχέων της προστακυκλίνης)σε διασωληνωμένους ασθενείς με μετρίουπρος σοβαρού βαθμού σύνδρομο οξείας ανα-πνευστικής δυσχέρειας (acute respiratory di-stress syndrome, ARDS). Η μελέτη συμπεριέ-λαβε 1006 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε48ωρη συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση σισα-τρακούριου με ταυτόχρονη χορήγηση κατα-στολής (n = 501) ή σε χορήγηση μόνο ήπιαςκαταστολής (ομάδα ελέγχου, n = 505). Συμ-περασματικά, σε ασθενείς με μετρίου προςσοβαρού βαθμού ARDS, η συνεχής ενδοφλέ-βια χορήγηση σισατρακούριου δεν έδειξε κα-νένα όφελος στην επιβίωση στις 90 ημέρες,σε σύγκριση με την χορήγηση ηπιότερης κα-τασταλτικής αγωγής στην ομάδα ελέγχου(Moss M και συν).

Σε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της βιβλιογραφίας από 3 ηλεκτρονι-κές βάσεις (MEDLINE, Embase, Wiley searchplatform) αξιολογήθηκε η χρήση συσκευήεξωσωματικής κυκλοφορίας αίματος (venove-nous extracorporeal membrane oxygenation,ECMO) στην αντιμετώπιση διασωληνωμένωνασθενών με σοβαρού βαθμού ARDS. Στη με-λέτη συμπεριελήφθησαν συνολικά 773 ασθε-νείς >18 ετών από 3 τυχαιοποιημένες κλινι-κές μελέτες και 2 προοπτικές μελέτες. Συμπε-ρασματικά η χρήση ECMO σε ασθενείς μεσοβαρού βαθμού ARDS συσχετίστηκε με μεί-ωση της θνητότητας στις 60 ημέρες, ωστόσοσυνδυάστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνογια συμβάματα μείζονος αιμορραγίας (Mun-shi L και συν).

Σε πολυκεντρική, προοπτική, διπλά-τυ-φλή, τυχαιοποιημένη μελέτη ελέγχου φάσηςΙΙa με τη χρήση εικονικού φαρμάκου (STARTstudy) εξετάστηκε η ασφάλεια της αλλογε-νούς μεταμόσχευσης μεσεγχυματικών κυττά-ρων στρώματος από το μυελό των οστών σεδιασωληνωμένους ασθενείς με μετρίου προςσοβαρού ARDS. Από το Μάρτιο του 2014 έωςτο Φεβρουάριο του 2017, μελέτη συμπεριέλα-βε 60 ασθενείς από 5 πανεπιστημιακά κέντρατων HΠΑ που τυχαιοποιήθηκαν στην άπαξ χο-ρήγηση αλλογενούς μεταμόσχευσης ή εικονι-κού φαρμάκου σε αναλογία 2:1. Συμπερα-σματικά, η άπαξ αλλογενής μεταμόσχευση

μεσεγχυματικών κυττάρων στρώματος ήτανασφαλής σε διασωληνωμένους ασθενείς μεμετρίου προς σοβαρού ARDS (Matthay MAκαι συν).

Σε πολυκεντρική, τυφλή, τυχαιοποιημένημελέτη ελέγχου (LIVE study) εξετάσθηκε ηχρήση αναπνευστήρων με εξατομικευμένοαλγόριθμο λειτουργίας για τον εκάστοτεασθενή (αναλόγως της ανατομίας των πνευ-μόνων) σε ασθενείς με μετρίου προς σοβα-ρού ARDS. Η μελέτη συμπεριέλαβε 400 ασθε-νείς από 20 κέντρα της Γαλλίας που τυχαι-οποιήθηκαν εντός 12 ωρών από τη διάγνωσητου ARDS σε εξατομικευμένο σύστημα μηχα-νικού αερισμού (n=196) ή σε συμβατικό (n =204). Οι συγγραφείς συμπέραναν πως ο μη-χανικός αερισμός με ειδικό εξατομικευμένοαλγόριθμο λειτουργίας δεν οδήγησε σε μεί-ωση της θνητότητας 90 ημερών σε διασωλη-νωμένους ασθενείς με μετρίου προς σοβα-ρού ARDS (Constantin JM και συν).

Σε πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτηελέγχου φάσης ΙΙ εξετάσθηκε εάν η προσαρ-μοσμένη θετική τελο-εκπνευστική πίεση (PE-EP) καθοδηγούμενη από τη πίεση του οισο-φάγου (εκτιμώμενη από τη θωρακική πίεση)είναι αποτελεσματικότερη έναντι της εμπειρι-κής υψηλής PEEP σε ασθενείς με μετρίουπρος σοβαρού βαθμού ARDS. Από τον Οκτώ-βριο του 2012 έως τον Σεπτέμβριο του 2017συμπεριελήφθησαν στη μελέτη 200 ασθενείςαπό 14 κέντρα της βορείου Αμερικής, ενώ οχρόνος παρακολούθησης της μελέτης ήταν28 ήμερες. Οι συγγραφείς συμπέραναν πωςανάμεσα σε ασθενείς με μετρίου προς σοβα-ρού βαθμού ARDS ο καθορισμός της PEEPβάσει της πίεσης οισοφάγου δεν είχε διαφο-ρά στη θνητότητα και στις ημέρες μηχανικούαερισμού σε σύγκριση με τη εμπειρική ρύθμι-ση της PEEP σε υψηλά επίπεδα (Beitler JRκαι συν).

Σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλάτυφλή μελέτη ελέγχου με τη χρήση εικονι-κού φαρμάκου (CITRIS-ALI trial), αξιολογή-θηκε η επίδραση της ενδοφλέβιας χορήγη-σης βιταμίνης C σε βιοδείκτες οργανικήςανεπάρκειας, φλεγμονής και αγγειακής βλά-βης σε ασθενείς με σήψη και ARDS. Η μελέ-τη συμπεριέλαβε 167 ασθενείς από 7 ΜΕΘτων ΗΠΑ που τυχαιοποίηθηκαν εντός24ώρου της εισαγωγής τους σε ενδοφλέβια

54 ΣYΝΔΡΟΜΟ ΟΞΕIΑΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚHΣ ΔΥΣΧEΡΕΙΑΣ

χορήγηση βιταμίνης C (n = 84) ή εικονικούφαρμάκου (ομάδα ελέγχου, n = 83) ανά 6ώρες για 96 ώρες. Συμπερασματικά, η ενδο-φλέβια χορήγηση βιταμίνης C δεν βελτίωσετην οργανική λειτουργία ούτε είχε καμία επί-δραση σε βιοδείκτες φλεγμονής και αγγει-ακής βλάβης σε ασθενείς με σήψη και ARDS(Fowler AA και συν).

Σε δευτερογενή ανάλυση πολυκεντρικής,προοπτικής μελέτης παρατήρησης εξετάσθη-κε εάν η ρύθμιση του αναπνευστήρα ώστε ναεπιτρέπονται αυτόματες αναπνευστικές κινή-σεις (spontaneous breathing) ή σε ελεγχόμε-νο μηχανικό αερισμό θα είχε κάποια επίδρα-ση στη κλινική έκβαση των ασθενών με πρώι-μο ARDS. Η ανάλυση αφορούσε δεδομένααπό ασθενείς από 459 ΜΕΘ από 50 χώρεςγια τους οποίους υπήρχαν επαρκή στοιχείαγια το είδος του μηχανικού αερισμού και τηναναπνευστική συχνότητα κατά το πρώτο48ωρο της διασωλήνωσης. Οι συγγραφείςσυμπέραναν πως σε ασθενείς με ARDS ηρύθμιση του αναπνευστήρα σε spontaneousbreathing δεν συσχετίστηκε με δυσμενή πρό-γνωση, ενώ θα μπορούσε να επισπεύσει τοναπογαλακτισμό τους από τον μηχανικό αερι-σμό και τη ΜΕΘ ανεξάρτητα από τη βαρύτη-τα του ARDS. Παρόλα αυτά, παρατηρήθηκεμια συστηματική προτίμηση (bias) από τουςκλινικούς στον ελεγχόμενο αερισμό στις πε-ριπτώσεις σοβαρού ARDS και έτσι ο ρόλοςτης διατήρησης της αυτόματης αναπνοής σεαυτή την υποομάδα ασθενών δεν ήταν δυνα-τόν να διευκρινιστεί περαιτέρω (van Haren Fκαι συν).

Σε δευτερογενή ανάλυση από τυχαιοποι-ημένες μελέτες πάνω στο ARDS (ARDS Net-work trials), εκτιμήθηκε εάν οι θεραπευτικέςστρατηγικές που έχουν αναπτυχθεί τα τελευ-ταία χρόνια για την αντιμετώπιση του ARDSείχαν κάποια επίπτωση στη μείωση της θνητό-τητας. Η ανάλυση συμπεριέλαβε δεδομένα 17ετών (1996 – 2013) από 5.159 ασθενείς πουσυμμετείχαν σε τυχαιοποιημένες μελέτες γιατο ARDS. Συμπερασματικά, όπως προκύπτειαπό την ανάλυση των ARDS Network trials, σεβαρέως πάσχοντες ασθενείς με ARDS έχεικαταγραφεί τα τελευταία χρόνια σημαντικήμείωση της σχετιζόμενης με το ARDS θνητό-τητας, η οποία αποδόθηκε στη βελτιστοποί-ηση των ρυθμίσεων μηχανικού αερισμού (χο-

ρήγηση χαμηλότερων όγκων, ελεγχόμενεςπιέσεις plateau, αυξημένη PEEP) καθώς καιστη καλύτερη ρύθμιση του ισοζυγίου τωνυγρών στους ασθενείς αυτούς (Zhang Z καισυν).


1. HO KM, RAO S, HONEYBUL S, ZELL-WEGER R, WIBROW B, LIPMAN J, HOLLEYA, KOP A, GEELHOED E, CORCORAN T,MISUR P, EDIBAM C, BAKER RI, CHAM-BERLAIN J, FORSDYKE C, ROGERS FB. AMulticenter Trial of Vena Cava Filters in SeverelyInjured Patients. N Engl J Med. 2019 Jul25;381(4):328-337. doi: 10.1056/NEJMoa1806515.Epub 2019 Jul 7.

2. KHORANA AA, SOFF G, KAKKAR AK1,VADHAN-RAJ S, RIESS H, WUN T, STREIFFMB, GARCIA DA, LIEBMAN HA, BELANICP, O’REILLY EM, PATEL JN, YIMER HA,WILDGOOSE P, BURTON P, VIJAPURKARU, KAUL S, EIKELBOOM J, MCBANE R,BAUER KA, KUDERER NM, LYMAN GH;CASSINI Investigators. Rivaroxaban for Throm-boprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patientswith Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb21;380(8):720-728. doi: 10.1056/NEJMoa1814630.

3. ARABI YM, AL-HAMEED F, BURNS KEA,MEHTA S, ALSOLAMY SJ, ALSHAHRANIMS, MANDOURAH Y, ALMEKHLAFI GA,ALMAANI M, AL BSHABSHE A, FINFER S,ARSHAD Z, KHALID I, MEHTA Y, GAUR A,HAWA H, BUSCHER H, LABABIDI H, ALAITHAN A, ABDUKAHIL SAI, JOSE J,AFESH LY, AL-DAWOOD A; Saudi CriticalCare Trials Group. Adjunctive Intermittent Pneu-matic Compression for Venous Thromboprophy-laxis. N Engl J Med. 2019 Apr 4;380(14):1305-1315. doi: 10.1056/NEJMoa1816150. Epub 2019Feb 18.

4. LEWIS S, GLEN J, DAWOUD D, DIAS S,COBB J, GRIFFIN XL, ROSSITER N, REEDM, SHARPIN C, STANSBY G, BARRY P. Ve-nous thromboembolism prophylaxis strategies forpeople undergoing elective total knee replace-ment: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Haematol. 2019 Oct;6(10):e530-e539. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30155-3. Epub2019 Aug 20.

5. DAWWAS GK, BROWN J, DIETRICH E,PARK H. Effectiveness and safety of apixabanversus rivaroxaban for prevention of recurrent ve-


nous thromboembolism and adverse bleedingevents in patients with venous thromboembolism:a retrospective population-based cohort analysis.Lancet Haematol. 2019 Jan;6(1):e20-e28. doi:10.1016/ S2352-3026(18)30191-1. Epub 2018 Dec14.

6. MALE C, LENSING AWA, PALUMBO JS, KU-MAR R, NURMEEV I, HEGE K, BONNET D,CONNOR P, HOOIMEIJER HL, TORRES M,CHAN AKC, KENET G, HOLZHAUER S,SANTAMARÍA A, AMEDRO P, CHALMERSE, SIMIONI P, BHAT RV, YEE DL, LVOVA O,BEYER-WESTENDORF J, BISS TT, MAR-TINELLI I, SARACCO P, PETERS M, KÁL-LAY K, GAUGER CA, MASSICOTTE MP, Y-OUNG G, PAP AF, MAJUMDER M, SMITHWT, HEUBACH JF, BERKOWITZ SD, THE-LEN K, KUBITZA D, CROWTHER M, PRINSMH, MONAGLE P; EINSTEIN-Jr Phase 3 In-vestigators. Rivaroxaban compared with standardanticoagulants for the treatment of acute venousthromboembolism in children: a randomised, con-trolled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2019 Nov4. pii: S2352-3026(19)30219-4. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30219-4. [Epub ahead of print].

7. KUSHNIR M, CHOI Y, EISENBERG R, RAOD, TOLU S, GAO J, MOWREY W, BILLETTHH. Efficacy and safety of direct oral factor Xainhibitors compared with warfarin in patients withmorbid obesity: a single-centre, retrospectiveanalysis of chart data. Lancet Haematol. 2019Jul;6(7):e359-e365. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30086-9. Epub 2019 May 24.

8. FRANÇOIS B, CARIOU A, CLERE-JEHL R,DEQUIN PF, RENON-CARRON F, DAIX T,GUITTON C, DEYE N, LEGRIEL S, PLANTE-FÈVE G, QUENOT JP, DESACHY A, KAMELT, BEDON-CARTE S, DIEHL JL, CHUDEAUN, KARAM E, DURAND-ZALESKI I, GI-RAUDEAU B, VIGNON P, LE GOUGE A;CRICS-TRIGGERSEP Network and the AN-THARTIC Study Group. Prevention of EarlyVentilator-Associated Pneumonia after CardiacArrest. N Engl J Med. 2019 Nov 7;381(19):1831-1842. doi: 10.1056/NEJMoa1812379.

9. LASCARROU JB, MERDJI H, LE GOUGE A,COLIN G, GRILLET G, GIRARDIE P,COUPEZ E, DEQUIN PF, CARIOU A,BOULAIN T, BRULE N, FRAT JP, ASFAR P,PICHON N, LANDAIS M, PLANTEFEVE G,QUENOT JP, CHAKARIAN JC, SIRODOT M,LEGRIEL S, LETHEULLE J, THEVENIN D,DESACHY A, DELAHAYE A, BOTOC V,

VIMEUX S, MARTINO F, GIRAUDEAU B,REIGNIER J; CRICS-TRIGGERSEP Group.Targeted Temperature Management for CardiacArrest with Nonshockable Rhythm. Engl J Med.2019 Dec 12;381(24):2327-2337. doi: 10.1056/NE-JMoa1906661. Epub 2019 Oct 2.

10. LEMKES JS, JANSSENS GN, VAN DER HO-EVEN NW, JEWBALI LSD, DUBOIS EA,MEUWISSEN M, RIJPSTRA TA, BOSKERHA, BLANS MJ, BLEEKER GB, BAAK R,VLACHOJANNIS GJ, EIKEMANS BJW, VANDER HARST P, VAN DER HORST ICC,VOSKUIL M, VAN DER HEIJDEN JJ,BEISHUIZEN A, STOEL M, CAMARO C,VAN DER HOEVEN H, HENRIQUES JP,VLAAR APJ, VINK MA, VAN DEN BO-GAARD B, HEESTERMANS TACM, DE RUI-JTER W, DELNOIJ TSR, CRIJNS HJGM, JES-SURUN GAJ, OEMRAWSINGH PV, GOS-SELINK MTM, PLOMP K, MAGRO M, EL-BERS PWG, VAN DE VEN PM, OUDEMANS-VAN STRAATEN HM, VAN ROYEN N. Coro-nary Angiography after Cardiac Arrest withoutST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2019 Apr11;380(15):1397-1407. doi: 10.1056/NEJMoa1816897. Epub 2019 Mar 18.

11. NORDBERG P, TACCONE FS, TRUHLAR A,FORSBERG S, HOLLENBERG J, JONSSONM, CUNY J, GOLDSTEIN P, VERMEERSCHN, HIGUET A, JIMÉNES FC, ORTIZ FR,WILLIAMS J, DESRUELLES D, CRETEUR J,DILLENBECK E, BUSCHE C, BUSCH HJ,RINGH M, KONRAD D, PETERSON J, VIN-CENT JL, SVENSSON L. Effect of Trans-NasalEvaporative Intra-arrest Cooling on FunctionalNeurologic Outcome in Out-of-Hospital CardiacArrest: The PRINCESS Randomized Clinical Tri-al. JAMA. 2019 May 7;321(17):1677-1685. doi:10.1001/jama.2019.4149.

12. DE FAZIO C, SKRIFVARS MB, SØREIDE E,CRETEUR J, GREJS AM, KJÆRGAARD J,LAITIO T, NEE J, KIRKEGAARD H, TAC-CONE FS. Intravascular versus surface coolingfor targeted temperature management after out-of-hospital cardiac arrest: an analysis of the T-TH48 trial. Crit Care. 2019 Feb 22;23(1):61. doi:10.1186/s13054-019-2335-7.

13. CHOCRON R, LOEB T, LAMHAUT L, JOST D,ADNET F, LECARPENTIER E, BOUGOUINW, BEGANTON F, JUVIN P, MARIJON E,JOUVEN X, CARIOU A, DUMAS F2; Paris S-DEC Investigators. Ambulance Density and Out-comes After Out-of-Hospital Cardiac Arrest. Cir-


culation. 2019 Mar 5;139(10):1262-1271. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035113.

14. SITBON O, BOSCH J, COTTREEL E, CSON-KA D, DE GROOTE P, HOEPER MM, KIMNH, MARTIN N, SAVALE L, KROWKA M.Macitentan for the treatment of portopulmonaryhypertension (PORTICO): a multicentre, ran-domised, double-blind, placebo-controlled, phase4 trial. Lancet Respir Med. 2019 Jul;7(7):594-604.doi: 10.1016/S2213-2600(19)30091-8. Epub 2019Jun 6.

15. SADUSHI-KOLICI R, JANSA P, KOPEC G,TORBICKI A, SKORO-SAJER N, CAMPEANIA, HALANK M, SIMKOVA I, KARLOCAI K, S-TERINGER-MASCHERBAUER R, SAMARZI-JA M, SALOBIR B, KLEPETKO W, LINDNERJ, LANG IM. Subcutaneous treprostinil for thetreatment of severe non-operable chronic throm-boembolic pulmonary hypertension (CTREPH): adouble-blind, phase 3, randomised controlled trial.Lancet Respir Med. 2019 Mar;7(3):239-248. doi:10.1016/S2213-2600(18)30367-9. Epub 2018 Nov23.

16. NATHAN SD, BEHR J, COLLARD HR, COT-TIN V, HOEPER MM, MARTINEZ FJ,CORTE TJ, KEOGH AM, LEUCHTE H,MOGULKOC N, ULRICH S, WUYTS WA,YAO Z, BOATENG F, WELLS AU. Riociguatfor idiopathic interstitial pneumonia-associatedpulmonary hypertension (RISE-IIP): a ran-domised, placebo-controlled phase 2b study.Lancet Respir Med. 2019 Sep;7(9):780-790. doi:10.1016/S2213-2600(19)30250-4. Epub 2019 Aug12.

17. D’ALTO M, BADAGLIACCA R, ARGIENTOP, ROMEO E, FARRO A, PAPA S, SARUBBIB, RUSSO MG, VIZZA CD, GOLINO P, NAEI-JE R. Risk Reduction and Right Heart ReverseRemodeling by Upfront Triple CombinationTherapy in Pulmonary Arterial Hypertension.Chest. 2019 Sep 26. pii: S0012-3692(19)33935-2.doi: 10.1016/j.chest.2019.09.009. [Epub ahead ofprint]

18. KHAN MS, MEMON MM, AMIN E, YAMANIN, KHAN SU, FIGUEREDO VM, DEO S,RICH JD, BENZA RL, KRASUSKI RA. Use ofBalloon Atrial Septostomy in Patients With Ad-vanced Pulmonary Arterial Hypertension: A Sys-tematic Review and Meta-Analysis. Chest. 2019Jul;156(1):53-63. doi: 10.1016/j.chest.2019.03.003.Epub 2019 Mar 23.

19. LU Y, CHANG R, YAO J, XU X, TENG Y,CHENG N. Effectiveness of long-term using s-

tatins in COPD - a network meta-analysis. RespirRes. 2019 Jan 23;20(1):17. doi: 10.1186/s12931-019-0984-3.

20. GATZOULIS MA, LANDZBERG M,BEGHETTI M, BERGER RM, EFFICACE M,GESANG S, HE J, PAPADAKIS K, PULIDO T,GALIÈ N; MAESTRO Study Investigators. Eval-uation of Macitentan in Patients With Eisen-menger Syndrome. Circulation. 2019 Jan2;139(1):51-63. doi: 10.1161/CIRCULATIONA-HA.118.033575.

21. BEGHETTI M, CHANNICK RN, CHIN KM, DISCALA L, GAINE S, GHOFRANI HA,HOEPER MM, LANG IM, MCLAUGHLIN VV,PREISS R, RUBIN LJ, SIMONNEAU G, SIT-BON O, TAPSON VF, GALIÈ N. Selexipagtreatment for pulmonary arterial hypertension as-sociated with congenital heart disease after defectcorrection: insights from the randomised con-trolled GRIPHON study. Eur J Heart Fail. 2019Mar;21(3):352-359. doi: 10.1002/ejhf.1375. Epub2019 Jan 11.

22. SELIM AM, WADHWANI L, BURDORF A,RAICHLIN E, LOWES B, ZOLTY R. Left Ven-tricular Assist Devices in Pulmonary Hyperten-sion Group 2 With Significantly Elevated Pul-monary Vascular Resistance: A Bridge to Cure.Heart Lung Circ. 2019 Jun;28(6):946-952. doi:10.1016/j.hlc.2018.04.299. Epub 2018 May 18.

23. NATIONAL HEART, LUNG, AND BLOODINSTITUTE PETAL CLINICAL TRIALS NET-WORK, MOSS M, HUANG DT, BROWER RG,FERGUSON ND, GINDE AA, GONG MN,GRISSOM CK, GUNDEL S, HAYDEN D,HITE RD, HOU PC, HOUGH CL, IWASHYNATJ, KHAN A, LIU KD, TALMOR D, THOMP-SON BT, ULYSSE CA, YEALY DM, ANGUSDC. Early Neuromuscular Blockade in the AcuteRespiratory Distress Syndrome. N Engl J Med.2019 May 23;380(21):1997-2008. doi: 10.1056/NE-JMoa1901686. Epub 2019 May 19.

24. MUNSHI L, WALKEY A, GOLIGHER E, PHAMT, ULERYK EM, FAN E. Venovenous extracorpo-real membrane oxygenation for acute respiratory dis-tress syndrome: a systematic review and meta-analy-sis. Lancet Respir Med. 2019 Feb;7(2):163-172. doi:10.1016/S2213-2600(18)30452-1. Epub 2019 Jan 11.

25. MATTHAY MA, CALFEE CS, ZHUO H,THOMPSON BT, WILSON JG, LEVITT JE,ROGERS AJ, GOTTS JE, WIENER-KRONISHJP, BAJWA EK, DONAHOE MP, MCVERRYBJ, ORTIZ LA, EXLINE M, CHRISTMAN JW,ABBOTT J, DELUCCHI KL, CABALLERO L,


MCMILLAN M, MCKENNA DH, LIU KD. Treat-ment with allogeneic mesenchymal stromal cells formoderate to severe acute respiratory distress syn-drome (START study): a randomised phase 2a safe-ty trial. Lancet Respir Med. 2019 Feb;7(2):154-162.doi: 10.1016/S2213-2600(18)30418-1. Epub 2018Nov 16.

26. CONSTANTIN JM, JABAUDON M, LEFRANTJY, JABER S, QUENOT JP, LANGERON O,FERRANDIÈRE M, GRELON F, SEGUIN P,ICHAI C, VEBER B, SOUWEINE B, UBERTIT, LASOCKI, LEGAY F, LEONE M, EISEN-MANN N, DAHYOT-FIZELIER C, DUPONTH, ASEHNOUNE K, SOSSOU A, CHANQUESG, MULLER L, BAZIN JE, MONSEL A, BO-RAO L, GARCIER JM, ROUBY JJ, PEREIRAB, FUTIER E; AZUREA Network. Personalisedmechanical ventilation tailored to lung morpholo-gy versus low positive end-expiratory pressure forpatients with acute respiratory distress syndromein France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial. Lancet RespirMed. 2019 Oct;7(10):870-880. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30138-9. Epub 2019 Aug 6.

27. BEITLER JR, SARGE T, BANNER-GOOD-SPEED VM, GONG MN, COOK D, NOVACKV, LORING SH, TALMOR D; EPVent-2 StudyGroup. Effect of Titrating Positive End-Expirato-ry Pressure (PEEP) With an Esophageal Pres-sure-Guided Strategy vs an Empirical HighPEEP-Fio2 Strategy on Death and Days FreeFrom Mechanical Ventilation Among PatientsWith Acute Respiratory Distress Syndrome: ARandomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Mar5;321(9):846-857. doi: 10.1001/jama.2019.0555.

28. FOWLER AA, TRUWIT JD, HITE RD, MOR-

RIS PE, DEWILDE C, PRIDAY A, FISHER B,THACKER LR, NATARAJAN R1 BROPHYDF, SCULTHORPE R, NANCHAL R, SYED A,STURGILL J, MARTIN GS, SEVRANSKY J,KASHIOURIS M, HAMMAN S, EGAN KF,HASTINGS A, SPENCER W, TENCH S,MEHKRI O, BINDAS J, DUGGAL A, GRAF J,ZELLNER S, YANNY L, MCPOLIN C, HOLL-RITH T, KRAMER D, OJIELO C, DAMM T,CASSITY E, WIELICZKO A, HALQUIST M.Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure andBiomarkers of Inflammation and Vascular Injuryin Patients With Sepsis and Severe Acute Respira-tory Failure: The CITRIS-ALI Randomized Clini-cal Trial. JAMA. 2019 Oct 1;322(13):1261-1270.doi: 10.1001/jama.2019. 11825.

29. VAN HAREN F, PHAM T, BROCHARD L,BELLANI G, LAFFEY J, DRES M, FAN E,GOLIGHER EC, HEUNKS L, LYNCH J,WRIGGE, MCAULEY ; LARGE OBSERVA-TIONAL STUDY TO UNDERSTAND THEGLOBAL IMPACT OF SEVERE ACUTE RES-PIRATORY FAILURE (LUNG SAFE) Investi-gators. Spontaneous Breathing in Early AcuteRespiratory Distress Syndrome: Insights From theLarge Observational Study to UNderstand theGlobal Impact of Severe Acute Respiratory Fail-urE Study. Crit Care Med. 2019 Feb;47(2):229-238. doi: 10.1097/CCM.0000000000003519.

30. ZHANG Z, SPIETH PM, CHIUMELLO D,GOYAL H, TORRES A, LAFFEY JG, HONGY. Declining Mortality in Patients With AcuteRespiratory Distress Syndrome: An Analysis ofthe Acute Respiratory Distress Syndrome Net-work Trials. Crit Care Med. 2019 Mar;47(3):315-323. doi: 10.1097/CCM.0000000000003499.


Παθήσεις των καρδιακών βαλβίδων

Παθήσεις των καρδιακών βαλβίδων

Κ. Παμπούκας

• Ενθαρρυντικά αποτελέσματα πολυκεντρικών μελετών για τη θέση τηςδιαδερμικής διακαθετηριακής εμφύτευσης της αορτικής βαλβίδας(TAVI) στην αντιμετώπιση ασθενών με σοβαρή στένωση αορτής, χαμη-λού χειρουργικού κινδύνου

• Η συνδυασμένη θεραπεία με συμβαστατίνη και εζετιμίμπη φαίνεται ναελαττώνει την ανάγκη για αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας σεασθενείς με μικρού βαθμού στένωση και υψηλά επίπεδα LDL χοληστε-ρόλης

• Σε επιλεγμένους ασθενείς με ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας γιατους οποίους η χειρουργική αντιμετώπιση δεν είναι εφικτή, η TAVI μεαυτό-εκπτυσσόμενη βαλβίδα ίσως να αποτελεί μια εναλλακτική επιλο-γή

• Ενθαρρυντικά είναι τα πρώτα δεδομένα σύμφωνα με τα οποία, τα νεό-τερα από του στόματος αντιπηκτικά φαίνεται να είναι ασφαλή στηνκολπική μαρμαρυγή με στένωση μιτροειδούς

• O Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των Η.Π.Α. επέκτεινετην ένδειξη του MitraClip για την αντιμετώπιση της συμπτωματικής μέ-τριας ή σοβαρής δευτεροπαθούς ανεπάρκειας της μιτροειδούς παράτην βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Είναι συνεχής η ροή δεδομένων για τη θέσητης διαδερμικής διακαθετηριακής εμφύτευ-σης αορτικής βαλβίδας [transcatheter aorticvalve implantation (TAVI)] και των διάφορωννέων τεχνικών της στη σύγχρονη θεραπευτι-κή της αορτικής στένωσης. Έτσι, δημοσιεύ-τηκαν τα κλινικά και ηχωκαρδιογραφικά απο-τελέσματα της σύγκρισης μεταξύ των βαλβί-δων CoreValve 31-mm και Evolut R 34-mm (οιοποίες σχεδιάστηκαν για ασθενείς με μεγαλύ-τερη διάμετρο αορτικού δακτυλίου) από τοSociety of Thoracic Surgeons/the AmericanCollege of Cardiology Transcatheter Valve Th-erapy Registry1. Η μελέτη έδειξε ότι η ευρύτε-ρη εμπειρία από την εφαρμογή της βαλβίδαςEvolut R 34-mm συνοδεύτηκε από υψηλότεραποσοστά επιτυχίας της συσκευής, βραχύτερηδιάρκεια νοσηλείας, χαμηλότερα ποσοστάανάγκης εμφύτευσης βηματοδότη και χαμη-λότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπάρκειαςτης αορτής μεγαλύτερης του μετρίου βαθ-μού, σε σύγκριση με τη βαλβίδα CoreValve31-mm.

Επίσης, δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματαμιας μετα-ανάλυσης σχετικά με την ασφάλειακαι την αποτελεσματικότητα της TAVI από τηνδιακαρωτιδική οδό.2 Η μετα-ανάλυση έδειξεότι σημειώθηκε μια τάση για μείωση της συ-χνότητας των αγγειακών εγκεφαλικών επεισο-δίων, μονίμων και παροδικών, των αγγειακώνεπιπλοκών και της οξείας νεφρικής βλάβης, κιεπομένως η διακαρωτιδική TAVI αναδεικνύε-ται ως μια λογική εναλλακτική προσέγγιση σεσχέση με την κλασική διαμηριαία προσπέλα-ση. Ειδικότερα, σε μια μελέτη με 11033 ασθε-νείς από το FRANCE TAVI registry, οι Folliguetκαι συν.3 έδειξαν ότι η διακαρωτιδική οδός εί-ναι ασφαλής και θα πρέπει να θεωρείται ως ηδεύτερη εναλλακτική επιλογή για μια ασφαλήδιενέργεια της TAVI, όταν η διαμηριαία οδόςείναι μη προσπελάσιμη. Ακόμη, η TAVI απότην διακαρωτιδική οδό συγκρίθηκε με την TA-VI με δια-υποκλείδια προσπέλαση.4 Και οι δύοοδοί είχαν παρόμοια ασφάλεια και αποτελε-σματικότητα, ενώ επιπρόσθετα η διακαρωτιδι-κή προσέγγιση είχε βραχύτερη διάρκεια και

συνοδεύτηκε από μικρότερο χρόνο ακτινο-σκόπησης. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η διενέρ-γεια TAVI από την δεξιά διαμασχαλιαία οδόμε την εφαρμογή της νέας τεχνικής “Flip-n-Flex”, σε 10 ασθενείς στους οποίους χρησι-μοποιήθηκε η νεότερης γενιάς βαλβίδα SA-PIEN 3.5 Τα πρώτα αποτελέσματα ήταν ευνοϊ-κά και ίσως η μέθοδος αυτή να αποτελέσειμια ωφέλιμη εναλλακτική προσέγγιση σε επι-λεγμένους ασθενείς.

Πέρα από τον αδιαμφισβήτητο ρόλο πουδιαδραματίζει η TAVI στην αντιμετώπιση τηςαορτικής στένωσης σε ασθενείς απαγορευτι-κού, υψηλού αλλά και ενδιάμεσου κινδύνου,το φλέγον ερώτημα είναι εάν η TAVI έχει θέ-ση και ίσως εάν θα αντικαταστήσει, τελικά,την χειρουργική επέμβαση, ακόμα και στουςασθενείς χαμηλού κινδύνου. Δημοσιεύτηκαντα αποτελέσματα δύο τυχαιοποιημένων πολυ-κεντρικών μελετών, της PARTNER 36 και τηςEvolut Low Risk Trial. Η PARTNER 3 συμπε-ριέλαβε 1000 ασθενείς από 71 κέντρα καιέδειξε ότι στους ασθενείς με σοβαρού βαθ-μού στένωση αορτής και χαμηλό χειρουργικόκίνδυνο, η συχνότητα του σύνθετου καταλη-κτικού σημείου θανάτου, αγγειακού εγκεφαλι-κού επεισοδίου και επανεισαγωγής στο νοσο-κομείο στον 1 χρόνο είναι σημαντικά χαμηλό-τερη με την TAVI από ότι με την χειρουργικήεπέμβαση. Ακόμη, στην ίδια μελέτη, με τηχρήση του Kansas City Cardiomyopathy Que-stionnaire διαπιστώθηκε ότι η TAVI συνοδεύ-τηκε με ουσιαστικά πρώιμα και όψιμα οφέλη,όσον αφορά το status υγείας των ασθενών,σε σύγκριση με την χειρουργική επέμβαση.7

Από την άλλη πλευρά, η Evolut Low Risk Trial8

η οποία συμπεριέλαβε 1403 ασθενείς, έδειξεότι σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου η TAVI μεαυτο-εκπτυσσόμενη υπερδακτυλιακή βιοπρο-σθετική βαλβίδα είναι μη κατώτερη από τηχειρουργική αντικατάσταση όσον αφορά τοσύνθετο καταληκτικό σημείο θανάτου και αγ-γειακού εγκεφαλικού επεισοδίου που προκα-λεί αναπηρία, στους 24 μήνες.

Ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα αποτελέ-σματα της τυχαιοποιημένης μελέτης SURTA-VI.9 Σύμφωνα με τα δεδομένα της μελέτης, σεασθενείς ενδιάμεσου χειρουργικού κινδύνουμε σοβαρού βαθμού στένωση αορτής και μησύμπλοκη στεφανιαία νόσο (SYNTAX score ≤22), η πλήρης διαδερμική αντιμετώπιση με

60 ΠΑΘHΣΕΙΣ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΚΩΝ ΒΑΛΒΙΔΩΝ

Στένωση αορτικής Στένωση αορτικής βαλβίδαςβαλβίδας

TAVI και αγγειοπλαστική είναι μια λογική προ-σέγγιση, εναλλακτική της χειρουργικής επέμ-βασης (αντικατάσταση βαλβίδας και αορτο-στεφανιαία παράκαμψη).

Οι Rodriguez-Gabella και συν.10 έδειξανότι οι αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης μετά από TAVI σχετίζονται μεχαμηλότερη καρδιακή θνητότητα στα 3 έτηκαι παρέχουν μια συνολική καρδιαγγειακήπροστασία που εν μέρει μπορεί να ερμηνευ-τεί μέσω μιας θετικής αναδιαμόρφωσης τηςαριστερής κοιλίας. Αναμένονται τα αποτελέ-σματα της τυχαιοποιημένης μελέτης RASTA-VI (Renin-Angiotensin System Blockade Be-nefits in Clinical Evolution and Ventricular Re-modeling After Transcatheter Aortic Valve Im-plantation) που είναι σε εξέλιξη και η οποίαθα βοηθήσει στην επιβεβαίωση αυτών τωνευρημάτων.

Δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα μιας με-τα-ανάλυσης σε 5170 ασθενείς σχετικά μετην επίδραση των στατινών στην θνητότητα,μετά από TAVI.11 Το συμπέρασμα ήταν ότι ηθεραπεία με στατίνες συνοδεύεται από καλύ-τερη μεσοπρόθεσμη (≥1 έτος) επιβίωση μετάαπό TAVI.

Τέλος, οι Greve και συν.12 αναλύονταςυλικό 1687 ασθενών από τη μελέτη SEAS, μεασυμπτωματική μικρού προς μετρίου βαθμούστένωση αορτής, που έλαβαν συνδυασμένηθεραπεία με συμβαστατίνη και εζετιμίμπη,βρήκαν ότι η θεραπεία με συμβαστατίνη/εζε-τιμίμπη ελαττώνει την ανάγκη για αντικατά-σταση της αορτικής βαλβίδας σε μια υποομά-δα ασθενών με μικρού βαθμού στένωση καιυψηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης.

Όσον αφορά τη θέση της TAVI στην αντιμε-τώπιση της αμιγούς ανεπάρκειας της αορτι-κής βαλβίδας, τα δεδομένα είναι υποσχόμενααλλά ακόμη περιορισμένα, οπότε η χρήσητης TAVI σε περιπτώσεις ανεπάρκειας τηςαορτικής βαλβίδας είναι και παραμένει “off-la-bel’’. Οι Anwaruddin και συν.13 μελέτησαν 230ασθενείς με σοβαρού βαθμού ανεπάρκειατης αορτικής βαλβίδας από το Society of Tho-

racic Surgeons/the American College of Car-diology Transcatheter Valve Therapy Registry,και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι σε επιλεγ-μένους ασθενείς με ανεπάρκεια της αορτικήςβαλβίδας για τους οποίους η χειρουργική αν-τιμετώπιση δεν είναι εφικτή, η TAVI με αυτό-εκπτυσσόμενη βαλβίδα ίσως να αποτελεί μιαεναλλακτική επιλογή.

Ενδιαφέρον είναι το μήνυμα που στέλνουναπό την Κορέα οι Kim και συν.14 από τη μελέ-τη 2230 ασθενών με στένωση μιτροειδούς καικολπική μαρμαρυγή στους οποίους χορηγή-θηκαν “off-label’’ νεότερα από του στόματοςαντιπηκτικά αντί της συμβατικής αντιπηκτικήςαγωγής με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Οισυγγραφείς υποστηρίζουν ότι τα νεότερααπό του στόματος αντιπηκτικά φαίνεται να εί-ναι ασφαλή στην κολπική μαρμαρυγή με στέ-νωση μιτροειδούς, αλλά συνιστούν περαιτέ-ρω έρευνα με διεξαγωγή μεγάλων τυχαιοποι-ημένων μελετών για την επιβεβαίωση τωνσυμπερασμάτων τους.

Τον Μάρτιο του 2019, μετά τα σπουδαία απο-τελέσματα της μελέτης COAPT15,16,17, ο Ορ-γανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) τωνΗ.Π.Α. επέκτεινε την ένδειξη του MitraClip γιατην αντιμετώπιση της συμπτωματικής μέτριαςή σοβαρής δευτεροπαθούς ανεπάρκειας τηςμιτροειδούς παρά την βέλτιστη φαρμακευτικήαγωγή, Τον Ιούλιο του 2019, ο FDA έδωσε τοπράσινο φως για τη συσκευή MitraClip ΄τέταρ-της γενιάς, το MitraClipG4. Η νέα αυτή έκδο-ση διαθέτει αρπάγες (grippers) ελεγχόμενεςανεξάρτητα η μια από την άλλη, και τέσσεραμεγέθη clips, παρέχοντας έτσι μεγαλύτερηευελιξία.18 Δημοσιεύτηκαν τα πρώιμα αποτε-λέσματα 30-ημερών της μελέτης CLASP19

(The CLASP Study Edwards PASCAL TrAn-Scatheter Mitral Valve RePair System Study)που έδειξε ότι σε ασθενείς με 3+ ή 4+ ανε-πάρκεια μιτροειδούς ανεξαρτήτου αιτιολο-

61ΠΑΘHΣΕΙΣ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΚΩΝ ΒΑΛΒΙΔΩΝ

Ανεπάρκεια αορτικής Ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδαςβαλβίδας

Ανεπάρκεια μιτροειδούςΑνεπάρκεια μιτροειδούς

Στένωση μιτροειδούςΣτένωση μιτροειδούς

γίας, η χρήση του διαδερμικού συστήματοςεπιδιόρθωσης PASCAL συνοδεύτηκε από ση-μαντική ελάττωση της ανεπάρκειας και στατι-στικά και κλινικά σημαντική βελτίωση της λει-τουργικής κατάστασης, της ικανότητας προςάσκηση και της ποιότητας ζωής. Επίσης, οιSorajja και συν.20 έδειξαν ότι η διακαθετηρια-κή αντικατάσταση της μιτροειδούς βαλβίδαςσε ασθενείς με σοβαρή ασβέστωση και ανε-πάρκεια της βαλβίδας είναι εφικτή και μπορείνα συνοδεύεται από ελάττωση της ανεπάρ-κειας και βελτίωση των συμπτωμάτων.

Αυξάνεται συνεχώς η εμπειρία από τη διακα-θετηριακή τοποθέτηση συσκευών για την αν-τιμετώπιση ασθενών με ανεπάρκεια τριγλώχι-νας. Δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα 6-μη-νών της μελέτης TRI-REPAIR21 (TrIcuspid Re-gurgitation RePAIr With CaRdioband Transca-theter System). Η μελέτη περιέλαβε 30 ασθε-νείς με μετρίου προς σοβαρού βαθμού λει-τουργική ανεπάρκεια τριγλώχινας οι οποίοιέλαβαν διακαθετηριακή θεραπεία με το σύ-στημα επιδιόρθωσης Cardioband. Τα αποτε-λέσματα της μελέτης έδειξαν ότι το εν λόγωδιαδερμικό σύστημα είναι ασφαλές, και ότι ηχρήση του συνοδεύτηκε από σημαντική ελάτ-τωση της τριγλωχινικής ανεπάρκειας, μείωσητης διαμέτρου του τριγλωχινικού δακτυλίου,βελτίωση των συμπτωμάτων της καρδιακήςανεπάρκειας και βελτίωση της ικανότηταςπρος άσκηση και της ποιότητας ζωής. Οπωσ-δήποτε βέβαια χρειάζονται περαιτέρω μελέ-τες για να επαληθευτούν αυτά τα ενθαρρυντι-κά δεδομένα.


1. TANG GHL, REARDON MJ, KODALI SK, etal: Comparison of clinical and echocardiographicoutcomes after transcatheter aortic valve implan-tation with 31-mm CoreValve versus 34-mm Evo-lut R Bioprostheses from the STS/ACC TVTRegistry. Am J Cardiol. 2019;124(7):1091-1098.

2. USMAN MS, RAWASIA WF, SIDDIQI TJ, et

al: Meta-analysis evaluating the safety and effica-cy of transcarotid transcatheter aortic valve im-plantation. Am J Cardiol. 2019 Sep 25. [Epub a-head of print].

3. FOLLIGUET TA, TEIGER E, BEURTHERETS, et al: Carotid versus femoral access for tran-scatheter aortic valve implantation: a propensityscore inverse probability weighting study. Eur JCardiothorac Surg. 2019 Jul 31. [Epub ahead ofprint].

4. AMER MR, MOSLEH W, JOSHI S, et al: Com-parative outcomes of transcarotid and transsub-clavian transcatheter aortic valve replacement.Ann Thorac Surg. 2019 Jul 4. [Epub ahead ofprint].

5. ZHAN Y, KAWABORI M, LOFFTUS S, et al:Right transaxillary transcatheter aortic valve re-placement using the “Flip-n-Flex” technique. AnnThorac Surg. 2019 Jul 4. [Epub ahead of print].

6. MACK MJ, LEON MB, THOURANI VH, et al:Transcatheter aortic-valve replacement with a bal-loon-expandable valve in low-risk patients. N EnglJ Med. 2019;380(18):1695-1705.

7. BARON SJ, MAGNUSON EA, LU M, et al:Health status after transcatheter vs. surgical aorticvalve replacement in low-risk patients with aorticstenosis. J Am Coll Cardiol. 2019 Sep 18. [Epubahead of print].

8. POPMA JJ, DEEB GM, YAKUBOV SJ, et al:Transcatheter aortic-valve replacement with aself-expanding valve in low-risk patients. N Engl JMed. 2019 ;380(18):1706-1715.

9. SØNDERGAARD L, POPMA JJ, REARDONMJ, et al: Comparison of a complete percuta-neous versus surgical approach to aortic valve re-placement and revascularization in patients at in-termediate surgical risk: results from the random-ized SURTAVI trial. Circulation. 2019 Sep 3.[Epub ahead of print].

10. RODRIGUEZ-GABELLA T, CATALÁ P,MUÑOZ-GARCÍA AJ, et al: Renin-angiotensinsystem inhibition following transcatheter aorticvalve replacement. J Am Coll Cardiol. 2019;74(5):631-641.

11. TAKAGI H, HARI Y, NAKASHIMA K, et al:Meta-analysis for impact of statin on mortality af-ter transcatheter aortic valve implantation. Am JCardiol. 2019;124(6):920-925.

12. GREVE AM, BANG CN, BOMAN K, et al: Re-lation of lipid-lowering therapy to need for aorticvalve replacement in patients with asymptomaticmild to moderate aortic stenosis. Am J Cardiol.2019 Sep 7. [Epub ahead of print].


AAνεπάρκεια τριγλώχιναςνεπάρκεια τριγλώχινας

13. ANWARUDDIN S, DESAI ND, SZETO WY, etal: Self-expanding valve system for treatment ofnative aortic regurgitation by transcatheter aorticvalve implantation (from the STS/ACC TVT Reg-istry). Am J Cardiol. 2019;124(5):781-788.

14. KIM JY, KIM SH, MYONG JP, et al: Outcomesof direct oral anticoagulants in patients with mi-tral stenosis. J Am Coll Cardiol. 2019;73(10):1123-1131.

15. ARNOLD SV, CHINNAKONDEPALLI KM,SPERTUS JA, et al: Health status after tran-scatheter mitral-valve repair in heartfailure and secondary mitral regurgitation:COAPT Trial. J Am Coll Cardiol. 2019;73(17):2123-2132.

16. BARON SJ, WANG K, ARNOLD SV, et al:Cost-effectiveness of transcatheter mitral valve re-pair versus medical therapy in patients with heartfailure and secondary mitral regurgitation: resultsfrom the COAPT Trial. Circulation. 2019;140(23):1881-1891.

17. ASCH FM, GRAYBURN PA, SIEGEL RJ, et al:Echocardiographic outcomes after transcatheterleaflet approximation in patients with secondarymitral regurgitation: The COAPT Trial. J AmColl Cardiol. 2019 Sep 28. [Epub ahead of print].

18. IYER S. Developments in Transcatheter MitralValve Replacement. https://www.dicardiology.com/article/developments-transcatheter-mitral-valve-replacement.

19. LIM DS, KAR S, SPARGIAS K, et al: Tran-scatheter valve repair for patients with mitral re-gurgitation: 30-day results of the CLASP Study.JACC Cardiovasc Interv. 2019;12(14):1369-1378.

20. SORAJJA P, GÖSSL M, BABALIAROS V, et al:Novel Transcatheter mitral valve prosthesis forpatients with severe mitral annular calcification. JAm Coll Cardiol. 2019 ;74(11):1431-1440.

21. NICKENIG G, WEBER M, SCHUELER R, et al:6-Month outcomes of tricuspid valve reconstruc-tion for patients with severe tricuspid regurgita-tion. J Am Coll Cardiol. 2019;73(15):1905-1915.


Η ενδαγγειακή θεραπεία των ανευρυσμάτωντης κοιλιακής αορτής παρουσιάζει μικρότερηπεριεπεμβατική θνητότητα συγκρινομένη μετην κλασσική χειρουργική θεραπεία. Υπάρ-χουν μελέτες οι οποίες υποστηρίζουν ότι τοευνοϊκό αυτό αποτέλεσμα χάνεται μετά αποτέσσερα χρόνια. Η μελέτη αυτή περιέλαβε881 ασθενείς με ανεύρυσμα κοιλιακής αορτήςστους οποίους η αντιμετώπιση ήταν ή ενδαγ-γειακή διόρθωση ή ανοικτό χειρουργείο. Μετάαπο παρακολούθηση 14 ετών δεν βρέθηκεδιαφορά ως προς την επιβίωση των ασθενών.Ο αριθμός των ασθενών με δεύτερη επέμβα-ση ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα της ενδαγ-γειακής αγωγής (Lederle FA και συν).

Εξετάζεται αν το μήκος της ανιούσαςαορτής έχει σχέση με τα συμβάματα(ρήξη,διαχωρισμό, θάνατο) σε περιπτώσειςανευρυσμάτων της ανιούσας αορτής.Μετεί-χαν 522 ασθενείς και στο διάστημα της παρα-κολούθησης βρέθηκε ότι όταν το μήκος τηςανιούσας αορτής ήταν μεγαλύτερο των 13cmο ετήσιος κίνδυνος εμφάνισης συμβάματοςήταν πενταπλάσιος συγκριτικά με όταν το μή-κος της ανιούσας αορτής ήταν μικρότερο των9cm. Βρέθηκε ακόμη ότι ένας καινούργιοςδείκτης ο οποίος περιλαμβάνει τόσο την διά-μετρο όσο και το μήκος του αγγείου προβλέ-πει πολύ καλά τον κίνδυνο συμβάματος. Υπο-στηρίζεται ότι αν το μήκος της ανιούσας αορ-τής είναι μεγαλύτερο των 11cm αυτό αποτε-λεί το καλύτερο κριτήριο αντιμετώπισης τουανευρύσματος παρά η διάμετρος του ανευ-ρύσματος (Wu J και συν).

Η ενδαγγειακή διόρθωση των ανευρυ-σμάτων της κοιλιακής αορτής αποτελεί τα τε-λευταία χρόνια την θεραπεία εκλογής για με-γάλο αριθμό ασθενών. Πρόσφατες μελέτεςαμφισβητούν το όψιμο ευνοικό της αποτέλε-σμα, Η μετανάλυση αυτή είχε σκοπό να εξε-τάσει τα μακρόπροθεσμα αποτελέσματα τηςμεθόδου σε σχέση με το ανοικτό χειρουρ-γείο. Περιέλαβε 53 μελέτες με 189.022 ασθε-νείς στούς 102.052 έγινε ενδαγγειακή θερα-πεία. Η θνητότητα τον πρώτο μήνα ήταν ση-μαντικά μικρότερη στην ενδαγειακή θεραπείασε σχέση με το χειρουργείο (1,16 έναντι3,27%). Στην μακροχρόνια επιβίωση τον τρί-το, πέμπτο και τον δέκατο χρόνο η επιβίωσηδεν διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων (BulderRMA και συν).

Εξετάζεται αν η παρουσία μικρού ή μεσαί-ου ανευρύσματος της κολιακής αορτής αυξά-νει τον κίνδυνο επιπλοκών στους πάσχοντες.Μετείχαν 18652 άνδρες με ανεύρυσμα τουςοποίους παρακολούθησαν και κατέγραψαντόσο τον αριθμό των ρήξεων των ανευρυσμά-των όσο και τον αριθμό των θανάτων. Τοανεύρυσμα θεωρήθηκε μικρού μεγέθουςόταν η διάμετρος του ήταν 3-4,4cm και μεσαί-ου μεγέθους όταν η διάμετρος ήταν απο 4,5-5,4cm. Μετά απο παρακολούθηση οκτώ ετώνπαρατηρήθηκαν 31 περιπτώσεις ρήξεων και952 περιστατικά θανάτων κυρίως απο καρ-διαγγειακά αίτια και απο καρκίνο. Ο κίνδυνοςρήξεως του ανευρύσματος ήταν 0,4%. Φαίνε-ται ότι άνδρες με μικρού ή μεσαίου μεγέθουςανευρύσματα κοιλιακής αορτής είναι ασφα-

Εξελίξεις στις παθήσεις των περιφερικών αγγείων

Εξελίξεις στις παθήσεις των περιφερικών αγγείων

Χρ. Παπαμιχαήλ

λείς εφόσον έχουν κανονική παρακολούθηση.Επίσης δεν χρειάζεται να γίνει αλλαγή στοισχύον όριο παραπομπής των 5,5cm (WilliamsCA και συν).

Η ενδαγγειακή θεραπεία των ανευρυσμά-των της κοιλιακής αορτής αποτελεί θεραπείαεκλογής αν και τελευταία αμφισβητείται ηαποτελεσματικότητα της. Μετείχαν 17683ασθενείς με ανεύρυσμα και στο 35% τωνασθενών έγινε ενδαγγειακή θεραπεία και στο65% ανοικτό χειρουργείο. Τα πρώτα τέσσεραχρόνια μετά την επέμβαση η ομάδα με την εν-δαγγειακή θεραπεία σε σύγκριση με την ομά-δα του ανοικτού χειρουργείου παρουσιάσεκαλύτερη επιβίωση και μικρότερο αριθμόκαρδιαγγειακών θανάτων και συμβαμάτων.Στα πρώτα επτά χρόνια ο αριθμός των επανε-πεμβάσων ήταν μεγαλύτερος στην ενδαγγει-ακή θεραπεία. Επίσης σε μακροχρόνια παρα-κολούθηση (14 χρόνια) τα καρδιαγγειακάσυμβάματα ήταν λιγότερα στην ομάδα με τηνενδαγγειακή θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκεδιαφορά μεταξύ των δυο ομάδων ως προςτην επιβίωση, αριθμό επανεπεμβάσεων καιρήξεων (Salaτα Κ και συν).

Η οξεία ισχαιμία των άκρων αποτελεί σο-βαρό σύμβαμα.Οι παράγοντες κινδύνου και ηεξέλιξη της οξείας ισχαιμίας των άκρων δενέχει πλήρως διευκρινισθεί. Μετείχαν 13885ασθενείς με ιστορικό επαναγγειώσεως ή μεΑΒΙ<0,8. Κατά το διάστημα της παρακολού-θησης κατέγραψαν 293 επεισόδια οξείαςισχαιμίας. Ο κίνδυνος εμφάνισεως οξείαςισχαιμίας ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς μειστορικό επαναγγειώσεως ή με παρουσίακολπικής μαρμαρυγής κατά την είσοδο τουςστην μελέτη. Τέλος ο χαμηλός ΑΒΙ<0,6 απο-τελούσε επιπλέον παράγοντα για την εκδήλω-ση της επιπλοκής αυτής (Hess CN και συν).

Eίναι γνωστό ότι οι ασθενείς με περιφερι-κή αγγειοπάθεια παρουσιάζουν συχνά οξύ έμ-φραγμα του μυοκαρδίου. Μετείχαν της μελέ-της 13885 ασθενείς με αγγειοπάθεια των κά-τω άκρων οι οποίοι ελάμβαναν αγωγή με κλο-πιδογρέλη ή τικαγρελόλη. Μετά απο παρακο-λούθηση τριάντα μηνών κατέγραψαν τόσο ταοξέα εμφράγματα του μυοκαρδίου,τους αιφ-νίδιους θανάτους και τα συμβάματα μετά αποτις επεμβάσεις επαναγγείωσης των στεφανι-αίων αγγείων. Στο χρονικό αυτό διάστημα 5%των μετεχόντων εμφάνισαν οξύ έμφραγμα.

Παράγοντες οι οποίοι ευνοούσαν την εμφάνι-ση της επιπλοκής αυτής ήταν η μεγαλύτερηηλικία,η παρουσία σακχαρώδους διαβήτη καιο χαμηλότερος ΑΒΙ. Φαίνεται ότι απαιτούνταικαινούργιες θεραπείες για την μείωση τουκινδύνου εμφάνισης οξέως εμφράγματος τουμυοκαρδίου σε ασθενείς με περιφερική αγγει-οπάθεια (Olivier CB και συν).

Η επαναστένωση των περιφερικών αγγεί-ων αποτελεί συχνή και μη προβλέψιμη επι-πλοκή της αγγειοπλαστικής θεραπείας. Εξε-τάσθηκε αν η χρήση της PET/CT είναι δυνα-τόν να προβλέψει ποιοι ασθενείς έχουν τονμεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν επανα-στένωση μετά από αγγειοπλαστική. Μετείχαντης μελέτης 50 ασθενείς οι οποίοι υπεβλήθη-σαν σε αγγειοπαστική της επιπολής μηριαίαςαρτηρίας και στους οποίους έγινε PET/CTπρο και έξι εβδομάδες μετά την επέμβαση.Μετά απο παρακολούθηση δώδεκα μηνώνβρέθηκε ότι η παρουσία στην PET/CT δεικτώναγγειακής φλεγμονής και μικροασβεστώσεωναυξάνει σημαντικά τον κλινδυνο εμφάνισηςτης επαναστένωσης μετά απο αγγειοπλαστι-κή (Chowdhury Μ και συν).

H αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά από εν-δαγγειακή θεραπεία στην περιφερική αγγει-οπάθεια δεν έχει επαρκώς διερευνηθεί. Με-τείχαν 693 ασθενείς οι οποίοι υπεβλήθησανσε ενδαγγεική θεραπεία και τους οποίους πα-ρακολούθησαν για πέντε χρόνια. Εγινε σύγ-κριση της διπλής αντιαιμοπεταλιακής θερα-πείας (ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη) με χορή-γηση πάνω απο έξι μήνες και η δεύτερη ομά-δα η οποία έλαβε διπλή αντιαιμοπεταλιακήαγωγή κάτω απο έξι μήνες ή μονοθεραπεία.Βρέθηκε ότι η πρώτη ομάδα παρουσίασε ση-μαντικά μικρότερο αριθμό καρδιαγγεικώνσυμβαμάτων αλλά και μικρότερο αριθμό αγ-γειακών συμβαμάτων. Επίσης στην ομάδα μετην διπλή αγωγή δεν παρατηρήθηκε μεγαλύ-τερος αριθμός μειζόνων αιμορραγικών επει-σοδίων (Cho S και συν).

Η χρήση των επικαλυμμένων με φάρμακοενδαγγειακών προθέσεων (Drug-eluting devi-ces-DED) αποτελούν θεραπεία εκλογής σεασθενείς με περιφερική αγγειοπάθεια. Πρό-σφατες μελέτες έδειξαν ότι οι ασθενείς με εν-δαγγειακές προθέσεις επικαλυμμένες με πα-κλιταξέλη (paclitaxel-based DED) παρουσία-σαν μεγαλύτερη θνητότητα. Η μελέτη περιέ-


λαβε 64771 ασθενείς με περιφερική αγγει-οπάθεια στους οποίους εμφυτεύθηκαν107112 ενδαγγειακές προθέσεις. Μετά αποπαρακολούθηση 11 ετών η χρήση των επικα-λυμμένων με πακλιταξέλη ενδαγγειακών προ-θέσεων δεν συνοδευόταν με αυξημένη θνητό-τητα. Επίσης η χρήση των επικαλυμμένων μεφάρμακα μπαλονιών δεν παρουσίασε αυξημέ-νη θνητότητα κατά το διάστημα της παρακο-λούθησης (Freisinger E και συν).

Εξετάσθηκε η δόση της ακτινοβολίαςστην οποία εκτίθενται οι ασθενείς κατά τηνδιάρκεια της ενδαγγειακής θεραπείας σε πε-ριπτώσεις περιφερικής αγγειοπάθειας. Οτανη δόση της ακτινοβολίας είναι μεγαλύτερητων (DAP >500Gy. cm2) τότε απαιτείται πα-ρακολούθηση του ατόμου για τυχόν ανεπιθύ-μητες ενέργειες της ακτινοβολίας. Μετείχαν17174 ασθενείς και βρέθηκε ότι 7% των οποί-ων είχαν εκτεθεί σε ψηλή δόση ακτινοβολίας.Παράγοντες οποίοι ευνοούσαν την έκθεσηαυτή ήταν η παρουσία κεντρικών βλαβών,βλαβών σε διχασμό, ιστορικό προηγηθείσαςεπέμβασης,ιστορικό υπερτάσως και διαβή-του, το μεγάλο μήκος της βλάβης και το αν-δρικό φύλο. Ένας στους δεκατέσσερις ασθε-νείς εκτέθηκε σε ψηλές δόσεις ακτινοβολίαςη οποία γνωρίζουμε ότι αυξάνει σημαντικάτην πιθανότητα καρκινογένεσης (Goldsweig Ακαι συν).

Η χρόνια νεφρική νόσος χαρακτηρίζεταιαπο αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμ-βαμάτων και αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο.Εξετάσθηκε αν ο συνδυασμός της ριβαρο-ξαμπάνης και ασπιρίνης έχει ευνοικό ή βλα-πτικό αποτέλεσμα σε ασθενείς με αγγειακήνόσο και με φυσιολογική ή με μέτριας βαρύ-τητας νεφρική νόσο. Μετείχαν 27387 ασθε-νείς απο τους οποίους οι 6276 είχαν GFR<60ml/min. Eγινε αγωγή με συνδυασμό ριβα-ροξαμπάνης 2,5 mg δυο φορές την μέρα μαζίμε ασπιρίνη και μονοθεραπεία μόνο με ασπι-ρίνη. Το διπλό σχήμα οδήγησε σε σημαντικήμείωση τόσο των θανάτων όσο και των καρ-διαγγειακών συμβμάτων και στην ομάδα μετην φυσιολογική νεφρική λειτουργία αλλά καιστην ομάδα με την μειωμένη νεφρική λει-τουργία. Ο συνδυασμόςτων δύο φαρμάκωνδεν αύξησε τον αιμορραγικό κίνδυνο (KeithAA και συν).

H συγκέντρωση των n-3 λιπαρών οξέων

στον λιπώδη ιστό αποτελεί δείκτη της κατα-νάλωσης ψαριών. Στους μετέχοντες έγινε βιο-ψία απο την περιοχή των γλουτών και μετρή-θηκαν οι συγκεντρώσερις των n-3 λιπαρώνοξέων. Μετά απο παρακολούθηση 13 ετώνκατέγραψαν τα περιστατικά με περιφερικήαγγειοπάθεια. Βρέθηκε ότι τα άτομα με τιςψηλότερες συγκεντρώσεις n-3 λιπαρών οξέ-ων και ειδικά του εικοσαπεντανοικού οξέωςστον λιπώδη ιστό παρουσιάζαν τον μικρότεροκίνδυνο να εκδηλώσουν περιφερική αγγει-οπάθεια (Lasota ΑΝ και συν).

Eξετάσθηκε η σχέση της διάρκειας καιτης ποιότητας του ύπνου με την αθηρωματικήνόσο. Μετείχαν 3974 υγιή άτομα στα οποίακατέγραψαν στοιχεία σχετικά με την διάρκειακαι την ποιότητα του ύπνου. Σε όλα τα άτομαμετρήθηκε υπερηχογραφικά το αθηρωματικόφορτίο στις κοινές καρωτίδες και στις κοινέςμηριαίες αρτηρίες. Βρέθηκε ότι τα άτομα μεδιάρκεια ύπνου κάτω απο έξι ώρες και η πα-ρουσία κατακερματισμού του ύπνου αύξανανσημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης αθηρωματι-κής νόσου τόσο στις καρωτίδες όσο και στιμηριαίες αρτηρίες (Domínguez F και συν).

H χρήση του καπνού και του οινοπνεύμα-τος αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Εξέ-τασαν τις επιπτώσεις των δυο αυτών παρα-γόντων στην αγγειακή λειτουργία σε άτομαεφηβικής ηλικίας. Μετείχαν 1266 άτομα σταοποία κατέγραψαν τόσο την χρήση καπνούκαι οινοπνεύματος στο 13,15 και 17 έτος τηςζωής τους. Στην ηλικία των 17 ετών εκτιμήθη-κε και η αρτηριακή σκληρία. Βρέθηκε ότι τοκάπνισμα αύξανε την αρτηριακή σκληρία. Ηαρτηριακή σκληρία ήταν μεγαλύτερη όσο ηχρήση καπνού αύξανε. Τα ίδια ευρήματα πα-ρουσίασε και η κατανάλωση οινοπνεύματοςσε επίπεδο αρτηριακής σκληρίας. Η επίδρα-ση των δυο αυτών παραγόντων στις αρτηρίεςήταν αθροιστική (Charakida Μ και συν).

Ο διαχωρισμός των τραχηλικών αγγείωντόσο των καρωτίδων όσο και των σπονδυλι-κών αρτηριών προκαλεί εγκεφαλικό επεισό-διο το οποίο συχνά υποτροπιάζει. Στην θερα-πεία του διαχωρισμού χρησιμοποιούνται τόσοτα αντιαιμοπεταλιακά όσο και τα αντιπηκτικάφάρμακα. Παραμένει άγνωστο αν κάποια αποτις θεραπείες υπερέχει της άλλης. Μετείχαντης μελέτης 250 ασθενείς οι οποίοι κατά τοπρώτο τρίμηνο έλαβαν είτε αντιαιμοπεταλια-


κή αγωγή (ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη, διπυριδα-μόλη) ή αντιπητική θεραπεία (ηπαρίνη ουαρ-φαρίνη) για τρείς μήνες. Μετά την συμπλήρω-ση ενός έτους παρακολούθησης δεν παρατη-ρήθηκαν διαφορές ως προς τον αριθμό τωνυποτροπών μεταξύ των δυο ομάδων. Επίσηςδεν διέφερε και ο βαθμός επνασηραγγοποί-ησης (Markus HS και συν).

Η συμπτωματική νόσος των σπονδυλικώναρτηριών αντιμετωπίζεται και φαρμακευτικάαλλά και με την τοποθέτηση ενδαγγειακήςπρόθεσης. Η μεταανάλυση αυτή περιέλαβετρείς μελέτες και 354 ασθενείς με νόσο τωνσπονδυλικών αρτηριών (εξωκρανιακή και εν-δοκρανιακή νόσο). Δεν παρατηρήθηκε σημαν-τική διαφορά μεταξύ της συντηρητικής καιτης επεμβατικής θεραπείας ως προς τον κίν-δυνο υποτροπής και εμφάνισης νέου εγκεφα-λικού επεισοδίου (Hugh S Markus HS καισυν).

Στα οξέα ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδιαη θεραπεία με θρομβόλυση γίνεται μέσα στιςπρώτες 4,5 ώρες απο την εκδήλωση της νευ-ρολογικής συνδρομής. Η μελέτη αυτή εξέτα-σε την αποτελεσματικότητα της θρομβόλυ-σης σε περιπτώσεις ασθενών οι οποίοι προ-σέρχονται στο νοσοκομείο μεταξύ 4,5-9 ώρεςμετά την εκδήλωση της νόσου ή τα συμπτώ-ματα τους έγιναν αντιληπτά κατά την αφύπνι-ση τους. Μετείχαν 225 ασθενείς στους χορη-γήθηκε αλτεπλάση ή εικονικό φάρμακο. Μετάαπο 3 μήνες στην ομάδα της αλτεπλάσης πα-ρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερος αριθμόςασθενών με ήπια ή καθόλου συμπτώματα σεσχέση με το εικονικό φάρμακο. Η ίδια ομάδαεμφάνισε μεγαλύτερο αριθμό εγκεφαλικώναιματωμάτων (Campbell HM και συν).

Ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου ήθανάτου είναι υψηλότερος μετά το stentingτης καρωτιδικής αρτηρίας (CAS) παρά μετάαπό καρωτιδική ενδοαρτηρεκτομή (CEA) γιατη θεραπεία της συμπτωματικής νόσου τωνκαρωτίδων. Ωστόσο, τα μακροπρόθεσμααποτελέσματα δεν έχουν αξιολογηθεί επαρ-κώς. Η μετανάλυση αυτή περιέλαβε δεδομέ-να απο τις τέσσερεις μεγαλύτερες τυχαι-οποιημένες μελέτες (EVA3S, SPACE, ICSS,and CREST) όπου έγινε σύγκριση CAS καιCEA. 4754 ασθενείς παρακολουθήθηκαν γιαμέγιστη περίοδο 12,4 ετών. Τα μακροπρόθε-σμα αποτελέσματα στην μετα-επεμβατική

περίοδο μετά από CAS ή CEA ήταν παρό-μοια, γεγονός που υποδηλώνει ισχυρή κλινι-κή ανθεκτικότητα και για τις δύο θεραπείες.Παρόλο που τα μακροπρόθεσμα αποτελέ-σματα (συνδυασμένα με τον περιεπεμβατικόκαι μετα-επεμβατικό κίνδυνο) συνέχισαν ναευνοούν την CEA. Η ομοιότητα των μετα-επεμβατικών ποσοστών υποδηλώνει ότι οιβελτιώσεις στην περιεπεμβατική ασφάλειατου CAS θα μπορούσαν να παράσχουν πα-ρόμοια αποτελέσματα των δύο διαδικασιώνμελλοντικός (Brott TG και συν).

Τα εμβολικά εγκεφαλικά επεισόδιααπροσδιόριστης πηγής αποτελούν το 17%των ισχαιμικών επεισοδίων και τα οποία συ-χνά υποτροπιάζουν. Μεταξύ των αιτίων τωνκρυψιγενών εγκεφαλικών επεισοδίων είναι ησυγκαλυμμένη κολπική μαρμαρυγή αλλά καιη αθηρωματική νόσος των καρωτίδων με στέ-νωση <50%. Η μετανάλυση περιέλαβε 777ασθενείς απο τους οποίους οι 341 παρουσία-ζαν μη σημαντική στένωση των καρωτίδωνκαι οι υπόλοιποι είχαν φυσιολογικές καρωτί-δες. Στο χρονικό διάστημα που τους παρακο-λούθησαν οι ασθενείς με την καρωτιδική νό-σο παρουσίασαν σημαντικά μικρότερο αριθ-μό επεισοδίων κολπικής μαρμαρυγής. Αυτάτα στοιχεία μπορεί να είναι χρήσιμα στην κλι-νική πράξη για την βέλτιστη διαγνωστική προ-σέγγιση σε ασθενείς με κρυψιγενή εγκεφαλι-κά επεισόδια αλλά και για τον σχεδιασμό με-λετών δευτερογενούς πρόληψης (Ntaios Gκαι συν).

Οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή πα-ρουσιάζουν ψηλό κίνδυνο να εκδηλώσουν εγ-κεφαλικό επεισόδιο. Σε ομάδα ασθενών μεκολπική μαρμαρυγή και με ψηλό αιμορραγικόκίνδυνο στους οποίους αντενδείκνυται η χο-ρήγηση αντιπηκτικών φαρμάκων δοκιμάσθηκεγια πρώτηγ φορά μόνιμο φίλτρο και στις δύοκοινές καρωτίδες με στόχο τον εγκλωβισμόθρομβωτικού υλικού με διάμετρο>1,4 mm. Σε 25 ασθενείς έγινε παρακέντηση των κοι-νών καρωτίδων με την βοήθεια υπερήχου καιεμφύτευση του φίλτρου. Μετά απο παρακο-λούθηση 6 μηνών παρατηρήθηκαν τέσσερειςπεριπτώς εις θρόμβων στα φίλτρα και οι οποί-οι διαλύθηκαν με υποδόρια χορήγηση ηπαρί-νης. Φαίνεται ότι η τοποθέτηση των φίλτρωναυτών είναι τεχνικά ευχερής και ασφαλής(Reddy VY και συν).


Οι ερευνητές εξέτασαν την σχέση της αθη-ρωματικής νόσου με τους διάφορους τύπουςτων ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισο-δίων. Περιέλαβε 24000 υγιή άτομα χωρίς ιστο-ρικό καρδιαγγειακής νόσου και στα οποία έγινευπερηχογραφική εκτίμηση του αθηρωματικούφορτίου των καρωτίδων και καταγραφή τωνπροδιαθεσικών παραγόντων (αρτηριακής πίε-σης,λιπιδίων,καπνίσματος και σακχαρώδουςδιαβήτη). Μετά απο παρακολούθηση δέκαετών σημειώθηκαν 952 ισχαιμικά επεισόδια (κε-νοτοπιώδη, μεγάλων αγγείων, καρδιοεμβολικάκαι στα αταξινόμητα). Η συστολική πίεση πα-ρουσίασε την ισχυρότερη συσχέτιση παρά τοαθηρωματικό φορτίο των καρωτίδων με όλουςτους τύπους του ισχαιμικού εγκεφαλικού. Τοφορτίο των καρωτίδων φαίνεται να σχετίζεταικυρίως με τα ισχαιμικά των μεγάλωναγγείων,τα κενοπιώδη ενω δεν σχετίζεται με τακαρδιοεμβολικά (Parish S και συν).

Η πνευμονική εμβολή αποτελεί την τρίτηαιτία καρδιαγγειακού θανάτου. Σε ασθενείςμε πνευμονική εμβολή και αιμοδυναμικήαστάθεια η θρομβόλυση αποτελεί σωτήριαθεραπευτική αγωγή. Εξετάσθηκαν τα χαρα-κτηριστικά,οι θεραπείες και η εξέλιξη 885806ασθενών με πνευμονική εμβολή κατά τηνδιάρκεια 11 χρόνων στην Γερμανία. Σημει-ώθηκε προοδευτική αύξηση της συχνότηταςτης νόσου και συγχρόνως μείωση της θνητό-τητας κατά το διάστημα αυτό. Στην αρχή τηςπεριόδου εγίνετο θρομβόλυση στο 3,3% τωνασθενών για φτάσει σε ποσοστό 4,4% στηντελική φάση. Υπολογίσθηκε ότι συστηματικήθρομβόλυση έγινε μόνο στο 23% των ασθε-νών οι οποίοι εμφάνισαν αιμοδυναμική αστά-θεια. Η εφαρμογή της θρομβόλυσης σε ασθε-νείς με καταπληξία ή σε ασθενείς στους οποί-ους έγινε καρδιαναπνευστική αναζωογόνησηείχε ως αποτέλεσμα την μείωση της θνητότη-τας (Keller K και συν).

Η μελέτη εξέτασε αν σε ασθενείς νοση-λευόμενους σε μονάδες εντατικής θεραπείαςη χρήση συσκευών συμπίεσης των κάτωάκρων πέραν της φαρμακευτικής θρομβο-προφύλαξης θα μείωνε την θρομβοεμβολικήνόσο. Μετείχαν 2003 ασθενείς με προβλήμα-τα παθολογικά,χειρουργικά ή μετατραυματι-κά. Ολοι έλαβαν φαρμακευτική αγωγή μεηπαρίνη και στους μισούς περίπου εφαρμό-σθηκε για 22 τουλάχιστον ώρες την μέρα η

διαλέιπουσα συμπίεση των κάτω άκρων. Δύοφορές την εβδομάδα εγίνετο έλεγχος των κά-τω άκρων με υπερηχογράφημα για πιθανήφλεβική θρόμβωση. Δεν σημειώθηκε μείωσητων θρομβοεμβολικών συμβαμάτων με τηνεφαρμογή της μηχανικής συμπίεσης (ArabiYA και συν).

Πολυτραυματίες ασθενείς οι οποίοι νοση-λεύονται σε μονάδες εντατικής θεραπείαςπαρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμ-βολικής νόσου. Σε 240 τέτοιους ασθενείς μεαντένδειξη στην χορήγηση αντιπηκτικών φαρ-μάκων έγινε σε κάποιους τοποθέτηση φίλ-τρου κάτω κοίλης φλέβας τις πρώτες 72ώρες νοσηλείας στην μονάδα. Στο διάστηματων 90 ημερών που τους παρακολούθησανδεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ τωνδύο ομάδων τόσο στον αριθμό των πνευμονι-κών εμβολών αλλά και των θανάτων (Ho KMκαι συν).

Η μελέτη εξέτασε αν η χρήση της ριβαρο-ξαμπάνης σε κινητοποιημένους ασθενείς μεκαρκίνο μείωνε τα θρομβοεμβολικά επεισό-δια. Περιελήφθησαν 841 ασθενείς οι οποίοιελάμβαναν χημειοθεραπεία και στους 420 χο-ρηγήθηκε επιπλέον 10 mg ριβαροξαμπάνηςτην μέρα. Μετά απο παρακολούθηση έξι μη-νών δεν παρατηρήθηκε μείωση θρομβοεμβο-λικών επεισοδίων στην ομάδα με το αντιπηκτι-κό φάρμακο. Δεν σημειώθηκε αύξηση τωνσυμβαμάτων στην ομάδα του φαρμάκου(Khorana AA και συν).

Σε κινητοποιημένους ασθενείς με καρκίνουπο χημειοθεραπεία και με ψηλό κίνδυο γιαθρόμβωση εξετάσθηκε αν η χορήγηση απι-ξαμπάνης μείωνε τα θρομβοεμβολικά συμβά-ματα. Μετείχαν 536 ασθενείς στους 288 χο-ρηγήθηκε και το αντιπηκτικό σε δόση 2.5mgδύο φορές την μέρα. Μετά απο παρακολού-θηση 7 μηνών σημειώθηκε σημαντική μείωσητων θρομβοεμβολικών συμβαμάτων στηνομάδα της ριβαροξαμπάνης και ταυτόχρονηαύξηση των αιμορραγικών επιπλοκών (CarrierM και συν).

Οι κιρσοί των κάτω άκρων αντιμετωπίζον-ται με την κλασσική χειρουργική επέμβαση,μετο ενδοαυλικό laser και με σκληροθεραπείααφρού. Εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητατων μεθόδων αυτών 5 χρόνια μετά την επέμ-βαση. Βρέθηκε ότι και οι 3 θεραπευτικές μέ-θοδοι βελτίωσαν σημαντικά το επίπεδο της


ζωής των ασθενών συγκριτικά με το επίπεδοτης ζωής τους προ της θεραπείας. Ωστόσο,υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύτων μεθόδων με τα καλύτερα αποτελέσματανα παρατηρούνται στην ομάδα με laser θερα-πείες και στην κλασσική χειρουργική θερα-πεία σε σχέση με την σκληροθεραπέια αφρού(Brittenden J και συν).


1. LEDERLE F, KYRIAKIDES T, STROUPE K etal: Open versus endovascular repair of abdominalaortic aneurysm. NEJM 380:2126-35.

2. WU J, ZAFAR M, LI Y et al: Ascending aorticlength and risk of aortic adverse events. JACC74:1883-1894.

3. BULDER RMA, BASTIAANNET E, HAM-MING JF. Meta-analysis of long-term survival af-ter elective endovascular or open repair of ab-dominal aortic aneurysm. Br J Surg 106:523-533.

4. WILLIAMS CO, SWEETING MJ, JACOMELLIJ et al: Safety of men with small and medium ab-dominal aortic aneurysms under surveillance inthe NAAASP: Circulation 139:1371–1380.

5. SALATA K, HUSSAIN MA, DE MESTRAL Cet al: Comparison of outcomes in elective en-dovascular aortic repair vs open surgical repair ofabdominal aortic aneurysms: JAMA NetworkOpen.2(7):e196578.

6. HESS CN, HUANG Z, PATEL MR et al: Acutelimb ischemia in peripheral artery disease. Circu-lation 140:556-565.

7. OLIVIER CB, HILLARY MULDER H,WILLIAM R et al: Incidence, characteristics, andoutcomes of myocardial infarction in patients withperipheral artery disease. Insights from the EU-CLID trial. JAMA Cardiol.4:7-15.

8. CHOWDHURY MM,TARKIN JM, ALBAGH-DADI MS et al: Vascular positron emission to-mography and restenosis in symptomatic periph-eral arterial disease. JACC Cardiovasc Imaging.S1936-878X(19)30450-4.

9. CHO S, LEE YJ, KO YG et al: Optimal strategyfor antiplatelet therapy after endovascular revas-cularization for lower extremity peripheral arterydisease. JACC Cardiovasc Interv. 12(23):2359-2370.

10. FREISINGER E, KOEPPE J, GERSS J et al:Mortality after use of paclitaxel-based devices inperipheral arteries: a real-world safety analysis.Eur Heart J 0: 1–8.

11. GOLDSWEIG AM, KENNEDY KF, ABBOTT

JD et al: Patient radiation dosage during lower ex-tremity endovascular intervention. J ACC Intv12:473–80.

12. KEITH AAF, EIKELBOOM JW, SHES-TAKOVSKA O. Rivaroxaban plus aspirin in pa-tients with vascular disease and renal dysfunction.From the COMPASS Trial. JACC 73:2243-50.

13. LASOTA AN, GRØNHOLDT MM, BORK CS etal: Marine n-3 fatty acids and the risk of peripher-al arterial disease. JACC 72:1576–84.

14. DOMÍNGUEZ F, VALENTÍN F, FERNÁN-DEZ-ALVIRA JM et al: Association of sleep du-ration and quality with subclinical atherosclerosis.JACC 73:134–4

15. CHARAKIDA M, GEORGIOPOULOS G,DANGARDT F et al: Early vascular damagefrom smoking and alcohol in teenage years: theALSPAC study. Eur H J 40: 345–353.

16. MARKUS HS, LEVI C, ALICE KING A et al:Antiplatelet therapy vs anticoagulation therapy incervical artery dissection. JAMA Neurol 76:657-664.

17. MARKUS HS, HARSHFIELD EL, COMPTERA et al: Stenting for symptomatic vertebral arterystenosis:a preplanned pooled individual patientdata analysis. Lancet Neurol.18:666-673.

18. CAMPBELL HM, PARSONS MW, CHURILOVL et al: Thrombolysis guided by perfusion imagingup to 9 hours after onset of stroke. NEJM 380:1795-803.

19. BROTT TG, CALVET D, HOWARD G et al:Long-term outcomes of stenting and endarterec-tomy for symptomatic carotid stenosis: a pre-planned pooled analysis of individual patient data.Lancet Neurol.18: 348–356.

20. NTAIOS G, PERLEPE K, SIRIMARCO G et al:Carotid plaques and detection of atrial fibrillationin embolic stroke of undetermined source. Neu-rology 92(23):e2644-e2652.

21. REDDY VY, NEUZIL P, POTTER T et al: Per-manent percutaneous carotid artery filter to pre-vent stroke in atrial fibrillation patients. TheCAPTURE Trial. JACC 74:829–39.

22. PARISH S, ARNOLD M, CLARKE R et al: As-sessment of the role of carotid atherosclerosis inthe association between major cardiovascular riskfactors and ischemic stroke subtypes. JAMA Net-work Open.2(5):e194873

23. KELLER K, HOBOHM L, EBNER M et al:Trends in thrombolytic treatment and outcomesof acute pulmonary embolism in Germany. EuropHJ 0:1–8.

24. ARABI YM, F. HAMEED A, BURNS K, et al:


Adjunctive intermittent pneumatic compressionfor venous thromboprophylaxis. NEJM 380:1305-1315.

25. HO KM, RAO S, HONEYBUL S et al: A multi-center trial of vena cava filters in severely injuredpatients. NEJM 381:1496-1497.

26. KHORANA AA, SOFF GA, KAKKAR AA. Ri-varoxaban for thromboprophylaxis in high-risk

ambulatory patients with cancer. NEJM 380:720-8.

27. CARRIER M, NASSAR KA, MALLICK R et al:Apixaban to prevent venous thromboembolism inpatients with cancer. NEJM 380:711-719.

28. BRITTENDEN J,COOPER D., DIMITROVA Met al: Five-year outcomes of a randomized trial oftreatments for varicose veins. NEJM 381:912-22.


Αρτηριακή υπέρτασηΑρτηριακή υπέρταση

Ε. Μανιός

• Συστηματική ανασκόπηση όλων των δημοσιευμένων μελετών πιστοποί-ησης συσκευών μέτρησης ΑΠ ανέδειξε ότι το 30% των πιεσομέτρωνπου κυκλοφορούν στο εμπόριο δεν πληρούν τα κριτήρια πιστοποίησηςκαι δεν παρέχουν ακριβείς μετρήσεις της ΑΠ

• Η επιθετική ελάττωση της ΑΠ σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό αγγειακόεγκεφαλικό επεισόδιο που υποβάλλονται σε ενδοφλέβια θρομβόλυσηδεν βελτίωσε την λειτουργική έκβαση των ασθενών στους 3 μήνες παρα-κολούθησης

• Η χορήγηση του καλιο-δεσμευτικού παριτομέρης σε ασθενείς με ανθε-κτική υπέρταση και χρόνια νεφρική νόσο υπό σπειρονολακτόνη, μεί-ωσε τα ποσοστά υπερκαλιαιμίας και αύξησε το ποσοστό των ασθενώνπου παρέμειναν σε θεραπεία με σπειρονολακτόνη

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η ακρίβεια των συσκευών μέτρησης ΑΠ γιατη διάγνωση της αρτηριακής υπέρτασης είναιμεγίστης σημασίας. Η STRIDE BP αποτελείμία διεθνή, μη κερδοσκοπική οργάνωση πουέχει ως αποστολή τη βελτίωση στην ακρίβειατης μέτρησης της ΑΠ και της διάγνωσης τηςΑΠ. Η συστηματική ανασκόπηση όλων τωνδημοσιευμένων μελετών πιστοποίησης συ-σκευών μέτρησης ΑΠ ανέδειξε ότι το 31%των δημοσιεύσεων που αξιολόγησαν επιτυ-χώς τις συσκευές έπρεπε να απορριφθούνλόγω μη ακρίβειας των συσκευών και πτωχήςμεθοδολογικής ποιότητας των δημοσιεύσεων.Ο κατάλογος με πιστοποιημένες συσκευέςμέτρησης της ΑΠ στο ιατρείο, στο σπίτι καιστο 24ωρο είναι διαθέσιμος στη διαδικτυακήδιεύθυνση (www.stridebp.org)1.

Σε προοπτική μελέτη, 373 εγκυμονούσεςυποβλήθηκαν σε 24ωρη καταγραφή ΑΠ. Οεπιπολασμός της υπέρτασης λευκής μπλού-ζας και της συγκαλυμμένης υπέρτασης ήταν3,8% και 24,7% αντίστοιχα. Η διάγνωση τηςσυγκαλυμμένης υπέρτασης συσχετιζόταν μεαυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης προεκλαμψίαςκαι εκλαμψίας. Η πιθανή διάγνωση της συγ-καλυμμένης υπέρτασης επιβάλλει την εφαρ-μογή 24ωρης καταγραφής ΑΠ σε κάθε έγκυομε ΑΠ ιατρείου >125/76mmHg2.

Πληθυσμιακή μελέτη σε 11135 άτομα έρ-χεται να επιβεβαιώσει ότι η μέση 24ωρη ΑΠκαι η νυκτερινή ΑΠ, προερχόμενες από την24ωρη καταγραφή ΑΠ, συσχετίζονται με αυ-ξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνητότηταςκαι νοσηρότητας ακόμα και μετά από προ-σαρμογή για τις τιμές ΑΠ ιατρείου3.

Σε μετα-ανάλυση 31 μελετών διαπιστώθη-κε ότι οι μη-επιτηρούμενες από ιατρό αυτό-ματες μετρήσεις της ΑΠ στο ιατρείο είναι πιοακριβείς από τις κλασσικές μετρήσεις ΑΠ στοιατρείο, λόγω απουσίας του φαινομένου λευ-κής μπλούζας, και παρουσιάζουν υψηλή συ-σχέτιση με τις ημερήσιες τιμές ΑΠ που προ-έρχονται από την 24ωρη καταγραφή ΑΠ4.

Υποανάλυση της μελέτης CATIS έδειξεότι σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγ-κεφαλικό επεισόδιο και ιστορικό αρτηριακής

υπέρτασης, η πρώιμη χορήγηση αντιϋπερτα-σικής αγωγής ελάττωσε τον σχετικό κίνδυνουποτροπής του αγγειακού εγκεφαλικού επει-σοδίου στους 3 μήνες κατά 54%, συγκριτικάμε τους ασθενείς που δεν είχαν ιστορικό αρ-τηριακής υπέρτασης5.

Δευτερογενής ανάλυση της μελέτης PRO-FESS σε 17916 ασθενείς με ισχαιμικό αγγει-ακό εγκεφαλικό επεισόδιο έδειξε ότι η υψηλήμεταβλητότητα της ΑΠ από επίσκεψη σε επί-σκεψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπο-τροπής των αγγειακών εγκεφαλικών επεισο-δίων6.

Συνδυασμένη ανάλυση των μελετών INTE-RACT2 και ATACHII σε 3809 ασθενείς μεοξεία ενδοεγκεφαλική αιμορραγία ανέδειξεμία γραμμική συσχέτιση μεταξύ των επιτευχ-θέντων επιπέδων συστολικής ΑΠ και της λει-τουργικής έκβασης των ασθενών για τιμές ΑΠέως και 120mmHg. Για κάθε 10mmHg ελάτ-τωση της συστολικής ΑΠ αυξάνεται κατά 10%η πιθανότητα ευνοϊκής λειτουργικής έκβασης,χωρίς σημαντική αύξηση των ανεπιθύμητωνενεργειών7.

Σε υποπληθυσμό (465 συμμετέχοντες)της επιδημιολογικής μελέτης Insight 46, στηνοποία παρακολουθούνται άτομα που γεννή-θηκαν το 1946 σε διάστημα μίας εβδομάδαςστην κεντρική Αγγλία, διαπιστώθηκε ότι υψη-λές τιμές ΑΠ στην μέση ηλικία (43 – 53 ετών)σχετίζονται με αυξημένο όγκο βλαβών λευκήςουσίας και ατροφία εγκεφάλου στην ηλικίατων 70 ετών, αλλά δεν σχετίζονται με επιδεί-νωση των ανώτερων νοητικών λειτουργιών8.

Συγχρονική μελέτη σε 828 ασθενείς χωρίςιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίουέδειξε ότι η νυκτερινή ΑΠ παρουσίαζε ισχυρήκαι ανεξάρτητη συσχέτιση με την παρουσίασιωπηρών ισχαιμικών εμφράκτων. Αντίθετα,οι τιμές ΑΠ ιατρείου, η πρωινή αιχμή ΑΠ και ημεταβλητότητα της ΑΠ δεν αποτελούσανπρογνωστικούς παράγοντες9.

Προοπτική πληθυσμιακή μελέτη 4761 ατό-μων που παρακολουθήθηκαν για 24 έτη έδει-ξε ότι ο συνδυασμός υπέρτασης στη μέση καιόψιμη ηλικία όπως και ο συνδυασμός υπέρτα-σης στη μέση ηλικία και υπότασης στην όψι-μη ηλικία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνοάνοιας συγκριτικά με τα άτομα που παρέμει-ναν νορμοτασικά κατά τη διάρκεια της μελέ-της10.

74 ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Αρτηριακή υπέρταση - Αρτηριακή υπέρταση - γενικάγενικά

Στη μελέτη SPRINT-MIND, 8563 υπερτασικοίασθενείς χωρίς άνοια τυχαιοποιήθηκαν σεεπιθετική (<120mmHg) έναντι συντηρητικήςελάττωσης (<140mmHg) της συστολικής ΑΠκαι παρακολουθήθηκαν για 5 έτη με καταλη-κτικό σημείο την διάγνωση άνοιας. Ο επιθετι-κή ελάττωση της ΑΠ δεν συσχετίστηκε με χα-μηλότερο κίνδυνο εκδήλωσης άνοιας συγκρι-τικά με τον συντηρητικό στόχο ΑΠ. Ωστόσο, οκίνδυνος εκδήλωσης ήπιας νοητικής δυσλει-τουργίας ήταν σημαντικά μικρότερος στηνομάδα ασθενών που επιτεύχθηκε εντατικήμείωση της ΑΠ11.

Σε υπομελέτη της SPRINT-MIND, 449ασθενείς υποβλήθηκαν σε μαγνητική τομο-γραφία εγκεφάλου κατά την είσοδο στη μελέ-τη και στα 4 έτη παρακολούθησης. Η μελέτηέδειξε ότι η επιθετική ελάττωση της ΑΠ συ-σχετίστηκε με μικρότερη αύξηση του όγκουβλαβών λευκής ουσίας συγκριτικά με τηνσυντηρητική ελάττωση της ΑΠ12.

Δεδομένα από μελέτες παρατήρησηςυποστηρίζουν ότι για τη διενέργεια θρομβό-λυσης σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό αγγειακόεγκεφαλικό επεισόδιο απαιτείται συστολικήΑΠ <180mmHg. Ωστόσο, παραμένει αδιευ-κρίνιστο πόσο πρέπει να ελαττωθεί η ΑΠ σεαυτές τις περιπτώσεις. Στη μελέτη ENCHAN-TED, 2196 ασθενείς με οξύ ισχαιμικό αγγει-ακό εγκεφαλικό επεισόδιο, υποψήφιοι για εν-δοφλέβια θρομβόλυση με αλτεπλάση τυχαι-οποιήθηκαν σε επιθετική ελάττωση της συ-στολικής ΑΠ (130-140mmHg) έναντι της κα-θιερωμένης μείωσης της ΑΠ (<180mmHg). Ηεντατική ελάττωση της ΑΠ δεν βελτίωσε τηνλειτουργική έκβαση των ασθενών στους 3 μή-νες, αν και μείωσε τον κίνδυνο ενδοεγκεφαλι-κής αιμορραγίας μετά τη θρομβόλυση, συγ-κριτικά με τον κλασσικό στόχο ΑΠ13.

Υποανάλυση της μελέτης ATACHII έδειξεότι η επιθετική ελάττωση της συστολικής ΑΠ(110-139mmHg) συσχετίζεται με μειωμένοκίνδυνο επέκτασης της αιμορραγίας σε ασθε-νείς με οξεία εν τω βάθει ενδοεγκεφαλική αι-μορραγία, συγκριτικά με τον καθιερωμένοστόχο ΑΠ (140-179mmHg)14.

Πολυκεντρική μελέτη, στην οποία συμμε-τείχαν 1263 ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικόεπεισόδιο, έδειξε ότι η επιθετική ελάττωσητης ΑΠ (126,7/77,4 mmHg) δεν συσχετίστηκεμε χαμηλότερο κίνδυνο υποτροπής των αγγει-ακών εγκεφαλικών επεισοδίων συγκρινόμενημε μία πιο συντηρητική αντιμετώπιση της ΑΠ(133,2/77,7). Ωστόσο, μετα-ανάλυση τριών τυ-χαιοποιημένων μελετών, συμπεριλαμβανομέ-νης και της αναφερθείσας, ανέδειξε ότι η μεί-ωση της ΑΠ <130/80mmHg ελαττώνει τονσχετικό κίνδυνο υποτροπής κατά 22%15.

Μετα-ανάλυση 4 μελετών σε ασθενείς μεαρτηριακή υπέρταση και χρόνια νεφρική νό-σο έδειξε ότι η επιθετική μείωση της συστολι-κής ΑΠ <130mmHg ελαττώνει την ολική θνη-τότητα συγκριτικά με έναν πιο συντηρητικόστόχο ΑΠ (<140mmHg)16.

Σε 2773 ασθενείς με περιφερική αρτηρια-κή νόσο, οι τιμές συστολικής ΑΠ <120mmHgσυσχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο εκδήλω-σης μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτωνσυγκριτικά με υψηλότερες τιμές ΑΠ. Η επιθετι-κή ελάττωση της ΑΠ σε αυτή την ομάδα ασθε-νών πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή17.

Μετα-ανάλυση 21 κλινικών μελετών κατέληξεστο συμπέρασμα ότι η κατανάλωση υποκατά-στατων άλατος με χαμηλή περιεκτικότητα να-τρίου ελαττώνει σημαντικά την συστολική καιδιαστολική ΑΠ καθώς και την νεφρική απέκ-κριση νατρίου συγκριτικά με τη κατανάλωσηκανονικού άλατος18.

Προοπτική μελέτη με 1294 υγιείς ηλικιω-μένους συμμετέχοντες έδειξε ότι η μεσογει-ακή δίαιτα ελάττωσε στατιστικώς σημαντικάτην συστολική ΑΠ, την πίεση παλμού, την αρ-τηριακή σκληρία και την απέκκριση νατρίουσυγκριτικά με άλλου τύπου δίαιτες μετά από12 μήνες παρακολούθησης19.

Σε διπλά-τυφλή τυχαιοποιημένη κλινικήμελέτη διαπιστώθηκε ότι η βαριά κατανάλωσηενεργειακών ποτών (32 oz) αυξάνει την ΑΠκαι προκαλεί παράταση του διαστήματος QTσυγκριτικά με το εικονικό σκεύασμα20.

75ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Εντατική Εντατική vs vs συντηρητικήςσυντηρητικήςελάττωσης ΑΠελάττωσης ΑΠ

Αντιμετώπιση αρτηριακήςΑντιμετώπιση αρτηριακήςυπέρτασηςυπέρτασης

Σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση η χο-ρήγηση σπειρονολακτόνης αποτελεί θερα-πεία εκλογής. Ωστόσο, σε ασθενείς με χρόνιανεφρική νόσο η θεραπεία με σπειρονολακτό-νη μπορεί να προκαλέσει σημαντική υπερκα-λιαιμία. Σε διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη με-λέτη φάσης ΙΙ, ασθενείς με χρόνια νεφρικήνόσο και ανθεκτική υπέρταση για την οποίαελάμβαναν σπειρονολακτόνη τυχαιοποιήθη-καν στη χορήγηση του καλιο-δεσμευτικούσκευάσματος πατιρομέρης έναντι εικονικούφαρμάκου. Η μελέτη έδειξε ότι η συγχορήγη-ση σπειρονολακτόνης και πατιρομέρης ήτανπιο αποτελεσματική ως προς τη συνέχιση τηςθεραπείας με σπειρονολακτόνη, λόγω χαμη-λότερων ποσοστών υπερκαλιαιμίας, συγκριτι-κά με την χορήγηση μόνο σπειρονολακτόνηςστις 12 εβδομάδες παρακολούθησης21.

Σε πολυκεντρική μελέτη, 894 γυναίκες μεσοβαρή υπέρταση κύησης (>160/110mmHg)τυχαιοποιήθηκαν σε νιφεδιπίνη 10mg, λαβε-ταλόλη 200mg και μεθυλντόπα 1000mg, μεσκοπό την εκτίμηση της αποτελεσματικότη-τας και ασφάλειας των χορηγούμενων σκευα-σμάτων. Η μελέτη έδειξε ότι τα τρία σκευά-σματα είχαν παρόμοια αποτελεσματικότητακαι προφίλ ασφάλειας, με μοναδική διαφοράτην υπεροχή της νιφεδιπίνης έναντι της με-θυλντόπα ως προς τα ποσοστά επιτυχούςρύθμισης της ΑΠ22.

Μετα-ανάλυση 14 κλινικών μελετών έδειξεότι η χορήγηση τριπλού συνδυασμού αντιϋ-περτασικών φαρμάκων είναι πιο αποτελεσμα-τική και το ίδιο ασφαλής με τη χορήγηση δι-πλού συνδυασμού. Επιπλέον, σε ασθενείς μεαρρύθμιστη αρτηριακή υπέρταση υπό διπλόσυνδυασμό σε υπομέγιστη δόση, η προσθήκητρίτου φαρμάκου επιτυγχάνει τετραπλάσιαελάττωση της ΑΠ συγκριτικά με το διπλασια-σμό της δόσης του διπλού συνδυασμού23.

Τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε ασθε-νείς με νοσογόνο παχυσαρκία και αρτηριακήυπέρταση έδειξε ότι ο συνδυασμός γαστρι-κού bypass και φαρμακευτικής αγωγής ελάτ-τωσε σημαντικά τον αριθμό των χορηγούμε-νων αντιϋπερτασικών σκευασμάτων, την24ωρη μεταβλητότητα της ΑΠ και τα ποσο-στά ανθεκτικής υπέρτασης συγκριτικά με τηφαρμακευτική αγωγή μόνο κατά τη διάρκεια12μηνης παρακολούθησης24.

Από αναδρομική μελέτη 4056 ηλικιωμέ-

νων ατόμων με αρτηριακή υπέρταση, διαπι-στώθηκε ότι η εντατικοποίηση της αντιϋπερ-τασικής αγωγής κατά την έξοδο από το νοσο-κομείο ασθενών που νοσηλεύτηκαν για μη-καρδιολογικά νοσήματα συσχετίστηκε με αυ-ξημένο κίνδυνο επανεισαγωγών και σοβαρώνανεπιθύμητων ενεργειών στις 30 ημέρες πα-ρακολούθησης, ενώ δεν ελάττωσε τον κίνδυ-νο καρδιαγγειακών συμβαμάτων στο 1 έτοςπαρακολούθησης25.


1. STERGIOU GS, O’BRIEN E, MYERS M, et al:STRIDE BP international initiative for accurateblood pressure measurement: Systematic reviewof published validation studies of blood pressuremeasuring devices. J Clin Hypertens 2019;21:1616-1622.

2. SALAZAR MR, ESPECHE WG, BALBÍN E, etal: Office blood pressure values and the necessityof out-of-office measurements in high-risk preg-nancies. J Hypertens. 2019;37:1838-1844.

3. YANG W, MELGAREJO J, THIJS L, et al: As-sociation of office and ambulatory blood pressurewith mortality and cardiovascular outcomes. JA-MA 2019;409-420.

4. ROERECKE M, KACZOROWSKI J, MYERSM, et al: Comparing automated blood pressurereadings with other methods of blood pressuremeasurement for identifying patients with possi-ble hypertension: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med 2019;179:351-362.

5. ZHANG R, ZHONG C, ZHANG Y, et al: Im-mediate antihypertensive treatment for patientswith acute ischemic stroke with or without historyof hypertension: a secondary analysis of theCATIS randomized clinical trial. JAMA NetwOpen 2019;2:e198103. doi:10.1001/jamanet-workopen. 2019.8103.

6. DE HAVENON A, FINO NF, JOHNSON B, etal: Blood Pressure Variability and CardiovascularOutcomes in Patients With Prior Stroke: A Sec-ondary Analysis of PRoFESS. Stroke.2019;50:3170-3176.

7. MOULLAALI TJ, WANG X, MARTIN RH, etal: Blood pressure control and clinical outcomesin acute intracerebral haemorrhage: a preplannedpooled analysis of individual participant data.Lancet Neurol. 2019;18:857-864.

8. LANE CA, BARNES J, NICHOLAS JM, et al:Associations between blood pressure across adult-

76 ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

hood and late-life brain structure and pathologyin the neuroscience substudy of the 1946 Britishbirth cohort (Insight 46): an epidemiological s-tudy. Lancet Neurol. 2019;18:942-952.

9. NAKANISHI K, JIN Z, HOMMA S, et al: Night-time systolic blood pressure and subclinical cere-brovascular disease: the Cardiovascular Abnor-malities and Brain Lesions (CABL) study. EurHeart J Cardiovasc Imaging. 2019;20:765-771

10. WALKER KA, SHARRETT AR, WU A, et al:Association of midlife to late-life blood pressurepatterns with incident dementia. JAMA2019;322:535-545.

11. WILLIAMSON JD, PAJEWSKI NM, AUCHUSAP, et al: Effect of intensive vs standard bloodpressure control on probable dementia: a ran-domized clinical trial. JAMA 2019;321:553-561.

12. NASRALLAH IM, PAJEWSKI NM, AUCHUSAP, et al: Association of intensive vs standardblood pressure control with cerebral white matterlesions. JAMA 2019;322:524-534.

13. ANDERSON CS, HUANG Y, LINDLEY RI, etal: Intensive blood pressure reduction with intra-venous thrombolysis therapy for acute ischaemicstroke (ENCHANTED): an international, ran-domised, open-label, blinded-endpoint, phase 3trial. Lancet. 2019;393:877-888.

14. LEASURE AC, QURESHI AI, MURTHY SB,et al: Association of intensive blood pressure re-duction with risk of hematoma expansion in pa-tients with deep intracerebral hemorrhage. JAMANeurol 2019 doi: 10.1001/jamaneurol.2019.1141.

15. KITAGAWA K, YAMAMOTO Y, ARIMA H, etal: Effect of Standard vs Intensive Blood PressureControl on the Risk of Recurrent Stroke: A Ran-domized Clinical Trial and Meta-analysis. JAMANeurol. 2019 doi: 10.1001/jamaneurol.2019.2167.

16. AGGARWAL R, PETRIE B, BALA W, et al:Mortality Outcomes With Intensive Blood Pres-sure Targets in Chronic Kidney Disease Patients.Hypertension. 2019;73:1275-1282.

17. THOMAS MANAPURATHE D, MOXON JV,KRISHNA SM, et al: Cohort Study Examining the

Association Between Blood Pressure and Cardio-vascular Events in Patients With Peripheral ArteryDisease. J Am Heart Assoc. 2019;8:e010748.

18. HERNANDEZ AV, EMONDS EE, CHEN BA,et al: Effect of low-sodium salt substitutes onblood pressure, detected hypertension, stroke andmortality. Heart. 2019;105:953-960.

19. JENNINGS A, BERENDSEN AM, DE GROOTL, et al: Mediterranean-Style Diet Improves Sys-tolic Blood Pressure and Arterial Stiffness in Old-er Adults. Hypertension. 2019;73:578-586.

20. SHAH SA, SZETO AH, FAREWELL R, et al:Impact of High Volume Energy Drink Consump-tion on Electrocardiographic and Blood PressureParameters: A Randomized Trial. J Am HeartAssoc. 2019;8:e011318.

21. AGARWAL R, ROSSIGNOL P, ROMERO A,et al: Patiromer versus placebo to enable spirono-lactone use in patients with resistant hypertensionand chronic kidney disease (AMBER): a phase 2,randomized, double-blind, placebo-controlled tri-al. Lancet 2019;394:1540-1550.

22. EASTERLING T, MUNDLE S, BRACKEN H,et al: Oral antihypertensive regimens (nifedipineretard, labetalol, and methyldopa) for manage-ment of severe hypertension in pregnancy: anopen-label, randomised controlled trial.Lancet. 2019;394:1011-1021.

23. SALAM A, ATKINS ER, HSU B, et al: Efficacyand safety of triple versus dual combination bloodpressure-lowering drug therapy: a systematic re-view and meta-analysis of randomized controlledtrials. J Hypertens. 2019;37:1567-1573.

24. SCHIAVON CA, IKEOKA D, SANTUCCI EV,et al: Effects of Bariatric Surgery Versus MedicalTherapy on the 24-Hour Ambulatory Blood Pres-sure and the Prevalence of Resistant Hyperten-sion. Hypertension. 2019;73:571-577.

25. ANDERSON T, JING B, AUERBACH A, et al:Clinical Outcomes After Intensifying Antihyper-tensive Medication Regimens Among OlderAdults at Hospital Discharge. JAMA Intern Med.2019;179:1528-1536.

77ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδιαΑγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια

Ε. Κορομπόκη

• Ένας στους τέσσερις ανθρώπους παγκοσμίως, κατά μέσο όρο, θα εμ-φανίσει στη διάρκεια της ζωής του αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, μετον κίνδυνο να βαίνει αυξανόμενος

• Η επιθετική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς που υποβάλ-λονται σε ενδοφλέβια θρομβόλυση, δεν σχετίζεται με σημαντική βελτίω-ση της κλινικής έκβασης παρά την ελάττωση του κινδύνου εμφάνισηςενδοκράνιας αιμορραγίας, σε σύγκριση με τα προτεινόμενα από τις κα-τευθυντήριες οδηγίες επίπεδα αρτηριακής πίεσης

• Η προνοσοκομειακή διαδερμική χορήγηση νιτρογλυκερίνης για τηνελάττωση της αρτηριακής πίεσης στην υπεροξεία φάση σε ασθενείς μευποψία αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου δεν σχετίζεται με σημαντι-κή ελάττωση της αναπηρίας

• Η νταμπιγκατράνη δεν είναι αποτελεσματικότερη της ασπιρίνης στηδευτερογενή πρόληψη εγκεφαλικών επεισοδίων μετά από εμβολικό εγ-κεφαλικό επεισόδιο αγνώστου προελεύσεως (ESUS)

• Η επέκταση του παραθύρου της ενδοφλέβιας θρομβόλυσης με αλτεπλά-ση μεταξύ 4.5 έως 9 ωρών σε επιλεγμένους ασθενείς με οξύ ισχαιμικόεγκεφαλικό και δυνητικά βιώσιμο εγκεφαλικό ιστό μειώνει το ποσοστότων ασθενών με σοβαρή αναπηρία αλλά αυξάνει σημαντικά τις συμ-πτωματικές εγκεφαλικές αιμορραγίες

• Η επανέναρξη αντιαιμοπεταλικής αγωγής μετά από ενδοεγκεφαλικήαιμορραγία δεν αυξάνει τον κίνδυνο επανεμφάνισης ενδοπαρεγχυματι-κής αιμορραγίας ή κλινικής επιδείνωσης του ασθενούς

• Η τενεκτεπλάση δεν είναι κατώτερη της αλτεπλάσης ως προς τηνασφάλεια και την αποτελεσματικότητα για την ενδοφλέβια θρομβόλυσησε οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Σύμφωνα με πρόσφατα αποτελέσματα από τημελέτη Global Burden of Disease ένας στουςτέσσερις ανθρώπους παγκοσμίως, κατά μέσοόρο, θα εμφανίσει στη διάρκεια της ζωής τουαγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, με τον κίνδυ-νο να βαίνει αυξανόμενος. Τα αποτελέσματατης ανωτέρω μελέτης αναφέρουν ότι, κατάμέσο όρο, ένα άτομο ηλικίας 25 ετών διατρέ-χει σχεδόν 25% κίνδυνο εμφάνισης αγγειακούεγκεφαλικού επεισοδίου στο υπόλοιπο τηςζωής του, ποσοστό κατά 9% μεγαλύτερο σεσχέση με το 1990. Ο μέσος κίνδυνος, παγκο-σμίως, εμφάνισης ενός επεισοδίου είναι με-γαλύτερος για τα ισχαιμικά εγκεφαλικά επει-σόδια συγκριτικά με τα αιμορραγικά (18,3%έναντι 8,2%). Ο συνολικός κίνδυνος εμφάνι-σης εγκεφαλικού επεισοδίου φαίνεται ότισχετίζεται με το κοινωνικοοικονομικό επίπεδοκάθε χώρας, με τον κίνδυνο να είναι σημαντι-κά μεγαλύτερος σε χώρες με χαμηλό κατάκεφαλήν εισόδημα, χαμηλό επίπεδο εκπαί-δευσης και χαμηλότερο προσδόκιμο επιβίω-σης. Τέλος, ο υψηλότερος κίνδυνος εμφάνι-σης εγκεφαλικών επεισοδίων παρατηρήθηκεστην Κίνα (41,1% για τους άνδρες και 36,7%για τις γυναίκες)1.

Δημοσιεύθηκαν οι αναθεωρημένες κατευθυν-τήριες συστάσεις του American Heart Asso-ciation/ American Stroke Association για τηναντιμετώπιση ασθενών με οξύ ισχαιμικό αγ-γειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Οι παρούσεςοδηγίες παρέχουν σημαντικές πληροφορίεςγια την αντιμετώπιση του οξέος ισχαιμικούεγκεφαλικού για την προνοσοκομειακή φρον-τίδα και την οργάνωση αυτής, τις θεραπευτι-κές επιλογές επείγουσας επαναιμάτωσης(θρομβόλυση/θρομβεκτομή) και την ενδονο-σοκομειακή φροντίδα στην οξεία φάση τουεγκεφαλικού επεισοδίου2.

Δημοσιεύτηκαν οι νέες κατευθυντήριεςσυστάσεις του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Εγ-

κεφαλικών για τη δευτερογενή πρόληψηασθενών με ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιοκαι κολπική μαρμαρυγή, προσφέροντας ανα-θεωρημένα δεδομένα για τη βέλτιστη αντι-θρομβωτική αγωγή και το χρόνο έναρξη αυ-τής μετά από ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιοκαθώς και τη διαχείριση ειδικών ομάδωνόπως ασθενείς μεγάλης ηλικίας και ασθενείςμε νεφρική δυσλειτουργία3.

Οξεία φάσηΤο χρονικό παράθυρο για τη χορήγηση εν-δοφλέβιας θρομβόλυσης σε οξύ ισχαιμικόεγκεφαλικό επεισόδιο περιορίζεται στις πρώ-τες 4,5 ώρες μετά την εγκατάσταση τωνσυμπτωμάτων με βάση τις τρέχουσες οδη-γίες. Η μελέτη EXTEND, μια πολυκεντρικήτυχαιοποιημένη μελέτη, μελέτησε κατά πόσοείναι αποτελεσματική και ασφαλής η επέκτα-ση του παραθύρου της θρομβόλυσης μετα-ξύ 4,5 και 9 ωρών σε ασθενείς με υποαρ-δευόμενες αλλά δυνητικά βιώσιμες ισχαιμι-κές περιοχές με βάση ειδικές απεικονιστικέςτεχνικές (CT perfusion). Στη μελέτη τυχαι-οποιήθηκαν 225 ασθενείς εκ των οποίων 113έλαβαν αλτεπλάση και 112 εικονική θερα-πεία. Η μελέτη έδειξε ότι η επέκταση του πα-ραθύρου της θρομβόλυσης στις 9 ώρες είχεσαν αποτέλεσμα μεγαλύτερο ποσοστό ασθε-νών με ήπιο ή χωρίς κανένα νευρολογικό έλ-λειμμα στο σκέλος της αλτεπλάσης με πε-ρισσότερες όμως συμπτωματικές εγκεφαλι-κές αιμορραγίες4.

Στη μελέτη ENCHANTED, 2.196 ασθενείςμε οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επει-σόδιο (ΑΕΕ) που υποβλήθηκαν σε ενδοφλέ-βια θρομβόλυση και είχαν συστολική αρτη-ριακή πίεση (ΣΑΠ) ≥150mmHg, τυχαιοποι-ήθηκαν στο να υποβληθούν σε επιθετική μεί-ωση των επιπέδων αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ130-140 mmHg) εντός της πρώτης ώρας) ήστην επίτευξη των προτεινόμενων από τιςκατευθυντήριες γραμμές επιπέδων (ΣΑΠ<185 mmHg), με στόχο την πιθανή συσχέτι-

80 ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ

Νέες κατευθυντήριες Νέες κατευθυντήριες οδηγίεςοδηγίες

Ισχαιμικά εγκεφαλικάΙσχαιμικά εγκεφαλικάεπεισόδιαεπεισόδια

ΕπιδημιολογίαΕπιδημιολογία

ση των χαμηλότερων επιπέδων αρτηριακήςπίεσης με καλύτερη έκβαση. Το πρωτογενέςκαταληκτικό σημείο ο βαθμός αναπηρίαςτων ασθενών στις 90 ημέρες, ενώ το πρω-τεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν ηεμφάνιση ενδοκράνιας αιμορραγίας. Στο σύ-νολο των 2.180 ασθενών που συμπεριλήφθη-καν στην ανάλυση, δεν σημειώθηκε σημαντι-κή διαφορά ως προς τη μείωση της αναπη-ρίας στις πρώτες 90 ημέρες μεταξύ των δύοομάδων ασθενών. Οι ασθενείς που υπεβλή-θησαν σε επιθετική μείωση της αρτηριακήςπίεσης εμφάνισαν λιγότερες ενδοκράνιες αι-μορραγίες συγκριτικά με την ομάδα ασθε-νών που αντιμετωπίστηκαν με βάση τις κα-τευθυντήριες οδηγίες5.

Η τενεκτεπλάση είναι ένα νεότερο θρομ-βολυτικό φάρμακο με μεγαλύτερο χρόνο ημι-ζωής και ως εκ τούτου πρακτικά πλεονεκτή-ματα (άπαξ bolus δόση) στη χορήγηση έναντιτης αλτεπλάσης (bolus χορήγηση και εν συ-νεχεία συνεχή έγχυση για 60 λεπτά) γιαθρομβόλυση στο οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικόεπεισόδιο. Τα δύο θρομβολυτικά έχουν συγ-κριθεί σε τυχαιοποιημένες μελέτες μη κατω-τερότητας. Μια μετα-ανάλυση 5 τυχαιοποι-ημένων μελετών (1.585 ασθενείς) έδειξαν μηκατωτερότητα της τενεκτεπλάσης έναντι τηςαλτεπλάσης ως προς τη μείωσης της αναπη-ρίας στους 3 μήνες με συγκρίσιμο προφίλασφάλειας. Τα ευρήματα αυτά ενισχύουν τιςπιο πρόσφατες Αμερικάνικες ΚατευθυντήριεςΟδηγίες για την αντιμετώπιση του οξέοςισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου που προ-τείνουν την τενεκτεπλάση ως εναλλακτικήστην χορήγησης αλτεπλάσης6.

Στη μελέτη RIGHT-2, 1.149 ασθενείς μευποψία εγκεφαλικού επεισοδίου (ισχαιμικούή αιμορραγικού) και συστολική αρτηριακήπίεση (ΣΑΠ) ≥120mmHg τυχαιοποιήθηκαν,κατά τη μεταφορά τους στο νοσοκομείο καιπριν το πέρας 4 ωρών από την εγκατάστασητων συμπτωμάτων, να λάβουν διαδερμικά νι-τρογλυκερίνη ή εικονικό φάρμακο. Η αρχικήχορήγηση των φαρμάκων έγινε εντός τουασθενοφόρου, με τη θεραπεία να συνεχίζε-ται για τις επόμενες τρεις ημέρες. Σκοπόςτης μελέτης ήταν η ανεύρεση πιθανής συ-σχέτισης χαμηλότερων επιπέδων αρτηρια-κής πίεσης και καλύτερης έκβασης, από τιςπρώτες ώρες μετά την έναρξη των συμπτω-

μάτων, σε ασθενείς με υποψία οξέος εγκε-φαλικού επεισοδίου. Το πρωτογενές τελικόσημείο ήταν ο βαθμός αναπηρίας στις 90ημέρες. Μεταξύ των ασθενών με επιβεβαι-ωμένο εγκεφαλικό επεισόδιο κατά τη νοση-λεία τους στο νοσοκομείο, η διαδερμική χο-ρήγηση νιτρογλυκερίνης δεν συσχετίσθηκεμε ελάττωση της αναπηρίας στις 90 ημέρεςσε σχέση με το εικονικό φάρμακο7.

H παρουσία υπεργλυκαιμίας στην οξείαφάση του ισχαιμικού εγκεφαλικού είναι συ-χνή και σχετίζεται με χειρότερη έκβαση. Ηπολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη SHINE(Stroke Hyperglycemia Insulin Network Ef-fort), συμπεριέλαβε 1151 ασθενείς με υπερ-γλυκαιμία (τιμή γλυκόζης >110 mg/dl εάν εί-χαν ιστορικό ΣΔ και ≥150 mg/dL εάν δεν εί-χαν γνωστό ΣΔ) και οξύ ισχαιμικό εγκεφαλι-κό επεισόδιο, εντός 12 ωρών από την εγκα-τάσταση των συμπτωμάτων. Οι ασθενείς τυ-χαιοποιήθηκαν να λάβουν ινσουλίνη ενδο-φλεβίως σε συνεχή έγχυση με στόχο γλυκό-ζης 80-130 mg/dL ή υποδόρια ινσουλίνη βά-σει καθορισμένης κλίμακας με στόχο γλυκό-ζης 80-179 mg/dL για 72 ώρες. Η μελέτηέδειξε ότι η εντατικοποιημένη θεραπεία μεσυνεχή έγχυση ενδοφλέβιας ινσουλίνης δενμείωσε την αναπηρία στους 3 μήνες έναντιτης υποδόριας χορήγησης ινσουλίνης με βά-ση προκαθορισμένη κλίμακα8.

Δευτερογενής πρόληψηΣτη μελέτη RE-SPECT ESUS μια πολυκεντρι-κή διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη, 5390ασθενείς με εμβολικό εγκεφαλικό αγνώστουπροελεύσεως (ESUS) τυχαιοποιήθηκαν ναλάβουν νταμπιγκατράνη σε δόση 150 mg ή110 mg δύο φορές ημερησίως έναντι ασπιρί-νης 100 mg για δευτερογενή πρόληψη. Μετάαπό διάστημα παρακολούθησης 19 μηνώνδεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφοράως προς την υποτροπή του εγκεφαλικού(6,6% στους ασθενείς που ελάμβαναν νταμ-πιγκατράνη και 7,7% στους ασθενείς πουελάμβαναν ασπιρίνη) και ως προς τις μείζο-νες αιμορραγίες (1,7% ετησίως στην ομάδατης νταμπιγκατράνης και 1,4% ετησίως στηνομάδα της ασπιρίνης). Η μελέτη RESPECT-ESUS και η παλαιότερη μελέτη NAVIGATEESUS (ριβαροξαμπάνη έναντι ασπιρίνης σε

81ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ

ασθενείς με ESUS) έδειξαν ότι δύο από τανεότερα αντιπηκτικά, η νατμπιγκατράνη και ηριβαροξαμπάνη αντίστοιχα, δεν είναι αποτε-λεσματικότερα της ασπιρίνης σε ασθενείς μεεμβολικό εγκεφαλικό αγνώστου προελεύσε-ως (ESUS)9.

Μια προοπτική μελέτη παρατήρησηςπου συμπεριέλαβε ασθενείς με ιστορικόισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου λόγωκολπικής μαρμαρυγής μελέτησε κατά πόσοη θεραπεία γεφύρωσης με χαμηλού μορια-κού βάρους ηπαρίνης (ΧΜΒΗ) προ τηςέναρξης των από του στόματος αντιπηκτι-κών υπερέχει έναντι της απευθείας έναρξηςαπό του στόματος αντιπηκτικών. Το πρωτο-γενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταντο σύνολο ισχαιμικών εγκεφαλικών, παροδι-κών εγκεφαλικών επεισοδίων, συστηματικώνεμβολών, συμπτωματικών εγκεφαλικών αι-μορραγιών και μειζόνων αιμορραγιών στις90 ημέρες. Από ένα σύνολο 1810 ασθενών371 (20%) έλαβαν πλήρη δόση ΧΜΒΗ πριντην έναρξη από του στόματος αντιπηκτικήςαγωγής. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση ηθεραπεία γεφύρωσης σχετίστηκε με αύξησητου πρωτογενούς καταληκτικού σημείου,καθώς και με την εμφάνιση ισχαιμικού εγκε-φαλικού και εγκεφαλικών αιμορραγιών. Σύμ-φωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης ηθεραπεία γεφύρωσης σχετίζεται με υψηλό-τερο κίνδυνο υποτροπής τους ισχαιμικού εγ-κεφαλικού και αιμορραγικής μετατροπήςτου εμφράκτου έναντι των ασθενών που ξε-κινούν απευθείας από τους στόματος αντι-πηκτικά10.

Σε μια υπό-ανάλυση της μελέτης CAN-VAS (Canagliflozin Cardiovascular Asses-sment Study) η οποία συμπεριέλαβε 10.142ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και υψηλό καρδιαγ-γειακό κίνδυνο που έλαβαν καναγλιφλοζίνηέναντι εικονικού φαρμάκου, μελετήθηκαν οιασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν εγκεφαλικόεπεισόδιο κατά τη διάρκεια της παρακολού-θησης. Συνολικά παρατηρήθηκαν εγκεφαλικάεπεισόδια σε 309 ασθενείς, 123 εκ των οποί-ων είχαν ήδη ιστορικό ισχαιμικού εγκεφαλι-κού ή παροδικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ησυχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού ήταν μι-κρότερη μεταξύ αυτών που ελάμβαναν κανα-γλιφλοζίνη και σε αυτούς που λάμβαναν εικο-

νικό φάρμακο. Η περαιτέρω ανάλυση τωναποτελεσμάτων ανάλογα με τον τύπο του εγ-κεφαλικού έδειξε ότι δεν υπήρχε επίδρασητης θεραπείας με καναγλιφλοζίνη έναντι τουεικονικού φαρμάκου στην εμφάνιση ισχαιμι-κών εγκεφαλικών και εγκεφαλικών απροσδιο-ρίστου αιτίας, παρουσιάστηκε όμως μια ση-μαντική ελάττωση των αιμορραγικών εγκεφα-λικών. Αν και ο αριθμός των εγκεφαλικώνεπεισοδίων στη μελέτη CANVAS ήταν πολύπεριορισμένος για να εξαχθούν ασφαλή συμ-περάσματα φαίνεται ότι η επίδραση της κα-ναγλιφλοζίνης είναι μάλλον θετική ως προςτην πρόληψη των εγκεφαλικών επεισοδίωνσε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και υψηλό καρ-διαγγειακό κίνδυνο. Τα ευρήματα χρειάζον-ται περαιτέρω διερεύνηση σε μεγαλύτερουςπληθυσμούς11.

Στην πολυκεντρική μελέτη RE-SPECTCVΤ τυχαιοποιήθηκαν 120 ασθενείς μεθρόμβωση φλεβωδών κόλπων εγκεφάλουνα λάβουν νταμπιγκατράνη 150 mg δύο φο-ρές ημερησίως (60 ασθενείς) έναντι βαρφα-ρίνης με στόχο INR 2,0-3,0 (60 ασθενείς)μετά από παρεντερική χορήγηση ηπαρίνηςγια 5-15 ημέρες. Εξαιρέθηκαν οι ασθενείςμε τραυματικής αιτιολογίας θρόμβωση καιθρόμβωση σχετιζόμενη με λοίμωξη του κεν-τρικού νευρικού συστήματος. Το πρωτογε-νές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταντο άθροισμα υποτροπών της θρόμβωσηςφλεβωδών κόλπων, της εν τω βάθει φλεβο-θρόμβωσης των άκρων, πνευμονικής εμβο-λής και θρομβώσεων σπλαγχνικών φλεβών.Δευτερογενές καταληκτικό σημείο ήταν ηεμφάνιση μειζόνων αιμορραγιών. Κατά τοδιάστημα παρακολούθησης (25 εβδομάδες)δεν παρατηρήθηκε καμία υποτροπή τηςθρόμβωσης φλεβωδών κόλπων. Παρατηρή-θηκε ένα επεισόδιο μείζονος αιμορραγίας(αιμορραγία πεπτικού) την ομάδα της νταμ-πιγκατράνης και δύο επεισόδια ενδοκρά-νιας αιμορραγίας στην ομάδα της βαρφαρί-νης. Τα ποσοστά επανασηρραγοποίησηςήταν συγκρίσιμα στις δύο ομάδες. Τα απο-τελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι τόσο ηνταμπιγκατράνη όσο και η βαρφαρίνη είναιασφαλείς θεραπευτικές επιλογές για τη θε-ραπεία ασθενών με θρόμβωση των φλεβω-δών κόλπων12.


Η κλινική μελέτη RESTART ήταν η πρώτη τυ-χαιοποιημένη μελέτη η οποία συνέκρινε τηνεπανέναρξη αντιαιμοπεταλιακής αγωγής μετη διακοπή αυτής σε ασθενείς με ενδοεγκε-φαλική αιμορραγία. Συνολικά 537 ασθενείςοι οποίοι ελάμβαναν αντιαιμοπεταλιακή αγω-γή για πρόληψη καρδιαγγειακών νοσημάτωνκαι εμφάνισαν ενδοεγκεφαλική αιμορραγία,τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν αντιαιμοπετα-λιακή αγωγή τουλάχιστο 24 ώρες μετά τοσυμβάν ή να διακόψουν πλήρως την αγωγήτους. Βάσει των αποτελεσμάτων της μελέ-της, η γρήγορη επανέναρξη της αντιαιμοπε-ταλιακής αγωγής σε ασθενείς με ενδοεγκε-φαλική αιμορραγία δεν αύξησε τον κίνδυνοεπιδείνωσης ή επανεμφάνισης της ενδοεγ-κεφαλικής αιμορραγίας13.

Μια αναδρομική μελέτη παρατήρησηςεξέτασε κατά πόσο είναι ασφαλής και απο-τελεσματική η χορήγηση ενδοφλέβιας δε-σμοπρεσίνης σε ασθενείς με εγκεφαλική αι-μορραγία σχετιζόμενη με αντιαιμοπεταλικά.Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς που λάμ-βαναν τουλάχιστο ένα αντιαιμοπεταλιακόφάρμακο και είχαν ενδοκράνια αιμορραγία.Εξαιρέθηκαν οι ασθενείς που λάμβαναν αν-τιπηκτικά φάρμακα, συνυπάρχον ισχαιμικόεγκεφαλικό ή που υποβλήθηκαν σε νευρο-χειρουργική παρέμβαση. Από ένα σύνολο124 ασθενών 55 έλαβαν δεσμοπρεσίνη και69 δεν έλαβαν θεραπεία. Το πρωτογενές ση-μείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήτανη επέκταση της αιμορραγίας τουλάχιστονκατά 3 ml κατά τη διάρκεια των πρώτων 24ωρών μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο. Ηχορήγηση δεσμοπρεσίνης σχετίστηκε μεμειωμένη πιθανότητα επέκτασης του αιμα-τώματος χωρίς να αυξηθούν σημαντικά οιθρομβώσεις και η μείωση των επιπέδων να-τρίου κατά την πρώτη εβδομάδα και τιςπρώτες 3 μέρες μετά την παρέμβαση, αντί-στοιχα14.


1. FEIGIN VL, NGUYEN G, CERCY K, et al:Global, Regional, and Country-Specific Lifetime

Risks of Stroke, 1990 and 2016. The New Englandjournal of medicine 2018;379:2429-2437.

2. WARNER JJ, HARRINGTON RA, SACCORL, ELKIND MSV. Guidelines for the EarlyManagement of Patients With Acute IschemicStroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines forthe Early Management of Acute Ischemic Stroke.Stroke 2019;50:3331-3332.

3. KLIJN CJM, PACIARONI M, BERGE E, et al:Antithrombotic treatment for secondary preven-tion of stroke and other thromboembolic eventsin patients with stroke or transient ischemic attackand non-valvular atrial fibrillation: A EuropeanStroke Organisation guideline. European StrokeJournal 2019;4:198-223.

4. MA H, CAMPBELL BCV. Thrombolysis Guidedby Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onsetof Stroke. 2019;380:1795-1803.

5. ANDERSON CS, HUANG Y, LINDLEY RI, etal: Intensive blood pressure reduction with intra-venous thrombolysis therapy for acute ischaemicstroke (ENCHANTED): an international, ran-domised, open-label, blinded-endpoint, phase 3trial. Lancet (London, England) 2019;393:877-888.

6. BURGOS AM, SAVER JL. Evidence thatTenecteplase Is Noninferior to Alteplase for A-cute Ischemic Stroke: Meta-Analysis of 5 Ran-domized Trials. Stroke 2019;50:2156-2162.

7. Prehospital transdermal glyceryl trinitrate in pa-tients with ultra-acute presumed stroke (RIGHT-2): an ambulance-based, randomised, sham-con-trolled, blinded, phase 3 trial. Lancet (London,England) 2019;393:1009-1020.

8. JOHNSTON KC, BRUNO A, PAULS Q, et al:Intensive vs Standard Treatment of Hyper-glycemia and Functional Outcome in PatientsWith Acute Ischemic Stroke: The SHINE Ran-domized Clinical Trial. JAMA 2019;322:326-335.

9. DIENER HC, SACCO RL, EASTON JD, et al:Dabigatran for Prevention of Stroke after Embol-ic Stroke of Undetermined Source. 2019;380:1906-1917.

10. ALTAVILLA R, CASO V, BANDINI F, et al:Anticoagulation After Stroke in Patients With A-trial Fibrillation. Stroke 2019;50:2093-2100.

11. ZHOU Z, LINDLEY RI, RADHOLM K, et al:Canagliflozin and Stroke in Type 2 Diabetes Mel-litus. Stroke 2019;50:396-404.

12. FERRO JM, COUTINHO JM, DENTALI F, etal: Safety and Efficacy of Dabigatran Etexilate vsDose-Adjusted Warfarin in Patients With Cere-

83ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ

Αιμορραγικά εγκεφαλικάΑιμορραγικά εγκεφαλικά

bral Venous Thrombosis: A Randomized ClinicalTrial. JAMA neurology 2019.

13. Effects of antiplatelet therapy after stroke due tointracerebral haemorrhage (RESTART): a ran-domised, open-label trial. Lancet (London, Eng-land) 2019;393:2613-2623.

14. FELDMAN EA, MEOLA G, ZYCK S, et al: Ret-rospective Assessment of Desmopressin Effective-ness and Safety in Patients With Antiplatelet-As-sociated Intracranial Hemorrhage. Critical caremedicine 2019;47:1759-1765.


Περίληψη νεότερων δεδομένωνσχετικά με τις δυσλιπιδαιμίες και

την υπολιπιδαιμική αγωγή

Περίληψη νεότερων δεδομένωνσχετικά με τις δυσλιπιδαιμίες και

την υπολιπιδαιμική αγωγή

Δ. Δεληαλής, Ευ. Αϊβαλιώτη, Γ. Μαυραγάνης, Κ. Σταματελόπουλος

• Ο θεραπευτικός στόχος < 70 mg για την LDL χοληστερόλη (LDL-C),μετά από αθηρωσκληρωτικής αιτιολογίας ισχαιμικό αγγειακό εγκεφα-λικό επεισόδιο (ΑΕΕ) μειώνει τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα(ΜΚΑΣ) σε σύγκριση με στόχο 90-110 mg

• Στα άτομα >75 ετών χωρίς καρδιαγγειακή (ΚΑ) νόσο, η θεραπεία μεστατίνες είναι λιγότερο ωφέλιμη σε σχέση με τα άτομα <75 ετών

• Η υπολιπιδαιμική θεραπεία μόνο με εζετιμίμπη μειώνει τα ΜΚΑΣ, σεάτομα ≥75 ετών χωρίς ιστορικό στεφανιαίας νόσου

• Η χρήση κλίμακας κινδύνου από συνδυασμό κυκλοφορούντων βιοδει-κτών ΚΑ κινδύνου είναι χρήσιμη στην αναγνώριση των ασθενών μετάαπό οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) που θα ωφεληθούν από εντατικο-ποιημένη υπολιπιδαιμική αγωγή με συνδυασμό σιμβαστατίνης και εζε-τιμίμπης

• Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για ΚΑ νόσο, το bempedoic acid, ένας έμ-μεσος αναστολέας της HMGCoA αναγωγάσης, οδηγεί σε σημαντικήμείωση της LDL-C χωρίς να αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών απότη συγχορήγηση με στατίνη

• Η θεραπεία με λιπόφιλη στατίνη συσχετίζεται με μειωμένη επίπτωσηηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ)

• Το evolocumab, ένας αναστολέας PCSK9, είναι ασφαλές και αποτελε-σματικό στη μείωση των επιπέδων της LDL-C και του ΚΑ κινδύνου σεόλα τα στάδια της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ)

• Το evolocumab μειώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης α (Lp(a)) καιτον κίνδυνο για ΚΑ συμβάματα, με το μεγαλύτερο όφελος να παρατη-ρείται στους ασθενείς με αρχικά υψηλές τιμές Lp(a)

• H χορήγηση evolocumab σε συνδυασμό με υψηλή δόση στατίνης ενδονο-σοκομειακά σε ασθενείς με ΟΣΣ είναι ασφαλής και πετυχαίνει ταχείαεπίτευξη των στόχων LDL-C

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η εντατικοποιημένη υπολιπιδαιμική θεραπείασυστήνεται μετά από παροδικό ισχαιμικόεπεισόδιο (TIA) ή ισχαιμικό αγγειακό εγκεφα-λικό επεισόδιο (ΑΕΕ) αθηρωματικής αιτιολο-γίας, αλλά δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένηγια το στόχο της LDL-C. Σε τυχαιοποιημένημελέτη, διερευνήθηκε αν τα επίπεδα <70 mgτης LDL-C, ως θεραπευτικός στόχος μει-ώνουν τα ΚΑ συμβάματα μετά από TIA ήισχαιμικό ΑΕΕ (ομάδα χαμηλού στόχου), σεσύγκριση με επίπεδα 90-110 mg LDL-C (ομά-δα υψηλού στόχου). Τυχαιοποιήθηκαν 2.860ασθενείς με πρόσφατο TIA (εντός 15 ημερών)ή ισχαιμικό ΑΕΕ (εντός 3 μηνών) στους οποί-ους συνυπήρχε αθηρωματική νόσος (ενδο-κράνια ή εξωκράνια στένωση εγκεφαλικήςαρτηρίας, αθηρωματικές πλάκες αορτικού τό-ξου ή ιστορικό στεφανιαίας νόσου). Οι ασθε-νείς παρακολουθήθηκαν για την εμφάνιση

ΜΚΑΣ που συμπεριελάμβαναν ΑΕΕ, οξύ έμ-φραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ), ανάγκη επα-ναιμάτωσης στεφανιαίων ή καρωτίδων αρτη-ριών ή θάνατος ΚΑ αιτιολογίας (πρωτεύον κα-ταληκτικό σημείο). Μετά από μέση παρακο-λούθηση 3,5 ετών, η ομάδα χαμηλού στόχουεμφάνισε το πρωτεύων καταληκτικό σημείοσε μικρότερο ποσοστό (8,5%) σε σύγκριση μετην ομάδα υψηλού στόχου (10,9%, HR 0,78),με επίτευξη μέσου όρου LDL-C 65 mg και 96mg, αντίστοιχα 1.

Δεν είναι σαφές το όφελος της θεραπείαςμε υπολιπιδαιμική αγωγή με στατίνη στους με-γαλύτερους σε ηλικία ασθενείς >75 ετών. Σεμια μετα-ανάλυση 28 τυχαιοποιημένων μελε-τών, συμπεριλήφθηκαν 186.854 άτομα από ταοποία το 8% ήταν >75 ετών. H θεραπεία ή ηεντατικοποιημένη θεραπεία με στατίνη συσχε-τίσθηκε με μείωση των συνολικών αγγειακώνσυμβαμάτων σε όλες τις ηλικίες αλλά για ταμείζονα στεφανιαία επεισόδια παρατηρήθηκεμικρότερο όφελος στα άτομα >75 ετών.

86 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΝΕΟΤΕΡΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

• Το όφελος από τη θεραπεία με alirocumab, ενός αναστολέα PCSK9, εί-ναι μεγαλύτερο σε ασθενείς μετά από ΟΣΣ που το λαμβάνουν για του-λάχιστον 3 έτη καθώς και σε ασθενείς υψηλού κινδύνου όπως αυτοί μευψηλό γενετικό κίνδυνο, με ιστορικό αορτοστεφανιαίας παράκαμψης(CABG), με πολυαγγειακή νόσο ή παλαιότερο ΟΣΣ

• Το inclisiran, ένας μακράς δράσης αναστολέας PCSK9, σε χορήγησημίας ή δύο δόσεων εντός 3 μηνών είναι αποτελεσματικό στη μείωση τωντιμών της LDL-C για ένα έτος

• Η μακροχρόνια χορήγηση των αναστολέων PCSK9 επιπλέον μέγιστηςαγωγής με στατίνη οδηγεί σε μείωση της αγγειακής φλεγμονής

• Το icosapent ethyl (EPAe), ένα παράγωγο του εικοσαπεντανοϊκού οξέ-ως (EPA), όταν χορηγείται επιπλέον της θεραπείας με στατίνη μειώνειτα ΜΚΑΣ σε ασθενείς με υπετριγλυκεριδαιμία (HTG) και ΚΑ νόσο ήσακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ)

• Η θεραπεία με antisense ολιγονουκλεοτίδιο που αναστέλλει το ηπατικόAPOC3 mRNA, μειώνει τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων (TG) σε ασθε-νείς με σύνδρομο οικογενούς χυλομικροναιμίας (familial chylimicrone-mia syndrome, FCS), υγιή άτομα και σε ασθενείς με HTG

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

ÇΑ. ΥπερχοληστεριναιμίαΑ. Υπερχοληστεριναιμία

Στους ασθενείς με ήδη εγκατεστημένη αγγει-ακή νόσο το όφελος από την αγωγή με στατί-νες στην μείωση των ΜΚΑΣ παρέμενε σημαν-τικό και στους ασθενείς>75 ετών. Αντίθεταστα άτομα >75 ετών χωρίς ήδη γνωστή αγγει-ακή νόσο η θεραπεία με στατίνες δεν συσχετί-ζονταν σημαντικά με την μείωση των αγγει-ακών συμβαμάτων2. Σε πολυκεντρική, προ-οπτική, open label, τυχαιοποιημένη μελέτηαναλύθηκαν δεδομένα από 3.796 Ιάπωνες �75ετών, με αυξημένη LDL-C (>140 mg/dl), χωρίςιστορικό στεφανιαίας νόσου και ένα τουλάχι-στον από τους παράγοντες: ΣΔ, υπέρταση,χαμηλή HDL-C, υπερτριγλυκεριδαιμία, κάπνι-σμα, παλαιό ΑΕΕ (>6 μήνες) ή περιφερική αρ-τηριακή νόσο κάτω άκρων. Οι συμμετέχοντεςτυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με εζετι-μίμπη (10 mg ημερησίως) και υγιεινοδιαιτητι-κές οδηγίες για μείωση του ΚΑ κινδύνου ή μό-νο σε υγιεινοδιαιτητικές συστάσεις. Μετά απόμέση διάρκεια παρακολούθησης 4,1 έτη, ηLDL-C και non-HDL-C μειώθηκε σημαντικά. Ηομάδα που λάμβανε εζετιμίμπη 10mg ημερη-σίως παρουσίασε 34% μικρότερο κίνδυνο γιατο πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέ-της που περιελάμβανε αιφνίδιο ΚΑ θάνατο,ΟΕΜ, στεφανιαία επαναγγείωση και νέο ΑΕΕσε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Υπολογί-στηκε ότι ο αριθμός που χρειάζεται να λαμβά-νει εζετιμίμπη για να αποφευχθεί ένα από ταπαραπάνω συμβάματα είναι 37,6 άτομα3.

Το bempedoic acid είναι ένας έμμεσοςαναστολέας της 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMGCoA) αναγωγάσης που χορηγείταιαπό το στόμα και μειώνει τη σύνθεση της χο-ληστερόλης στο ήπαρ αλλά δεν δρα στα κύτ-ταρα των σκελετικών μυών. Το όφελος τουbempedoic acid στην μείωση της LDL-C διε-ρευνήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποι-ημένη, διπλά τυφλή με εικονικό φάρμακο με-λέτη. Τυχαιοποιήθηκαν (2:1) 750 άτομα μεαθηροσκληρωτική ΚΑ νόσο ή/και οικογενήυπερχοληστερολαιμία (FH), που λάμβαναντην μέγιστη ανεκτή υπολιπιδαιμική θεραπείαμε LDL-C ≥70mg/dl. Χορηγήθηκε bempedoicacid 180mg ημερησίως (n = 500) ή σε εικονι-κό φάρμακο για 52 εβδομάδες (n = 250). Στις12 εβδομάδες το bempedoic acid οδήγησε σεεμμένουσα μείωση της LDL-C μέχρι και το τέ-λος της μελέτης, σε σύγκριση με το εικονικόφάρμακο κατά 14,8%. Το φάρμακο μείωσε

επίσης τα επίπεδα της non–HDL, της ολικήςκαι της apoB χοληστερόλης καθώς και τηςυψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐ-νης (hsCRP)4. Παρόμοια ευρήματα παρατη-ρήθηκαν και σε δεύτερη τυχαιοποιημένη με-λέτη με ίδιο σχεδιασμό και μεγαλύτερο αριθ-μό ασθενών (n = 1488 και 742 στις ομάδεςθεραπείας και εικονικού φαρμάκου, αντίστοι-χα). Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον συνο-λικό αριθμό ανεπιθύμητων ενεργειών ανάμε-σα στην ομάδα που ελάμβανε bempedoicacid ανεξάρτητα από τη δόση της συγχορη-γούμενης στατίνης. Ωστόσο, περισσότεροιασθενείς από την ομάδα φαρμάκου διέκοψαντη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών(10,9 vs. 7,1%), μεταξύ των οποίων συμπτώ-ματα από τους σκελετικούς μύες, αυξημένεςτιμές ουρικού οξέος ή εμφάνιση επεισοδίουουρικής αρθρίτιδας5.

Η μελέτη IMPROVE-IT (τυχαιοποιημένη, δι-πλά τυφλή, με εικονικό φάρμακο) έδειξε ότι ηπροσθήκη εζετιμίμπης (10mg ημερησίως) στηθεραπεία με σιμβαστατίνη (40mg ημερησίως),σε ασθενείς μετά από ΟΣΣ, μειώνει σημαντικάτα ΚΑ συμβάματα. Σε μια προκαθορισμένηανάλυση της μελέτης IMPROVE-IT (N=7.195),εκτιμήθηκε η δυνατότητα κλίμακας νεότερωνβιοδεικτών ΚΑ κινδύνου στην κυκλοφορία τουαίματος στο διαχωρισμό των ασθενών πουωφελούνται ή όχι από την εντατική υπολιπι-δαιμική θεραπεία. Οι βιοδείκτες που χρησιμο-ποιήθηκαν ήταν: hsTnT ≥14 ng/L, NT-proBNP≥450 pg/mL, GDF-15 ≥1.800 pg/mL και hsCRP≥2 mg/L. Παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς μεαυξημένες τιμές σε >2 βιοδείκτες είχαν το μέ-γιστο όφελος από την εντατικοποίηση τηςυπολιπιδαιμικής θεραπείας (απόλυτη μείωσηκινδύνου κατά 7,3%), ενώ οι ασθενείς με κανέ-να βιοδείκτη αυξημένο δεν ωφελούνταν6.

Η επίδραση των στατινών στην επίπτωσηκαι την θνητότητα του ΗΚΚ σε άτομα με χρό-νια ηπατίτιδα Β ή C, διερευνήθηκε σε μιαπροοπτική μελέτη κοορτής με αντιστοίχιση μετη χρήση propensity score από ένα σύνολο63.279 ατόμων. Ο δεκαετής κίνδυνος για τηνεμφάνιση ΗΚΚ ήταν κατά 44% (HR 0,56, από-λυτη διαφορά -4,8%) μικρότερος στα άτομαπου ξεκίνησαν αγωγή με λιπόφιλη στατίνη (n= 6.554), σε σύγκριση με τα άτομα που δενλάμβαναν στατίνη (n = 8.334) ενώ δεν παρα-τηρήθηκε τέτοια συσχέτιση με τις υδρόφιλες

87ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΝΕΟΤΕΡΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

στατίνες (n = 1.780). Η δεκαετής θνησιμότη-τα του ΗΚΚ ήταν σημαντικά χαμηλότερη σεαυτούς που ελάμβαναν στατίνη ανεξάρτηταεάν ήταν λιπόφιλη ή υδρόφιλη7.

Σε υπο-ανάλυση της τυχαιοποιημένης δι-πλά τυφλής μελέτης FOURIER εκτιμήθηκε ηεπίδραση της νεφρικής λειτουργίας στηναποτελεσματικότητα και την ασφάλεια τηςχορήγησης evolocumab, ενός αναστολέα τηςproprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9), για 30 μήνες σε σύνολο 27.564ασθενών με κλινικά έκδηλη ΚΑ νόσο και LDL-C>70 mg/dl ή non-HDL-C>100 mg/dl έναντιεικονικού φαρμάκου. Το πρωτεύον σύνθετοκαταληκτικό σημείο περιελάμβανε ΚΑ θάνατο,ΟΕΜ, ΑΕΕ, νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη ήστεφανιαία επαναγγείωση. Σε όλα τα στάδιαΧΝΝ παρατηρήθηκε μείωση του σχετικού κιν-δύνου για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο.Στους ασθενείς με στάδιο ΧΝΝ ≥3 παρατηρή-θηκε μεγαλύτερη μείωση του απόλυτου κιν-δύνου για το δευτερεύον τελικό σημείο πουπεριελάμβανε ΟΕΜ, ΑΕΕ ή ΚΑ θάνατο. Η μεί-ωση της LDL-C ήταν παρόμοια ανεξάρτητατης νεφρικής λειτουργίας. Οι δύο ομάδες δεδιέφεραν ως προς αυτά τα κύρια καταληκτικάσημεία ασφάλειας8. Σε άλλη υπο-ανάλυσητης μελέτης FOURIER (n = 25.096), παρατη-ρήθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων τηςLp(a) μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας μεevolocumab σε σχέση με το εικονικό φάρμα-κο. Στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρ-μακο, τα υψηλά επίπεδα Lp(a) συσχετίστηκανανεξάρτητα με υψηλότερο κίνδυνο για ΜΚΑΣ.Στους ασθενείς με τιμές Lp(a) >20mg/dl προθεραπείας (ενδιάμεση τιμή), η μείωση ΚΑσυμβαμάτων ήταν μεγαλύτερη σε σχέση μεαυτούς με τιμές <20mg/dl, αλλά η διαφοράαυτή οριακά δεν ήταν στατιστικά σημαντική9.

Στη τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτηODYSSEY παρατηρήθηκε ότι το alirocumab,ένας αναστολέας της PCSK9, μείωσε ταΜΚΑΣ και το θάνατο σε ασθενείς με προηγού-μενο ΟΣΣ (εντός 1-12 μηνών) και αυξημένεςτιμές LDL-C παρά τη βέλτιστη υπολιπιδαιμικήαγωγή. Σε ανάλυση post-hoc παρατηρήθηκεότι από τους 11.953 ασθενείς της μελέτης μεδιαθέσιμα δείγματα DNA, αυτοί με υψηλό ΚΑκίνδυνο βάσει ανάλυσης του γενετικού κώδικαμε τη χρήση genome wide polygenic risk sco-re (PRS) για ΟΣΣ, είχαν μεγαλύτερο όφελος

από την θεραπεία με alirocumab στην μείωσηΚΑ θανάτου, ΟΕΜ, ΑΕΕ ή νοσηλείας για αστα-θή στηθάγχη μετά από 2,8 έτη παρακολούθη-σης10. Σε άλλες υπο-αναλύσεις της ίδιας μελέ-της παρατηρήθηκε ότι το όφελος από τη θε-ραπεία με alirocumab παραμένει σημαντικόανεξάρτητα από το ιστορικό CABG πριν ή με-τά το ΟΣΣ, με μεγαλύτερη όμως τη μείωσητου απόλυτου κινδύνου στους ασθενείς μειστορικό CABG11 όπως επίσης και στουςασθενείς με αγγειακή νόσο σε 3 αγγειακά δί-κτυα (στεφανιαία νόσος, περιφερική αρτηρια-κή νόσος κάτω άκρων και ΑΕΕ)12. Επίσης, τοalirocumab ήταν πιο αποτελεσματικό στη μεί-ωση της επίπτωσης του θανάτου στους ασθε-νείς με προ-θεραπείας LDL-C >100 mg/dl, μεδιάρκεια θεραπείας ≥3 έτη ή χαμηλή επιτευχ-θείσα LDL-C μέχρι 30mg/dl 13.

Σε τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, προοπτι-κή μελέτη (EVOPACS), εξετάστηκε η ασφάλειακαι η αποτελεσματικότητα του evolocumab στημείωση των τιμών της LDL-C κατά την ενδονο-σοκομειακή φάση ενός ΟΣΣ έως και 8 εβδομά-δες μετά. Τυχαιοποιήθηκαν 308 ασθενείς πουέλαβαν ατορβαστατίνη 40mg και evolocumab420 mg ή εικονικό φάρμακο μία δόση ενδονο-σοκομειακά και μία 4 εβδομάδες μετά. Το evo-locumab μείωσε την LDL-C από 139,6 mg/dl σε30,6 mg/dl την 8η εβδομάδα (μείωση κατά 40%σε σχέση με το εικονικό φάρμακο) ενώ το95,7% των ασθενών πέτυχαν μείωση LDL-C<70 mg/dl. Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργει-ών ήταν παρόμοια στις 2 ομάδες14.

Στην τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, πολυ-κεντρική μελέτη ORION-1 φάσης 2 εξετάστηκεη αποτελεσματικότητα του inclisiran, ενός siR-NA που δρα ως μακράς δράσης αναστολέαςτης PCSK9, στη μείωση των επιπέδων τηςLDL-C σε 482 ασθενείς με αθηροσκληρωτικήΚΑ νόσο και υψηλές τιμές LDL-C υπό μέγιστηθεραπεία με στατίνη. Χορηγήθηκε inclisiran ήεικονικό φάρμακο την 1η ή/και την 90η ημέρα.Το ποσοστό μείωσης της LDL-C ήταν παρό-μοιο στους ασθενείς με και χωρίς ΣΔ, ενώ ημείωση ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς πουέλαβαν δύο δόσεις ή μεγαλύτερη δόση φαρ-μάκου. Το φάρμακο ήταν καλά ανεκτό15. Οιασθενείς διατήρησαν μειωμένη την LDL κατάτουλάχιστον 39 mg/dl για 6 έως 9 μήνες στηνυποομάδα της μίας δόσης και για 5 έως 10 μή-νες στην υποομάδα των 2 δόσεων inclisiran16.


Σε πολυκεντρική, προοπτική μελέτη παρα-τήρησης εξετάστηκε η επίδραση της θεραπεί-ας αναστολέα PCSK9 (alirocumab ή evolocu-mab) σε 21 ασθενείς με σταθερή ΚΑ νόσο,μετά από 12 μήνες στην πρόσληψη 18F-fluo-ro-2-deoxy-glucose (FDG) σε 3 αγγειακά τοι-χώματα (δεξιά και αριστερή καρωτίδα καιαορτή) με τη χρήση positron emission tomo-graphy/computed tomography (PET/CT) ωςδείκτη αγγειακής φλεγμονής. Παρατηρήθηκεσημαντική μείωση της πρόσληψης FDG καιτων επιπέδων hs-ιντερλευκίνης-1b στο αίμα,ιδιαίτερα στους ασθενείς με υψηλό φορτίοαγγειακής φλεγμονής προ της θεραπείας17.

Το 2019 δημοσιεύτηκαν οι νέες κατευθυν-τήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογι-κής Εταιρείας για την αντιμετώπιση των δυσ-λιπιδαιμιών18. Σε σχέση με την υπερχοληστε-ριναιμία τα κύρια σημεία είναι οι χαμηλότεροιστόχοι LDL-C σε σχέση με τις προηγούμενεςοδηγίες. Για τους ασθενείς πολύ υψηλού κιν-δύνου συνιστάται μείωση της LDL-C σε ποσο-στό ≥50% από την αρχική της και ο στόχοςγια την τιμή της LDL-C ορίζεται <55 mg/dL.Για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου συνιστά-ται η μείωση της LDL-C σε ποσοστό ≥50% απότην αρχική της τιμή και ο στόχος της LDL-Cορίζεται <70 mg/dL. Για τους μετρίου κινδύ-νου ασθενείς ο στόχος για την LDL-C ορίζεταισε <100 mg/dL, και για τους χαμηλού κινδύ-νου <116mg/dL. Συνιστάται αρχικά η χορήγη-ση στατίνης υψηλής έντασης στην υψηλότερηανεκτή δόση ώστε να επιτευχθεί ο στόχος τηςκατηγορίας κινδύνου(Ι/Α). Επί μη επίτευξηςστόχου με τη μέγιστη δόση στατίνης, συνιστά-ται η συνδυαστική αγωγή με εζετιμίμπη(Ι/Β).Αναστολέας PCSK9 συνιστάται σε περίπτωσημη επίτευξης στόχου LDL-C σε ασθενείς πολύυψηλού κινδύνου που λαμβάνουν ήδη τη μέγι-στη δόσης στατίνης σε συνδυασμό με εζετι-μίμπη (Ι/Α για δευτερογενή πρόληψη και ΙΙb/Cγια πρωτογενή πρόληψη ασθενών χωρίς καιΙ/C για πρωτογενή πρόληψη ασθενών με FH).

Τα παράγωγα του EPA μειώνουν τα TG, αλλάδεν είναι γνωστό εάν μειώνουν και τον ΚΑ κίν-

δυνο. Στη μελέτη REDUCE-IT (διπλά τυφλήτυχαιοποιημένη με χορήγηση εικονικού φαρ-μάκου) εξετάσθηκε η επίδραση του EPAeστην έκβαση ασθενών υψηλού ΚΑ κινδύνου.Τυχαιοποιήθηκαν 8.179 ασθενείς με επίπεδαTG 135-499mg/dl και με εγκατεστημένη ΚΑνόσο ή με ΣΔ και παράγοντες κινδύνου χωρίςΚΑ νόσο, οι οποίοι ελάμβαναν ήδη στατίνη.Χορηγήθηκε το EPAe (4 g ημερησίως) ή εικο-νικό φάρμακο. Μετά από ενδιάμεση παρακο-λούθηση 4,9 ετών. Το EPAe μείωσε κατά 19%τα επίπεδα TG σε 1 έτος σε σχέση με το εικο-νικό φάρμακο. Το EPAe μείωσε κατά 25% τηεπίπτωση του πρωτεύοντος καταληκτικού ση-μείου (HR 0,75) το οποίο συμπεριελάμβανε ΚΑθάνατο, μη θανατηφόρο ΟΕΜ, μη θανατηφό-ρο ΑΕΕ, στεφανιαία επαναγγείωση και νοση-λεία για ασταθή στηθάγχη. Υπολογίστηκε ότιχρειάζεται να λάβουν θεραπεία 21 άτομα γιανα αποφευχθεί 1 από τα παραπάνω συμβάμα-τα. Σε σχέση με το εικονικό φάρμακο το EPAeαύξησε την πιθανότητα εισαγωγών λόγω κολ-πικής μαρμαρυγής ή πτερυγισμού19. Σε επα-κόλουθη ανάλυση της μελέτης παρατηρήθηκεότι το EPAe οδήγησε σε 30% μείωση του κιν-δύνου για εμφάνιση επόμενων ισχαιμικώνσυμβαμάτων που περιλαμβάνονταν στο πρω-τεύον καταληκτικό σημείο (RR 0,70)20.

Η αποτελεσματικότητα του volanesorsen,ενός antisense ολιγονουκλεοτιδίου που ανα-στέλλει το ηπατικό APOC3 mRNA και οδηγείσε μείωση της απολιποπρωτεΐνης C-III(APOC3-III) δοκιμάστηκε σε 66 ασθενείς μεFCS στη διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, φά-σης 3 μελέτη APPROACH. Μετά από 3 μήνεςθεραπείας με volanesorsen (300 mg υποδο-ρίως 1 φορά την εβδομάδα), παρατηρήθηκεμείωση της μέσης τιμής TG κατά 77% και τηςAPOC3-III κατά 84% σε αντίθεση με την ομά-δα εικονικού φαρμάκου που παρουσίασε μι-κρή αύξηση. Το 77% των ασθενών στην ομά-δα του volanesorsen (n = 33) μείωσε τα επί-πεδα TG <750 mg. Συχνές ανεπιθύμητεςενέργειες από το volanesorsen ήταν η αντί-δραση στην περιοχή της έγχυσης του φαρμά-κου (61%) και η θρομβοπενία (33%)21. Παρό-μοια ευρήματα παρατηρήθηκαν μελέτη φά-σης 1/2α με το AKCEA-APOCIII-LRxis, ένα N-acetyl galactosamine-conjugated antisenseολιγονουκλεοτίδιο που χορηγήθηκε σε υγιήάτομα με ή χωρίς HTG22. Το συγκεκριμένο


Β. ΥπερτριγυκεριδαιμίαΒ. Υπερτριγυκεριδαιμία

ολιγονουκλεοτίδιο ήταν καλά ανεκτό και δενπροκάλεσε θρομβοπενία, ενώ παρατηρήθηκεαντίδραση στο σημείο της έγχυσης σε έναασθενή.

Στις νέες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευ-ρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας που δη-μοσιεύτηκαν το 2019 για την αντιμετώπισητων δυσλιπιδαιμιών18, συνιστάται η θεραπείαμε στατίνη ως 1ης γραμμής αγωγή για την μεί-ωση του ΚΑ κινδύνου σε υψηλού κινδύνουάτομα με HTG (>200mg/dL) (I/B). Σε ασθε-νείς υψηλού ή πολύ-υψηλού κινδύνου με επί-πεδα TG 135-499 mg/dL παρά την αγωγή μεστατίνη μπορεί να προστεθούν n-3 πολυακό-ρεστα λιπαρά οξέα (ΙΙa/B). Όσον αφορά τιςφιμπράτες, συνιστάται να προστεθούν στηναγωγή με στατίνη σε άτομα που έχουν επιτύ-χει το στόχο LDL-C και έχουν ακόμη TG>200mg/dL (IIb/B).

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦIΑ

1. AMARENCO P, KIM JS, LABREUCHE J, et al:A Comparison of Two LDL Cholesterol Targetsafter Ischemic Stroke. The New England journal ofmedicine. 2020; 382: 9.

2. Efficacy and safety of statin therapy in older peo-ple: a meta-analysis of individual participant datafrom 28 randomised controlled trials. Lancet(London, England). 2019; 393: 407-15.

3. OUCHI Y, SASAKI J, ARAI H, et al: EzetimibeLipid-Lowering Trial on Prevention of Athero-sclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older(EWTOPIA 75): A Randomized, Controlled Tri-al. Circulation. 2019; 140: 992-1003.

4. GOLDBERG AC, LEITER LA, STROES ESG,et al: Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Addedto Maximally Tolerated Statins on Low-DensityLipoprotein Cholesterol in Patients at High Riskfor Cardiovascular Disease: The CLEAR WisdomRandomized Clinical Trial. Jama. 2019; 322:1780-8.

5. RAY KK, BAYS HE, CATAPANO AL, et al:Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to ReduceLDL Cholesterol. The New England journal ofmedicine. 2019; 380: 1022-32.

6. QAMAR A, GIUGLIANO RP, BOHULA EA,et al: Biomarkers and Clinical CardiovascularOutcomes With Ezetimibe in the IMPROVE-ITTrial. Journal of the American College of Cardiolo-gy. 2019; 74: 1057-68.

7. SIMON TG, DUBERG AS, ALEMAN S, et al:Lipophilic Statins and Risk for HepatocellularCarcinoma and Death in Patients With ChronicViral Hepatitis: Results From a NationwideSwedish Population. Annals of internal medicine.2019; 171: 318-27.

8. CHARYTAN DM, SABATINE MS, PEDER-SEN TR, et al: Efficacy and Safety of Evolocum-ab in Chronic Kidney Disease in the FOURIERTrial. Journal of the American College of Cardiolo-gy. 2019; 73: 2961-70.

9. O’DONOGHUE ML, FAZIO S, GIUGLIANORP, et al: Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, andCardiovascular Risk. Circulation. 2019; 139: 1483-92.

10. DAMASK A, STEG PG, SCHWARTZ GG, et al:Patients with High Genome-Wide Polygenic RiskScores for Coronary Artery Disease May ReceiveGreater Clinical Benefit from Alirocumab Treat-ment in the Odyssey Outcomes Trial. Circulation.2019.

11. GOODMAN SG, AYLWARD PE, SZAREK M,et al: Effects of Alirocumab on CardiovascularEvents After Coronary Bypass Surgery. Journal ofthe American College of Cardiology. 2019; 74: 1177-86.

12. JUKEMA JW, SZAREK M, ZIJLSTRA LE, etal: Alirocumab in Patients With Polyvascular Dis-ease and Recent Acute Coronary Syndrome:ODYSSEY OUTCOMES Trial. Journal of theAmerican College of Cardiology. 2019; 74: 1167-76.

13. STEG PG, SZAREK M, BHATT DL, et al: Effectof Alirocumab on Mortality After Acute CoronarySyndromes. Circulation. 2019; 140: 103-12.

14. KOSKINAS KC, WINDECKER S, PEDRAZZI-NI G, et al: Evolocumab for Early Reduction ofLDL Cholesterol Levels in Patients With AcuteCoronary Syndromes (EVOPACS). Journal of theAmerican College of Cardiology. 2019; 74: 2452-62.

15. LEITER LA, TEOH H, KALLEND D, et al: In-clisiran Lowers LDL-C and PCSK9 Irrespective ofDiabetes Status: The ORION-1 RandomizedClinical Trial. Diabetes care. 2019; 42: 173-6.

16. RAY KK, STOEKENBROEK RM, KALLENDD, et al: Effect of 1 or 2 Doses of Inclisiran onLow-Density Lipoprotein Cholesterol Levels:One-Year Follow-up of the ORION-1 Random-ized Clinical Trial. JAMA cardiology. 2019.

17. VLACHOPOULOS C, KOUTAGIAR I, SK-OUMAS I, et al: Long-Term Administration ofProprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 In-hibitors Reduces Arterial FDG Uptake. JACCCardiovascular imaging. 2019; 12: 2573-4.


18. MACH F, BAIGENT C, CATAPANO AL, et al:2019 ESC/EAS Guidelines for the management ofdyslipidaemias: lipid modification to reduce car-diovascular risk: The Task Force for the manage-ment of dyslipidaemias of the European Societyof Cardiology (ESC) and European Atherosclero-sis Society (EAS). European heart journal. 2019.

19. BHATT DL, STEG PG, MILLER M, et al: Car-diovascular Risk Reduction with Icosapent Ethylfor Hypertriglyceridemia. The New England jour-nal of medicine. 2019; 380: 11-22.

20. BHATT DL, STEG PG, MILLER M, et al: Ef-

fects of Icosapent Ethyl on Total Ischemic Events:From REDUCE-IT. Journal of the American Col-lege of Cardiology. 2019; 73: 2791-802.

21. WITZTUM JL, GAUDET D, FREEDMAN SD,et al: Volanesorsen and Triglyceride Levels in Fa-milial Chylomicronemia Syndrome. The New Eng-land journal of medicine. 2019; 381: 531-42.

22. ALEXANDER VJ, XIA S, HURH E, et al: N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug toAPOC3 mRNA, triglycerides and atherogeniclipoprotein levels. European heart journal. 2019;40: 2785-96.


Καρδιο-ογκολογίαΚαρδιο-ογκολογία

E. Άννινος, Ι. Παρασκευαΐδης

• Η χορήγηση λυσινοπρίλης ή καρβεδιλόλης σχετίζεται με μικρότερη πι-θανότητα ανάπτυξης καρδιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με καρκί-νο μαστού που λαμβάνουν trastuzumab σαν συμπλήρωμα ανθρακυκλί-νης

• Η χορήγηση στατίνης ασκεί προστατευτική δράση έναντι του κινδύνουεγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ακτινοθε-ραπεία στο θώρακα, κεφαλή ή τράχηλο

• Από αναδρομικά στοιχεία, η χορήγηση στατίνης σχετίζεται με χαμηλό-τερο κίνδυνο καρδιοτοξικότητας σε ασθενείς με καρκίνο του μαστούπου λαμβάνουν trastuzumab με ή χωρίς ανθρακυκλίνη

• Η προληπτική χορήγηση ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με καρκίνο τουμαστού υπό χημειοθεραπεία (ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη με ήχωρίς trastuzumab), συμβάλλει στη διατήρηση του κλάσματος εξώθησηςτης αριστερής κοιλίας καθώς και της φυσιολογικής γεωμετρίας αυτής

• Πρόσφατη μετα-ανάλυση υποστηρίζει τον προστατευτικό ρόλο των βαναστολέων, ιδίως της καρβεδιλόλης, στην διατήρηση του κλάσματοςεξώθησης, των δεικτών παραμόρφωσης και της γεωμετρίας της αριστε-ρής κοιλίας σε σχέση με το placebo, σε ασθενείς που λαμβάνουν καρ-διοτοξική χημειοθεραπεία

• Η εφαρμογή προγράμματος φυσικής άσκησης κατά τη διάρκεια τηςχημειοθεραπείας με ανθρακυκλίνη σε γυναίκες με καρκίνο μαστού, συ-νέβαλε στη διατήρηση της καρδιοαναπνευστικής απόδοσης όπως αυτήεκτιμάται μέσω της μέγιστης κατανάλωσης Ο2

• Η φυσική άσκηση μετά το πέρας της χημειοθεραπείας ελαττώνει τονκαρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως αυτός προσδιορίζεται μέσω του Fram-ingham Risk Score

• Το apixaban είναι πιο αποτελεσματικό από το εικονικό φάρμακο στηνπροφύλαξη από τα θρομβοεμβολικά επεισόδια σε περιπατητικούς

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η καρδιο-ογκολογία αποτελεί έναν σύγχρονοκαι ταχέως εξελισσόμενο κλάδο της καρδιο-λογίας. Η προσπάθεια πρόληψης της καρδιο-τοξικής δράσης διαφόρων χημειοθεραπευτι-κών φαρμάκων έχει απασχολήσει επί σειράετών τη διεθνή βιβλιογραφία. Η έρευνα στοντομέα αυτό συνεχίστηκε με ενδιαφέροντααποτελέσματα και το 2019.

Σε μια διπλή τυφλή πολυκεντρική μελέτηαξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα της λυ-σινοπρίλης και της καρβεδιλόλης στην πρό-ληψη της καρδιοτοξικότητας (ελάττωση τουκλάσματος εξώθησης κατά >10% ή >5% ανη αρχική τιμή ήταν μικρότερη του 50%) καιτης διακοπής της θεραπείας σε 468 γυναίκεςμε καρκίνο μαστού που έλαβαν trastuzumab.Ο ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη λυσι-νοπρίλης, καρβεδιλόλης ή placebo για όσοχρόνο ελάμβαναν το trastuzumab (12 μήνες)και παρακολουθήθηκαν για άλλους 12 μήνεςστη συνέχεια. Στο σύνολο του πληθυσμούτης μελέτης δεν υπήρχε διαφορά στην επί-πτωση της καρδιοτοξικότητας στις τρεις ομά-δες (περίπου 30%). Στις ασθενείς που είχανλάβει ανθρακυκλίνες όμως, το καταληκτικόσημείο ήταν συχνότερο στην ομάδα του εικο-νικού φαρμάκου (47%) παρά σε εκείνη τηςλυσινοπρίλης (37%) ή της καρβεδιλόλης(31%). Το διάστημα ελεύθερο καρδιοτοξικό-τητας ήταν μεγαλύτερο και στις δύο ομάδες

παρέμβασης (καρβεδιλόλη: λόγος κινδύνου0,49, με 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,27 -0,89; p = 0,009, λυσινοπρίλη: λόγος κινδύνου0,53 με 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,30 -0,94; p = 0,015) σε σχέση με το placebo. Οιπεριπτώσεις διακοπής του αντινεοπλασματι-κού φαρμάκου ήταν λιγότερες στις ομάδεςπαρέμβασης τόσο στις ασθενείς που έλαβανανθρακυκλίνη όσο και στο σύνολο (Guglin Μκαι συν. 2019).

Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ακτι-νοθεραπεία στο θώρακα, κεφαλή ή τράχηλοστο παρελθόν (από το 2000 ως το 2011)ελέγχθηκε με τη βοήθεια πληροφοριών απόαρχεία, ο κίνδυνος καρδιαγγειακού ή εγκεφα-λικού επεισοδίου και συσχετίστηκε με τη λή-ψη ή όχι στατίνης από ένα έτος πριν την ακτι-νοθεραπεία μέχρι το τέλος της παρακολού-θησης. Η προοπτική αυτή έρευνα παρελθόν-τος παρακολούθησε τους εξεταζομένους γιαπερίπου 1,5 έτος κατά μέσο όρο και διαπί-στωσε ότι η χρήση στατινών σχετιζόταν με μι-κρότερη επίπτωση εγκεφαλικών επεισοδίωνμεμονωμένα, και με τάση μείωσης του συν-δυασμένου πρωτογενούς καταληκτικού ση-μείου του καρδιαγγειακού ή αγγειακού εγκε-φαλικού συμβάματος (Boulet J και συν.2019).

Σε μια μελέτη ασθενών–μαρτύρων συνε-κρίθησαν 43 ασθενείς με καρκίνο του μαστού

94 ΚΑΡΔΙΟ-ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ

ασθενείς με νεοπλασία και υψηλό κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής, μεοριακά σημαντική αύξηση των μειζόνων αιμορραγιών

• Στην σχεδόν πανομοιότυπη μελέτη CASSINI το rivaroxaban δεν ανα-δείχθηκε ανώτερο του εικονικού φαρμάκου

• Σε πρόσφατη μετα-ανάλυση, τα νεότερα αντιπηκτικά οδήγησαν σεελάττωση της υποτροπής θρομβοεμβολής σε σχέση με τις LMWH με συ-νοδό όμως αύξηση του κινδύνου μείζονος αιμορραγίας, σε ασθενείς μενεοπλασία

• Το νεότερο αντιπηκτικό που πλεονεκτεί της δαλτεπαρίνης στον κίνδυ-νο υποτροπής των θρομβοεμβολών σε ασθενείς με καρκίνο είναι τοapixaban. Η δαλτεπαρίνη έχει το πιο ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας, ιδίωςσε ασθενείς με καρκίνο του γαστρεντερικού συστήματος

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

στις οποίες χορηγήθηκε trastuzumab με ή χω-ρίς ανθρακυκλίνη και ελάμβαναν στατίνη(ατορβαστατίνη 55,8%, ροσουβαστατίνη25,6%, σιμβαστατίνη 11,6%, πραβαστατίνη7,0%), με δύο εξομοιωμένους μάρτυρες γιακάθε ασθενή που δεν ελάμβαναν στατίνη. Ηπαρακολούθηση είχε διάμεση διάρκεια 11 μη-νών και το καταληκτικό σημείο ήταν το κλά-σμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας. Η ομά-δα ελέγχου είχε χαμηλότερο τελικό κλάσμαεξώθησης (61,2% έναντι 64,6%, p=0,034),ενώ παρουσίαζε επίσης σημαντική μεταβολήαυτού (-6%, με ενδοτεταρτημοριακή απόκλι-ση -10% ως -1% p<0,001) κάτι που δεν παρα-τηρήθηκε στην ομάδα παρέμβασης (0%, μεενδοτεταρτημοριακή απόκλιση -5% ως +3%,p=0,27). Μετά τη διόρθωση για τους υπόλοι-πους γνωστούς επιβαρυντικούς παράγοντες,η θεραπεία με στατίνη συσχετιζόταν ανεξάρ-τητα με χαμηλότερο κίνδυνο καρδιοτοξικότη-τας (σχετικός λόγος 0,32, 95% διαστ. εμπι-στοσύνης 0,10-0,99, p=0,049). (Calvillo-Argüelles O και συν. 2019).

Επίσης σε μια τυχαιοποιημένη απλή-τυ-φλή μελέτη αξιολογήθηκε η αποτελεσματικό-τητα της ροσουβαστατίνης στην πρόληψητης καρδιοτοξικότητας από τη χημειοθερα-πεία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού.Ογδόντα εννιά (89) ασθενείς τυχαιοποιήθη-καν να λάβουν ροσουβαστατίνη ή εικονικόφάρμακο για έξι μήνες, ξεκινώντας ταυτόχρο-να με την έναρξη της χημειοθεραπείας (αν-θρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη με ή χωρίςtrastuzumab). Το κλάσμα εξώθησης παρου-σίασε σημαντική ελάττωση στην ομάδα ελέγ-χου (5%) όχι όμως και στην ομάδα παρέμβα-σης (1,5%, p = 0,012 για τη διαφορά μεταξύτων ομάδων). Επίσης ο τελοσυστολικός όγ-κος της αριστερής κοιλίας, η διάμετρος τουαριστερού κόλπου και ο λόγος E/e΄ ήταν ση-μαντικά αυξημένα στην ομάδα ελέγχου, ενώοι ταχύτητες e΄ και s΄ ήταν μειωμένες. Η μετα-βολή της συνολικής επιμήκους παραμόρφω-σης (global longitudinal strain) δεν διέφερεμεταξύ των ομάδων. (Nabati M et al. 2019).

Με βάση τις μελέτες των προηγούμενωνχρόνων η προστατευτική επίδραση των βαναστολέων στην καρδιακή λειτουργία ασθε-νών που λαμβάνουν καρδιοτοξική χημειοθε-ραπεία (ανθρακυκλίνες) παρέμεινε αμφισβη-τούμενη. Μια μετα-ανάλυση 11 μελετών με

940 ασθενείς που έδειξε ότι σε σχέση με τοεικονικό φάρμακο οι β αναστολείς σχετίζονταιμε βελτιωμένο κλάσμα εξώθησης (μέση δια-φορά 4,46, 95% διαστ. εμπιστοσύνης 1,77-7,15) και συστολική ταχύτητα του μιτροειδι-κού δακτυλίου s’ (μέση διαφορά 0,78, 95%διαστ. εμπιστοσύνης 0,01-1,55) καθώς και μεελάττωση της τελοσυστολικής (μέση διαφορά-3,19, 95% διαστ. εμπιστοσύνης -6,17 ως -0,21) και τελοδιαστολικής (μέση διαφορά -2,28, 95% διαστ. εμπιστοσύνης -4,50 ως -0,05) διαμέτρου της αριστεράς κοιλίας. Πα-ράλληλα, παρατηρήθηκε βελτίωση των δει-κτών παραμόρφωσης και ρυθμού παραμόρ-φωσης (strain, strain rate). Μειωμένος ήτανκαι ο κίνδυνος αύξησης της καρδιακής τρο-πονίνης Ι. Μεταξύ των εκλεκτικών και των μηεκλεκτικών β αναστολέων, οι τελευταίοι δοκι-μάστηκαν στις 8 από τις 11 μελέτες της μετα-ανάλυσης (καρβεδιλόλη) και σχετίζονταν μεβελτίωση του κλάσματος εξώθησης σε σχέσημε το εικονικό φάρμακο. Στην υπο-ομάδα τωνεκλεκτικών β αναστολέων (μετοπρολόλη, νεμ-πιβολόλη), τα αποτελέσματα δεν έφθασαν τοεπίπεδο της στατιστικής σημαντικότητας (MaΥ και συν. 2019). Επίσης άλλη μετα-ανάλυση9 μελετών με 771 ασθενείς που μελέτησε τηνεπίδραση των β αναστολέων στην πρόληψητης καρδιοτοξικότητας από ανθρακυκλίνη σεσχέση με το εικονικό φάρμακο, έδειξε διατή-ρηση του κλάσματος εξώθησης (στατιστικάσημαντικά μικρότερη μεταβολή μετά τη χη-μειοθεραπεία). Οι διαστολικοί δείκτες, η συ-νολική επιμήκης παραμόρφωση και η τελο-διαστολική διάμετρος της αριστερής κοιλίαςδιατηρήθηκαν επίσης, αλλά μόνο στην τελευ-ταία το αποτέλεσμα ήταν στατιστικά σημαντι-κό (Shah P και συν. 2019).

Εκτός από τη φαρμακευτική παρέμβαση,η φυσική άσκηση ενδέχεται να ασκεί προστα-τευτική επίδραση στην καρδιά. Σε μια μελέτη28 ασθενείς με πρώιμο καρκίνο μαστού πουθα ελάμβαναν ανθρακυκλίνες επέλεξαν είτετη συνήθη αγωγή είτε συνδυασμό με πρό-γραμμα άσκησης (30 λεπτά αεροβική άσκησηκαι 30 λεπτά άσκηση ενδυνάμωσης δις εβδο-μαδιαίως με επίβλεψη και άλλα 30-60 λεπτάαεροβικής άσκησης χωρίς επίβλεψη, στο σπί-τι). Το πρόγραμμα ξεκινούσε μετά τη πρώτηδόση της χημειοθεραπείας και διαρκούσε με-ταξύ 8 και 12 εβδομάδων, ανάλογα με το

95ΚΑΡΔΙΟ-ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ

χρονοδιάγραμμα των θεραπειών. Πριν και με-τά το τέλος της χημειοθεραπείας έγιναν υπε-ρηχογραφικές μετρήσεις και καρδιοαναπνευ-στική δοκιμασία κόπωσης όπου φάνηκε μι-κρότερη ελάττωση της μέγιστης κατανάλω-σης Ο2 στη ομάδα που υπεβλήθη σε φυσικήάσκηση (Howden EJ και συν. 2019).

Σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτηεπίσης, 100 γυναίκες με καρκίνο μαστού στα-δίου I ως III, υπέρβαρες ή παχύσαρκες πουείχαν ολοκληρώσει τη χημειοθεραπεία εντόςτου προηγούμενου εξαμήνου, τυχαιοποιήθη-καν σε πρόγραμμα άσκησης 16 εβδομάδων(άσκηση τρεις ημέρες ανά εβδομάδα ωςεξής: την πρώτη και τρίτη ημέρα 80 λεπτά αε-ροβική και ασκήσεις ενδυνάμωσης· τη δεύτε-ρη ημέρα 50 λεπτά αεροβικής άσκησης) ήστη συνήθη αντιμετώπιση. Μετά την πάροδοτων 16 εβδομάδων το Framingham Risk Sco-re (FRS) μειώθηκε σημαντικά στην ομάδα πα-ρέμβασης (μέση διαφορά −9,5, 95% διαστ. εμ-πιστοσύνης −13,0 ως −6,0, που αντιστοιχεί σε11% μείωση (95% διαστ. εμπιστοσύνης 15,0ως 5,0) του προβλεπόμενου 10-ετούς καρ-διαγγειακού κινδύνου. Επομένως η φυσικήάσκηση ελάττωσε τον καρδιαγγειακό κίνδυνοόπως αυτός προβλέπεται από το FraminghamRisk Score (Lee K και συν. 2019).

Στην αντιμετώπιση της μυοκαρδιοπάθειαςαπό τη χημειοθεραπεία, δοκιμάστηκε η εμφύ-τευση αμφικοιλιακού βηματοδότη (καρδιακούεπανασυγχρονισμού) σε 30 ασθενείς με τεκ-μηριωμένη καρδιοτοξικότητα και κλάσμα εξώ-θησης ≤35%, κλάση NYHA II-IV και ευρύ QRS.Σε 6 μήνες παρατηρήθηκε στατιστικά σημαν-τική βελτίωση του κλάσματος εξώθησης από28% σε 39% (διαφορά 10,6% με 95% διαστ.εμπιστοσύνης 8,0%-13,3%, p <0,001), με αν-τίστοιχη μείωση του τελοδιαστολικού και τε-λοσυστολικού όγκου της αριστεράς κοιλίας.Η μελέτη έχει προκαταρκτικό χαρακτήρα, δενσυνοδεύεται από ομάδα ελέγχου και φιλοδο-ξεί να αποτελέσει τη βάση για μεγαλύτερεςπιο ισχυρές δοκιμές (Singh JP, και συν.2019).

Ένα ακόμα ζήτημα που απασχολεί τη βι-βλιογραφία αρκετά είναι η χρήση προχωρη-μένων υπερηχοκαρδιογραφικών τεχνικών γιατην ανίχνευση της υποκλινικής καρδιοτοξικό-τητας από τη χημειοθεραπεία. Δύο μετα-ανα-λύσεις έρχονται να συνοψίσουν τα μέχρι σή-

μερα δεδομένα. Στη πρώτη, 16 εργασίεςαξιολογήθηκαν ξεχωριστά για τη χορήγησηανθρακυκλίνης (835 ασθενείς) και trastuzu-mab (311 ασθενείς). Διαπιστώθηκε σημαντικήελάττωση του κλάσματος εξωθήσεως και τωνδεικτών της υπερηχογραφίας speckle trac-king κατά τη χημειοθεραπεία και με τα δύοφάρμακα. Η μέγιστη ολική συστολική παρα-μόρφωση (Peak systolic global longitudinalstrain-GLS) ήταν η πιο συνεπής παράμετροςστην πρώιμη ανίχνευση της μυοκαρδιακήςβλάβης σε όλες τις εργασίες (Bergamini Cκαι συν. 2019).

Η δεύτερη μετα-ανάλυση συμπεριέλαβε21 μελέτες (1782 ασθενείς) με διάφορα νεο-πλάσματα, που αντιμετωπίσθηκαν με ανθρα-κυκλίνες με ή χωρίς trastuzumab. Στις μελέ-τες που χρησιμοποίησαν την απόλυτη τιμήτου GLS, οι οριακές τιμές που υποδείκνυανυψηλό κίνδυνο έκδηλης μυοκαρδιακής βλά-βης κυμαίνονταν από −21,0% ως −13,8%, με τοχειρότερο GLS να συσχετίζεται με υψηλότε-ρο κίνδυνο συμβατικής καρδιοτοξικότητας(σχετικός λόγος 12,27, 95% διαστ. εμπιστο-σύνης 7,73-19,47). Σε εκείνες τις μελέτες πουαξιολόγησαν την ποσοστιαία μεταβολή τουGLS σε σχέση με τη βασική τιμή, οι οριακέςτιμές ήταν μεταξύ 2,3% και 15,9%, με τη με-γαλύτερη μείωση να σχετίζεται με 16πλάσιοκίνδυνο καρδιοτοξικότητας (σχετικός λόγος15,82, 95% διαστ. εμπιστοσύνης 5,84-42,85)(Oikonomou EK και συν. 2019). Έτσι τεκμη-ριώνεται η αξία της παρακολούθησης τουGLS σαν πρώιμου δείκτη μυοκαρδιακής βλά-βης από τη θεραπεία και αναμένονται με εν-διαφέρον τα αποτελέσματα της μελέτηςSUCCUR που θα ελέγξει την αποτελεσματι-κότητα της παρακολούθησης αυτής σε κλινι-κά σημεία με τυχαιοποιημένη μεθοδολογία.

Στο πεδίο της χρήσης των νεότερων από τουστόματος χορηγουμένων αντιπηκτικών φαρ-μάκων για την πρωτογενή ή δευτερογενήπρόληψη της θρομβοεμβολικής νόσου στους


Τα νεότερα αντιπηκτικάΤα νεότερα αντιπηκτικάκαι η χρήση τους στουςκαι η χρήση τους στουςογκολογικούς ασθενείςογκολογικούς ασθενείς

ογκολογικούς ασθενείς συσσωρεύονται ολοέ-να και περισσότερα δεδομένα. Το apixabanσε δόση 2,5 mg δις ημερησίως αξιολογήθηκεέναντι εικονικού φαρμάκου σε μια τυχαιοποι-ημένη διπλή τυφλή κλινική δοκιμή ως προς τηπροφυλακτική του δράση έναντι των θρομβο-εμβολικών επεισοδίων σε περιπατητικούςασθενείς με νεοπλασματική νόσο και μέσο-υψηλό κίνδυνο θρομβοεμβολής (Khorana sco-re ≥2) που ξεκινούσαν χημειοθεραπεία. Απότους 563 ασθενείς, στις 180 ημέρες παρου-σίασαν φλεβική θρομβοεμβολή οι 12 απότους 288 στην ομάδα παρέμβασης (4,2%) καιοι 28 στους 275 patients (10,2%) της ομάδαςελέγχου (λόγος κινδύνου 0,41, 95% διαστ. εμ-πιστοσύνης 0,26 to 0,65, P<0,001), με οριακάσημαντική αύξηση των μειζόνων αιμορραγι-κών επιπλοκών (3,5% έναντι 1,8%, p = 0,046)(Carrier M και συν. 2019). Στην σχεδόν πανο-μοιότυπη μελέτη CASSINI χορηγήθηκε rivaro-xaban (10 mg ημερησίως) ή εικονικό φάρμα-κο σε περιπατητικούς ασθενείς με νεοπλασίακαι Khorana score ≥2. Στις 180 ημέρες, απότους 841 ασθενείς, διαγνώσθηκε εμβολικόεπεισόδιο σε 25 από τους 420 (6,0%) ασθε-νείς που έλαβαν το αντιπηκτικό και σε 37 απότους 421 (8,8%) στη ομάδα ελέγχου (λόγοςκινδύνου 0,66, p = 0,10). Στην ανάλυση πουέλαβε υπ’ όψιν μόνο την περίοδο χρήσης τουαντιπηκτικού (μεγάλο ποσοστό διέκοψε τηναγωγή), εμβολικά φαινόμενα διαπιστώθηκανστο 2,6% της ομάδας παρέμβασης έναντι6,4% στη ομάδα ελέγχου (λόγος κινδύνου0,40, 95% διάστ. εμπιστοσύνης 0,20-0,80).Δεν υπήρχε διαφορά στην επίπτωση μείζονοςαιμορραγίας. (Khorana AA και συν. 2019).

Σε μια ανάλυση της μελέτης ROCKET-AF,(640 ασθενείς με νεοπλασματική νόσο καικολπική μαρμαρυγή από τους 14.264 του συ-νολικού πληθυσμού της μελέτης), η σχετικήαποτελεσματικότητα του rivaroxaban σε σχέ-ση με τον ανταγωνιστή της βιτ. Κ (warfarin)ως προς την πρόληψη του εγκεφαλικού επει-σοδίου και γενικότερα της συστηματικής εμ-βολής ήταν παρόμοια στους ασθενείς με καιχωρίς νεοπλασματική νόσο (p = 0,21) (ChenST και συν. 2019).

Την εικόνα έρχονται να κλείσουν δύο πρό-σφατες μετα-αναλύσεις. Η πρώτη συγκέντρω-σε 4509 ασθενείς από 2 τυχαιοποιημένες και9 μελέτες παρατήρησης και συμπέρανε ότι τα

νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά οδή-γησαν σε μέτριου βαθμού ελάττωση της υπο-τροπής θρομβοεμβολής σε σχέση με τιςLMWH (σχετικός κίνδυνος 0,63, 95% διαστ.εμπιστοσύνης 0,42–0,96, P = 0,03 για τις τυ-χαιοποιημένες μελέτες και 0,74, 95% διάστ.εμπιστοσύνης 0,58–0,93, P = 0,011 για τις με-λέτες παρατήρησης), με συνοδό αύξηση τουκινδύνου μείζονος αιμορραγίας στις τυχαι-οποιημένες μελέτες (P = 0,017). Στην ανάλυ-ση υπο-ομάδων με βάση τη διάρκεια της θε-ραπείας, τα νεότερα αντιπηκτικά ελάττωσανσημαντικά τον κίνδυνο μελλοντικού θρομβο-εμβολικού επεισοδίου χωρίς να αυξήσουν τιςμείζονες αιμορραγικές επιπλοκές σε σχέσημε τις LMWH στους 6 και 12 μήνες (Dong Yκαι συν. 2019).

Η δεύτερη μετα-ανάλυση συμπεριέλαβε 3τυχαιοποιημένες μελέτες που αντιστοιχούσανσε 1739 ασθενείς με νεοπλασματική νόσο καιθρομβοεμβολή. Από την άμεση σύγκριση φά-νηκε ότι ο κίνδυνος υποτροπής ήταν μικρότε-ρος με τα νεότερα αντιπηκτικά σε σχέση μετη δαλτεπαρίνη (σχετικός λόγος (odds ra-tio)=0,48, 95% διαστ. εμπιστοσύνης 0,24-0,96). Η έμμεση σύγκριση έδειξε ότι το apixa-ban αλλά όχι το rivaroxaban ή το edoxabanσυνοδευόταν από μικρότερη επίπτωση θρομ-βοεμβολών σε σχέση με τη δαλτεπαρίνη. Ωςπρος την ασφάλεια, τα νεότερα αντιπηκτικάσχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο μείζονος αι-μορραγίας (σχετικός λόγος 1,70, 95% διαστ.εμπιστοσύνης 1,04-2,78), ενώ η δαλτεπαρίνηείναι πιθανότατα η ασφαλέστερη επιλογήιδίως σε ασθενείς με καρκίνο του γαστρεντε-ρικού συστήματος. (Fuentes HE και συν.2019).

Συμπερασματικά, τα νεότερα αντιπηκτικάκερδίζουν σταδιακά τη θέση τους στην πρό-ληψη και θεραπεία της θρομβοεμβολήςστους ογκολογικούς ασθενείς, ιδιαίτερα σεπεριπτώσεις με χαμηλό αιμορραγικό κίνδυνο.Στον τομέα της ασφάλειας (αιμορραγικός κίν-δυνος) η χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνηακόμα αποτελεί την πρώτη επιλογή.


1. BERGAMINI C, DOLCI G, TRUONG S et al(2019): Role of Speckle Tracking Echocardiogra-phy in the Evaluation of Breast Cancer Patients

97ΚΑΡΔΙΟ-ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ

Undergoing Chemotherapy: Review and Meta-analysis of the Literature. Cardiovasc Toxicol1:485-492.

2. BOULET J, PEÑA J, HULTEN EA et al (2019):Statin Use and Risk of Vascular Events AmongCancer Patients After Radiotherapy to the Thorax,Head, and Neck. J Am Heart Assoc 8:e005996.

3. CALVILLO-ARGÜELLES O, ABDEL-QADIRH, MICHALOWSKA M et al (2019): Cardiopro-tective Effect of Statins in Patients With HER2-Positive Breast Cancer Receiving TrastuzumabTherapy. Can J Cardiol 35:153-159.

4. CARRIER M, ABOU-NASSAR K, MALLICKR et al (2019): Apixaban to Prevent VenousThromboembolism in Patients With Cancer. EnglJ Med 380:711-719.

5. CHEN ST, HELLKAMP AS, BECKER RC et al(2019): Efficacy and Safety of Rivaroxaban versusWarfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fib-rillation and a History of Cancer: Observationsfrom ROCKET AF. Eur Heart J Qual Care ClinOutcomes 5:145-152.

6. DONG Y, WANG Y, MA RL et al (2019): Effi-cacy and safety of direct oral anticoagulants ver-sus low molecular weight heparin in patients withcancer: a systematic review and meta-analysis. JThromb Thrombolysis 48:400-412.

7. FUENTES HE, MCBANE II RD, WYSOKINS-KI WE et al (2019): Direct Oral Factor Xa In-hibitors for the Treatment of Acute Cancer-Asso-ciated Venous Thromboembolism: A SystematicReview and Network Meta-analysis. Mayo ClinProc 94:2444-2454.

8. GUGLIN M, KRISCHER J, TAMURA R et al(2019): Randomized Trial of Lisinopril VersusCarvedilol to Prevent Trastuzumab Cardiotoxicityin Patients With Breast Cancer. J Am Coll Cardi-ol 73:2859-2868.

9. HOWDEN EJ, BIGARAN A, BEAUDRY R etal (2019): Exercise as a Diagnostic and Therapeu-

tic Tool for the Prevention of Cardiovascular Dys-function in Breast Cancer Patients. Eur J PrevCardiol 26:305-315.

10. KHORANA AA, SOFF GA, KAKKAR AK et al(2019): Rivaroxaban for Thromboprophylaxis inHigh-Risk Ambulatory Patients with Cancer. NEngl J Med 380:720-728.

11. LEE K, TRIPATHY D, DEMARK-WAHNE-FRIED W et al (2019): Effect of Aerobic and Re-sistance Exercise Intervention on CardiovascularDisease Risk in Women With Early-Stage BreastCancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA On-col 5:710-714.

12. MA Y, BAI F, QIN F et al (2019): Beta-blockersfor the Primary Prevention of Anthracycline-In-duced Cardiotoxicity: A Meta-Analysis of Ran-domized Controlled Trials. BMC Pharmacologyand Toxicology 20:18.

13. NABATI M, JANBABAI G, ESMAILIAN J,YAZDANI J (2019): Effect of Rosuvastatin inPreventing Chemotherapy-Induced Cardiotoxicityin Women With Breast Cancer: A Randomized,Single-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Cardio-vasc Pharmacol Ther 24:233-241.

14. OIKONOMOU EK, KOKKINIDIS DG, KAM-PAKTSIS PN ET AK (2019): Assessment of Prog-nostic Value of Left Ventricular Global Longitu-dinal Strain for Early Prediction of Chemothera-py-Induced Cardiotoxicity A Systematic Reviewand Meta-analysis. JAMA Cardiol 4:1007-1018.

15. SHAH P, GARRIS R, ABBOUD R et al (2019):Meta-Analysis Comparing Usefulness of BetaBlockers to Preserve Left Ventricular FunctionDuring Anthracycline Therapy. Am J Cardiol 124:789−794.

16. SINGH JP, SOLOMON SD, FRADLEY MG etal: (2019). Association of Cardiac Resynchroniza-tion Therapy With Change in Left Ventricular E-jection Fraction in Patients With Chemotherapy-Induced Cardiomyopathy. JAMA 322:1799-1805.


Σύγχρονη εφαρμογή της εξωσωματικής μεμβράνης οξυγόνωσης (ECMO) στην

Eπείγουσα Ιατρική

Σύγχρονη εφαρμογή της εξωσωματικής μεμβράνης οξυγόνωσης (ECMO) στην

Eπείγουσα Ιατρική

Στ. Δημόπουλος, Α. Καραμπίνης

• Ο αρχικά απινιδώσιμος ρυθμός και ο βραχύτερος χρόνος χαμηλής ροήςαπό την ανακοπή έως τη τοποθέτηση της περιφερικής φλεβο-αρτηρια-κής μεμβράνης οξυγόνωσης «VA-ECMO» επιβεβαιώνονται ως σημαντι-κοί προγνωστικοί δείκτες για τη καλύτερη νευρολογική έκβαση ενηλί-κων ασθενών που αντιμετωπίζονται με «e-CPR».

• Οι ασθενείς με ανθεκτική καρδιακή ανακοπή που υποστηρίζονται με«e-CPR» φαίνεται να έχουν καλύτερη επιβίωση και νευρολογική έκβα-ση σε σχέση με τη συμβατική ΚΑΡΠΑ. Όμως λόγω της ετερογένειας τωνμελετών και της μη ύπαρξης τυχαιοποιημένων μελετών η αύξηση τηςτεκμηρίωσης των ενδείξεων απαιτεί τυχαιοποιημένες μελέτες.

• Η εφαρμογή του «VA-ECMO» στο έμφραγμα του μυοκαρδίου με καρ-διογενή καταπληξία φαίνεται να είναι μία πολλά υποσχόμενη μέθοδοςσε συνδυασμό με το στεφανιογραφικό έλεγχο και τη διαδερμική-χει-ρουργική αντιμετώπιση.

• Η εξωσωματική μεμβράνη οξυγόνωσης μέσω περιφερικού φλεβο-φλε-βικού «VV-ECMO» παραμένει στη θεραπευτική φαρέτρα τόσο για τηδιάσωση ασθενών με πολύ σοβαρό σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρει-ας ανθεκτικό στη συμβατική θεραπεία, όσο και για τη ελαχιστοποίησητων βλαπτικών συνεπειών του μηχανικού αερισμού.

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η εξωσωματική μεμράνη οξυγόνωσης (EC-MO) κατέχει σταθερά ολοένα και περισσότε-ρο κλινική αξία στην θεραπευτική προσέγγισητης εξω- ή ενδο-νοσοκομειακής καρδιακήςανακοπής επικεντρωμένη παραταύτα στηνανθεκτική καρδιακή ανακοπή (e-CPR).

Στην ήδη προϋπάρχουσα βιβλιογραφίαέρχεται να προσθεθεί μία πρόσφατη συστη-ματική ανασκόπηση-μετα-ανάλυση1 που μελέ-τησε την εφαρμογή «e-CPR» σε ασθενείς με-τά από καρδιακή ανακοπή συγκριτικά με τησυμβατική ΚΑΡΠΑ με πρωτογενές τελικό ση-μείο την επιβίωση στις 30 μέρες νοσηλείας ήκατά την έξοδο από το Νοσοκομείο με καλήνευρολογική έκβαση. Η μελέτη αυτή συμπε-ριέλαβε 17 μελέτες μέχρι τον Αύγουστο του2018 και φάνηκε ότι οι ασθενείς με καρδιακήανακοπή που υποστηρίχθηκαν με «e-CPR» εί-χαν καλύτερη επιβίωση [OR 0,40 (0,27–0,60)]και καλύτερη νευρολογική έκβαση [OR 0,10(0,04–0,27)] σε σχέση με εκείνους που υπο-στηρίχθηκαν με συμβατική καρδιοαναπνευ-στική αναζωογόνηση (ΚΑΡΠΑ).

Από τη μελέτη αυτή προέκυψε ότι ο αρχι-κός απινιδώσιμος ρυθμός και ο βραχύτεροςχρόνος χαμηλής ροής («low flow») ήταν τακύρια χαρακτηριστικά που συσχετίζονταν μεκαλύτερη επιβίωση στους ασθενείς που υπο-στηρίχθηκαν με «e-CPR» σε αντίθεση με άλληπροηγούμενη μετα-ανάλυση2 που ανέδειξεκαι άλλους παράγοντες καλύτερης έκβασης(μαρτυρία καρδιακής ανακοπής, η παρουσίαανανήπτη, ο βραχύτερος χρόνος από τηνανακοπή έως τη τοποθέτηση του «ECMO»).

Παρά τα ενθαρρυντικά αυτά αποτελέσμα-τα η μετα-ανάλυση αυτή αναδεικνύει επίσηςγια μία ακόμη φορά τη χαμηλής ποιότηταςτεκμηρίωση των αποτελεσμάτων λόγω τηςμεγάλης ετερογένειας και του υψηλού ποσο-στού «bias» από τις μελέτες που συμπεριλή-φθηκαν στην ανασκόπηση με επιτακτικήανάγκη για διενέργεια υψηλής ποιότητας τυ-χαιοποιημένων κλινικών μελετών.

Μία άλλη ενδιαφέρουσα συστηματικήανασκόπηση δημοσιεύθηκε πρόσφατα σχετι-κά με την κλινική αξία της εφαρμογής «e-CPR» σε ασθενείς με μαζική πνευμονική εμ-βολή3. Οι μελετητές συγκέντρωσαν δεδομένααπό 128 αναφερόμενα περιστατικά σε 50 δη-μοσιευμένα άρθρα στη βιβλιογραφία πουαφορούσαν ασθενείς με οξεία μαζική πνευμο-

νική εμβολή που υποστηρίχθηκαν με «EC-MO». Το 67% των περιπτώσεων παρουσίαζανκλινική εικόνα καρδιακής ανακοπής. Η πλει-ονότητα των ασθενών υποστηρίχθηκε με «VA-ECMO» (97%) με μέση διάρκεια υποστήριξης3 μέρες, ενώ το 85% των περιπτώσεων απο-δεσμεύθηκε από το «ECMO». Οι ασθενείς αν-τιμετωπίστηκαν με θρομβόλυση ενδοφλέβια(43%), μέσω ενδαγγειακού καθετήρα (23%) ήυποβλήθηκαν σε θρομβεκτομή (38%). Η συ-νολική θνησιμότητα στο πληθυσμό αυτό τωνασθενών ήταν 22% με μέση διάρκεια νοσηλεί-ας στη ΜΕΘ και στο Νοσοκομείο (8 και 22 μέ-ρες αντίστοιχα). Από τη μελέτη αυτή προκύ-πτει ότι η εφαρμογή του «ECMO» σε ασθενείςμε μαζική πνευμονική εμβολή είναι ασφαλήςκαι φαίνεται να έχει σημαντικό όφελος στηνεπιβίωση των ασθενών αυτών.

Εξάλλου μία σχετική μελέτη από τη Γερ-μανία δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο «Journalof American College of Cardiology»4. H μελέ-τη αυτή αφορούσε ασθενείς με έμφραγματου μυοκαρδίου και καρδιογενής καταπληξία,που υποστηρίχθηκαν με «ECMO», με πρωτο-γενές καταληκτικό σημείο το κλάσμα εξωθή-σεως της αριστεράς κοιλίας στις 30 ημέρες.Πρόκειται για τη πρώτη προοπτική τυχαιοποι-ημένη μελέτη στο πεδίο αυτό έρευνας πουσυμπεριέλαβε όμως ένα μικρό δείγμα ασθε-νών. Παρά του ότι οι ασθενείς που υποστη-ρίχθηκαν με «VA-ECMO» δεν διέφεραν ωςπρος το πρωτογενές καταληκτικό σημείο σεσχέση με την ομάδα συμβατικής αντιμετώπι-σης, η μελέτη αυτή αποδεικνύει ότι η εφαρ-μογή του «ECMO» είναι ασφαλής και μπορείνα επιτευχθεί, καθώς επίσης ότι πιθανόν ναέχει σημαντικό όφελος ως προς την επιβίωσητων ασθενών (19 έναντι 33% ολική θνησιμότη-τα στις 30 μέρες; p=0,37), (δευτερογενές κα-ταληκτικό σημείο). Νέες μελέτες με μεγαλύ-τερο αριθμό ασθενών και ανάλυση ισχύος κα-τάλληλη για το τελικό σημείο της επιβίωσηςαπαιτούνται για την εξακρίβωση και τεκμη-ρίωση του πιθανού όφελους.

Η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρείαπρόσφατα εξέδωσε ανακοίνωση5 κατά τηνοποία υπογραμμίζει ότι οι ασθενείς που πα-ρουσιάζουν εξωνοσοκομειακή καρδιακή ανα-κοπή με εικόνα κοιλιακής μαρμαρυγής /άσφυγμης κοιλιακής ταχυκαρδίας ανθεκτικήςστη συμβατική θεραπεία μπορούν να ωφελη-

100 ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΟΞΥΓΟΝΩΣΗΣ (ECMO) ΣΤΗΝ EΠΕΙΓΟΥΣΑ ΙΑΤΡΙΚΗ

θούν από την υποστήριξη με «VA-ECMO» καινα οδηγηθούν άμεσα σε στεφανιογραφικόέλεγχο και διαδερμική αποκατάσταση τωνστεφανιαίων. Συγκεκριμένα από μελέτες πα-ρατήρησης έως τώρα φαίνεται ότι η επιβίωσητων ασθενών αυτών κυμαίνεται από 9 έως45% όταν υποβάλλονται στο παραπάνω θερα-πευτικό αλγόριθμο. Περαιτέρω τυχαιοποιημέ-νες μελέτες είναι σε εξέλιξη και αναμένονταιγια τη βελτίωση της τεκμηρίωσης.

Τέλος σε μία σύνοψη των ευρημάτων τηςπολυκεντρικής μελέτης («ECMO to RescueLung Injury in Severe ARDS:EOLIA study»)6,αναδεικνύεται η αξία του φλεβο-φλεβικού«VV-ECMO» σε ασθενείς με ανθεκτικού τύπουσοβαρή αναπνευστική δυσχέρεια «ARDS».Συγκεκριμένα παρά του ότι η μελέτη αυτήδιεκόπη πρώϊμα (μην επιτυγχάνοντας τονστόχο 20% μείσω της θνησιμότητας στις 60ημέρες), η εφαρμογή του «VV-ECMO» είχεμία κλινικά σημαντική αλλά μη στατιστική μεί-ωση της θνησιμότητας (35 vs. 46%; relativerisk 0,76; 95% confidence interval 0,55–1,04,p=0,09). Επιπλέον το «VV-ECMO» χρησιμο-ποιήθηκε και σε εκείνους τους ασθενείς τηςομάδας ελέγχου («cross-over») που είχαν αν-θεκτική υποξυγοναιμία και η θεραπευτικήομάδα έκρινε ότι έπρεπε να υποστηριχθούνμε «rescue-ECMO» οδηγώντας στην επιβίωση28% αυτών. Από την ανάλυση αυτών των ευ-ρημάτων φαίνεται ότι το «VV-ECMO» μπορείνα χρησιμοποιείται εκτός από την ένδειξηδιάσωσης («rescue therapy») και για εκείνουςτους ασθενείς με σοβαρό «ARDS» για τηνελαχιστοποίηση των αρνητικών συνεπειώντων αυξημένων πιέσεων του μηχανικού αερι-σμού και της περαιτέρω πνευμονικής βλάβηςπου σχετίζεται με τον αναπνευστήρα («Venti-lator induced lung injury: VILI»).

Η εξωσωματική καρδιοαναπνευστική ανα-ζωογόνηση («e-CPR») φαίνεται να έχει θέσηως επικουρική της ΚΑΡΠΑ στην αντιμετώπισητης καρδιακής ανακοπής με στόχο την βελ-τίωση της νευρολογικής έκβασης των ασθε-νών και τη καλύτερη επιβίωση. Όμως η έλλει-ψη τυχαιοποιημένων μελετών προς το παρόνδιατηρεί χαμηλά την εφαρμογή της στην τεκ-μηρίωση των ενδείξεων και πρέπει να εφαρ-μόζεται μόνο επιλεκτικά και ως «rescue thera-py» στην ανθεκτική καρδιακή ανακοπή και μό-νο από έμπειρη εξεδικευμένη Ομάδα ECMO.

Το «VA-ECMO» είναι μία πολλά υποσχόμε-νη μέθοδος υποστήριξης για εκείνους τουςασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίουμε καρδιογενή καταπληξία που θα οδηγηθούνάμεσα με ασφάλεια για στεφανιογραφικόέλεγχο και διαδερμική αγγειοπλαστική.

Το «VV-ECMO» παραμένει ένα ισχυρό μέ-σο αντιμετώπισης των ασθενών με σύνδρομοπολύ σοβαρής αναπνευστικής δυσχέρειας(«ARDS») ανθεκτικό στη βέλτιστη σύγχρονησυμβατική θεραπεία με μηχανικό αερισμό αλ-λά πρέπει να εφαρμόζεται από εξειδικευμέναΚέντρα «ECMO».


1. TWOHIG, C. J., SINGER, B., GRIER, G., &FINNEY, S. J. (2019). A systematic literature re-view and meta-analysis of the effectiveness of ex-tracorporeal-CPR versus conventional-CPR foradult patients in cardiac arrest. Journal of the In-tensive Care Society, 20(4), 347–357. https://doi.org/10.1177/1751143719832162.

2. WANG J, MA Q, ZHANG H, LIU S, ZHENG Y.Predictors of survival and neurologic outcome foradults with extracorporeal cardiopulmonary resus-citation: A systemic review and meta-analysis.Medicine (Baltimore). 2018 Nov;97(48):e13257.doi: 10.1097/MD.0000000000013257.

3. THOMAS J. O’MALLEY, JAE HWAN CHOI,ELIZABETH J. MAYNES, CHELSEY T.WOOD, NICHOLAS D. D’ANTONIO,MARTÍN MELLADO, FRANCES M. WEST,TAKI GALANIS, CARIN F. GONSALVES,GREGARY D. Marhefka, Bharat K. Awsare,Geno J. Merli, Vakhtang Tchantchaleishvili. Out-comes of extracorporeal life support for the treat-ment of acute massive pulmonary embolism: Asystematic review. Resuscitation, 2020/146:132-137.

4. STEFAN BRUNNER, SABINA P.W. GUEN-THER, KORBINIAN LACKERMAIR, SVENPETERSS, MARTIN ORBAN, ANNE-LAUREBOULESTEIX, SEBASTIAN MICHEL, JÖRGHAUSLEITER, STEFFEN MASSBERG,CHRISTIAN HAGL. Extracorporeal Life Sup-port in Cardiogenic Shock Complicating AcuteMyocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2019May, 73 (18) 2355-2357.

5. YANNOPOULOS D, BARTOS JA, AUFDER-HEIDE TP, et al. The Evolving Role of the Car-

101ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΟΞΥΓΟΝΩΣΗΣ (ECMO) ΣΤΗΝ EΠΕΙΓΟΥΣΑ ΙΑΤΡΙΚΗ

diac Catheterization Laboratory in the Manage-ment of Patients With Out-of-Hospital Cardiac Ar-rest: A Scientific Statement From the AmericanHeart Association. Circulation. 2019; 139(12):e530-e552. doi:10. 1161/CIR. 0000000000000630.

6. SCHMIDT M, FRANCHINEAU G, COMBES A.Recent advances in venovenous extracorporeal mem-brane oxygenation for severe acute respiratory dis-tress syndrome. Curr Opin Crit Care. 2019;25(1):71-76. doi:10.1097/MCC. 0000000000000567.

102 ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΟΞΥΓΟΝΩΣΗΣ (ECMO) ΣΤΗΝ EΠΕΙΓΟΥΣΑ ΙΑΤΡΙΚΗ

Νοσήματα αίματος – Νεοπλασίες

Νοσήματα αίματος – Νεοπλασίες

Νεότερες εξελίξεις στη θεραπευτικήτου πολλαπλού μυελώματος

Νεότερες εξελίξεις στη θεραπευτικήτου πολλαπλού μυελώματος

Φ. Θεοδωρακάκου, Π. Μαλανδράκης, Ι. Διαλούπη, Μ.Α. Δημόπουλος, Ε. Καστρίτης

Σε ασθενείς με ασυμπτωματικό πολλαπλούν μυέλωμα με υψηλού κινδύ-νου η χορήγηση λεναλιδομίδη ελαττώνει το κίνδυνο εξέλιξης της νόσου. Ηπροσθήκη δαρατουμουμάμπης στην αρχική θεραπεία βελτιώνει σημαντι-κά τον χρόνο μέχρι την υποτροπή της νόσου και πιθανά και την συνολικήεπιβίωση. Η θεραπεία συντήρησης με ιξαζομίδη βελτιώνει την διάρκειαύφεσης της νόσου. Νέοι συνδυασμοί έδειξαν σημαντικά αυξημένη αποτε-λεσματικότητα στην αντιμετώπιση της υποτροπής της νόσου και των αρ-ρώστων με ανθεκτικό μυέλωμα. Νέοι παράγοντες όπως η σελινεξόρη, μενέου μηχανισμούς δράσης έδειξαν δραστικότητα σε ιδιαίτερα ανθεκτικήνόσος. To μονοκλωνικό αντίσωμα μπελανταμάμπη, έναντι του αντιγόνουBCMA, συζευγμένο με τοξίνη έδειξε υψηλή αποτελεσματικότητα σε βαριάπροθεραπευμένους αρρώστους. Η χορήγηση γενετικά τροποποιημένωναυτόλογων Τ-λεμφοκυττάρων με χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχέων(CART-cell) πέτυχε υψηλές ανταποκρίσεις σε αρρώστους με ανθεκτικήνόσο, αν και με σημαντική τοξικότητα

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Οι ασθενείς με ασυμπτωματικό πολλαπλούνμυέλωμα, σύμφωνα με τις κατευθυντήριεςοδηγίες, παρακολουθούνται χωρίς να λαμβά-νουν θεραπεία. Δύο προοπτικές τυχαιοποι-ημένες μελέτες όμως έδειξαν ότι πιθανά αυ-τή η τακτική θα αλλάξει, τουλάχιστον σε αρ-ρώστους με υψηλού κινδύνου ασυμπτωματι-κό ΠΜ.

Σε μία προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη182 ασθενών με ενδιάμεσου και υψηλού κιν-δύνου ασυμπτωματικό πολλαπλούν μυέλωμα,οι ασθενείς έλαβαν είτε λεναλιδομίδη 25 mgμέχρι πρόοδο νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότη-τα, ή τέθηκαν μόνο σε παρακολούθηση, σύμ-φωνα με την καθιερωμένη τακτική, με πρω-ταρχικό καταληκτικό σημείο το χρονικό διά-στημα χωρίς εξέλιξη σε συμπτωματικό μυέ-λωμα. Το διάστημα αυτό ήταν σημαντικά με-γαλύτερο στην ομάδα που έλαβε λεναλιδομί-δη (HR: 0,28; 95% CI, 0,12 έως 0,62; P =0,002), ενώ το ποσοστό των ασθενών χωρίςεξέλιξη στο ένα έτος, στα δύο και στα τρίαέτη στην ομάδα που έλαβε λεναλιδομίδη ήταν98%, 93% και 91%, και στην ομάδα της παρα-κολούθησης 89%, 76% και 66% αντίστοιχα.Σοβαρή τοξικότητα βαθμού 3 ή 4 (αιματολογι-κή ή μη) εμφάνισε το 41% των ασθενών πουέλαβαν λεναλιδομίδη, με συχνότερες την ου-δετεροπενία, τις λοιμώξεις, την υπέρταση καιτην κόπωση.1

Η προοπτική μελέτη GEM-CESAR συμπε-ριέλαβε 90 ασθενείς με ασυμπτωματικό μυέ-λωμα υψηλού κινδύνου που έλαβαν 4 κύ-κλους εισαγωγική θεραπεία με καρφιλζομίδη,λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, υπεβλήθη-σαν σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονωναιμοποιητικών κυττάρων (ΑΜΑΑΚ), κατόπινεπιπλέον δύο κύκλους θεραπείας εδραίωσηςμε το ίδιο συνδυασμό και έπειτα τέθηκαν σεσυντήρηση με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζό-νη για 2 χρόνια. Πρωταρχικό καταληκτικό ση-μείο της μελέτης ήταν η επίτευξη αρνητικήςελάχιστης υπολειπόμενης νόσου (MRD) καιαυτό επιτεύχθηκε σε 57% των ασθενών. Ανα-φορικά με την τοξικότητα κατά την εισαγωγι-

κή θεραπεία ουδετεροπενία ή θρομβοπενία,βαθμού 3 ή 4 εμφάνισε το 6% και το 11% τωνασθενών αντίστοιχα, ενώ λοιμώξεις βαθμού 3ή 4 το 18%2.

Η εισαγωγή των μονοκλωνικών αντισωμάτωνέναντι του CD38 στη θεραπεία πρώτης γραμ-μής σε ασθενείς, που είναι υποψήφιοι για ναυποβληθούν σε ΑΜΑΑΚ, εγκρίθηκε από τονFDA με τη δημοσίευση της μελέτης φάσης 3CASSIOPEIA, που συνέκρινε το συνδυασμότης δαρατουμουμάμπης με βορτεζομίδη, θα-λιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (D-VTd), έναντιτου καθιερωμένου συνδυασμού με βορτεζομί-δη, θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VTd). Σεαυτή τη μελέτη, συμπεριλήφθηκαν 1085ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν θε-ραπεία με VTd μόνο ή σε συνδυασμό με δα-ρατουμουμάμπη με πρωταρχικό καταληκτικόσημείο την πλήρη ύφεση 100 ημέρες μετάτην αυτόλογη μεταμόσχευση. Το 39% τωνασθενών στην ομάδα D-VTd πέτυχε πλήρηύφεση, έναντι 26% στην ομάδα που έλαβεVTd (p <0,0001), ενώ πλήρη ύφεση με αρνη-τική ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο (μέσω πο-λυπαραμετρικής κυτταρομετρίας ροής) πέτυ-χε το 34% των ασθενών έναντι του 20%(p<0,0001). Η ουδετεροπενία (29% στο D-VTd έναντι 17% στο VTd), η θρομβοπενία(20% έναντι 14%) και οι λοιμώξεις, (65% έναν-τι 57%) ήταν συχνότερες στο σκέλος της δα-ρατουμουμάμπης αλλά οι σοβαρές λοιμώξειςβαθμού 3 ή 4 ήταν περίπου ίδιες και για τιςδύο ομάδες (22% έναντι 20%). Αντιδράσειςυπερευαισθησίας κατά την έγχυση της δαρα-τουμουμάμπης παρατηρήθηκαν σε 35% τωνασθενών, με μόνο το 4% αυτών να είναι βαθ-μού 3 ή 4. Στην ομάδα της δαρατουμουμάμ-πης η ποσότητα των συλλεχθέντων αρχέγο-νων κυττάρων ήταν μικρότερη και περισσότε-ροι ασθενείς έλαβαν πρελιφαξόρη (22% έναν-τι 8%), αλλά τα ποσοστά επιτυχούς αυτόλο-γης μεταμόσχευσης ήταν ίδια3. Στη συμπλη-ρωματική μελέτη CASSIOPET εκτιμήθηκε ηαξία του PET/CT στη διάγνωση, στην εκτίμη-

106 ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΤΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥ ΜΥΕΛΩΜΑΤΟΣ

Ασυμπτωματικό Ασυμπτωματικό πολλαπλούν μυέλωμαπολλαπλούν μυέλωμαυψηλού κινδύνουυψηλού κινδύνου

Εισαγωγή των μονοκλωνικώνΕισαγωγή των μονοκλωνικώναντισωμάτων στη θεραπείααντισωμάτων στη θεραπείαπρώτης γραμμήςπρώτης γραμμής

ση της ανταπόκρισης και στην πρόγνωση.Στη διάγνωση 79,9% των αρρώστων εμφάνι-ζαν θετικόPET. Το ποσοστό των ασθενών πουήταν ελεύθεροι προόδου νόσου στους 12 μή-νες ήταν 100% έναντι 92,5% και στους 18 μή-νες 100% έναντι 87,5%, σε ασθενείς που στηδιάγνωση ήταν PET/CT αρνητικοί έναντι όσωνήταν θετικοί, αντίστοιχα4.

Η θεραπεία πρώτης γραμμής για όσουςασθενείς δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογημεταμόσχευση περιλαμβάνει τον συνδυασμόλεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης είτε βορτε-ζομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη. Νεότε-ρες μελέτες, ωστόσο, δείχνουν ότι η προσθή-κη της δαρατουμουμάμπης και σε αυτόν τονπληθυσμό μπορεί να έχει σημαντικό όφελος.

Η μελέτη φάσης 3 MAIA, εξέτασε τηναποτελεσματικότητα και την ασφάλεια τηςδαρατουμουμάμπης σε συνδυασμό με λεναλι-δομίδη και δεξαμεθαζόνη. Στην μελέτη έλα-βαν μέρος 737 ασθενείς, μη επιλέξιμοι γιαΑΜΑΑΚ, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουνλεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη είτε με (ν =368) είτε χωρίς δαρατουμουμάμπη (ν = 369)(ομάδα ελέγχου), μέχρι την υποτροπή ή τηνμη αποδεκτή τοξικότητα. Πρωταρχικό κατα-ληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς πρό-οδο νόσου. Στους 30 μήνες το ποσοστό τωνασθενών χωρίς υποτροπή ήταν 70.6% και55,6% αντίστοιχα (P <0.001), πλήρη ανταπό-κριση πέτυχε το 47,6% στο σκέλος του Dara-Rdέναντι του 24,9% στο σκέλος Rd(P<0,001), ενώ αρνητική υπολειπόμενη νόσοπέτυχε το 24,2% έναντι του 7,3%(P <0,001).Οι ασθενείς στο σκέλος του Dara-Rd παρου-σίασαν συχνότερα ουδετεροπενία και πνευ-μονία βαθμού 3 ή 4 συγκριτικά με την ομάδαελέγχου. Συμπερασματικά, η προσθήκη τηςδαρατουμουμάμπης στον συνδυασμό λεναλι-δομίδης και δεξαμεθαζόνης φαίνεται να μει-ώνει τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου κατά40%και να επιμηκύνει την επιβίωση ελεύθερηπροόδου νόσου5. Για τους ασθενείς που δενείναι υποψήφιοι για ΑΜΑΑΚ, πρόσφατα πήρεέγκριση από τον FDA και τον ΕΜΑ και ο συν-δυασμός της δαρατουμουμάμπης με βορτε-ζομίδη, μελφαλάνη και πρεδνιζόνη καθώς πα-ρατείνει το διάμεσο διάστημα ελεύθερο υπο-τροπής (36,4 έναντι 19,3 μήνες μετά από μέ-σο χρόνο παρακολούθησης 40,08 μήνες,p<0,0001). Επιπλέον, η προσθήκη της δαρα-

τουμουμάμπης σε σχέση με το κλασικό σχή-μα VMP είχε σημαντικό όφελος στη συνολικήεπιβίωση στους 36 μήνες (78% έναντι 68% p= 0,0003). Συνολικά, η προσθήκη της δαρα-τουμουμάμπης μειώνει τον κίνδυνο θανάτουκατά 40% στους ασθενείς αυτούς μετά απόπαρακολούθηση 40 μηνών, ενώ δείχνει ναωφελεί και το διάστημα ελεύθερο προόδουνόσου ακόμα και στις επόμενες γραμμές θε-ραπείας6.

Σε ότι αφορά τη θεραπεία συντήρησης,αποτελεί σημαντικό κομμάτι στη θεραπείατου νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώμα-τος καθώς παρατείνει την επιβίωση χωρίςπρόοδο νόσου και την συνολική επιβίωση.Μέχρι τώρα έγκριση έχει πάρει το ανοσοτρο-ποποιητικό φάρμακο λεναλιδομίδη. Δυο με-λέτες όμως, παρουσιάζουν πιθανές εναλλα-κτικές για την θεραπεία συντήρησης στομυέλωμα.

Η ιξαζομίδη είναι αναστολέας του πρωτε-ασώματος, ανάλογο της βορτεζομίδης πουχορηγείται όμως από του στόματος μία φοράτην εβδομάδα, ώστε να αποτελεί ελκυστικήλύση για την θεραπεία συντήρησης. Η διπλη-τυφλή μελέτη φάσης 3, TOURMALINE-MM3,συμπεριέλαβε 656 ασθενείς οι οποίοι είχανλάβει εισαγωγική θεραπεία, είχαν υποβληθείσε αυτόλογη μεταμόσχευση και είχαν πετύχειτουλάχιστον μερική ανταπόκριση. Οι ασθε-νείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ιξαζομίδη (ν= 395) ή εικονικό φάρμακο (ν = 261), μία φο-ρά την εβδομάδα σε κύκλο 28 ημερών, γιαδύο έτη. Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο τηςμελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς πρόοδο νό-σου. Σε διάμεσο διάστημα παρακολούθησης31 μηνών, η μέση επιβίωση χωρίς πρόοδο νό-σου ήταν 26,5 μήνες για τους ασθενείς πουέλαβαν ιξαζομίδη, και 21,3 για όσους έλαβαντο εικονικό φάρμακο. Ανεπιθύμητες ενέργειεςπαρουσίασαν 27% των ασθενών της ομάδαςπου έλαβε ιξαζομίδη και 20% με το εικονικόφάρμακο. Συνολικά η ιξαζομίδη φάνηκε ναπαρατείνει την επιβίωση χωρίς πρόοδο νό-σου7.

Νεότερα αποτελέσματα είχαμε και απότην μελέτη φάσης 2 LYRA, στην οποία έλα-βαν μέρος 100 ασθενείς (86 με νέα διάγνω-ση μυελώματος και 14 με μία προηγούμενηθεραπεία). Στους ασθενείς χορηγήθηκαν 6-8κύκλοι εισαγωγικής θεραπείας με δαρατου-

107ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΤΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥ ΜΥΕΛΩΜΑΤΟΣ

μουμάμπη σε συνδυασμό με βορτεζομίδη,κυκλοφωσφαμίδη και δεξαμεθαζόνη. Όσοιασθενείς ήταν υποψήφιοι, προχώρησαν σεαυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμο-ποιητικών κυττάρων. Στην συνέχεια όλοι οιασθενείς έλαβαν 12 κύκλους θεραπείαςσυντήρησης με δαρατουμουμάμπη μηνι-αίως. Στο τέλος της θεραπείας συντήρησηςμε δαρατουμουμάμπη το συνολικό ποσοστόανταπόκρισης και τα ποσοστό της πλήρουςύφεσης στους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείςπου είχαν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμό-σχευση ήταν 97% και 51%, σε αυτούς πουδεν υποβλήθηκαν σε αυτόλογη μεταμόσχευ-ση ήταν 83% και 30% και σε αυτούς με υπο-τροπιάζουσα νόσο στο 86% και 64% αντί-στοιχα. Η συνολική επιβίωση στους 24 μή-νες ήταν 90% για τους νεοδιαγνωσθέντεςκαι 64% για τους ασθενείς με υποτροπιά-ζουσα νόσο. Με βάση τα αποτελέσματα τηςμελέτης η συντήρηση με μονοθεραπεία δα-ρατουμουμάμπης μετά την εισαγωγική θε-ραπεία αυξάνει το ποσοστό ανταπόκρισης,το βάθος της ανταπόκρισης και την επιβίω-ση των ασθενών8.

Οι ασθενείς που πάσχουν από πολλα-πλούν μυέλωμα εμφανίζουν συχνά σοβαρέςλοιμώξεις, οι οποίες αποτελούν συχνό αίτιοπρώιμου θανάτου. Στην προοπτικής πολυκεν-τρικής φάσης 3 μελέτη TEAMM εξετάστηκε ηπροσθήκη της λεβοφλοξασίνης ως προφύλα-ξη από λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της εισα-γωγικής θεραπείας. Περίπου χίλιοι ασθενείςμε νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα τυ-χαιοποιήθηκαν να λάβουν προφύλαξη με λε-βοφλοξασίνη (500mg ημερησίως) έναντι εικο-νικού φαρμάκου, για τις πρώτες δώδεκαεβδομάδες θεραπείας. Στην ομάδα της λεβο-φλοξασίνης, 19% των ασθενών εμφάνισε εμ-πύρετο ή θάνατο έναντι 27% στην ομάδα τουεικονικού φαρμάκου (HR: 0,66, 95% CI 0,51–0,86; p=0,0018). Δεν παρατηρήθηκε αύξησητης επίπτωσης λοιμώξεων η φορείας από αν-θεκτικά μικρόβια ενώ τενοντίτιδα (αυτοπεριο-ριζόμενη) εμφάνισε 1% των ασθενών πουέλαβε λεβοφλοξασίνη. Συμπερασματικά, ηπροφύλαξη με λεβοφλοξασίνη μειώνει τοναριθμό των εμπύρετων λοιμώξεων και τωνπρώιμων θανάτων στους ασθενείς με νεοδια-γνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα κατά την ει-σαγωγική θεραπεία.9

Στη φάσης 3 τυχαιοποιημένη μελέτη ICARIA-MM, 307 ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσομετά από δύο τουλάχιστον προηγούμενεςγραμμές θεραπείας και ανθεκτικοί στην λενα-λιδομίδη και σε ένα αναστολέα πρωτεασώμα-τος, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν το μονοκλω-νικό αντίσωμα έναντι του CD38 ισατουξιμάμ-πη σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξα-μεθαζόνη, έναντι πομαλιδομίδης και δεξαμε-θαζόνης. Μετά από μία διάμεση περίοδο πα-ρακολούθησης 11,6 μηνών, το διάμεσο διά-στημα ελεύθερο υποτροπής ήταν σημαντικάμεγαλύτερο στην ομάδα που έλαβε ισατουξι-μάμπη, πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (11,5έναντι 6,5 μήνες, p = 0,001), όφελος που πα-ρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες τωνασθενών. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέρ-γειες βαθμού 3 ή 4 ήταν η ουδετεροπενία, ηαναιμία, η θρομβοπενία και όσο αφορά τιςλοιμώξεις η πνευμονία και για τις δύο ομά-δες. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην ισα-τουξιμάμπη συνέβησαν στο 38% των ασθε-νών, οι περισσότερες των οποίων ήτανήπιες10.

Στη μελέτη φάσης 3 CANDORσυμπεριε-λήφθησαν ασθενείς με ανθεκτικό ή υποτρο-πιάζον πολλαπλό μυέλωμα που είχαν λάβει 1-3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας και τυ-χαιοποιήθηκαν να λάβουν καρφιλζομίδη καιδεξαμεθαζόνη με (KdD) ή χωρίς δαρατουμου-μάμπη (Kd). Το πρωταρχικό καταληκτικό ση-μείο της μελέτης ήταν το χρονικό διάστημαελεύθερο υποτροπής, το οποίο δεν έχει επι-τευχθεί ακόμη για την ομάδα που έλαβε δα-ρατουμουμάμπη ενώ ήταν 15,8 μήνες γιατους υπόλοιπους(HR: 0,63; 95% CI, 0,46–0,85; p=0,0014), μειώνοντας έτσι κατά 37%τον κίνδυνο για πρόοδο νόσου ή θάνατο. Τοόφελος αυτό ήταν ιδιαίτερα σημαντικό σεασθενείς που έχουν εκτεθεί ή είναι ανθεκτικοίστη λεναλιδομίδη. Πλήρη ύφεση ή καλύτερηανταπόκριση πέτυχε το 28,5% στη ομάδαKdD έναντι 10,4% στο Kd, ενώ MRD αρνητική


Νεότεροι συνδυασμοίΝεότεροι συνδυασμοίστην αντιμετώπιση στην αντιμετώπιση της υποτροπιάζουσας/της υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής νόσουανθεκτικής νόσου

πλήρη ύφεση στους 12 μήνες πέτυχε το12,5% έναντι 1,3% (p <0,0001). Σοβαρές ανε-πιθύμητες ενέργειες εμφάνισε 56,2% τωνασθενών που έλαβε KdD έναντι 45,8% τουKd. Η επίπτωση δε της καρδιακής ανεπάρ-κειας βαθμού 3 τουλάχιστον ως ανεπιθύμητηενέργεια ήταν 3,9% στο σκέλος KdD έναντι8,5% του Kd, ενώ οδήγησε σε διακοπή τηςκαρφιλζομίδης σε ανάλογα ποσοστά στις δύοομάδες (3,9% έναντι 4,6%)11.

Οι ασθενείς με πολυανθεκτική νόσο, πουέχουν λάβει ανοσοτροποποιητικά φάρμακα(θαλιδομίδη, λεναλιδομίδη και πομαλιδομίδη),αναστολείς πρωτεασώματος (βορτεζομίδη,καρφιλζομίδη και ιξαζομίδη), μονοκλωνικά αν-τισώματα (δαρατουμουμάμπη) καθώς και αλ-κυλιούντες παράγοντες, είναι υποψήφιοι γιαθεραπεία με σελινεξόρη (Selinexor). Η σελινε-ξόρη αποτελεί έναν εκλεκτικό αναστολέα τηςεξπορτίνης 1 (XPO1), η οποία ρυθμίζει τηνμεταφορά μεταγραφικών παραγόντων απότον πυρήνα του κυττάρου και επάγει τον κυτ-ταρικό πολλαπλασιασμό και η οποία υπερεκ-φράζεται στο πολλαπλό μυέλωμα. Το φάρμα-κο πρόσφατα πήρε έγκριση από τον FDA. Ηέγκριση βασίστηκε στην δημοσίευση της πο-λυκεντρικής, μελέτης, φάσης 2β STORM.Στην μελέτη έλαβαν μέρος 122 ασθενείς. Ησελινεξόρη χορηγήθηκε από το στόμα (80mg) σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη (20 mg)δύο φορές την εβδομάδα σε κύκλο 28 ημε-ρών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το συνολι-κό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), ασθενείςδηλαδή που παρουσίασαν μερική ανταπόκρι-ση (PR) ή καλύτερη, ήταν 26%. Η μέση συνο-λική επιβίωση ήταν 8,6 μήνες και η μέση επι-βίωση χωρίς πρόοδο νόσου ήταν 3,7 μήνες10.Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήτανθρομβοπενία (73%), κόπωση (73%), ναυτία(72%) και αναιμία (67%), ενώ οι πιο συχνέςβαθμού 3 και 4 ήταν θρομβοπενία (59%),αναιμία (44%), υπονατριαιμία (22%) και ουδε-τεροπενία (21%). Στο Αμερικάνικο Αιματολο-γικό Συνέδριο τον Δεκέμβριο του 2019 πα-ρουσιάστηκε η πολυκεντρική μελέτη φάσης1/2β STOMP, στην οποία προστέθηκε στονσυνδυασμό σελινεξόρης/δεξαμεθαζόνης καιαπό το στόμα πομαλιδομίδη. Η σελινεξόρηχορηγήθηκε σε δύο δοσολογικά επίπεδα (60ή 80 mg) μια ή δύο φορές την εβδομάδα. Τοσυνολικό ποσοστό ανταπόκρισης αυξήθηκε

στο 58% και η μέση επιβίωση χωρίς πρόοδονόσου ήταν 12,2 μήνες για τους ασθενείς πουδεν είχαν λάβει πομαλιδομίδη πριν από τηνμελέτη13.

Το Belantamabmafodotin (GSK2857916)αποτελεί ένα μονοκλωνικό αντίσωμα συζευγ-μένο με τοξίνη που αναγνωρίζει το αντιγόνοεπιφανείας BCMA (anti-BCMA). Η σύνδεσητου μονοκλωνικού αντισώματος με το κύττα-ρο προκαλεί την ενδοκυττάρωση του και τηναπελευθέρωση της τοξίνης με αποτέλεσματην απόπτωση των πλασματοκυττάρων. Η με-λέτη φάσης 2 DREAMM-2 εξέτασε την ασφά-λεια και δραστικότητα του Belantamabmafo-dotin σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγου-μένως τρεις ή περισσότερες γραμμές θερα-πείας και ήταν ανθεκτικοί σε ανοσοτροποποι-ητικούς παράγοντες, σε αναστολείς πρωτεα-σώματος και σε αντι-CD38 μονοκλωνικό αντί-σωμα. Από τον Ιούνιο του 2018 μέχρι και τονΙανουάριο του 2019 στη μελέτη συμπεριλή-φθηκαν 193 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθη-καν (1:1) να λάβουν το φάρμακο είτε σε δόση2,5 mg/kg (n=97) είτε 3,4 mg/kg (n=99) εν-δοφλεβίως ανά τρείς εβδομάδες. Πρωταρχι-κό καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό συ-νολικής ανταπόκρισης ενώ δευτερεύων στό-χος ήταν η συνολική επιβίωση και η ασφά-λεια. Σύμφωνα με τα πρώτα αποτελέσματαστην ομάδα των 2,5 mg/kg, 31% των ασθενώνπέτυχαν τουλάχιστον μερική ανταπόκριση(PR) και στην ομάδα των 3,4 mg/kg σε ποσο-στό 34%. Πολύ καλή ή πλήρη ανταπόκρισηπέτυχε το 19% της ομάδας 2,5 mg/kg και το20% της ομάδας 3,4 mg/kg. Η μέση επιβίωσηχωρίς πρόοδο νόσου ήταν 2,9 μήνες για τα2,5 mg/kg και 4.9 μήνες για τα 3,4 mg/kg. Οιπιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού3-4 ήταν η κερατοειδοπάθεια σε ποσοστό27% στην ομάδα των 2,5 mg/kg και 21% στηνομάδα των 3,4 mg/kg, η θρομβοπενία σε πο-σοστό 20% και 33% αντίστοιχα και η αναιμίασε ποσοστό 20% και 25% αντίστοιχα. Η κερα-τοειδοπάθεια ήταν η κυριότερη ανεπιθύμητηενέργεια που αποτέλεσε αιτία για διακοπήτου φαρμάκου. Συμπερασματικά το Belanta-mabmafodotin είναι αποτελεσματικό σε πολυ-θεραπευόμενους ασθενείς με πολλαπλούνμυέλωμα και σχετικά καλά ανεκτό. Η δόσητων 2,5 mg/kg επιλέχτηκε για επόμενες μελέ-τες διότι έχει παρόμοια δραστικότητα έναντι


του μυελώματος με λιγότερες ανεπιθύμητεςενέργειες14.

Η χρήση γενετικά τροποποιημένων αυτό-λογων Τ-λεμφοκυττάρων με χιμαιρικούς αντι-γονικούς υποδοχέων (CART-cell) είναι ένα πε-δίο που έχει συγκεντρώσει το ενδιαφέρον τηςεπιστημονικής κοινότητας και έχει πάρει έγ-κριση για την θεραπεία οξείας λεμφοβλαστι-κής λευχαιμίας και Β-μη Hodgkinλεμφωμά-των. Στη μελέτη φάσης 1 (CRB-40) αξιολογή-θηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητατου bb2121, ενός CART-cell που στοχεύει τοBCMA των πλασματοκυττάρων. Στην αρχικήανάλυση της μελέτης συμπεριλήφθηκαν 33ασθενείς, οι οποίοι είχαν λάβει κατά μέσοόρο 7 γραμμές θεραπείας (εύρος 3-14) καιυποβλήθηκαν σε συλλογή αυτόλογων Τ-κυτ-τάρων. Στη συνέχεια τα συλλεχθέντα Τ-λεμ-φοκύτταρα τροποποιήθηκαν γενετικά για ναδημιουργηθούν οι χιμαιρικοί υποδοχείς στηνεπιφάνειά τους, ώστε να αναγνωρίζουν το αν-τιγόνο BCMA στην επιφάνεια των πλασματο-κυττάρων. Αφού πολλαπλασιάστηκαν στο ερ-γαστήριο επαναχορηγήθηκαν στους ασθενείςσε δόσεις 50×106, 150×106, 450×106και800×106 CART-κυττάρων. Το πρωταρχικό κα-ταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ασφά-λεια. Όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν ανεπιθύ-μητες ενέργειες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητεςβαθμού 3-4 ήταν ουδετεροπενία (85%), λευ-κοπενία (58%), αναιμία (45%) και θρομβοπε-νία (45%). Οι μη αιματολογικές ανεπιθύμητεςενέργειες ήταν κυρίως βαθμού 1 και 2. Σύν-δρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών εμφάνι-σε το 76% και υποχώρησε εντός 24 ωρώνστους περισσότερους. Νευροτοξικότητα πα-ρουσίασε το 44%. Το 85% των ασθενών αντα-ποκρίθηκε στην θεραπεία με 15 ασθενείς(45%) να εμφανίζουν πλήρη ύφεση. Το διάμε-σο διάστημα μέχρι την ανταπόκριση ήταν 1μήνας. Συνολικά 16 ασθενείς, που είχαν πετύ-χει τουλάχιστον μερική ανταπόκριση, είχανκαι αρνητική ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο μεπολυπαραμετρική κυτταρομετρία ροής. Η μέ-ση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου ήταν 11,8μήνες15. Στη μελέτη φάσης 1β CARTITUDE-1,εντάχθηκαν 25 ασθενείς που είχαν λάβει του-λάχιστον τρεις ή περισσότερες γραμμές θε-ραπείας, και έλαβαν CART-cells που έφεραντον αντι-BCMA υποδοχέα JNJ-68284528(JNJ-4528). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρι-

σης ήταν 91% και οι συχνότερες ανεπιθύμη-τες ήταν σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταρο-κινών (88%), ουδετεροπενία (80%) και θρομ-βοπενία (72%). Η δόση των 0,75x106 CAR-Τκυττάρων /kg έδειξε ότι επιτυγχάνει γρήγο-ρες και βαθιές ανταποκρίσεις με ανεκτές ανε-πιθύμητες ενέργειες. Στα ίδια αποτελέσματακατέληξε και η φάσης 1 μελέτη LEGEND-2,που χορήγησε σε 17 ασθενείς με υποτροπιά-ζον/ανθεκτικό μυέλωμα και τουλάχιστον 3προηγούμενες γραμμές θεραπείας, το CART-cells που έφεραν τον αντι-BCMA υποδοχέαLCAR-B38M CART-cell. Οι συνολικές ανταπο-κρίσεις ήταν 88% και οι συχνότερες ανεπιθύ-μητες ενέργειες το σύνδρομο απελευθέρω-σης κυτταροκινών, οι κυτταροπενίες και ηπα-τοτοξικότητα ενώ δεν παρατηρήθηκε καθό-λου νευροτοξικότητα16,17.


1. LONIAL S, JACOBUS S, FONSECA R et al:Randomized Trial of Lenalidomide Versus Ob-servation in Smoldering Multiple Myeloma. J ClinOncol. 2019 Oct 25:JCO1901740.

2. MATEOS MV, MARTINEZ-LOPEZ J, OTEROPR et al: Curative Strategy (GEM-CESAR) forHigh-Risk Smoldering Myeloma (SMM): Carfil-zomib, Lenalidomide and Dexamethasone (KRd)As Induction Followed By HDT-ASCT, Consoli-dation with Krd and Maintenance with Rd. Amer-ican Society of Hematology Annual Meeting; De-cember 7-10, 2019; Orlando, FL; Abstract 781.

3. MOREAU P, ATTAL M, HULIN C et al: Borte-zomib, thalidomide, and dexamethasone with orwithout daratumumab before and after autolo-gous stem-cell transplantation for newly diag-nosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a ran-domised, open-label, phase 3 study. The Lancet.2019 Jul 6;394(10192):29-38.

4. MOREAU P, ZWEEGMAN S, PERROT A etal: Evaluation of the Prognostic Value of PositronEmission Tomography-Computed Tomography(PET-CT) at Diagnosis and Follow-up in Trans-plant-Eligible Newly Diagnosed Multiple Myelo-ma (TE NDMM) Patients Treated in the Phase 3Cassiopeia Study: Results of the Cassiopet Com-panion Study. American Society of HematologyAnnual Meeting; December 7-10, 2019; Orlando,FL; Abstract 692.

5. FACON T, KUMAR S, PLESNER T, et al:Daratumumab plus Lenalidomide and Dexam-


ethasone for Untreated Myeloma. New EnglandJournal of Medicine 2019;380:2104-15.

6. MATEOS MV, CAVO M, BLADÉ J, MD et al:Daratumumab Plus Bortezomib, Melphalan, andPrednisone Versus Bortezomib, Melphalan, andPrednisone in Patients with Transplant-IneligibleNewly Diagnosed Multiple Myeloma: OverallSurvival in Alcyone. American Society of Hema-tology Annual Meeting; December 7-10, 2019;Orlando, FL; Abstract 859.

7. DIMOPOULOS MA, GAY F, SCHJESVOLD F,et al: Oral ixazomib maintenance following autol-ogous stem cell transplantation (TOURMA-LINE-MM3): a double-blind, randomised, place-bo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2019;393:253-64.

8. RIFKIN RM, MELEAR JM, FABER E, et al:Daratumumab (DARA) Maintenance TherapyImproves Depth of Response and Results inDurable Progression-Free Survival (PFS) Follow-ing Dara Plus Cyclophosphamide, Bortezomib,and Dexamethasone (CyBorD) Induction Thera-py in Multiple Myeloma (MM): Update of theLyra Study. Blood. 2019;134 (Supplement_1):863-863.

9. DRAYSON MT, BOWCOCK S, PLANCHE T etal: Levofloxacin prophylaxis in patients with newlydiagnosed myeloma (TEAMM): a multicentre,double-blind, placebo-controlled, randomised,phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1760-1772.

10. ATTAL M, RICHARDSON PG, RAJKUMARSV et al: Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide andlow-dose dexamethasone in patients with relapsedand refractory multiple myeloma (ICARIA-MM):a randomised, multicentre, open-label, phase 3 s-tudy. The Lancet. 2019 Dec 7;394(10214):2096-2107.

11. USMANI SZ, QUACH H, MATEOS MV et al:

Carfilzomib, Dexamethasone, and DaratumumabVersus Carfilzomib and Dexamethasone for theTreatment of Patients with Relapsed or Refracto-ry Multiple Myeloma (RRMM): Primary AnalysisResults from the Randomized, Open-Label,Phase 3 Study Candor (NCT03158688). AmericanSociety of Hematology Annual Meeting; Decem-ber 7-10, 2019; Orlando, FL; LBA-6.

12. CHARI A, VOGL DT, GAVRIATOPOULOUM et al: Oral Selinexor–Dexamethasone forTriple-Class Refractory Multiple Myeloma. NewEngland Journal of Medicine. 2019;381(8):727-38.

13. CHEN CI, BAHLIS N, GASPARETTO C et al:Selinexor, Pomalidomide, and Dexamethasone(SPd) in Patients with Relapsed or RefractoryMultiple Myeloma. Blood. 2019;134(Supple-ment_1):141-141.

14. LONIAL S, LEE HC, BADROS A et al: Belan-tamabmafodotin for relapsed or refractory multiplemyeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised,open-label, phase 2 study. The Lancet Oncology.2019 Dec 16. pii: S1470-2045(19)30788-0.

15. RAJE N, BERDEJA J, LIN Y et al: Anti-BCMACAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Re-fractory Multiple Myeloma. New England Journalof Medicine. 2019;380(18):1726-37.

16. MADDURI D, USMANI SZ, JAGANNATH Set al: Results from CARTITUDE-1: A Phase 1b/2Study of JNJ-4528, a CAR-T Cell Therapy Direct-ed Against B-Cell Maturation Antigen (BCMA),in Patients with Relapsed and/or Refractory Mul-tiple Myeloma (R/R MM). Blood. 2019;134(Sup-plement_1):577-577.

17. CHEN L, XU J, FU W et al: Updated Phase 1Results of a First-in-Human Open-Label Study ofLcar-B38M, a Structurally DifferentiatedChimeric Antigen Receptor T (CAR-T) CellTherapy Targeting B-Cell Maturation Antigen(Bcma). Blood. 2019;134(Supplement_1):1858-1858.


Μακροσφαιριναιμία WaldenstromΜακροσφαιριναιμία Waldenstrom

Ι. Ντάνασης-Σταθόπουλος, Μ. Γαβριατοπούλου

• Η έγκριση του συνδυασμού ιμπρουτινίμπης και ριτουξιμάμπης προ-σφέρει μια νέα και πολύ αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή στουςασθενείς με Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom. Οι αναστολείς της τυρο-σινικής κινάσης του Bruton είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί και μεγά-λο ποσοστό ασθενών με νόσο στο κεντρικό νευρικό σύστημα παρουσιά-ζει βαθιές και μακροχρόνιες υφέσεις

• Οι ασθενείς με ασυμπτωματική Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom μπο-ρούν να διακριθούν σε τρεις ομάδες (υψηλού, ενδιάμεσου και χαμηλού)κινδύνου για εμφάνιση συμπτωματικής νόσου ανάλογα με τις τιμές τηςIgM, της διήθησης του μυελού των οστών από κακοήθη λεμφοπλασμα-τοκύτταρα, της τιμής της β2 μικροσφαιρίνης και της αλβουμίνης ορού

• Οι ασθενείς με συμπτωματική Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom μπο-ρούν να διακριθούν σε πέντε προγνωστικές ομάδες (πολύ υψηλού, υψη-λού, ενδιάμεσου, χαμηλού και πολύ χαμηλού) κινδύνου ανάλογα με τηνηλικία, την τιμή της β2 μικροσφαιρίνης, την τιμή της αλβουμίνης καιτης γαλακτικής δευδρογενάσης ορού

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η έγκριση του συνδυασμού της ιμπρουτινίμ-πης με τη ριτουξιμάμπη από τον Αμερικανικόκαι Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων αποτέ-λεσε τη φυσική συνέχεια των ιδιαίτερα ενθαρ-ρυντικών αποτελεσμάτων της φάσης 3 μελέ-της INNOVATE (Dimopoulos και συν. 2018).Επιπλέον, το 2019 ανακοινώθηκαν ιδιαίτερασημαντικά δεδομένα για την αποτελεσματικό-τητα της ιμπρουτινίμπης σε ασθενείς με διή-θηση του κεντρικού νευρικού συστήματοςαπό κακοήθη λεμφοπλασματοκύτταρα (σύν-δρομο Bing-Neel). 85% των ασθενών εμφάνι-σαν ανταπόκριση και άνω του 80% είναι ελεύ-θεροι νόσου στα 2 έτη [Castillo και συν. 2019(2)]. Στους ασθενείς με Bing-Neel ο συνδυα-σμός χημειοανοσοθεραπείας αποτελεί επίσηςμια καινοτόμο θεραπευτική προσέγγιση ώστενα επιτευχθεί γρήγορη ανταπόκριση με βα-θειά και μακρόχρονη ύφεση των συμπτωμά-των [Gavriatopoulou και συν. 2019(1)].

Σε μια μελέτη φάσης 2 όπου συμπεριλή-φθησαν 122 ασθενείς με ΜακροσφαιριναιμίαWaldenstrom ένας νεότερος αναστολέας τηςτυροσινικής κινάσης του Bruton, η ακαλαμ-προυτινίμπη, οδήγησε σε ανταπόκριση άνωτου 90% τόσο στους νεοδιαγνωσθέντες όσοκαι στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσοκαι αποτελεί μια καινούρια θεραπευτική επι-λογή (Owen και συν. 2019). Σε μια άλλη μελέ-τη φάσης 1/2 αξιολογήθηκε η αποτελεσματι-κότητα και η ασφάλεια του συνδυασμού ιξα-ζομίμπης, ριτουξιμάμπης και δεξαμεθαζόνης.Το ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε στο 88%,ενώ οι ασθενείς εμφάνισαν σημαντική και τα-χεία μείωση των επιπέδων της IgM και αύξη-ση της τιμής της αιμοσφαιρίνης, χωρίς νααναφερθεί μη αναμενόμενη τοξικότητα. Ση-μαντικό είναι ότι παρατηρήθηκε βελτίωσηστην ανταπόκριση ακόμα και 12 μήνες μετάτην έναρξη της θεραπείας (Kersten και συν.2019). Αυτό συνάδει με τα αποτελέσματα τηςαναδρομικής μελέτης των Castillo και συνερ-γατών που έδειξε ότι το βάθος της ανταπό-κρισης συνεχίζει να αυξάνεται αρκετό καιρόμετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με συν-δυασμούς που περιέχουν ριτουξιμάμπη καιαυτό σχετίζεται με καλύτερα αποτελέσματα[Castillo και συν. 2019(1)].

Ενδιαφέροντα δεδομένα επίσης ανακοινώ-θηκαν σχετικά με το ρόλο προβλεπτικών καιπρογνωστικών δεικτών. Σε μια μεγάλη σειρά

1147 ασθενών με μακροσφαιριναιμία Walden-strom, το 4,3% των ασθενών εμφάνισανεκτροπή σε λέμφωμα υψηλής κακοήθειας. Ηανίχνευση του «αγρίου τύπου» αλληλομόρφουστο γονίδιο MYD88 συσχετίστηκε σημαντικάμε τον κίνδυνο εκτροπής και θανάτου (Zanwarκαι συν. 2019). Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξειςότι οι μεταλλάξεις στο γονίδιο TP53, αν καισπάνιες, σχετίζονται με κακή πρόγνωση (Gu-stine και συν. 2019). Επιπρόσθετα, αυξημέναεπίπεδα του παράγοντα von Willebrand έχουνσυσχετιστεί με κακή πρόγνωση των ασθενών(Gavriatopoulou και συν. 2019 (1)].

Μια πολύ σημαντική μελέτη που δημοσι-εύτηκε το 2019 αποτελεί το σύστημα υπολο-γισμού κινδύνου προόδου σε συμπτωματικήνόσο των ασθενών με ασυμπτωματική μακρο-σφαιριναιμία Waldenstrom (Bustoros και συν.2019). Σε μια σειρά 423 ασθενών που παρα-κολουθήθηκαν επί 7,8 έτη η τιμή της IgM4500 mg/dL ή περισσότερο, η διήθηση τουμυελού των οστών από κακοήθη λεμφοπλα-σματοκύτταρα 70% και άνω, η τιμή της β2 μι-κροσφαιρίνης 4,0 mg/dLή περισσότερο και ητιμή της αλβουμίνης 3,5 g/dL ή λιγότερο χα-ρακτηρίστηκαν ως ανεξάρτητοι προγνωστικοίπαράγοντες προόδου σε συμπτωματική νόσο.Με βάση τα παραπάνω οι ασθενείς διακρίθη-καν σε τρεις ομάδες υψηλού, ενδιάμεσου καιχαμηλού κινδύνου με διάμεσο διάστημα μέχριτην πρόοδο νόσου τα 1,8, 4,8 και 9,3 έτη, αν-τίστοιχα. Αξίζει να σημειωθεί ότι το μοντέλοαξιολογήθηκε και σε δύο ανεξάρτητες σειρέςασθενών με ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέ-σματα. Η ανίχνευση του «αγρίου τύπου» αλ-ληλομόρφου στο γονίδιο MYD88 ανεδείχθηως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγονταςπροόδου σε συμπτωματική νόσο.

Τέλος, το 2019 δημοσιεύτηκε το αναθεω-ρημένο προγνωστικό σύστημα ταξινόμησηςτων ασθενών με συμπτωματική μακροσφαιρι-ναιμία Waldenstrom το οποίο αναπτύχθηκεαπό την Ελληνική Ομάδα Μελέτης του Μυε-λώματος και επικυρώθηκε σε ανεξάρτητη σει-ρά ασθενών από τη Γαλλία (Kastritis και συν.2019). Η ηλικία (≤65 έναντι 66-75 έναντι ≥76έτη), η τιμή της β2 μικροσφαιρίνης ≥ 4 mg/L, ητιμή της αλβουμίνης ορού <3,5 gr/dl και η τι-μή της γαλακτικής δεϋδρογενάσης (LDH) ≥250 IU/L αναδείχθηκαν ως ανεξάρτητοι προ-γνωστικοί παράγοντες. Με βάση τα ανωτέρω

114 ΜΑΚΡΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜIΑ WALDENSTROM

οι ασθενείς κατατάχθηκαν σε 5 ομάδες, πολύχαμηλού, χαμηλού, ενδιάμεσου, υψηλού καιπολύ υψηλού κινδύνου με 3ετή ποσοστά θα-νάτου από τη νόσο 0, 10, 14, 38, και 48%(p <0,001), αντίστοιχα, και ποσοστά 10ετούς επι-βίωσης 84, 59, 37, 19, και 9% (p < 0,001), αν-τίστοιχα. Το νέο προγνωστικό σύστημα είναιαπλό στην εφαρμογή, δεν απαιτεί ιδιαίτεραεξειδικευμένες εξετάσεις και μπορεί να παρέ-χει σημαντικές πληροφορίες στην καθημερινήκλινική πρακτική.


1. BUSTOROS M, SKLAVENITIS-PISTOFIDISR, KAPOOR P et al: Progression Risk Stratifica-tion of Asymptomatic Waldenström Macroglobu-linemia. J Clin Oncol. 2019 Jun 1;37(16):1403-1411.

2. CASTILLO JJ, GUSTINE JN, KEEZER A et al:Deepening of response after completing ritux-imab-containing therapy in patients with Walden-strom macroglobulinemia. Am J Hematol. 2019(1) Dec 23. doi: 10.1002/ajh.25712.

3. CASTILLO JJ, ITCHAKI G, PALUDO J et al: I-brutinib for the treatment of Bing-Neel syndrome:a multicenter study. Blood. 2019 (2) Jan 24;133(4):299-305.

4. DIMOPOULOS MA, TEDESCHI A, TROT-MAN J et al: Phase 3 Trial of Ibrutinib plus Rit-uximab in Waldenström’s Macroglobulinemia. NEngl J Med. 2018 Jun 21;378(25):2399-2410.

5. GAVRIATOPOULOU M, NTANASIS-S-TATHOPOULOS I, MOULOPOULOS LA et al:Treatment of Bing-Neel syndrome with first linesequential chemoimmunotherapy: A case report.

Medicine (Baltimore). 2019 (1) Nov;98(44):e17794.

6. GAVRIATOPOULOU M, TERPOS E, N-TANASIS-STATHOPOULOS I et al: ElevatedvWF Antigen Serum Levels Are Associated WithPoor Prognosis, and Decreased CirculatingADAMTS-13 Antigen Levels Are AssociatedWith Increased IgM Levels and Features of WMbut not Increased vWF Levels in Patients WithSymptomatic WM. Clin Lymphoma MyelomaLeuk. 2019 (2) Jan;19(1):23-28.

7. GUSTINE JN, TSAKMAKLIS N, DEMOS MGet al: TP53 mutations are associated with mutatedMYD88 and CXCR4, and confer an adverse out-come in Waldenström macroglobulinaemia. Br JHaematol. 2019 Jan;184(2):242-245.

8. KASTRITIS E, MOREL P, DUHAMEL A et al:A revised international prognostic score system forWaldenström’s macroglobulinemia. Leukemia.2019 Nov;33(11):2654-2661.

9. KERSTEN MJ, MINNEMA MC, VOS JM etal: Ixazomib, Rituximab and Dexamethasone(IRD) in Patients with Relapsed or ProgressiveWaldenstrom’s Macroblobulinemia: Results ofthe Prospective Phase I/II HOVON 124/Ecwm-R2 Trial. [abstract 344] ASH 2019, Orlando,FL.

10. OWEN RG, MCCARTHY H, RULE S et al: A-calabrutinib monotherapy in patients withWaldenström macroglobulinemia: a single-arm,multicentre, phase 2 study. Lancet Haematol.2019 Dec 19. pii: S2352-3026(19)30210-8.

11. ZANWAR S, ABEYKOON JP, DUROT E et al:Impact of MYD88L265P mutation status on histo-logical transformation of Waldenström Macroglobu-linemia. Am J Hematol. 2019 Dec 8. doi: 10.1002/a-jh.25697.

115ΜΑΚΡΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜIΑ WALDENSTROM

Oξείες λευχαιμίεςOξείες λευχαιμίες

Χ. Ματσούκα, Β. Μπάμπαλη

• Ινοτουζομάμπη οζογκαμυσίν σε υποτροπή/ανθεκτική ΟΛΛ

• Ενασιντενίμπη σε ηλικιωμένους ασθενείς με IDH-2,(+) ΟΛΜ

• Χορήγηση DFP-10917 σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΟΜΛ

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Μελέτη φάσης 3 INO-VATEΗ ινοτουζομάμπηοζογκαμυσιν (InO) είναιφαρμακοσυζευγμένο με αντίσωμα και ο έχειχορηγηθεί σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Β-Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία(Β-ΟΛΛ).

Στην πολυκεντρική μελέτη INO-VATE φά-σης 3, εισήχθησαν 326 ασθενείς με υποτρο-πιάζουσα/ανθεκτική Β-ΟΛΛ και τυχαιοποι-ήθηκαν είτε σε χορήγηση InO (n = 164) ή σεκαθιερωμένη αγωγή (n = 162). Η πλήρηςύφεσης (CR) και η πλήρης ύφεση χωρίς αι-ματολογική ανάκαμψη (CRi) ήταν ψηλότεραστην ομάδα InO (73,8% vs 30,9%; P<,0001).Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) ήταν 7,7μήνες στην ομάδα InO και 6,2 μήνες στηνομάδα της καθιερωμένης θεραπείας, με πο-σοστά διετούς επιβίωσης 22,8% και 10% αν-τίστοιχα (HR 0,75; 97,5% [CI], 0,57-0,99;P=,0105). Προβλεπτικοί παράγοντες της συ-νολικής επιβίωσης στην ομάδα InΟ ήταν ηχαμηλότερη τιμή της ελάχιστης υπολειπόμε-νης νόσου, η τιμή αιμοπεταλίων κατά τηνυποτροπή, η διάρκεια της πρώτης ύφεσης, ηεπίτευξη CR/CRi και η διενέργεια μεταμό-σχευσης (HSCT) (P values <,05). Περισσότε-ροι ασθενείς στην ομάδα InO προχώρησαναπευθείας σε HSCT μετά από την επίτευξηCR/CRi (39,6% [95% CI, 32,1%-47,6%] έναντι10,5% [6,2%-16,3%]; P<,0001). Οι πιο συ-χνές ανεπιθύμητες ενέργειες και στις δύοήταν αιματολογικές. Φλεβοαποφρακτική νό-σος (VOD) παρατηρήθηκε συχνότερα στηομάδα InO (23 από 164 [14,0%] έναντι 3 από143 [2,1%]).

Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτι-κή Β-ΟΛΛ το Inotuzumab Ozogamycin σχετί-στηκε με μεγαλύτερη πιθανότητα CR/CRiκαι χρησιμοποιήθηκε ως θεραπεία γεφύρω-σης μέχρι τη διενέργεια HSCT. Παράγοντεςκινδύνου για εμφάνιση VOD θα πρέπει ναλαμβάνονται υπ’ όψιν σε αυτή την ομάδαασθενών.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με Οξεία ΜυελογενήΛευχαιμία (ΟΜΛ) οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοιγια εντατική χημειοθεραπεία έχουν συνήθωςφτωχή πρόγνωση. Περίπου 12-15% των ηλικιω-μένων ασθενών με ΟΜΛ έχουν μεταλλάξεις τηςισοκιτρικής δευδρογενάσης 2 (IDH-2) και η ενα-σιντενίμπη είναι από του στόματος αναστολέαςέναντι της μετάλλαξης IDH-2. Σε μελέτη φάσηςΙ/ΙΙ συμμετείχαν 39 ασθενείς με ΟΜΛ IDH-2(+), οιοποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με Enasidenib. Ηδιάμεση ηλικία ήταν 77 έτη (58-87) και 23 ασθε-νείς είχαν μία προϋπάρχουσα αιματολογική δια-ταραχή. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων θεραπείαςήταν 6 (1-35). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέρ-γειες βαθμού 3-4 ήταν έμμεση υπερχολερυθρι-ναιμία (31%), ναυτία(23%), κόπωση (18%), μεί-ωση όρεξης(18%), και εξάνθημα(18%). Κυτταρο-πενίες βαθμού 3-4 σχετιζόμενες με τη θεραπείααναφέρθηκαν σε 8 ασθενείς (21%). Δεν αναφέρ-θηκαν βαθμού 3-4 λοιμώξεις σχετιζόμενες με τηθεραπεία. Δώδεκα ασθενείς ανταποκρίθηκανστη θεραπεία (συνολικό ποσοστό ανταπόκρισηςORR: 30,8% [95% CI 17,0%, 47,6%]), συμπερι-λαμβανομένων και 7 ασθενών (18%), οι οποίοιπέτυχαν πλήρη ύφεση. Η διάμεση συνολική επι-βίωση για όλους τους ασθενείς ήταν 11,3 μήνες(95% CI 5,7, 15,1) και δεν έχει επιτευχθεί για αυ-τού που ανταποκρίθηκαν. Η χορήγηση από τουστόματος ενασιντενίμπης μπορεί να ωφελήσειηλικιωμένους ασθενείς με ΟΜΛ IDH-2(+), οιοποίοι δεν είναι κατάλληλοι για χορήγηση εντατι-κής χημειοθεραπείας.

Το DFP-10917, είναι νουκλεοσιδικό ανάλογο

118 OΞΕIΕΣ ΛΕΥΧΑΙΜIΕΣ

Ινοτουζομά-μπηοζογκαμυσίνηΙνοτουζομά-μπηοζογκαμυσίνησε υποτροπή/ανθεκτική σε υποτροπή/ανθεκτική ooξείαξείαλεμφοβλαστική λευχαιμίαλεμφοβλαστική λευχαιμία

Ύφεση μακράς διάρκειας μεΎφεση μακράς διάρκειας μεχορήγηση ενασιντενίμπης χορήγηση ενασιντενίμπης σε ηλικιωμένους ασθενείς σε ηλικιωμένους ασθενείς με νέα διάγνωση με νέα διάγνωση IDH2 (+)IDH2 (+)ΟΜΛΟΜΛ

Χορήγηση Χορήγηση DFP-10917 DFP-10917 με με συνεχή ενδοφλέβια συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς μεχορήγηση σε ασθενείς μευποτροπή/ανθεκτική ΟΜΛυποτροπή/ανθεκτική ΟΜΛ

της δεοξυκυτιδίνης και εμφανίζει ένα μοναδικόμηχανισμό δράσης, ο οποίος οδηγεί σε θάνα-το των λευχαιμικών κυττάρων όταν αυτά εκτε-θούν σε χαμηλές δόσεις του φαρμάκου γιαπαρατεταμένο χρονικό διάστημα. Σε αυτή τημελέτη φάσης 1/2 μελετήθηκαν, η ασφάλεια, ημέγιστη ανεκτή δόση και οι ενδείξεις δραστι-κότητας του DFP-10917 σε συνεχή χορήγησηγια 7 ή 14 ημέρες σε ασθενείς με υποτροπιά-ζουσα ή ανθεκτική Οξεία Μυελογενή Λευχαι-μία. Στη φάση 1 της μελέτης διενεργήθηκε κα-θορισμός δόσης και οι ασθενείς έλαβαν DFP-10917 σε συνεχή IVχορήγηση για 7 μέρες καισε δόση 4-35 mg/m2/d (στάδιο 1) ή για 14 μέ-ρες σε δόση 10 mg/m2/d (στάδιο 2).

Στο στάδιο 1, περιοριστική της δοσολο-γίας ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν το διαρροϊκόσύνδρομο βαθμού 3 το οποίο εμφανίσθηκε σεδόση 35 mg/m2 /d.

Στο στάδιο 2 η δόση 10 mg/m2/d οδήγησεσε τοξικότητες περιορισμού της δόσης, οιοποίες περιελάμβαναν παρατεταμένη κυττα-ροπενία, κοιλιακό άλγος διάρροιες και εμέ-τους. Η δόση 6 mg/m2 σε 14ήμερη συνεχήχορήγηση φάνηκε να είναι καλά ανεκτή καιεπιλέχθηκε για τη φάση 2.

Πρωτεύοντες στόχοι ήταν ο καθορισμόςτου συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης συμ-περιλαμβανομένης πλήρους ύφεσης (CR),πλήρους ύφεσης χωρίς ανάκαμψη αιμοπετα-λίων (CRp) πλήρους ύφεσης χωρίς αιματολο-γική ανάκαμψη (CRi) και μερικής ύφεσης (PR)(ORR= CR+CRp+CRi+PR).

Τα ποσοστά ανταπόκρισης στη φάση 2ήταν CR: 20,7%,CRp: 3,4%,CRi: 24,1%. Τοσυνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 48,3%(95% CI: 29,4%-67,5%). Συμπερασματικά, τοDFP-10917 μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλειασε συνεχή δόση για 14 μέρες σε συνεχή εν-δοφλέβια χορήγηση και δόση 6 mg/m2 /μέρακαι εμφανίζει αποτελεσματικότητα σε ασθε-νείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΟΜΛ.Απαιτείται η περαιτέρω διενέργεια μελετώνφάσης 3 για σύγκριση του DFP-10917 με κα-θιερωμένες θεραπείες στην υποτροπιάζου-σα/ανθεκτική ΟΜΛ.


1. KANTARJAN H, DeANGELO D, STELLJESM, et al: Inotuzumabozogamicin versus standardof care in relapsed or refractory acute lym-phoblastic leukemia: Final report and long-termsurvival follow-up from the randomized, phase 3INO-VATE study Cancer 2019;14:2474-2487.

2. POLLYEA D, TALLMAN M, BOTTON S, et al:Enasidenib, an inhibitor of mutant IDH2 pro-teins, induces durable remissions in older patientswith newly diagnosed acute myeloid leukemia.Leukemia 2019; 33:2575-2584.

3. KANTARJAN H, JABBOUR E, GARCIA-MANERO G, et al: Phase 1/2 study of DFP-10917 administered by continuous intravenousinfusion in patients with recurrent or refractoryacute myeloid leukemia.Cancer 2019; 125:1665-1673.

119OΞΕIΕΣ ΛΕΥΧΑΙΜIΕΣ

Νόσοι του αίματος πλην νεοπλασιών

Νόσοι του αίματος πλην νεοπλασιών

Δ.Σ. Μπαρμπαρούση, Α.Θ. Ξηρόκωστα

• Ρομιπλοστίνη σε θρομβοπενία λόγω χημειοθεραπείας

• Ρομιπλοστίνη σε υποτροπή/ανθεκτική απλαστική αναιμία

• Ελτρομομπάγκη σε σοβαρή απλαστική αναιμία

• Ελτρομομπάγκη σε κληρονομική θρομβοπενία

• Αβατρομομπάγκη σε χρόνια ΙΘΠ

• Σε παράταση INR, χωρίς αιμορραγικές εκδηλώσεις, δεν ωφελεί η χορή-γηση βιταμίνης Κ

• Αντεξανάτη για αιμορραγία μετά από λήψη αναστολέων FXa

• Απιξαμπάνη σε οξεία VTE και ενεργό Ca

• Απιξαμπάνη ή ριβαροξαμπάνη ή ενοξαπαρίνη σε ασθενείς με οξείαVTE και Ca

• Απιξαμπάνη για πρόληψη VTE σε πολλαπλούν μυέλωμα

• Η ριβαροξομπάνη δεν είναι αποτελεσματική σε αντιφωσφολιπιδικόσύνδρομο

• DOACs σε ασθενείς με θρομβοεμβολική νόσο και θρομβοφιλία

• Χαμηλή δόση DOACs για προφύλαξη από υποτροπή θρομβοεμβολικήςνόσου

• Διακοπή DOACs πριν την χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με κολπι-κή μαρμαρυγή

• Απιξαμπάνη ή ριβαροξαμπάνη σε ασθενείς με VTE

• Οδηγίες ASCO για προφύλαξη και θεραπεία VTE

• Μπενραλιζουμάμπη για PDGFRA(-) υπερ-ηωσινοφιλικό σύνδρομο

• Ιντερφερόνη για ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση

• Ιντερφερόνη για ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και πολυκυτταραιμία αν-θεκτική σε υδροξυουρία

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η χορήγηση χημειοθεραπείας (ΧΜΘ) σεασθενείς με κακοήθεια (Ca), μπορεί να προ-καλέσει θρομβοπενία, με αποτέλεσμα αναβο-λή ή μείωση της χορηγούμενης δόσης της.Για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας λόγωΧΜΘ, δεν υπάρχει εγκεκριμένη αγωγή.

Ασθενείς με Ca τυχαιοποιήθηκαν είτε σερομιπλοστίνη υποδορίως (ΥΔ) άπαξ εβδομα-διαίως (μg/kg, τιτλοποιημένη δόση με στόχοPLT ≥100.000) ή στην συνήθη αντιμετώπιση.

Κριτήρια εισόδου στην μελέτη ήτανPLT<100.000 για τουλάχιστον 4w, παρά τηναναβολή ή μείωση δόσεων της ΧΜΘ. Η 1η φά-ση ήταν τυχαιοποιημένη με 23 ασθενείςκαιστην 2η φάση και οι 52 ασθενείς έλαβαν ρομι-πλοστίνη.

Πρωταρχικός στόχος ήταν η διόρθωσητων PLT σε χρόνο 3w και επιτεύχθη σε 93%των ασθενών στην 1η φάση (14/15 στηρομι-πλοστίνη και 1/8 ασθενείς στο εικονικό φάρ-μακο, 12,5%; P <,001) και σε 85% των ασθε-νών στις δύο φάσεις της μελέτης. Δευτερογε-νής στόχος ήταν η επαναχορήγηση ΧΜΘ χω-ρίς επακόλουθη θρομβοπενία και επετεύχθησε >90% των ασθενών.

Η ρομιπλοστίνη είναι αποτελεσματικήστην διόρθωση της θρομβοπενίας λόγω ΧΜΘκαι επιτρέπει επαναχορήγηση της ΧΜΘ, χω-

ρίς υποτροπή της θρομβοπενίας, στους πε-ρισσότερους ασθενείς.

Η απλαστική αναιμία (ΑΑ) είναι σπάνια, απει-λητική για την ζωή και χαρακτηρίζεται απόπαγκυτοπενία και υποκυτταρικό μυελό τωνοστών. Οι ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοιγια αλλογενή μεταμόσχευση, αντιμετωπίζον-ται με χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγω-γής (IST) με συνδυασμό αντιθυμοκυτταρικήςσφαιρίνης (ATG) και κυκλοσπορίνης (CYC),με ανταπόκριση από 65-70%.

Η ρομιπλοστίνη είναι αγωνιστής του υποδο-χέα της θρομβοποιητίνης (TPO), που εκφράζε-ται στην επιφάνεια των προγονικών αιμοποιητι-κών κυττάρων και ενεργοποιεί την ενδογενή πα-ραγωγή TPO, με αποτέλεσμα τον πολλαπλασια-σμό και διαφοροποίηση των μεγακαρυοκυττά-ρων στο μυελό των οστών. Στόχος της μελέτηςήταν να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και ηασφάλεια της ρομιπλοστίνης σε 35 ασθενείς μεΑΑ, ηλικίας ≥19 ετών, με PLT ≤30.000, πουέχουν ήδη λάβει μία γραμμή IST (ATG +CYC).

Στην 1η φάση,καθορίστηκε η δόση καιδιαπιστώθηκε ανταπόκριση την 9η w και σεδόση 10μg/kg.

122 ΝOΣΟΙ ΤΟΥ ΑIΜΑΤΟΣ ΠΛΗΝ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ

Χορήγηση ρομιπλοστίνηςΧορήγηση ρομιπλοστίνηςσε θρομβοπενία λόγω σε θρομβοπενία λόγω χημειοθεραπείαςχημειοθεραπείας

Χορήγηση ρομιπλοστίνηςΧορήγηση ρομιπλοστίνηςσε ανθεκτική ή σε ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα υποτροπιάζουσα απλαστική αναιμίααπλαστική αναιμία

• Εκουλιζουμάμπη για άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

• Σίδηρος κάθε 2η ημέρα, σε γυναίκες με σιδηροπενική αναιμία

• Φεροξυμουτόλη για σιδηροπενική αναιμία

• Δεφερασιρόξη για υπερφόρτωση Fe σε ασθενείς με μυελοίνωση

• Χορήγηση Fe σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια

• Η Λουσπαρτεσέπτη μειώνει την ανάγκη μετάγγισης σε ασθενείς με με-σογειακή αναιμία

• Καπλασιζουμάπη για ασθενείς με επίκτητη TTP

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Στην 2η φάση, η ρομιπλοστίνη χορηγήθη-κε (10 μg/kg SC/w) για 46-53 w. Ανταποκρίθη-κε 55% των ασθενών με αύξηση PLT και αυτοίήταν κατάλληλοι για περαιτέρω συνέχιση τηςαγωγής. Σε 10 ασθενείς (30%), η ανταπόκρι-ση διατηρήθηκε για 2 και 3 έτη. Από αυτούςοι 9 είχαν ανταπόκριση της ερυθράς και 5 αν-ταπόκριση και της κοκκιώδους σειράς. Παρε-νέργειες από την χορήγηση της ρομιπλοστί-νης είχε 9% των ασθενών και ήταν ήπιες(μυαλγία, κόπωση και ζάλη). Κανείς ασθενήςδεν είχε κλωνική εξέλιξη της νόσου. Η χορή-γηση ρομιπλοστίνης, σε δόση 10 μg/kgSC/w,φαίνεται να είναι αποτελεσματική και ασφα-λής σε ασθενείς με ανθεκτική ΑΑ.

Η ελτρομομπάγκη έλαβε ένδειξη χορήγησηςσε σοβαρή ανθεκτική απλαστική αναιμία(rSAA), σε δόση 50-150 mg/d με στόχο τηνανταπόκριση σε 12 w. Όμως φαρμακοκινητι-κή μελέτη έδειξε ότι χορήγηση δόσης 150mgγια μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, θα μπο-ρούσε να επιταχύνει και να βελτιώσει την αν-ταπόκριση.

Σε 40 ασθενείς με rSAA χορηγήθηκε ελ-τρομομπάγκη 150mg/d, με πρωταρχικό στόχοτην ανταπόκριση στις 24w και επετεύχθη σε20/40 ασθενείς (50%).

Οι 5/20 ασθενείς δεν είχαν ανταπόκρισηστις 12w, αλλά ανταποκρίθηκαν στις 24w.

Σε 15 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, συ-νεχίστηκε η ελτρομομπάγκη και μετά διακό-πηκε λόγω έντονης ανταπόκρισης.Μετά τηνδιακοπή της ελτρομομπάγκης, 5 ασθενείς εί-χαν υποτροπή θρομβοπενίας, που ανέκαμψεμε την επαναχορήγησή της.

Ο κίνδυνος κλωνικής εξέλιξης εκτιμήθηκεσε 83 ασθενείς με rSAA, που συμμετείχαν καιστις δυο μελέτες με καρυότυπο και Targeted-deepsequencing/whole-exomesequencing καιδεν αυξήθηκε με την χορήγηση ελτρομομ-πάγκης.

Η χορήγηση ελτρομομπάγκης 150mg/dγια 24w μπορεί να βοηθήσει ασθενείς μεrSAA, που δεν ανταποκρίνονται στις 12w.

Στις κληρονομικές θρομβοπενίες κατατάσ-σονται: η MYH9-θρομβοπενία, η ANKRD26-θρομβοπενία, η X-linked θρομβοπενία σύν-δρομο/Wiskott-Aldrich, το σύνδρομο Bernard-Soulier και η ITGB3-θρομβοπενία. Οι ασθενείςμε κληρονομικές θρομβοπενίες, όταν πρόκει-ται να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση,μεταγγίζονται με PLT. Αυτοί που εμφανίζουναυτόματες αιμορραγικές εκδηλώσεις βελτιώ-νονται με χορήγηση PLT.

Σε προοπτική μελέτη φάσης II, σε 24 ασθε-νείς με κληρονομικές θρομβοπενίες, εκτιμήθη-κε η χορήγηση ελτρομομπάγκης για 3-6 w.

Με την χορήγηση ελτρομομπάγκης, ο μέ-σος όρος PLT αυξήθηκε από 40,4 x 109/L σε64,5 x 109/L (p <0,001)

Σε 11 ασθενείς, η ανταπόκριση ήταν μέγι-στη με PLT >100.000, σε 10 ασθενείς ήταν ελά-χιστη (αύξηση PLT διπλάσια από την βασική τι-μή) και 2 ασθενείς δεν είχαν καμία ανταπόκριση.

Σε 4 ασθενείς με κλινικά σημαντικές αυ-τόματες αιμορραγικές εκδηλώσεις από τουςβλεννογόνους, χορηγήθηκε ελτρομομπάγκηγια μακρό χρονικό διάστημα και όλοι είχανύφεση των εκδηλώσεων. Η ελτρομομπάγκηήταν γενικά καλά ανεκτή.

Σε ασθενείς με κληρονομικές θρομβοπε-νίες, η χορήγηση ελτρομομπάγκης είναιασφαλής και αποτελεσματική, με αύξηση τωνPLT και μείωση των αιμορραγικών εκδηλώσε-ων. Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, αλ-λά απαιτείται προσοχή όταν χορηγείται θρομ-βοποιητικός παράγοντας σε ασθενείς με κλη-ρονομικές θρομβοπενίες που είναι νοσήματαπου προδιαθέτουν σε λευχαιμία.

Η αβατρομομπάγκη είναι αγωνιστής του υπο-

123ΝOΣΟΙ ΤΟΥ ΑIΜΑΤΟΣ ΠΛΗΝ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ

Χορήγηση ελτρομομπάγκηςΧορήγηση ελτρομομπάγκηςσε ασθενείς με σοβαρήσε ασθενείς με σοβαρήαπλαστική αναιμίααπλαστική αναιμία

Αβατρομομπάγκη για Αβατρομομπάγκη για αντιμετώπιση χρονίας αντιμετώπιση χρονίας ιδιοπαθούς θρομβοπενικήςιδιοπαθούς θρομβοπενικήςπορφύραςπορφύρας

Χορήγηση ελτρομομπάγκηςΧορήγηση ελτρομομπάγκηςγια κληρονομική για κληρονομική θρομβοπενία: κλινική θρομβοπενία: κλινική μελέτη φάσης 2μελέτη φάσης 2

δοχέα της θρομβοποιητίνης (TPO-RA), χορη-γείται από το στόμα και έχει ήδη λάβει έγκρι-ση για αντιμετώπιση της θρομβοπενίας σεασθενείς με χρονία ηπατική νόσο, που υπο-βάλλονται σε χειρουργική επέμβαση.

Σε μελέτη φάσης III, σε ασθενείς με ιδιο-παθή θρομβοπενική πορφύρα (ΙΘΠ), η αβα-τρομομπάγκη είχε ως αποτέλεσμα αύξησητων PLT τουλάχιστον στις 50.000 την 8η ημέ-ρα χορήγησης, στην πλειονότητα των ασθε-νών. Η αβατρομομπάγκη ήταν ανώτερη απότο εικονικό φάρμακο, στην διατήρηση τωνPLT σε διάστημα 6 μηνών.

Οι πιο συχνές παρενέργειες (≥10%) ήτανκεφαλαλγία, κόπωση, μώλωπες, επίσταξη, λοί-μωξη ανώτερου αναπνευστικού, αρθραλγίες,ουλορραγία, πετέχιες και ρινoφαρυγγίτιδα.

Η χορηγούμενη δόση χρήζει προσαρμο-γής σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχροναμέτριους / ισχυρούς ανασταλτές ή επαγωγείςτων CYP2C9 και CYP3A4.

Το FDA ενέκρινε την χορήγηση αβατρο-μομπάγκης, σε ασθενείς με χρόνια ITP, πουδεν έχουν ανταποκριθεί σε προηγούμενες θε-ραπείες.

Σε συστηματική ανασκόπηση και μετανάλυσηέξι μελετών, με 1074 ασθενείς, εκτιμήθηκε ηασφάλεια και η αποτελεσματικότητα χορήγη-σης βιταμίνης Κ, σε ασθενείς που λαμβάνουναπό του στόματος ανταγωνιστές βιταμίνης Κ(VKA), έχουν INR 4,5-10, αλλά δεν έχουν αι-μορραγικές εκδηλώσεις.

Συνολικά υπήρχε, στατιστικά μη σημαντι-κή αύξηση της θνησιμότητας, της αιμορρα-γίας, της θρομβοεμβολικής νόσου και τηςπιθανότητας επίτευξης καλύτερου στόχουINR.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν VKA, έχουνINR από 4,5- 10.0 και δεν έχουν αιμορραγικέςεκδηλώσεις, επαρκεί μόνο η διακοπή τωνVKAs και δεν υπάρχει όφελος από την χορή-γηση βιταμίνης Κ.

Η Αντεξανάτη αναστρέφει την δράση τωναναστολέων anti-FXa αντιπηκτικών.

Στην ANNEXA-4, σε 352 ασθενείς με οξείαμείζονα αιμορραγία, εντός 18 ωρών μετά απόλήψη anti-FXa αντιπηκτικών, χορηγήθηκε αν-τεξανάτη bolus ΕΦ και στην συνέχεια σε έγ-χυση 2h.Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν77έτη και η πλειονότητα είχε σημαντική καρ-διαγγειακή νόσο. Οι αιμορραγικές εκδηλώ-σεις ήταν κυρίως ενδοεγκεφαλική αιμορραγία(64%) και από το γαστρεντερικό σύστημα(26%).

Πρωταρχικός στόχους ήταν η μείωσηδραστικότητας του anti-FXa, αμέσως μετάτην bolus έγχυση της αντεξανάτης και ήταν>90%, σε λήψη ριβαροξαμπάνης ή απιξαμ-πάνης.

Εκτιμήθηκε επίσης η αποτελεσματικότητατης αντεξανάτης, σε 12h μετά το τέλος της2hIV έγχυσης και η αιμόσταση ήταν εξαιρετι-κή ή καλή σε 82% των ασθενών.

Η θνητότητα στις 30 ημέρες ήταν 14% καιθρομβωτικό επεισόδιο είχε 10% των ασθενών.

Η χορήγηση αντεξανάτης σε ασθενείς μεοξεία μείζονα αιμορραγία, μετά από λήψη an-ti-FXa, μειώνει άμεσα και σημαντικά τα επίπε-δα anti-FXa και σε 82% των ασθενών έχειεξαιρετική ή καλή αιμοστατική δράση ασθε-νών, εντός 12 ωρών από τηχορήγησή της.

Χορήγηση απιξαμπάνης καιδαλτεπαρίνης για την αντιμετώπισητης θρομβοεμβολικής νόσου σεασθενείς με ενεργό κακοήθειαΗ ΧΜΒΗ είναι θεραπεία εκλογής για αντιμε-τώπιση θρομβοεμβολικής νόσου (VTE) σεασθενείς με ενεργό κακοήθεια (Ca). Η απι-ξαμπάνη έχει ένδειξη χορήγησης για αντιμε-


Χορήγηση βιταμίνης Κ Χορήγηση βιταμίνης Κ για αναστροφή για αναστροφή δράσης κουμαρινικών δράσης κουμαρινικών αντιπηκτικώναντιπηκτικών

Μελέτη Μελέτη ADAMVTEADAMVTE

Αντεξανάτη για Αντεξανάτη για αντιμετώπιση αντιμετώπιση αιμορραγίας μετά από αιμορραγίας μετά από λήψη αναστολέων λήψη αναστολέων FXaFXa

τώπιση VTE, αλλά υπάρχουν ελάχιστα δεδο-μένα για χορήγηση σε ασθενείς με VTE καιενεργό Ca.

Σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη,ασθενείς με ενεργό Caκαι οξεία VTE, τυχαι-οποιήθηκαν είτε σε απιξαμπάνη (10mg x2/dx7d και μετά 5mg x 2/d για 6 μήνες) ή σεδαλτεπαρίνη (200 IU/kgsc για 1 μήνα και μετά150 IU/kg). Από τους 287 ασθενείς, 66% είχεμεταστατική νόσο και 74% ελάμβανε ταυτό-χρονα και ΧΜΘ.

Πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν ημείζωνα αιμορραγία και ήταν 0% στην απιξαμ-πάνη (145 ασθενείς) και 1,4% στη δαλτεπαρί-νη (142 ασθενείς) (P =,138).

Δευτερογενής στόχος ήταν η υποτροπήVTE και ήταν 0,7% στην απιξαμπάνη και 6,3%στη δαλτεπαρίνη (P=,028).

Άλλος δευτερογενής στόχος ήταν η σύν-θετη εμφάνιση μείζονος αιμορραγίας και κλι-νικά μη σημαντικής αιμορραγίας και ήταν 6%και στις δύο ομάδες.

Η ποιότητα ζωής των ασθενών ήταν καλύ-τερη σε χορήγηση απιξαμπάνης (την αγωγήδιέκοψαν 6 ασθενείς) σε σύγκριση με χορή-γηση ΧΜΒΗ (διέκοψαν 22 ασθενείς).

Η χορήγηση απιξαμπάνης σε ασθενείς μεοξεία VTE καιενεργό Ca, έχει χαμηλό κίνδυνομείζονος αιμορραγίας και υποτροπής τηςVTE.

Στόχος της μελέτης ήταν η σύγκριση χορήγη-σης απιξαμπάνης, ριβαροξαμπάνης και ενο-ξαπαρίνης σε ασθενείς με οξεία θρομβοεμβο-λική νόσο και κακοήθεια (Ca-VTE)και διεξήχ-θη στην MayoThrombophiliaClinic, από Μάρ-τιο 2013-Ιανουάριο 2018.

Σε 750 διαδοχικούς ασθενείς, χορηγήθη-κε απιξαμπάνη (n=224), ριβαροξαμπάνη (n163) και ενοξαπαρίνη (n=363), εντός 14d απότην διάγνωση της VTE και για τουλάχιστον3μήνες.

Η υποτροπή της VTE και η μείζωνα αιμορ-ραγία ήταν ίδια στις τρεις ομάδες.

Η ριβαροξαμπάνη είχε μεγαλύτερη συ-χνότητα κλινικά μη σημαντικής αιμορραγίας,αλλά χαμηλότερη θνησιμότητα σε σύγκρισημε την απιξαμπάνη και την ενοξαπαρίνη.

Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για τηνεπιβεβαίωση της χαμηλότερης θνησιμότητας,με χορήγηση ριβαροξαμπάνης σε σύγκρισημε την απιξαμπάνη και την ενοξαπαρίνη.

Πιλοτική μελέτη MyelaxatΟι ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα (Π.Μ.)που λαμβάνουν ανοσοτροποποιητική αγωγή,έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης VTE και γι’αυτό προτείνεται η χορήγηση προφυλακτικήςαγωγής με ΧΜΒΗ ή ασπιρίνη. Ο στόχος τηςπροοπτικής μελέτης ήταν η αποτελεσματικότη-τα και η ασφάλεια χορήγησης απιξαμπάνης σεασθενείς με Π.Μ. που λαμβάνουν ανοσοτροπο-ποιητική αγωγή, με λεναλιδομίδη ή θαλιδομίδη.

Σε ασθενείς με Π.Μ. και αγωγή 1ης γραμ-μής (11 ασθενείς, Melphalan-Prednisone-Tha-lidomide) ή 2ης γραμμής (93 ασθενείς, Lenali-domide-Dexamethasone) χορηγήθηκε προφυ-λακτική αντιπηκτική αγωγή με απιξαμπάνη2.5mgx 2/day για 6 μήνες.

Σημειώθηκαν δύο θρομβωτικά επεισόδιασε 2 ασθενείς που είχαν διακόψει την απιξαμ-πάνη για 14 ημέρες, λόγω θρομβοπενίας απότην χορήγηση λεναλιδομίδης. Δεν αναφέρθη-κε καμία πνευμονική εμβολή και καμία αρτη-ριακή θρόμβωση.

Καταγράφηκε ένα επεισόδιο μείζονος αι-μορραγίας και 11 επεισόδια κλινικά μη ση-μαντικής αιμορραγίας.

Η απιξαμπάνη μπορεί να δοθεί σε ασθε-νείς με ΠΜ, για πρόληψη VTE, αλλά τα απο-τελέσματα της μελέτης πρέπει να επιβεβαι-ωθούν σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.


Σύγκριση απιξαμπάνης,Σύγκριση απιξαμπάνης,ριβαροξαμπάνης και ριβαροξαμπάνης και ενοξαπαρίνης σε ασθενείςενοξαπαρίνης σε ασθενείςμε κακοήθεια και οξείαμε κακοήθεια και οξείαθρομβοεμβολική νόσοθρομβοεμβολική νόσο

Απιξαμπάνη για πρόληψηΑπιξαμπάνη για πρόληψηVTE VTE σε ασθενείς με σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα πολλαπλούν μυέλωμα που είναι υπό ανοσοτροπου είναι υπό ανοσοτρο--ποποιητική αγωγήποποιητική αγωγή

Η χρήση των νεότερων από του στόματος αν-τιπηκτικών (DOACs) για την αντιμετώπιση τουαντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου (ΑΦΣ) δεν εί-ναι τεκμηριωμένη.

Σε ανοικτή τυχαιοποιημένη μελέτη μη κα-τωτερότητας, συμμετείχαν 190 ασθενείς, 18-75 ετών, με ΑΦΣκαι ιστορικό θρομβώσεων, μεστόχο την σύγκριση της ριβαροξαμπάνης μεανταγωνιστές βιταμίνης Κ (VKAs).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ρι-βαροξαμπάνη (20mg/d ή15 mg/d, ανάλογαμε την νεφρική λειτουργία) ή σε VKAsσεπροσαρμοσμένη δόση. Πρωταρχικός στό-χος ήταν η αποτελεσματικότητα και η ασφά-λεια χορήγησης ριβαροξαμπάνης και έγινεμε την εκτίμηση των νέων θρομβωτικώνεπεισοδίων και την εμφάνιση μείζονος αι-μορραγίας.

Με μέσο όρο παρακολούθησης 3 έτη,υποτροπή της VTEείχαν 11 ασθενείς (11,6%)στην ομάδα της ριβοροξαμπάνης και 6 (6,3%)στην ομάδα των VKA

Η εμφάνιση ΑΕΕ ήταν πιο συχνή στηνομάδα της ριβαροξαμπάνης (9 συμβάματα)σε σύγκριση με την ομάδα των VKA(κανένασύμβαμα). Μείζονα αιμορραγία είχαν 6 (6,3%)στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης και 7 (7,4%)στην ομάδα VKA.

Σε υποανάλυση, διαπιστώθηκε, ότι αυξη-μένο κίνδυνο υποτροπής VTE είχαν οι ασθε-νείς με ιστορικό προηγηθείσας αρτηριακήςθρόμβωσης, και αλλοιώσεις των καρδιακώνβαλβίδων λόγω του ΑΦΣ.

Ένας περιορισμός της μελέτης ήταν ότιδεν εκτιμήθηκε ή ένταση της αντιπηκτικήςαγωγής στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης.

Η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης σεασθενείς με ΑΦΣ και θρομβώσεις, είχε σχε-δόν διπλάσιο κίνδυνο υποτροπής της θρόμ-βωσης και ήταν κατώτερη της χορήγησηςVKA.

Μεταανάλυση και ανασκόπησηβιβλιογραφίαςΗ χορήγηση DOACs για αντιμετώπιση τηςVTE σε ασθενείς με θρομβοφιλία, δεν είναιτεκμηριωμένη.

Σε συστηματική μεταανάλυση, αξιολογήθη-καν 8 τυχαιοποιημένες μελέτες σε σύνολο1994 ασθενών με VTEπου είχαν λάβειείτε αντα-γωνιστές βιταμίνης Κ (VKAs)ή DOACs. Σε 4 με-λέτες χορηγήθηκε ριβαροξαμπάνη, σε 3 νταμ-πιγκατράνη και σε 1 εντοξαμπάνη. Δεν ανευρέ-θηκε καμία μελέτη με χορήγηση απιξαμπάνης.

Η συχνότητα υποτροπής VTE και της κλινι-κά μη σημαντικής αιμορραγίας ήταν ίδιαστους ασθενείς με θρομβοφιλία ή χωρίςθρομβοφιλία, που έλαβαν είτε VKAs ή DOACs.

Επίσης οι ασθενείς με θρομβοφιλία καιVTE, έχουν χαμηλή πιθανότητα υποτροπήςκαι αιμορραγικών συμβαμάτων, είτε λαμβά-νουν VKAs ή DOACs.

Δεν υπάρχουν όμως επαρκή δεδομένα γιαασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο υψη-λού κινδύνου ή για χορήγηση απιξαμπάνης.

Εμπειρία ενός κέντρου στηνκαθημερινή πρακτικήΣτην παρούσα μελέτη καταγράφεται η εμπει-ρία ενός κέντρου στη χορήγηση χαμηλής δό-


Ριβαροξομπάνη ή Ριβαροξομπάνη ή ανταγωνιστές της ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ σε βιταμίνης Κ σε αντιφωσφολιπιδικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομοσύνδρομο

Χορήγηση Χορήγηση DOACs DOACs σεσεασθενείς με ασθενείς με θρομβοεμβολική νόσοθρομβοεμβολική νόσοκαι θρομβοφιλία και θρομβοφιλία

Χορήγηση χαμηλής δόσηςΧορήγηση χαμηλής δόσηςνεότερων από του στόματοςνεότερων από του στόματοςαντιπηκτικών αντιπηκτικών DOACsDOACs) για) γιαπροφύλαξη από υποτροπήπροφύλαξη από υποτροπήθρομβοεμβολικής νόσου,θρομβοεμβολικής νόσου,χωρίς εμφανή παράγονταχωρίς εμφανή παράγοντακινδύνουκινδύνου

σης DOACs για ένα έτος για πρόληψη VTE-χωρίς εμφανή παράγοντα κινδύνου.

Στην μελέτη συμμετείχαν 212 ασθενείςκαι 133 (63%) έλαβαν παρατεταμένη προφύ-λαξη με χαμηλή δόση DOACs και 79 (37%)έλαβαν την συνήθη δόση DOACs.

Στην ομάδα με την συνήθη δόση DOACsδεν υπήρχε καμία υποτροπή VTE, ενώ στηνομάδα με χαμηλή δόση DOACsυπήρχε μίαυποτροπή. Η μία υποτροπή θα μπορούσε ναοφείλεται και σε παραμονή υπολειμματικούθρόμβου από την προηγούμενη θρόμβωσηκαι όχι σε νέα οξεία θρόμβωση.

Σε καμία ομάδα δεν καταγράφηκε μείζω-να αιμορραγία ή θάνατος.

Αρκετοί ασθενείς στη μελέτη ήταν πολύυψηλού κινδύνου για υποτροπή της VTE, καιμεταξύ αυτών και 24% των ασθενών με ιστο-ρικό και προηγούμενης θρόμβωσης.

Τα δεδομένα της μελέτης υποστηρίζουνότι η χορήγηση χαμηλής δόσης DOACs είναιαποτελεσματική και ασφαλής για προφύλαξηγια μακρό χρονικό διάστημα από υποτροπήτης VTE χωρίς εμφανή παράγοντα κινδύνου.

Ο χειρισμός ασθενών με κολπική μαρμαρυγήπου είναι σε αγωγή με DOACs και πρόκειταινα υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση, εί-ναι σύνηθες πρόβλημα αλλά δεν υπάρχουνσαφείς οδηγίες για την αντιμετώπιση τους.

Στην μελέτη πληθυσμού PAUSE (Periope-rative Anticoagulation Usefor Surgery Evalua-tion) συμμετείχαν 3007 ενήλικες με κολπικήμαρμαρυγή και αγωγή με απιξαμπάνη, νταμ-πιγκατράνη, ή ριβαροξαμπάνη, που θα υπο-βάλλονταν σε χειρουργική επέμβαση.

Σε επεμβάσεις χαμηλού αιμορραγικού κιν-δύνου η διακοπή ήταν 1ημέρα πριν την επέμ-βαση και επανέναρξη 1ημέρα μετά. Σε επεμ-βάσεις υψηλού αιμορραγικού κινδύνου η δια-κοπή των DOACs ήταν 2 μέρες πριν και η

επανέναρξη 2-3 ημέρες μετά. Η παρακολού-θηση των ασθενών ήταν μέχρι 30 ημέρες απότην επέμβαση.

Στόχοι της μελέτης ήταν η μείζωνα αιμορ-ραγία, η αρτηριακή θρομβοεμβολική νόσος.

Από τους 3007 ασθενείς, 41,8% ήταν σεαπιξαμπάνη, 22,2% σε νταμπιγκατράνη και36% σε ριβαροξαμπάνη και 33,5 % είχανεπέμβαση υψηλού αιμορραγικού κινδύνου.

Σε 30 ημέρες παρακολούθησης, ο κίνδυ-νος μείζονος αιμορραγίας ήταν 1,35% στηναπιξαμπάνη, 0,90% στην νταμπιγκατράνη και1,85% στηριβαροξαμπάνη. Για τους ασθε-νείς υψηλού κινδύνου για αιμορραγία, ο κίν-δυνος μείζονος αιμορραγίας ήταν 2,96% γιατην απιξαμπάνη και 2,95% για την ριβαρο-ξαμπάνη.

Ο κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολικήςνόσου ήταν 0,16% στην απιξαμπάνη, 0,60%στην νταμπιγκατράνη και 0,37% στην ριβαρο-ξαμπάνη.

Από τα αποτελέσματα της μελέτης, φαίνε-ται ότι σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγήκαιαγωγή με DOACs, που υποβάλλονται σεχειρουργική επέμβαση, η διακοπή των DO-ACs, σύμφωνα με προτυποποιημένη τακτικήείναι ασφαλής και δεν χρειάζεται γέφυρα μεηπαρίνη ή έλεγχος πήξης.

Real World δεδομέναΗ απιξαμπάνη και η ριβαροξαμπάνη έχουν έγ-κριση για αντιμετώπιση της οξείας VTE και σεμετανάλυση μελετών, με 24.041 ασθενείς,έγινε σύγκριση της χρήση τους στην καθη-μερνή πρακτική.

Υποτροπή σε 6 μήνες είχε 1,14%τωνασθενών στην απιξαμπάνη και 1,35% στη ρι-βαροξαμπάνη. Κλινικά σημαντική μείζονα αι-μορραγία είχε 0,74% των ασθενών στην απι-ξαμπάνη και 1,03% στηριβαροξαμπάνη. Κλινι-


Περιεγχειρητική Περιεγχειρητική αντιμετώπιση ασθενώναντιμετώπιση ασθενώνμε κολπική μαρμαρυγήμε κολπική μαρμαρυγήπου λαμβάνουν που λαμβάνουν DOACsDOACs Σύγκριση απιξαμπάνηςΣύγκριση απιξαμπάνης

και ριβαροξαμπάνης γιακαι ριβαροξαμπάνης γιααντιμετώπιση οξείαςαντιμετώπιση οξείαςθρομβοεμβολικής νόσουθρομβοεμβολικής νόσου

κά σημαντική μη μείζονα αιμορραγία είχαν4,95% των ασθενών στην απιξαμπάνη και8,77% στην ριβαροξαμπάνη. Η απιξαμπάνη σεσύγκριση με την ριβαροξαμπάνη, είναι το ίδιοαποτελεσματική ως προς την υποτροπή τηςVTE και έχει μικρότερο κίνδυνο μείζονος καιελάσσονος αιμορραγίας.

Αλλαγές σε προηγούμενες οδηγίες• Χορήγηση θρομβοπροφύλαξης με απι-

ξαμπάνη, ριβαροξαμπάνη ή ΧΜΒΗ σε πε-ριπατητικούς ασθενείς με κακοήθεια καιυψηλού κινδύνου για VTE.

• Θεραπεία VTE: μπορεί να χορηγηθεί και ηριβαροξαμπάνη ή εντοξαμπάνη με σύστα-ση για προσοχή λόγω αυξημένης αιμορ-ραγίας από το πεπτικό και το ουροποιητι-κό-γυναικολογικό σύστημα.

• Οι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσειςπου εμφανίζουν VTE αντιμετωπίζονταιόπως αυτοί που έχουν πρωτοπαθή όγκοεγκεφάλου.

• Χορήγηση ΧΜΒΗ για μακρό χρονικό διά-στημα μετά από χειρουργική επέμβαση.

Οδηγίες που επιβεβαιώνονται καιδιατηρούνται• Η πλειονότητα των ασθενών με καρκίνο

που νοσηλεύονται, χρήζει θρομβοπροφύ-λαξης στη διάρκεια της νοσηλείας.

• Η θρομβοπροφύλαξη δεν συστήνεται ωςρουτίνα σε ασθενείς με καρκίνο που δενοσηλεύονται.

• Οι ασθενείς με καρκίνο που θα υποβλη-θούν σε μείζονα χειρουργική επέμβαση,θα λάβουν θρομβοπροφύλαξη πριν καιγια 7-10 ημέρες μετά την επέμβαση.

• Οι ασθενείς με κακοήθεια, εκτιμώνται γιακίνδυνο εμφάνισης VTE, σε τακτά χρονικάδιαστήματα και εκπαιδεύονται στην ανα-γνώριση των συμπτωμάτων VTE.

Το υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES) χαρα-κτηρίζεται από αυξημένο αριθμό ηωσινοφί-λων (EOS) στο αίμα ή σε ιστούς και κλινικέςεκδηλώσεις λόγω παρουσίας EOS.

Η μπενραλιζουμάμπη είναι μονοκλωνικό αν-τίσωμα έναντι του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-5 που εκφράζεται στην επιφάνεια των EOS.

Σε τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη,με ομάδα ελέγχου, συμμετείχαν 20 συμπτω-ματικοί ασθενείς με HES -PDGFRA(-)και από-λυτο αριθμό EOS>1000. Οι ασθενείς έλαβανείτε μπενραλιζουμάμπη 30mgsc/μήνα για 3μήνες ή εικονικό φάρμακο. Η αγωγή που ήδηελάμβαναν συνεχίστηκε, αλλά στην πορείαμπορούσε να γίνει σταδιακή διακοπή.

Ο πρωταρχικός στόχος ήταν η μείωσητουλάχιστον 50% των EOS μετά από 12w καιεπιτεύχθηκε 90% στην μπενραλιζουμάμπη και30% στο εικονικό φάρμακο.

Κλινική και αιματολογική ανταπόκριση είχε89% των ασθενών και διατηρήθηκε για 48w σε74% των ασθενών. Σε 64% αυτών των ασθενώνμπόρεσε και έγινε σταδιακή διακοπή της βασι-κής θεραπευτικής αγωγής. Η αγωγή με μπενρα-λιζουμάμπη κατέστειλε την ηωσινοφιλία στονμυελό των οστών και στους ιστούς. Η πιο συχνήπαρενέργεια ήταν κεφαλαλγία και αυξημένηLDH μετά την 1η δόση της μπενραλιζουμάμπης.

Η χορήγηση μπενραλιζουμάμπης για 12wσε ασθενείς με HESPDGFRA (-), μείωσε τοναπόλυτο αριθμό των EOSσε σύγκριση με ει-κονικό φάρμακο. Η κλινική και αιματολογικήανταπόκριση διατηρήθηκε για 48w σε 74%των ασθενών.

Θεραπεία 1ης γραμμής για την ιδιοπαθή θρομ-


Οδηγίες Οδηγίες ASCO: ASCO: Προφύλαξη και θεραπείαΠροφύλαξη και θεραπείαVTE VTE σε ασθενείς με σε ασθενείς με κακοήθειακακοήθεια

Μπενραλιζουμάμπη γιαΜπενραλιζουμάμπη γιατην αντιμετώπιση τουτην αντιμετώπιση τουPDGFRA(-) PDGFRA(-) υπερ-υπερ-ηωσινοφιλικού συνδρόμουηωσινοφιλικού συνδρόμου

Ιντερφερόνη για ιδιοπαθήΙντερφερόνη για ιδιοπαθήθρομβοκυττάρωση: εμπειρίαθρομβοκυττάρωση: εμπειρίαενός κέντρου αναφοράς ενός κέντρου αναφοράς για την αντιμετώπιση σε για την αντιμετώπιση σε καθημερινή πρακτικήκαθημερινή πρακτική

βοκυττάρωση (Ι.Θ.), που χρήζει αγωγής είναιη χορήγηση χαμηλής δόσης ασπιρίνης καιυδροξυκαρβαμίδης. Τα δεδομένα που υπο-στηρίζουν τη χορήγηση ιντερφερόνης στηνκαθημερινή πρακτική και για μακρό χρονικόδιάστημα είναι ελάχιστα και στην μελέτη κα-ταγράφεται η εμπειρία χορήγησης ανασυν-δυασμένης ιντερφερόνης (IFNα)-2a/2b καιπεγκυλιωμένης ιντερφερόνης (PEG)-IFN-α-2a/2b για την αντιμετώπιση ασθενών με Ι.Θ.

Από τους 53 ασθενείς, οι μισοί έλαβαναγωγή 1ης γραμμής με IFNα, με μέση διάρ-κεια θεραπείας 4,2 έτη. Πλήρη αιματολογικήανταπόκριση είχε το 75% των ασθενών σεχρονικό διάστημα 10 μηνών και 11% τωνασθενών διέκοψαν την χορήγηση λόγω παρε-νεργειών από την χορήγηση IFNα. Η χορήγη-ση IFNα για αντιμετώπιση της Ι.Θ. είναι καλάανεκτή και έχει καλή αποτελεσματικότητα.

Σε διεθνή, πολυκεντρικήμελέτη, εκτιμήθηκεηχο-ρήγηση PegINF-2a σε ασθενείς με Ι.Θ και πολυ-κυτταραιμία, (PV) που είχαν ήδη λάβει αγωγή μευδροξυουρία και εμφάνισαν αντοχή ή δυσανεξία.

Η πλήρης ανταπόκριση ήταν υψηλότερησε ασθενείς με παρουσία μετάλλαξης CALR(56,5% vs. 28,0%, p= 0,01) σε σύγκριση μεαπουσία της μετάλλαξης. Η χορήγηση ιντερ-φερόνης είχε σημαντικές παρενέργειες, οιπερισσότερες ήταν αντιμετωπίσιμες και13,9% των ασθενών διέκοψε την αγωγή.

Η χορήγηση PegINF είναιαποτελεσματικήσε-ασθενείς με Ι.Θ/PV που είναι ανθεκτικοί ή έχουνδυσανεξία στην χορήγηση υδροξυουρίας.

Σε αναδρομική μελέτη εκτιμήθηκε η έκβαση

22 ασθενών με άτυπο αιμολυτικό ουραιμικόσύνδρομο, στους οποίους χορηγήθηκε εκου-λιζουμάμπη, που είναι αναστολέας του συμ-πληρώματος.

Γενετική διαταραχή συμπληρώματος είχε41% των ασθενών αλλά δεν διαπιστώθηκε συ-σχέτιση με την σοβαρότητα της κλινικής εικό-νας, 64% χρειάσθηκαν επειγόντως νεφρικήκάθαρση και 47% είχαν πρωτεϊνουρία.

Η εκουλιζουμάμπη χορηγήθηκε μετά απότις πλασμαφαιρέσεις.

Μετά από θεραπεία 11w κατά μέσο όρο,όλοι οι ασθενείς είχαν αιματολογική ανταπό-κρισηκαι 81% είχε τουλάχιστον μερική ανά-καμψη της νεφρικής λειτουργίας.

Σε 13ασθενείς με πλήρη αιματολογική καινεφρική ανάκαμψη έγινε διακοπή της εκουλι-ζουμάμπης και 3 εμφάνισαν υποτροπή. Και οι3 ασθενείς είχαν πλήρη ύφεση της νόσου μεεπαναχορήγηση εκουλιζουμάμπης.

Υπήρχε συσχέτιση με την κρεατινίνη στηνδιάγνωση και απώτερη πτωχή νεφρική λει-τουργία.

Τα δεδομένα της μελέτης δείχνουν ότι ηδιακοπή χορήγησης εκουλιζουμάμπης αποτε-λεί αποτελεσματική στρατηγική σε μερικούςασθενείς με άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύν-δρομο.

Σε γυναίκες με σιδηροπενία και χωρίς αναι-μία, η χορήγηση Feπροκαλεί αύξηση της εψι-δίνης για 24 ώρες, με αποτέλεσμα να μειώνε-ται η απορρόφηση της επόμενης δόσης Fe.Συνεπώς η απορρόφηση είναι καλύτερη μεχορήγηση Fe κάθε 2η ημέρα.

Δεν είναι γνωστό αν ισχύει το ίδιο σε γυ-ναίκες με σιδηροπενική αναιμία.

Σε 19 γυναίκες με σιδηροπενική αναιμία(μέση τιμή Hb 11,5 mg/dl, φερριτίνης 10μg/L), χορηγήθηκε θειικός Fe, από το στόμα,σε δόση 100mg ή 200mg/d ή κάθε 2η ημέρα.Πρωταρχικός στόχος ήταν η εκτίμηση απορ-ρόφησης και αυτή εκτιμήθηκε με την ενσω-


PegINF-2a PegINF-2a σε σε πολυκυτταραιμία ή πολυκυτταραιμία ή ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωσηιδιοπαθή θρομβοκυττάρωσηανθεκτική/δυσανεξία σεανθεκτική/δυσανεξία σεχορήγηση υδροξυουρίαςχορήγηση υδροξυουρίας

Εκουλιζουμάμπη για Εκουλιζουμάμπη για άτυπο αιμολυτικό άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομοουραιμικό σύνδρομο

Καλύτερη απορρόφηση Καλύτερη απορρόφηση σιδήρου, με χορήγηση σιδήρου, με χορήγηση κάθε 2κάθε 2η η d, d, σε γυναίκες μεσε γυναίκες μεσιδηροπενική αναιμίασιδηροπενική αναιμία

μάτωση του ραδιοσεσημασμένου Fe σταερυθρά.

Με χορήγηση Fe 200mg κάθε 2η ημέρα,διαπιστώθηκε διπλάσια απορρόφηση Fe, σεσύγκριση με Fe 100mg/d (P<,001).

Με χορήγηση Fe κάθε 2η ημέρα, η απορ-ρόφηση αυξάνεται κατά 40-50%, σε σύγκρισημε την καθημερινή χορήγηση. Σε γυναίκες μεσιδηροπενική αναιμία, με την χορήγηση Feκά-θε 2η ημέρα, υπάρχει καλύτερη απορρόφησητου Fe.

Η φεροξυμουτόλη χορηγείται IV για την θε-ραπεία σιδηροπενικής αναιμίας αλλά μετάτην κυκλοφορία της, αναφέρθηκαν σοβαρέςπαρενέργειες.

Σε ανασκόπηση 9 μελετών με 5691 ασθε-νείς, που είχαν λάβει αγωγή με Fe, εκτιμήθη-κε η αποτελεσματικότητακαι η ασφάλεια τηςφεροξυμουτόλης, σε σύγκριση με άλλασκευάσματα Fe και με εικονικό φάρμακο.

Η φεροξυμουτόλη σε σύγκριση με άλλασκευάσματα χορήγησης FeIV, δεν είχε διαφο-ρά ως προς τις παρενέργειες που χρειάστη-καν επείγουσα αντιμετώπιση,(RR 0,88), τιςπαρενέργειες από την αγωγή (RR 0,73), τιςσοβαρές παρενέργειες, (RR 1.130), την υπό-ταση ή αντίδραση υπερευαισθησίας, (RR0,58) ή την δυσμενή καρδιολογική έκβαση(RR 0,56). Επίσης δεν είχε καμία διαφορά ωςπρος τον αριθμό των ασθενών με αύξηση τηςHb τουλάχιστον 1 g/dL (RR 1,04).

Η φεροξυμουτόλη είχε λιγότερες παρε-νέργειες σε σύγκριση με χορήγηση Fe από τοστόμα (RR 0,78) αλλά περισσότερες σε σύγ-κριση με εικονικό φάρμακο (RR 1,62).

Η χορήγηση φεροξυμουτόλης IV είναιαποτελεσματική και ασφαλής για αντιμετώπι-ση της σιδηροπενικής αναιμίας.

Οι ασθενείς με πρωτοπαθή μυελοίνωση (MF)έχουν συχνά αναιμία και είναι εξαρτημένοιαπό μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ηδεφερασιρόξη είναι αποτελεσματική στην αν-τιμετώπιση της υπερφόρτωσης με Fe σεασθενείς θαλασσαιμικά και δρεπανοκυτταρι-κά σύνδρομα, αλλά δεν υπάρχουν δεδομέναγια χορήγησησε ασθενείς με MF.

Στην μελέτη IRON-M, σε 45 ασθενείς μεMF και εξάρτηση από μεταγγίσεις, χορηγήθη-κε δεφερασιρόξη. Η αποσιδήρωση ήταν επι-τυχής σε 29,3% των ασθενών, μετά από χο-ρήγηση δεφερασιρόξης για 17,2 μήνες, κατάμέσο όρο.Μετά από παρακολούθηση 2 ετών,η επιβίωση ήταν 100% στους ασθενείς σεαποσιδήρωση και 70% χωρίς αποσιδήρωση.

Η πρόοδος νόσου ήταν υψηλότερη στουςασθενείς χωρίς αποσιδήρωση, σε σύγκρισημε τους ασθενείς που πήραν αποσιδήρωση(1,5 vs 0,6 events/person-year).

Η αποσιδήρωση μπορεί να βελτιώσει τηναιματολογική ανταπόκριση και μπορεί να είναιχρήσιμη σε ασθενείς με μυελοΐνωση.

Η μελέτη είναι μικρή και αναδρομική, αλ-λά τα ευρήματα είναι ενθαρρυντικά και πρέ-πει να επιβεβαιωθούν από μεγάλη και προ-οπτική μελέτη.

Η σιδηροπενία είναι συχνή σε ασθενείς μεκαρδιακή ανεπάρκεια (ΧΚΑ). Σε ανασκόπηση10 τυχαιοποιημένων μελετών, 1404 ασθενώνμε ΧΚΑ και σιδηροπενία, εκτιμήθηκε η χορή-γηση Feσε σύγκριση με εικονικό φάρμακο.

Με την χορήγηση Fe μειώθηκε σημαντικάη νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της καρδιακήςλειτουργίας. (OR 0,39), νοσηλείας αλλά καιτου θανάτου λόγω καρδιακής ανεπάρκειας.(OR 0,47)


Ασφάλεια και Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα τηςαποτελεσματικότητα τηςφεροξυμουτόλης για φεροξυμουτόλης για θεραπεία σιδηροπενικήςθεραπεία σιδηροπενικήςαναιμίας: συστηματικήαναιμίας: συστηματικήανασκόπηση και ανασκόπηση και μετανάλυσημετανάλυση

Δεφερασιρόξη για υπερ-Δεφερασιρόξη για υπερ-φόρτωση φόρτωση Fe Fe σε ασθενείς μεσε ασθενείς μεμυελοίνωση: πολυκεντρικήμυελοίνωση: πολυκεντρικήμελέτη - μελέτη - IRON-MIRON-M

Η χορήγηση Η χορήγηση Fe Fe βελτιώνειβελτιώνειτην έκβαση των ασθενώντην έκβαση των ασθενώνμε καρδιακή ανεπάρκειαμε καρδιακή ανεπάρκεια

Η χορήγηση Fe βελτίωσε ως προς τοNYHA-class, την απόσταση βάδισης στα 6 λε-πτά, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοι-λίας και την χορήγηση οξυγόνου.

Επίσης βελτίωσε την ποιότητα ζωής τωνασθενών με ΧΚΑ.

Με την χορήγηση Fe υπήρξε σημαντικήμείωση των επιπέδων NT-proBNP και τηςCRP, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Από τα δεδομένα της μετανάλυσης φαίνε-ται ότι η χορήγηση Fe σε ασθενείς με καρδια-κή ανεπάρκεια και σιδηροπενία, μειώνει τιςημέρες νοσηλείας, βελτιώνει την καρδιακήλειτουργία, την ποιότητα ζωής και μειώνει ταεπίπεδα NT-proBNP και CRP.

Το FDA ενέκρινε την χορήγηση λουσπαρτεσέ-πτης (Reblozyl), για την αντιμετώπιση τηςαναιμίας, ασθενών με β-θαλασσαιμία, πουχρήζουν μεταγγίσεων αίματος.

Η έγκριση του Reblozyl βασίστηκε στηνμελέτη BELIEVE (τυχαιοποιημένη, διπλή τυ-φλή μελέτη με ομάδα εικονικού φαρμάκου).Συνολικά 336 ασθενείς με θαλασσαιμία καιεξαρτημένοι από μεταγγίσεις έλαβαν λου-σπαρτεσέπτη ή εικονικό φάρμακο.

Μείωση των μεταγγίσεων τουλάχιστον κα-τά 33% είχε το 21 % των ασθενών στην λου-σπαρτεσέπτη και 4,5% στο εικονικό φάρμακο.Οι ασθενείς στο διάστημα των 12 εβδομάδωνπου ήταν σε αγωγή με λουσπαρτεσέπτη, πή-ραν λιγότερες μεταγγίσεις αίματος.

Παρενέργειες από την χορήγηση του Re-blozylήταν κεφαλαλγία, οστικά άλγη, αρθραλ-γία, κόπωση, βήχας, κοιλιακό άλγος, διάρ-ροια και ζάλη. Οι ασθενείς που είναι σε αγω-γή με λουσπαρτεσέπτη μπορεί να εμφανίσουνυπέρταση και πρέπει να είναι σε στενή παρα-κολούθηση για έναρξη αντιυπερτασικής αγω-γής. Επίσης συνιστάται έλεγχος για εμφάνισηθρομβώσεων.

Η λουσπαρτεσέπτη δεν πρέπει να χορη-

γείται στην κύηση, στο θηλασμό και σε γυναί-κες αναπαραγωγικής ηλικίας, προτείνεται ηχορήγηση αντισυλληπτικής αγωγής.

Σε ασθενείς με μεσογειακή αναιμία πουείναι εξαρτημένοι από μεταγγίσεις, η χορήγη-ση λουσπαρτεσέπτης μειώνει σημαντικά τοναριθμό των μεταγγίσεων.

Η επίκτητη ΘΘΠ προκαλείται από την συσσώ-ρευση των αιμοπεταλίων (PLT) λόγω δράσηςμεγάλου μεγέθους πολυμερών του παράγον-τα von Willebrand (VWF).

Η καπλασιζουμάμπη είναι μονοκλωνικόαντίσωμα έναντι του VWF και αναστέλλει τηναλληλεπίδραση του VWF με τα PLT.

Στην μελέτη HERCULES, 145 ασθενείς μεTTPτυχαιοποιήθηκαν είτε σε χορήγηση κα-πλασιζουμάμπης (Cablivi) 10mgsc/day ή σεεικονικό φάρμακο, ταυτόχρονα με τις πλα-σμαφαιρέσεις και για 30 ημέρες.

Πρωταρχικός στόχος ήταν ο χρόνος ανό-δου των PLT σε φυσιολογικά επίπεδα καιήταν μικρότερος στην καπλασιζουμάμπη (P =0,01). Οι ασθενείς με την καπλασιζουμάμπηείχαν 1,55 πιθανότητα να έχουν φυσιολογικάPLT σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η χορήγηση καπλασιζουμάμπης μείωσεκατά 74% την πιθανότητα θνητότητας απότην νόσο, κατά 64% την πιθανότητα υποτρο-πής της νόσου(p <0,001) και της εμφάνισηςθρομβοεμβολικής νόσου.

Ανθεκτική νόσο είχαν 3 ασθενείς με εικο-νικό φάρμακο και κανείς ασθενής στην ομάδατης καπλασιζουμάμπης.

Η επάνοδος της LDH, της τροπονίνης καιτης κρεατινίνης σε φυσιολογικά επίπεδα, έγι-νε πιο σύντομα στην ομάδα της καπλασιζου-μάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Οι ασθενείς με την καπλασιζουμάμπη, σεσύγκριση με το εικονικό φάρμακο, υποβληθή-καν σε λιγότερες πλασμαφαιρέσεις (5,8 vs9,4 days), και είχαν μικρότερο χρόνο νοσηλεί-ας σε μονάδα εντατικής θεραπείας (μείωση65%) και σε νοσηλεία στο νοσοκομείο (μεί-ωση 31%).


Έγκριση από Έγκριση από FDA FDA της της λουσπαρτασέπτης για λουσπαρτασέπτης για μείωση των μεταγγίσεωνμείωση των μεταγγίσεωνσε ασθενείς με μεσογειακήσε ασθενείς με μεσογειακήαναιμίααναιμία

Καπλασιζουμάμπη γιαΚαπλασιζουμάμπη γιαεπίκτητη θρομβωτικήεπίκτητη θρομβωτικήθρομβοπενική πορφύραθρομβοπενική πορφύρα

Η πιο συχνή παρενέργεια ήταν επίσταξηκαι ουλορραγία και ήταν 65% στην καπλασι-ζουμάμπη και 48% στο εικονικό φάρμακο.

Με την χορήγηση καπλασιζουμάμπης, οιασθενείς με TTP έχουν μικρότερο χρόνο ανό-δου των PLT σε φυσιολογικά επίπεδα, μικρό-τερη πιθανότητα θανάτου, λόγω νόσου και λι-γότερες υποτροπές της νόσου.

Βάσει των δεδομένων της μελέτης HER-CULES, η καπλασιζουμάμπη, έλαβε έγκρισηστην Ευρώπη, για χορήγηση σε ασθενείς μεεπίκτητη TTP, σε συνδυασμό με πλασμαφαι-ρέσεις και ανοσοκατασταλτική αγωγή.


1. SOFF GA, MIAO Y, BENDHEIM G,BATISTA J, MONES JV, PARAMESWARANR, WILKINS CR, DEVLIN SM, ABOU-ALFAGK, CERCEK A, KEMENY NE, SARASOHNDM, MANTHA S. Romiplostim Treatment ofChemotherapy-Induced Thrombocytopenia. JClin Oncol. 2019 Nov 1;37(31):2892-2898.

2. LEE JW, LEE SE, JUNG CW, PARK S, KETAH, PARK SK, KIM JA, OH IH, JANG JH. Romi-plostim in patients with refractory aplasticanaemia previously treated with immunosuppres-sive therapy: a dose-finding and long-term treat-ment phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019 Nov;6(11):e562-e572.

3. WINKLER, FAN X, COOPER J, DESMOND R,YOUNG DJ, TOWNSLEY DM, SCHEINBERGP, GRASMEDER S, LAROCHELLE A, DE-SIERTO M, VALDEZ J, LOTTER J, WU C,SHALHOUB RN, CALVO KR, YOUNG NS,DUNBAR CE. Treatment optimization and ge-nomic outcomes in refractory severe aplastic ane-mia treated with eltrombopag. Blood. 2019 Jun13;133(24):2575-2585.

4. ZANINETTI C, GRESELE P, BERTOMOROA, KLERSY C, DE CANDIA E, VENERI D,BAROZZI S, FIERRO T, ALBERELLI MA,MUSELLA V, NORIS P, FABRIS F BALDUINICL1, PECCI A. Eltrombopag for the treatment ofinherited thrombocytopenias: a phase 2 clinicaltrial. Haematologica 2019 Jul 4.

5. FDA Expands Use of Avatrombopag for Adultswith Chronic Immune Thrombocytopenia June27, 2019.

6. RASHA KHATIB, MAJA LUDWIKOWSKA,DANIEL M. WITT, JACK ANSELL, NATHANP. CLARK, ANNE HOLBROOK, WOJTEK

WIERCIOCH, HOLGER SCHÜNEMANN,AND ROBBY NIEUWLAAT. Vitamin K for re-versal of excessive vitamin K antagonist anticoag-ulation: a systematic review and meta-analysis.Blood Adv. 2019 Mar 12; 3(5): 789–796.

7. STUART J. CONNOLLY, M.D., MARKCROWTHER, M.D., JOHN W. EIKELBOOM,M.D., C. MICHAEL GIBSON, M.D., JOHN T.CURNUTTE, M.D., PH.D., JOHN H.LAWRENCE, M.D., PATRICK YUE, M.D.,MICHELE D. BRONSON, PH.D., GENMINLU, PH.D., PAMELA B. CONLEY, PH.D., PE-TER VERHAMME, M.D., PH.D., JEANNOTSCHMIDT, M.D., ET AL., FOR THE AN-NEXA-4 INVESTIGATORS. Full Study Reportof Andexanet Alfa for Bleeding Associated withFactor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2019;380:1326-1335.

8. MCBANE R,, WYSOKINSKI WE, LE-RADEMACHER JG, ZEMLA T, ASHRANI A,TAFUR A, PEREPU U, ANDERSON D,GUNDABOLU K, KUZMA C, PEREZBOTERO J, LEON FERRE RA, HENKIN S,LENZ CJ, HOUGHTON DE, VISHNU P LO-PRINZI CL. Apixaban and Dalteparin in ActiveMalignancy Associated Venous Thromboem-bolism: The ADAM VTE Trial. J Thromb-Haemost. 2019 Oct 20.

9. WYSOKINSKI WE, HOUGHTON DE,CASANEGRA AI, VLAZNY DT, BOTT-KIT-SLAAR DM, FROEHLING DA, HODGE DO,PETERSON LG, MCBANE RD. Comparison ofapixaban to rivaroxaban and enoxaparin in acutecancer-associated venous thromboembolism. AmJ Hematol. 2019 Nov;94(11):1185-1192.

10. B PEGOURIE, L KARLIN, L BENBOUBKER,F ORSINI-PIOCELLE, M TIAB, S AUGER-QUITTET, P RODON, B ROYER, X LELEU,B BAREAU, M CLIQUENNOIS, JG FUZI-BET, E VOOG, K BELHADJ-MERZOUG, ODECAUX, P REY, B SLAMA, C LEYRON-NAS, C ZARNITSKY, E BOYLE, JL BOSSON,G PERNOD. Apixaban for the Prevention ofThromboembolism in Immunomodulatory-Treat-ed Myeloma Patients: Myelaxat, A Phase 2 PilotStudy. Am. J. Hematol 2019 Mar 11.

11. JOSEP ORDI-ROS, MD, PHD; LUIS SÁEZ-COMET, MD, PHD; MERCEDES PÉREZ-CONESA, MD; XAVIER VIDAL, MD, PHD;ANTONI RIERA-MESTRE, MD, PHD; AN-TONI CASTRO-SALOMÓ, MD, PHD; JORDICUQUET-PEDRAGOSA, MD; VERA ORTIZ-SANTAMARIA, MD; MONTSERRAT MAU-


RI-PLANA, MD, PHD; CRISTINA SOLÉ, PHD;JOSEFINA CORTÉS-HERNÁNDEZ, MD, PHDRivaroxaban Versus Vitamin K Antagonist in An-tiphospholipid Syndrome: A Randomized Nonin-feriority Trial. Ann Intern Med. 2019;171(10):685-694.

12. MAHA A. T. ELSEBAIE NICK VAN ESAMELIA LANGSTON HARRY R. BÜLLERMANILA GADDH. Direct oral anticoagulants inpatients with venous thromboembolism and throm-bophilia: a systematic review and meta-analysis.Journal of thrombosis and haemostasis: Volume17,Issue4, 645-656, April 2019.

13. THOMAS W, SYMINGTON E, BESSER M, S-HEARES K. Real world experience at a singlecentre using low dose direct oral anticoagulantsafter unprovoked venous thromboembolism. Br JHaematol. 2019 Aug;186(3).

14. DOUKETIS, SPYROPOULOS AC, DUNCANJ, CARRIER M, LE GAL G, TAFUR AJVANASSCHE T6, VERHAMME P, SHIVAKU-MAR S GROSS PL1, LEE AYY, YEO E, SOLY-MOSS S, KASSIS J, LE TEMPLIER G,KOWALSKI S, BLOSTEIN M, SHAH V,MACKAY E, WU C, CLARK NP, BATES SM,SPENCER F, ARNAOUTOGLOU E, COP-PENS M, ARNOLD DM, CAPRINI J, LI N,MOFFAT KA, SYED S, SCHULMAN S. Periop-erative Management of Patients With Atrial Fib-rillation Receiving a Direct Oral Anticoagulant.JAMA Intern Med. 2019 Aug 5. 2019.2431.

15. ARYAL MR, GOSAIN R DONATO A2, YU H,KATEL A BHANDARI Y5, DHITAL R, K-OUIDES PA. Systematic review and meta-analy-sis of the efficacy and safety of apixaban com-pared to rivaroxaban in acute VTE in the realworld. Blood Adv. 2019 Aug 13;3(15):2381-2387.

16. KEY NS, KHORANA AA, KUDERER NM,BOHLKE K, LEE AYY, ARCELUS JI, WONGSL, BALABAN EP, FLOWERS CR, FRANCISCW, GATES LE, KAKKAR AK, LEVINE MN,LIEBMAN HA, TEMPERO MA, LYMAN GH,FALANGA A. Venous Thromboembolism Pro-phylaxis and Treatment in Patients With Cancer:ASCO Clinical Practice Guideline Update. J ClinOncol. 2019 Aug 5.

17. FEI LI KUANG, M.D., PH.D., FANNYLEGRAND, PH.D., PHARM.D., MICHELLEMAKIYA, M.SC., JEANANNE WARE, M.S.N.,N.P., LAUREN WETZLER, M.H.S., P.A.-C.,THOMAS BROWN, R.N., TAMIKA MAGEE,M.H.A., R.N., BRENT PILIGIAN, B.S.,PRYSCILLA YOON, B.A., JAMIE H. ELLIS,

B.S., M.T., XIAOPING SUN, PH.D., SAND-HYA R. PANCH, M.D., M.P.H., ET AL. Benral-izumab for PDGFRA-Negative HypereosinophilicSyndrome. N Engl J Med 2019; 380:1336-1346.

18. JOANA DESTERRO DONAL P. MCLORNANNATALIA CURTO GARCIA JENNIFER O’-SULLIVAN SAMAH ALIMAM CLODAGHKEOHANE CLAIRE WOODLEY YVONNEFRANCIS SHAHRAM KORDASTI DEEPTI H.RADIA CLAIRE N. HARRISON Essentialthrombocythaemia treated with recombinant in-terferon: ‘real world’ United Kingdom referralcentre experience. 15 May 2019 British Journal ofHaematology.

19. YACOUB A MASCARENHAS J, KOSIOREKH, PRCHAL JT, BERENZON D, BAER MRRITCHIE E8, SILVER RT, KESSLER C, WIN-TON E, FINAZZI MC, RAMBALDI A, VAN-NUCCHI AM, LEIBOWITZ D, RONDELLI D,ARCASOY MO, CATCHATOURIAN R,VADAKARA J, ROSTI V, HEXNER E, KRE-MYANSKAYA M, SANDY L, TRIPODI J, NA-JFELD V, FARNOUD N, PAPAEMMANUILE, SALAMA M, SINGER-WEINBERG R,RAMPAL R, GOLDBERG JD1, BARBUI T,MESA R, DUECK AC, HOFFMAN R. Pegylat-ed interferon alfa-2a for polycythemia vera or es-sential thrombocythemia resistant or intolerant tohydroxyurea. Blood. 2019 Oct 31;134(18):1498-1509. doi: 10.1182/blood.2019000428.

20. NEAVE L, GALE DP, CHEESMAN S, SHAHR, SCULLY M. Atypical haemolyticuraemic syn-drome in the eculizumab era: presentation, re-sponse to treatment and evaluation of an e-culizumab withdrawal strategy. Br J Haematol.2019 Jul;186(1):113-124.

21. STOFFEL NU, ZEDER C, BRITTENHAM GM,MORETTI D, ZIMMERMANN MB. Iron ab-sorption from supplements is greater with alter-nate day than with consecutive day dosing in iron-deficient anemic women. Haematologica. 2019Aug 14.

22. ABDULREHMAN J, TANG GH, AUERBACHM, SANTESSO N, SHOLZBERG M. The safetyand efficacy of ferumoxytol in the treatment ofiron deficiency: a systematic review and meta-analysis. Transfusion. 2019 Dec;59(12):3646-3656.

23. JOANA DESTERRODONAL P. MCLORNANNATALIA CURTO GARCIA JENNIFER O’-SULLIVAN SAMAH ALIMAM CLODAGHKEOHANE CLAIRE WOODLEY YVONNEFRANCIS SHAHRAM KORDASTI DEEPTI H.RADIA, CLAIRE N. HARRISON. Deferasirox


in the management of iron-overload in patientswith myelofibrosis: a multicentre study from theRete Ematologica Lombarda (IRON-M study).British Journal of Haematology, 2019, 186, e117–e162.

24. ZHOU X, XU W, XU Y, QIAN Z. Iron Supple-mentation Improves Cardiovascular Outcomes inPatients With Heart Failure. Am J Med. 2019Aug;132(8):955-963.

25. FDA Approves REBLOZYL® (luspatercept-aamt) for the Treatment of Anemia in AdultsWith Beta Thalassemia Who Require RegularRed Blood Cell Transfusions. November 8, 2019.

https://bwnews.pr/33t9M3a. Accessed November8, 2019.

26. MARIE SCULLY, M.D., SPERO R. CATA-LAND, M.D., FLORA PEYVANDI, M.D., PH.D.,PAUL COPPO, M.D., PH.D., PAUL KNÖBL,M.D., JOHANNA A. KREMER HOVINGA,M.D., ARA METJIAN, M.D., JAVIER DE LARUBIA, M.D., KATERINA PAVENSKI, M.D.,FILIP CALLEWAERT, PH.D., DEBJIT BISWAS,PH.D., HILDE DE WINTER, M.D., et al., for theHERCULES Investigators. Caplacizumab Treat-ment for Acquired Thrombotic ThrombocytopenicPurpura. N Engl J Med 2019; 380:335-346.


Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα καιμυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματαΜυελοδυσπλαστικά σύνδρομα καιμυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα

Ν. Κανέλλιας, Δ. Φωτίου, Ε. Τέρπος

• H θεραπεία με galunisertib, ήταν ασφαλής και συσχετίσθηκε με αιματολο-γική ανταπόκριση σε ασθενείς με ΜΔΣ χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου

• Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης και πρεδνιζολόνης ήταν ανεκτός χωρίςεπιπρόσθετη τοξικότητα σε σχέση με τη μονοθεραπεία με λεναλιδομίδησε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού κινδύνου, χωρίςδιαγραφή του χρωμοσώματος 5

• Το omacetaxinem epesuccinate ήταν δραστικό και ασφαλές σε ασθενείςμε ΜΔΣ ή ΧΜΜΛ μετά από αποτυχία υπομεθυλιωτικών παραγόντων

• H γουαδεσιταβίνη ήταν κλινικά αποτελεσματική και ανεκτή σε ασθε-νείς με Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου

• O συνδυασμός Venetoclax και αζακυτιδίνης ήταν ασφαλής και αποτε-λεσματικός σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΜΔΣ υψηλού κινδύνου

• Το 2019 στρέφεται εκ νέου το ερευνητικό ενδιαφέρον στον ρόλο των ιν-τερφερονών στην θεραπεία της αληθούς πολυκυτταραιμίας (PV) και τηςιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης (ET) ιδιαίτερα λόγω της θετικής γνωμο-δότησης του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων για την ροπεγκιντερ-φερόνη άλφα 2b (ropeginterferonalfa 2b - Besremi) ως θεραπεία πρώτηςγραμμής σε ασθενείς με PV χωρίς συμπωματική σπληνομεγαλία

• Έχουμε επίσης ενθαρρυντικά αποτελέσματα και από την πρώτη τυχαι-οποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ και μελέτη φάσης ΙΙ που τεκμηριώνουν τηναποτελεσματικότητα της πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης άλφα-2a (PEG)έναντι της υδροξυουρίας αλλά και στην δεύτερη γραμμή σε ασθενείς μευψηλού κινδύνου PV και ET

• Εγκρίνεται επίσης 10 έτη μετά την πρώτη κυκλοφορία της, τον Αύγου-στο του 2019, η φεντρατινίβη (fedratinib) ένας αναστολέα των κινασώνJanus (JAK), για ενήλικες με ενδιάμεσου-2 ή υψηλού κινδύνου πρωτοπα-θή ή δευτεροπαθή μυελοΐνωση με βάση τα αποτελέσματα των μελετώνJAKARTA και JAKARTA-2. Μετά την ρουξολιτινίβη (rixulitinib), πρό-κειται για μόλις την δεύτερη εγκεκριμένη θεραπεία για το νόσημα αυτό

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Aσθενείς με χαμηλού ή ενδιάμεσουκινδύνου μυελοδυσπλαστικά σύνδρομαΗ ενεργοποίηση του μονοπατιού σηματοδό-τησης TGF-β στα Μυελοδυσπλαστικά σύν-δρομα (ΜΔΣ) σχετίζεται με δυσπλαστική αι-μοποιητική διαφοροποίηση. Το Galunisertib,ένας από του στόματος αναστολέας του υπο-δοχέα κινάσης τύπου 1 TGF-β (ALK5), έχειδείξει αποτελεσματικότητα σε προκλινικάμοντέλα ΜΔΣ και αποδεκτή τοξικότητα σε με-λέτες φάσης Ι συμπαγών κακοηθειών. Σε αυ-τή την πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ συμμε-τείχαν 41 ασθενείς με ΜΔΣ πολύ χαμηλού ήχαμηλού –ενδιάμεσου κινδύνου βάσει του διε-θνούς συστήματος βαθμονόμησης IPSS-R μετιμή αιμοσφαιρίνης ≤10 g/dL. Οι ασθενείςέλαβαν από του στόματος galunisertib 150mg δύο φορές τη μέρα για 14 μέρες σε κύ-κλους 28 ημερών. Δέκα ασθενείς (24,4%;95% CI 12,4-40,3) πέτυχαν αιματολογική αν-ταπόκριση, βάσει των κριτηρίων IWG 2006.Δεκαοκτώ ασθενείς (43,9%) πέτυχαν ερυθρο-ποιητική ανταπόκριση, βάσει των κριτηρίωνIWG 2000. Εννέα από εικοσιοκτώ (9/28,32,1%) μεταγγισιοεξαρτώμενοι ασθενείς εμ-φάνισαν αιματολογική βελτίωση. Δεκαοκτώασθενείς εμφάνισαν σημαντική βελτίωση τηςκαταβολής. Η μέση διάρκεια ανταπόκρισηςήταν 90 μέρες για όλους τους ασθενείς. Οιπιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού1-2 σε είκοσι από σαράντα-ένα (49%) ασθε-νείς ήταν καταβολή (8/41, 20%), διάρροια(7/41, 17%), εμπύρετο (5/41, 12%), και έμετος(5/41, 12%). Συμπερασματικά, η θεραπεία μεgalunisertib, ήταν ασφαλής και συσχετίσθηκεμε αιματολογική ανταπόκριση σε ασθενείς μεΜΔΣ χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου1.

Σε ασθενείς με ΜΔΣ με έλλειψη του βρα-χέος σκέλους του χρωμοσώματος 5[del(5q)],η χορήγηση λεναλιδομίδης έχει οδηγήσει σεανεξαρτησία από τις μεταγγίσεις. Σε αυτή τημελέτη φάσης ΙΙ εξετάσθηκε η χορήγηση τουσυνδυασμού λεναλιδόμιδης και δεξαμεθαζό-νης σε 25 ασθενείς με ΜΔΣ χαμηλού κινδύ-

νου, βάσει του διεθνούς συστήματος IPSS,χωρίς del5q. Οι ασθενείς αυτοί εμφάνιζανεξάρτηση από μεταγγίσεις, ή συμπτωματικήαναιμία, με αποτυχία ανταπόκρισης στην ερυ-θροποιητίνη. Οι ασθενείς έλαβαν l εναλιδομί-δη 10mg ανά μέρα και πρεδνιζολόνη 30 mgκαθημερινά για τον πρώτο κύκλο με μείωσητης δόσης κατά 10 mg ανά κύκλο με τελικήδόση 5mg μέρα παρά μέρα για τους ασθενείςαυτούς που συνέχιζαν να ανταποκρίνονται με-τά τον κύκλο 6. Το πρωτογενές καταληκτικόσημείο ήταν η αιματολογική ανταπόκριση (HI-E) εντός 24 εβδομάδων βάσει των κριτηρίωνIWG 2006. Το ποσοστό αιματολογικής αντα-πόκρισης (HI-E) ήταν 20% (5/25) και 22%(5/23) στους ασθενείς για τους οποίουςυπήρχαν αξιολογήσιμα δεδομένα. Όλοι οιασθενείς που ανταποκρίθηκαν εμφάνισανανεξαρτησία από τις μεταγγίσεις (5/23). Οδιάμεσος χρόνος για την επίτευξη ανταπόκρι-σης ήταν 80 μέρες (95% CI 69–91). Τρεις απότους πέντε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν δενείχαν λάβει προηγουμένως υπομεθυλιωτικούςπαράγοντες, ενώ 14/20 που δεν ανταποκρίθη-καν έλαβαν υπομεθυλιωτικούς παράγοντες.Συμπερασματικά, ο συνδυασμός λεναλιδομί-δης και πρεδνιζολόνης ήταν ανεκτός χωρίςεπιπρόσθετη τοξικότητα σε σχέση με τη μο-νοθεραπεία με λεναλιδομίδη2.

Ασθενείς με ΜΔΣ υψηλού κινδύνουή χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμίαΗ μέση συνολική επιβίωση των ασθενών μεΜΔΣ, μετά από αποτυχία ανταπόκρισηςστους υπομεθυλιωτικούς παράγοντες είναι 4-6 μήνες. Το Omacetaxinemepesuccinate(OM), ένας αναστολέας της σύνθεσης πρω-τεϊνών, είναι ασφαλές και αποτελεσματικό σεκακοήθειες της μυελικής σειράς, όπως η χρο-νία μυελογενής λευχαιμία, αλλά δεν έχει με-λετηθεί σε ασθενείς με ΜΔΣ ή χρονία μυελο-μονοκυτταρική λευχαιμία (ΧΜΜΛ) μετά απόαποτυχία ανταπόκρισης σε υπομεθυλιωτικούςπαράγοντες. Σε αυτή τη μελέτη φάσης 2, οιασθενείς έλαβαν ΟΜ υποδορίως σε δόση1,25mg/m2 κάθε 12 ώρες για 3 συνεχόμενεςμέρες κάθε 4-7 εβδομάδες. Τα πρωτογενήκαταληκτικά σημεία ήταν το συνολικό ποσο-στό ανταπόκρισης και η συνολική επιβίωση

136 ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΚΑΙ ΜΥΕΛΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ

Μυελοδυσπλαστικά Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομασύνδρομα

(OS). Συμμετείχαν 42 ασθενείς με διάμεσηηλικία 76 έτη. Το συνολικό ποσοστό ανταπό-κρισης ήταν 33%. Οι ασθενείς με κυτταρογε-νετικές ανωμαλίες είχαν χειρότερη ανταπό-κριση (23% έναντι 58%, P=0,03) και χειρότε-ρη συνολική επιβίωση (6,8 έναντι 14,8 μηνών,P=0,01). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν7,5 μήνες και το ποσοστό μονοετούς συνολι-κής επιβίωσης 25%. Δύο ασθενείς (χωρίς κυτ-ταρογενετικές ανωμαλίες και με παρουσίαμετάλλαξης RUNX1) διατήρησαν την ανταπό-κριση στο ΟΜ για δύο έτη ή περισσότερο. Οιπιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού3-4 ήταν λοιμώξεις σε 11 (26%), εμπύρετοςουδετεροπενία σε 4 (10%) και αιμορραγία σε3 (7%) ασθενείς. Συμπερασματικά, το ΟΜήταν δραστικό και ασφαλές σε ασθενείς μεΜΔΣ ή ΧΜΜΛ μετά από αποτυχία υπομεθυ-λιωτικών παραγόντων3.

Σε ασθενείς με ΜΔΣ, απαιτείται η εύρεσηπιο αποτελεσματικών υπομεθυλιωτικών παρα-γόντων. Η γουαδεσιταβίνη (Guadecitabine) εί-ναι ένας υπομεθυλιωτικός παράγοντας νέαςγενιάς, του οποίου ο ενεργός μεταβολίτης,δεσιταβίνη έχει μεγαλύτερο in-vivo χρόνο έκ-θεσης σε σχέση με την ενδοφλέβια δεσιταβί-νη. Σκοπός αυτής της τυχαιοποιημένης μελέ-της φάσης 2, η οποία αποτελούσε μέρος μιαςμελέτης φάσης ½, ήταν η σύγκριση δύο δια-φορετικών δοσολογικών σχημάτων Γουαδεσι-ταβίνης σε ασθενείς με ΜΔΣ, οι οποίοι δεν εί-χαν λάβει προηγουμένως υπομεθυλιωτικούςπαράγοντες, ασθενείς ενδιάμεσου ή υψηλούκινδύνου με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νό-σο ή ασθενείς με ΧΜΜΛ. Το πρωτογενές κα-ταληκτικό σημείο ήταν η συνολική ανταπόκρι-ση, συμπεριλαμβανόμενης της πλήρους αντα-πόκρισης, μερικής ανταπόκρισης, αιματολογι-κής ανταπόκρισης και πλήρους ανταπόκρισηςμυελού. Συμμετείχαν 105 ασθενείς οι οποίοιτυχαιοποιήθηκαν (1:1) να λάβουν γουαδεσιτα-βίνη σε δόση 60 mg/m2 ή 90mg/m2 τις μέρες1-5 σε κύκλους 28 ημερών. Πενήντα πέντεασθενείς (52%) έλαβαν γουαδεσιταβίνη σεδόση 60 mg/m2 (28 νεοδιαγνωσθέντες και 27με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο) και 50(48%) ασθενείς έλαβαν γουαδεσιταβίνη σεδόση 90mg/m2 (23 νεοδιαγνωσθέντες και 27με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο). Η διά-μεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 3,2 έτη.Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης δεν διέ-

φερε μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών.(21/53 [40%, 95% CI 27–54] στη δόση 60mg/m2 και 27/49 [55%, 95% CI 40–69] στη δό-ση 90 mg/m2; p=0,16). 25/49 νεοδιαγνωσθέν-τες ασθενείς (51%, 95% CI 36–66) και 23/53ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νό-σο (43%,CI 30–58) πέτυχαν ανταπόκριση. Οιπιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού3-4 και στις δύο ομάδες ήταν θρομβοπενία(22/53 ασθενείς [41%] στη δόση 60 mg/m2

και 28/49 ασθενείς [57%] στην ομάδα 90mg/m2), ουδετεροπενία (21 [40%] και 25[51%] ασθενείς), αναιμία(25 [47%] και 24[49%] ασθενείς), εμπύρετος ουδετεροπενία(17 [32%] και 21 [43%] ασθενείς) και πνευμο-νία (13 [25%] και 15 [31%] ασθενείς). Επτάασθενείς απεβίωσαν λόγω ανεπιθύμητωνενεργειών (3 στην ομάδα 90 mg/m2 και 4στην ομάδα 60 mg/m2). Οι έξι εξ αυτών είχανυποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο. Συμπερα-σματικά, η γουαδεσιταβίνη ήταν κλινικά απο-τελεσματική και ανεκτή σε ασθενείς με ΜΔΣενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου. Στην ομάδατων ασθενών αυτών συστήνεται η χορήγησησε δόση 60mg/m2 για πέντε μέρες σε κύ-κλους 28 ημερών4.

Οι παράγοντες υπομεθυλίωσης αζακυτιδί-νη και δεσιταβίνη αποτελούν τη θεραπεία επι-λογής για ασθενείς με ΜΔΣ υψηλού κινδύνου,οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για αλλογενήμεταμόσχευση. Παρόλα αυτά, το ποσοστόπλήρους ύφεσης για όσους λαμβάνουν αζα-κυτιδίνη είναι 17% και μόνο το 50% των ασθε-νών παραμένουν εν ζωή μετά από δύο έτη5.Το venetoclax είναι ένας επιλεκτικός, από τουστόματος χορηγούμενος, αναστολέας τουμορίου BCL-2 που έχει δείξει συνεργική δρά-ση με υπομεθυλιωτικούς παράγοντες σε προ-κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΜΔΣ6 καιοξεία μυελογενή λευχαιμία7. Σε αυτή τη μελέ-τη φάσης 1b κλιμακούμενης δόσης αξιολογή-θηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητατου συνδυασμού venetoclax και αζακυτιδίνηςσε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομαυψηλού κινδύνου οι οποίοι δεν είχαν λάβειπροηγούμενη γραμμή θεραπείας. Στην αρχι-κή φάση της μελέτης, οι ασθενείς τυχαιοποι-ήθηκαν να λάβουν venetoclax σε δόση 400(n=5) ή 800 (n=5) mg σε συνδυασμό με αζα-κυτιδίνη ή μονοθεραπεία με αζακυτιδίνη. Σεδεύτερο χρόνο και μετά από καταγραφή δύο

137ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΚΑΙ ΜΥΕΛΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ

θανάτων σε ασθενείς που ελάμβαναν veneto-clax, η μελέτη έλαβε έγκριση για κλιμάκωσητης δόσης, ώστε να καθορισθεί η βέλτιστηδόση του συνδυασμού venetoclax και αζακυ-τιδίνης. Στην μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθε-νείς ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτεροι, οι οποίοιδεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία γιαΜΔΣ, με IPSS βαθμολογία ≥1,5, ποσοστό βλα-στών μυελού <20%, κατάσταση ικανότηταςκατά ECOG ≤2 και αποκλείστηκαν ασθενείςμε ΧΜΜΛ ή ασθενείς υποψήφιοι για αλλογενήμεταμόσχευση. Στο σκέλος της κλιμακούμε-νης δόσης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ναλάβουν venetoclax για 14 μέρες, σε κύκλουςτων 28 ημερών σε δόση 100 έως 400 mg.Όλοι οι ασθενείς έλαβαν εξαρχής το 100%της προκαθορισμένης δόσης χωρίς περαιτέ-ρω αύξηση αυτής. Η αζακυτιδίνη, χορηγήθη-κε στην καθιερωμένη δόση 75mg/m2 υποδό-ρια ή ενδοφλέβια τις μέρες 1-7 σε κύκλους28 ημερών. Πρωτογενή καταληκτικά σημείαήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας και ο κα-θορισμός της βέλτιστης δόσης του συνδυα-σμού venetoclax και αζακυτιδίνης. Δευτερο-γενή καταληκτικά σημεία ήταν το συνολικόποσοστό ανταπόκρισης (ORR=CR + mCR +PR), η επιβίωση ελεύθερη νόσου (PFS), οχρόνος μέχρι την ανταπόκριση (TTR), η διάρ-κεια της ανταπόκρισης (DOR), και η συνολικήεπιβίωση (OS). 59 ασθενείς έλαβαν μέρος: 12στο αρχικό σκέλος, 25 στο σκέλος κλιμάκω-σης της δόσης (Ven 100 mg=8, Ven 200mg=9, Ven 400 mg=8) και 22 στο σκέλοςεπέκτασης ασφάλειας της μελέτης. Το 75%ήταν άντρες και η διάμεση ηλικία ήταν 71 έτη(εύρος 26-85).Οι κύριες βαθμού 3-4 ανεπιθύ-μητες ενέργειες ήταν ουδετεροπενία (61%),θρομβοπενία (39%), λευκοπενία (31%), καιαναιμία(20%). Κατά τη διάρκεια της μελέτηςσημειώθηκαν 10 θάνατοι, κυρίως λόγω λοιμώ-ξεως (ν=4) και προόδου νόσου (ν=3). Το συ-νολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε 57 ασθε-νείς ήταν: πλήρης ύφεση (CR) σε 18, πλήρηςύφεση μυελού (mCR) σε 22, και σταθερή νό-σος (SD) σε 11 ασθενείς. Πρόοδος νόσουδιαπιστώθηκε σε 2 ασθενείς. Ο διάμεσοςχρόνος επίτευξης ανταπόκρισης ήταν 1 μή-νας (εύρος 0,7-3,5 μήνες). Η διάμεση διάρ-κεια παρακολούθησης ήταν 4,3 μήνες (εύρος3,3-6,5 μήνες). Βασιζόμενοι στα δεδομένααπό αυτή τη βραχεία παρακολούθηση τα

υπολογιζόμενα ποσοστά συνολικής ανταπό-κρισης και επιβίωσης ελεύθερης νόσου στους12 μήνες ήταν 74% (95% CI: 34%, 92%) και59% (95% CI: 31%, 79%), αντίστοιχα. Συμπε-ρασματικά ο συνδυασμός venetoclax και αζα-κυτιδίνης ήταν ασφαλής και αποτελεσματικόςσε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΜΔΣ υψη-λού κινδύνου. Η μέγιστη δόση του venetoclaxκαθορίστηκε στα 400mg για αυτή την ομάδαασθενών8.

Αληθής πολυκυτταραιμία καιιδιοπαθής θρομβοκυττάρωσηΤο 2019 ανανεώθηκε το επιστημονικό ενδια-φέρον για τον ρόλο των ιντερφερονών καθώςαποτελούν μια λογική εναλλακτική πρώτηγραμμή θεραπείας έναντι της υδροξυουρίαςσε ασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία (PV)και ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση (ET) πουχρήζουν κυτταρομειωτικής θεραπείας. Η ιν-τερφερώνη άλφα χρησιμοποιείται εδώ καιπολλά έτη ως θεραπεία για την αληθή πολυ-κυτταραιμία (PV) και την ιδιοπαθή θρομβο-κυττάρωση (ET) με υψηλά ποσοστά αιματο-λογικής και μοριακής ανταπόκρισης και εκμη-δένιση των παθολογικών κλώνων όχι μόνοτου JAK-2 αλλά και του CARL-2.

Δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα από τηντυχαιοποιημένη πολυκεντρική προοπτική με-λέτη φάσης ΙΙ για την αποτελεσματικότητακαι την ασφάλεια της πεγκυλιωμένης ιντερφε-ρόνης άλφα-2a (PEG) στην δεύτερη γραμμή9

σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου αληθή πολυ-κυτταραιμία (PV) και ιδιοπαθή θρομβοκυττά-ρωση (ET) οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή είχανκακή ανοχή στην υδροξυουρία. Εντάχθηκαν65 ασθενείς με ET και 50 με PV και η συνολι-κή ανταπόκριση στους 12 μήνες (πλήρης/ με-ρική ανταπόκριση) ήταν 69,2% (43,1% και26,2%) στους ασθενείς με ΕΤ και 60% (22%και 38%) στους ασθενείς με PV. Το ποσοστότων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν σημαντικόμε τις περισσότερες να είναι διαχειρίσιμες καιένα ποσοστό 13,9% διακοπής της θεραπείαςλόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων


Μυελοϋπερπλαστικά Μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματανεοπλάσματα

με την θεραπεία. Παρουσιάστηκαν επίσης τααποτελέσματα από την τελική ανάλυση τηςπρώτης τυχαιοποιημένης μελέτης φάσης ΙΙΙ(MPD- RC 112) που συνέκρινε την πεγκυλιω-μένη ιντερφερόνη άλφα-2a (PEG) έναντι τηςυδροξυουρίας ως πρώτη γραμμή θεραπείαςσε ασθενείς με ET και PV υψηλού κινδύνου(με βάση τα WHO 2008 κριτήρια, διάρκειαδιάγνωσης νόσου < 5 ετών και επιτρεπτή ηθεραπεία με υδροξυουρία για < 3 μήνες).Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές ανάμεσαστα δύο σκέλη όσον αφορά την πλήρη ή τηνσυνολική ανταπόκριση τους 12 ή 24 μήνες.Το προφίλ τοξικότητας των δύο φαρμάκωνήταν διαφορετικό αλλά δεν αποτέλεσε ση-μαντικό λόγο διακοπής της θεραπείας σε κα-νένα από τα δύο σκέλη θεραπείας1].

Το 2019 έλαβε επίσης θετική γνωμοδότη-ση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό φαρμάκων(EMA) μία νέα ιντερφερόνη, η ροπεγκιντερφε-ρόνη άλφα 2b (ropeginterferonalfa 2b - Besre-mi) ως πιθανή θεραπεία πρώτης γραμμής σεασθενείς με PV χωρίς συμπωματική σπληνο-μεγαλία11. Το Besremi είναι μια άλφα-2b πεγ-κυλιωμένη σε προλίνη-ιντερφερόνη η οποίαχορηγείται υποδορίως κάθε 2 εβδομάδες.Στην ανοικτή μελέτη φάσης Ι/ΙΙ PEGINVERAσε 51 ασθενείς με PV επιτεύχθηκε συνολικήανταπόκριση 90%, με 47% πλήρη και 43% με-ρική ανταπόκριση. Τα ποσοστά της καλύτε-ρης μοριακής ανταπόκρισης ήταν 21% καιτης μερικής 47% αντίστοιχα. Τρεις ασθενείςπέτυχαν και πλήρη κυτταρογενετική ανταπό-κριση. Στην συνέχεια σχεδιάστηκε η εγκριτικήμελέτη φάσης ΙΙΙ PROUD/CONTI-PV στηνοποία εντάχθηκαν ασθενείς με νέα διάγνωσηPV οι οποίοι έχρηζαν κυτταρομειωτικής αγω-γής αλλά και ασθενείς που είχαν λάβει υδρο-ξυουρία για λιγότερο από 3 έτη χωρίς ναέχουν πετύχει πλήρη αιματολογική ανταπό-κριση (CHR)12. Βάση του αρχικού σχεδιασμούτης μελέτης επιτεύχθηκε το πρωταρχικό κα-ταληκτικό σημείο και φάνηκε μη-κατωτερότη-τα του BESREMI έναντι της υδροξυουρίαςστην επίτευξη της πλήρους αιματολογικήςανταπόκρισης στους 12 μήνες. Στο δεύτεροκομμάτι συγκρίθηκε η χορήγηση του BESRE-MI σε 95 ασθενείς έναντι της καλύτερης δια-θέσιμης θεραπείας (ΒΑΤ) σε 76 ασθενείς. Ταποσοστά CHR ήταν υψηλότερα στους ασθε-νείς που έλαβαν υδροξυουρία (75% έναντι

62,1%, P=0,12) αλλά στα 2 και στα 3 έτη, ταποσοστά CHR ήταν υψηλότερα για το BES-REMI (70,5%) έναντι της ΒΑΤ (70,5% έναντι50%, P=0,01 και 52,6% έναντι 37,8%,P=0,04αντίστοιχα). Αντίστοιχα ήταν τα αποτελέσμα-τα και όσον αφορά την μείωση των JAK2V617F αλληλόμορφων.

Τον Αύγουστο του 2019, οκτώ έτη μετά τηνπρώτη κυκλοφορία του φαρμάκου, ο FDAενέκρινε τη φεντρατινίβη (fedratinib) (INRE-BIC, Impact Biomedicines, Inc.), έναν αναστο-λέα των κινασών Janus (JAK), για ενήλικες μεενδιάμεσου-2 ή υψηλού κινδύνου πρωτοπαθήή δευτεροπαθή μυελοΐνωση. Μετά την ρουξο-λιτινίβη (rixulitinib), πρόκειται για μόλις τηνδεύτερη εγκεκριμένη θεραπεία για το νόσημααυτό. Η συνιστώμενη δόση είναι 400mg μιαφορά την ημέρα με ή χωρίς τροφή σε ασθε-νείς με ελάχιστο αριθμό αιμοπεταλίων50x109/L. Μειώσεις δόσης χρειάζονται γιαασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστο-λείς του CYP3A ή ασθενείς με σοβαρή νεφρι-κή ανεπάρκεια. Η έγκριση δόθηκε με βάση τααποτελέσματα από τη διπλή, τυφλή, τυχαι-οποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ JAKARTA σε 289ασθενείς με δευτεροπαθή μυελοΐνωση ενδιά-μεσου-2 ή υψηλού κινδύνου (μετά από αληθήπολυκυτταραιμία ή ιδιοπαθή θρομβοκυττάρω-ση) με σπληνομεγαλία οι οποίοι τυχαιοποι-ήθηκαν να λάβουν INREBIC 500mg (ν=97),400 mg (ν=96) ή εικονικό φάρμακο (ν=96)μια φορά την ημέρα για τουλάχιστον 6 κύ-κλους13. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείοαποτελεσματικότητας ήταν η ≥35% μείωσητου όγκου του σπλήνα μετά τους 6 κύκλουςθεραπείας. Από τους ασθενείς που έλαβαντην προτεινόμενη δόση των 400mg την ημέ-ρα, 35 (37%) ασθενείς πέτυχαν ≥35% μείωσηστο μέγεθος του σπλήνα έναντι 1 ασθενή απότους 96 που έλαβαν εικονικό φάρμακο(Ρ<0,0001). Ο διάμεσος χρόνος διάρκειαςτης ανταπόκρισης ήταν 18,2 μήνες για τουςασθενείς που έλαβαν 400mg του φαρμάκου.Δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν και ηανταπόκριση συμπτωμάτων εκ της νόσου πουορίζεται ως συνολική μείωση κατά ≥50% με


ΜυελοΐνωσηΜυελοΐνωση

βάση την τροποποιημένη Φόρμα εκτίμησηςτων συμπτωμάτων μυελοΐνωσης. Στις 24εβδομάδες η μείωση των συμπτωμάτων ήταν36% (95% CI, 26%-46%), 34% (95% CI, 24%-44%) και 7% (95% CI, 2%-13%) στην ομάδαπου έλαβε INREBIC στα 400mg, 500mg, καιστην ομάδα εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα(P<0,001). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέρ-γειες (≥20%) είναι η διάρροια, ναυτία, αναιμίακαι έμετοι.

Η πολυκεντρική ανοιχτή μελέτη φάσης ΙΙενός σκέλους, JAKARTA-2 παρουσίασε δεδο-μένα για την αποτελεσματικότητα του φαρμά-κου σε ασθενείς ανθεκτικούς στην ρουξολιτι-νίβη14. Δόθηκε INREBIC 400 mg την ημέραγια 6 κύκλους των 28 ημερών σε 97 ασθενείςπου ήταν ανθεκτικοί ή είχαν κακή ανοχή στηνρουξολιτινίβη με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθήενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου μυελοΐνωση.Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν η μεί-ωση του μεγέθους του σπλήνα και δευτε-ρεύοντα καταληκτικά σημεία η ανταπόκρισητων κλινικών συμπτωμάτων, η διάρκεια αντα-πόκρισης και η ασφάλεια. Εκτιμήθηκαν 83ασθενείς και αναφέρεται 55% (95% CI 44%–66%) ανταπόκριση με βάση την μείωση στομέγεθος του σπλήνα. Οι ανεπιθύμητες ενέρ-γειες αφορούσαν αναιμία (38%) και θρομβο-πενία (22%, grade 3/4 κατά τα CTCAE). ΤονΝοέμβριο του 2013 ο FDA έθεσε την κλινικήανάπτυξη του φαρμάκου σε αναστολή λόγωπιθανών αναφερόμενων περιπτώσεων εγκε-φαλοπάθειας Wernicke. Η αναστολή αφαιρέ-θηκε το 2017. Το αμερικανικό Φύλλο ΟδηγιώνΧρήσεως του φαρμάκου περιλαμβάνει Προει-δοποίηση Εντός Πλαισίου (boxedwarning) γιατον κίνδυνο σοβαρής εγκεφαλοπάθειας πουπεριλαμβάνει και την εγκεφαλοπάθεια τουWernicke. Γίνεται σύσταση για εκτίμηση τωνεπιπέδων θειαμίνης προ της έναρξης θερα-πείας και κατά τη διάρκειά της.

Το 2019 δεν προέκυψαν πολλά καινοτόμα δε-δομένα για την θεραπεία της χρόνιας μυελο-γενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ). Το National com-prehensive cancer net work δημοσίευσε ανα-

νεωμένες κατευθυντήριες οδηγίες όπου δενδίνεται ξεκάθαρη οδηγία για την καταλληλό-τερη επιλογή πρώτης ή δεύτερης γενιάς ανα-στολέα τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙ). Δίνεταιόμως έμφαση στην σημασία της στενής πα-ρακολούθησης και τελικά της βελτιστοποίησητης αγωγής μεταξύ του 3ου και 6ου μήνα θε-ραπείας ώστε να επιτευχθεί πρώιμη μοριακήανταπόκριση (EMR, <10% BCR-ABL1 αντί-γραφο στους 3 μήνες)15.

Παρουσιάστηκαν δεδομένα για έναν νέοαναστολέα της τυροσινικής κινάσης, τηνφλουματινίμπη, η οποία είναι παράγωγο τηςιματινίμπης και η οποία με βάση τα αποτελέ-σματα μιας ανοιχτής μελέτης φάσης ΙΙΙ φαίνε-ται να έχει ανώτερη αποτελεσματικότηταστην χρόνια φάση της ΧΜΛ έναντι της ιματι-νίμπης. Συνολικά 400 ασθενείς με νέα διά-γνωση ΧΜΛ τυχαιοποιήθηκαν να λάβουνφλουματινίμπη 600mg ή ιματινίμπη 400mgμια φορά την ημέρα για 12 μήνες. Στους 6μήνες το ποσοστό μέγιστης μοριακής αντα-πόκρισης (MMR) ήταν 35,2 για την φλουματι-νίμπη και 19,3 (Ρ=0,0002) για την ιματινίμπηκαι στους 12 μήνες ήταν 57,2 και 39,2 αντί-στοιχα (Ρ=0,001). Επίσης σημαντικά μεγαλύ-τερο ποσοστό των ασθενών στον σκέλος τηςφλουματινίμπης πέτυχαν πλήρη μοριακή αν-ταπόκριση έναντι των ασθενών στο σκέλοςτης ιματινίμπης (BCR-ABLIS ≤0,0032%) στους12 μήνες. Τα προφίλ τοξικότητας ήταν παρό-μοια για τα δύο φάρμακα με χαμηλότερα πο-σοστά εξανθήματος, οιδήματος βλεφάρων,ουδετεροπενίας και λευκοπενίας στο σκέλοςτης φλουματινίμπης αλλά μεγαλύτερο ποσο-στό διαρροιών16.


1. SANTINIV, VALCARCELD, PLATZBECKERU,etal: PhaseIIStudyoftheALK5 Inhibitor Galunisertibin Very Low-, Low-, and Intermediate-RiskMyelodysplastic Syndromes. Clin Cancer Res. 2019;23:6976-6985.

2. RAMI S, KOMROKJI S, NAJLA H, et al:Lenalidomide and Prednisone in Low and Inter-mediate-1 IPSS Risk, Non-Del(5q) Patients WithMyelodysplastic Syndromes: Phase 2 Clinical Tri-al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019; 19:251-254.

3. SHORT N, JABBOUR E, NAQVI K, et al: A


Χρόνια μυελογενής Χρόνια μυελογενής λευχαιμίαλευχαιμία

phase II study of omacetaxinemepesuccinate forpatients with higher-risk myelodysplastic syn-drome and chronic myelomonocytic leukemia af-ter failure of hypomethylating agents. Am JHematol. 2019; 94:74-79.

4. GARCIA-MANERO G, ROBOZ G, WALSH K,et al: Guadecitabine (SGI-110) in patients with in-termediate or high-risk myelodysplastic syn-dromes: phase 2 results from a multicentre, open-label, randomised, phase 1/2 trial Lancet Haema-tol 2019; 6:e317-e327.

5. FENAUX P, ADES L, Review of azacitidine tri-als in Intermediate-2-and High-risk myelodysplas-tic syndromes. Leuk Res 2009;33 Suppl 2:S7-11.

6. JILG S, REIDEL S, MULLER-THOMAS C etal: Blockade of BCL-2 proteins efficiently inducesapoptosis in progenitor cells of high-riskmyelodysplastic syndromes patients.Leukemia.2016;30:112-23.

7. KONOPLEVA M, POLLYEA DA, POTLURI Jet al: Efficacy and Biological Correlates of Re-sponse in a Phase II Study of VenetoclaxMonotherapy in Patients with Acute Myeloge-nous Leukemia. Cancer Discov. 2016 Oct; 6:1106-1117.

8. WEI A H, GARCIA J S, BORATE U, et al: APhase 1b Study Evaluating the Safety and Efficacyof Venetoclax in Combination with Azacitidine inTreatment-Naïve Patients with Higher-RiskMyelodysplastic Syndrome. Blood 2019; 134: 568.

9. YACOUB A, MASCARENHAS J, KOSIOREKH, et al: Pegylated interferon alfa-2a for poly-cythemia vera or essential thrombocythemia re-sistant or intolerant to hydroxyurea. Blood2019;134:1498.

10. MASCARENHAS J, KOSIOREK HE, PRCHALJT, et al: Results of the myeloproliferative neo-

plasms - research consortium (MPN-RC) 112 ran-domized trial of pegylated interferon alfa-2a(PEG) versus hydroxyurea (HU) therapy for thetreatment of high risk polycythemia vera (PV) andhigh risk essential thrombocythemia (ET). Blood2018;132:577.

11. EUROPEAN MEDICINES AGENCY. Summaryof Opinion (initial authorisation). https://www.e-ma.europa.eu/en/documents/smop-initial/chmp-summary-positive-opinion-besremi_en.pdf. 2019[cited 2019 12 January].

12. GISSLINGER H, KLADE C, GEORGIEV N, etal: Evidence for superior efficacy and diseasemodification after three years of prospective ran-domized controlled treatment of polycythemia ve-ra patients with ropeginterferon alfa-2b vs.HU/BAT. Blood 2018;132:579.

13. PARDANANI A, CORTES JE, CERVANTESF, et al: Safety and Efficacy of Fedratinib in Pa-tients With Primary or Secondary Myelofibrosis:A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol2015;1(5):643-51.

14. HARRISON CN, SCHAAP N, VANNUCCHIAM, et al, Janus kinase-2 inhibitor fedratinib inpatients with myelofibrosis previously treated withruxolitinib (JAKARTA-2): a single-arm, open-la-bel, non-randomised, phase 2, multicentre study.Lancet Haematol 2017; 4(7):e317-e324.

15. NCCN. Chronic Myeloid Leukemia (Version 1.2019). 2019 [accessed 12 January 2020]. Availablefrom: https://www.nccn.org/professionals/physi-cian_gls/PDF/cml.pdf.

16. LI Z, LI M, YANLI Z, et al: Frontline flumatinibversus imatinib in patients with chronic myeloidleukemia in chronic phase: Results from the Chi-na randomized phase III study. Journal of ClinicalOncology 2019;37:7004.


Λεμφοϋπερπλαστικά νεοπλάσματαΛεμφοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα

Ε. Ελευθεράκης-Παπαϊακώβου, Μ. Μήγκου, Ε. Τέρπος

• Η ακαλαβρουτινίβη σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με το μονοκλω-νικό αντίσωμα ομπινοτουζουμάμπη έχει ιδιαίτερη αποτελεσματικότητακαι έλαβε πρόσφατα έγκριση για την θεραπεία της ΧΛΛ

• Η βενετοκλάξη σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με το μονοκλωνικόαντίσωμα ομπινοτουζουμάμπη έλαβε έγκριση σε μη προθεραπευμέ-νους ασθενείς με ΧΛΛ

• Η ιβρουτινίβη έλαβε έγκριση σε συνδυασμό με το μονοκλωνικό αντίσω-μα ομπινοτουζουμάμπη σε μη προθεραπευμένους ασθενείς μεΧΛΛ/Λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα

• Η CAR-T λεμφοκυτταρική θεραπεία προσέφερε υψηλά ποσοστά μηανιχνεύσιμης ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου σε προθεραπευμένουςασθενείς με ΧΛΛ

• Η νιβολουμάμπη σε συνδυασμό με AVD παρουσιάζει αποτελεσματικό-τητα και ασφάλεια σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν λέμφωμα Hodgkin

• Η λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με την ριτουξιμάμπη παράτεινε σημαν-τικά το χρονικό διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου και έλαβε έγκρισησε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή ανθεκτικά λεμφώματα χαμηλής κα-κοήθειας

• Η χορήγηση μεγαθεραπείας και αυτόλογης μεταμόσχευσης σαν θερα-πεία εδραίωσης παράτεινε σημαντικά το χρονικό διάστημα ελεύθεροπροόδου νόσου σε ασθενείς με λέμφωμα μανδύα

• Ο συνδυασμός ιβρουτινίβης, λεναλιδομίδης και ριτουξιμάμπης προσέ-φερε υψηλή αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με λέμφωμα από μεγάλακύτταρα

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η χρόνια λεμφογενής λευχαιμία είναι μια κα-κοήθεια από ώριμα Β λεμφοκύτταρα. Αποτε-λεί την συχνότερη μορφή λευχαιμίας στουςενήλικες. Οι θεραπευτικές επιλογές για τηνυποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο έχουν εξε-λιχθεί από την χορήγηση ανοσοθεραπείας μεριτουξιμάμπη, ομπινοτουζουμάμπη ή χημειοα-νοσοθεραπείας σε χορήγηση νεότερων παρα-γόντων όπως οι αναστολείς τυροσινικής κινά-σης και άλλοι μικρομοριακοί αναστολείς. Ανα-στολείς όπως η ιβρουτινίβη, η ιντελαλισίβη, ηακαλαβρουτινίβη και η βενετοκλάξη μπορείνα οδηγήσουν σε βελτίωση του χρονικού δια-στήματος ελευθέρου νόσου και της ολικήςεπιβίωσης.

Η ακαλαβρουτινίβη αποτελεί έναν ιδιαίτε-ρα εκλεκτικό αναστολέα τυροσινικής κινάσηςμε ελάχιστη δραστικότητα έναντι άλλων κινα-σών. Η αγωγή αυτή σαν μονοθεραπεία ή σεσυνδυασμό με το μονοκλωνικό αντίσωμα ομ-πινοτουζουμάμπη ανέδειξε ιδιαίτερη αποτελε-σματικότητα και προσέφερε μακροχρόνιεςανταποκρίσεις τόσο σε μη προθεραπευμέ-νους όσο και σε προθεραπευμένους ασθενείςμε ΧΛΛ. Με βάση τα στοιχεία για την αποτελε-σματικότητά της η ακαλαβρουτινίβη έλαβεέγκριση από τον FDA για την θεραπεία ασθε-νών με ΧΛΛ/Λέμφωμα από μικρά λεμφοκύττα-ρα. Η έγκριση αυτή βασίστηκε στα αποτελέ-σματα δυο μελετών φάσης III, της μελέτηςELEVATE-TN1 και της μελέτης ASCEND2.Στην μελέτη ELEVATE-TN 535 μη προθερα-πευμένοι ασθενείς με ΧΛΛ τυχαιοποιήθηκαννα λάβουν μονοθεραπεία με ακαλαβρουτινίβη(ν = 179), ακαλαβρουτινίβη με ομπινοτουζου-μάμπη (ν = 179), ή ομπινοτουζουμάμπη μεχλωραμβουκίλη (ν = 177). Η ακαλαβρουτινίβηχορηγήθηκε σε δόση 100 mg δυο φορές τημέρα μέχρι προόδου νόσου ή μη αποδεκτήςτοξικότητας. Με μέσο χρονικό διάστημα πα-ρακολούθησης ασθενών της τάξης των 28,3μηνών, το 85% των ασθενών που ελάμβανανμόνο θεραπεία με ακαλαβρουτινίβη παρέμει-ναν ελεύθεροι προόδου νόσου, έναντι 92%εκείνων που ελάμβαναν τον συνδυασμό ομπι-νοτουζουμάμπης/ακαλαβρουτινίβης, έναντι

47% εκείνων που ελάμβαναν ομπινοτουζου-μάμπη/χλωραμβουκίλη. Το μέσο χρονικό διά-στημα ελεύθερο προόδου νόσου δεν επε-τεύχθη στο σκέλος της μονοθεραπείας μεακαλαβρουτινίβη (HR = 0,20, P <,0001), ούτεστο σκέλος του συνδυασμού ακαλαβρουτινί-βης/ομπινοτουζουμάμπης (HR = 0,10,P<,0001), ενώ ήταν 22,6 μήνες για το σκέλοςομπινοτουζουμάμπης/ χλωραμβουκίλης. Αντί-στοιχα στην μελέτη ASCEND (NCT02970318),310 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτικήΧΛΛ μετά από τουλάχιστον μια γραμμή θερα-πείας τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μονοθερα-πεία με ακαλαβρουτινίβη (ν = 155) ή με βάσητην κρίση των ερευνητών ιντελαλισίμπη ήμπενταμουστίνη σε συνδυασμό με μονοκλωνι-κά αντισώματα με βάση τη ριτουξιμάμπη (ν =155). Το μέσο χρονικό διάστημα παρακολού-θησης ήταν 16,1 μήνες. Το μέσο χρονικό διά-στημα προόδου νόσου δεν επετεύχθη γιατους ασθενείς του σκέλους της ακαλαβρουτι-νίβης (17% των ασθενών υποτροπίασαν υπόαγωγή) έναντι 16,5 μηνών για την ομάδαελέγχου (HR = 0,31, P<,0001).

Η βενετοκλάξη ένας εκλεκτικός μικρομο-ριακός αναστολέας του αντι-αποπτωτικού μο-ρίου BCL-2. Το σκεύασμα αυτό έχει αποδε-δειγμένη δραστικότητα σε προθεραπευμένουςασθενείς με ΧΛΛ και έλαβε πρόσφατα έγκρισηγια μη προθεραπευμένους ασθενείς μεΧΛΛ/Λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα. Η έγ-κριση αυτή βασίστηκε στα ευρήματα της ανοι-κτής-ετικέτας μελέτης φάσης ΙΙΙ CLL14(NCT02242942)3. Στη μελέτη αυτή 432 μη προ-θεραπευμένοι ασθενείς με ΧΛΛ/Λέμφωμα απόμικρά λεμφοκύτταρα τυχαιοποιήθηκαν να λά-βουν βενετοκλάξη με ομπινοτουζουμάμπη (ν =216) ή ομπινοτουζουμάμπη με χλωραμβουκίλη(ν = 216)(ομάδα ελέγχου). Η μέση ηλικία τωνασθενών ήταν τα 72 έτη (ηλικιακό εύρος =41–89 έτη). Το 36% και 43% ήταν σταδίου νό-σου Binet B και C αντίστοιχα, και το 88% τωνασθενών ήταν σε καλή φυσική κατάσταση, μεPS<2. Το μέσο χρονικό διάστημα ελεύθεροπροόδου νόσου δεν επετεύχθη σε κανένα απότα δυο σκέλη της μελέτης. Μετά από μέσοχρονικό διάστημα παρακολούθησης 28 μηνών,υποτροπίασαν το 13% των ασθενών στο σκέ-λος της βενετοκλάξης έναντι 37% των ασθε-νών στην ομάδα ελέγχου (HR = 0,33,P<,0001). Τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρι-

144 ΛΕΜΦΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚA ΝΕΟΠΛAΣΜΑΤΑ

Χρόνια λεμφογενής Χρόνια λεμφογενής λευχαιμία (ΧΛΛ)λευχαιμία (ΧΛΛ)

σης ήταν της τάξης του 85% για το σκέλοςτης βενετοκλάξης έναντι 71% για την ομάδαελέγχου (P =,0007). Οι ασθενείς στην ομάδατης βενετοκλάξης είχαν υψηλότερη πιθανότη-τα επίτευξης MRD αρνητικής νόσου τόσο στομυελό των οστών (57% έναντι 17%) όσο καιστο περιφερικό αίμα (76% έναντι 35%).

Η ιμπρουτινίβη παραμένει μια πολύ απο-τελεσματική θεραπεία εγκεκριμένη σε ασθε-νείς με ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα ΧΛΛ ηοποία χορηγείται πλέον σε κάποιους ασθε-νείς και σαν θεραπεία πρώτης γραμμής. Τοφάρμακο αυτό έλαβε πρόσφατα έγκριση σεσυνδυασμό με το μονοκλωνικό αντίσωμα ομ-πινοτουζουμάμπη σε μη προθεραπευμένουςασθενείς με ΧΛΛ/Λέμφωμα από μικρά λεμφο-κύτταρα. Η έγκριση αυτή βασίστηκε στα απο-τελέσματα της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ iL-LUMINATE4. Μετά από παρακολούθηση διάρ-κειας 31 μηνών, ο συνδυασμός ιμπρουτινίμ-πης – ομπινοτουζουμάμπης αποδείχθηκεανώτερος σε σχέση με τον συνδυασμό χλω-ραμβουκίλης-ομπινοτουζουμάμπης σε ότιαφορά τοχρονικό διάστημα ελεύθερο προ-όδου νόσου (δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα τηςιμπρουτινίμπης-ομπινοτουζουμάμπης έναντι19 μηνών για την ομάδα της χλωραμβουκί-λης-ομπινοτουζουμάμπης, HR = 0,23; 95% CI= 0,15–0,37,P <,0001), προσφέροντας 77%μείωση του σχετικού κινδύνου προόδου τηςνόσου ή θανάτου από την νόσο. Σε ότι αφοράτα ποσοστά ανταπόκρισης το 89% των ασθε-νών που έλαβαν ομπινοτουζουμάμπη μειβρουτινίβη ανταποκρίθηκαν στην θεραπείαέναντι του 73% των ασθενών που έλαβαν τονσυνδυασμό χλωραμβουκίλης και ομπινοτου-ζουμάμπης. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητεςενέργειες που αναφέρθηκαν στους ασθενείςτης μελέτης ήταν ουδετεροπενία (48%),θρομβοπενία (36%), εξάνθημα (36%), διάρ-ροια (34%), μυοσκελετικό άλγος (33%), εκχυ-μώσεις (32%), βήχας (27%), αντιδράσεις σχε-τιζόμενες με την έγχυση των φαρμάκων(25%), αιμορραγία (25%), και αρθραλγία(22%). Οι ασθενείς με υψηλού κινδύνου νόσο(έλλειψη του17p/μεταλλάξεις στο γονίδιοTP53, έλλειψη του 11q, μη μεταλλαγμένη με-ταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας τωνανοσοσφαιρινών) που έλαβαν θεραπεία μειβρουτινίβη και ομπινοτουζουμάμπη εμφάνι-σαν κατά 85% μειωμένο κίνδυνο προόδου νό-

σου ή θανάτου (HR = 0,15; 95% CI = 0.09–0,27).

Σε μια προσπάθεια να βελτιστοποιηθεί ηθεραπευτική αντιμετώπιση των μη προθερα-πευμένων ασθενών με υψηλού κινδύνου ΧΛΛαξιολογήθηκε ο συνδυασμός ιμπρουτινίβηςκαι βενετοκλάξης5. Και οι δυο παράγοντεςέχουν αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα σεασθενείς με ΧΛΛ υψηλού κινδύνου. Ο συν-δυασμός αυτός επιλέχθηκε με βάση τα απο-τελέσματα προκλινικών μελετών που ανέδει-ξαν συνέργεια των φαρμάκων αυτών στηνΧΛΛ, όπως και λόγω του μη αλληλοκαλυπτό-μενου προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών. Σεμια μονοκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ5 χορηγήθη-καν σε 80 ασθενείς ιμπρουτινίβη σε δόση 420mg ημερησίως και βενετοκλάξη σταδιακά αυ-ξανόμενη σε δόση 400 mg ημερησίως για 24κύκλους των 28 ημερών. Η μέση ηλικία τωνασθενών ήταν τα 65 έτη, με το 30% των ασθε-νών να είναι ηλικίας ≥70 ετών Συνολικά το92% των ασθενών είχε τουλάχιστον ένα χαρα-κτηριστικό που υποδείκνυε νόσο υψηλού κιν-δύνου, συμπεριλαμβανομένων έλλειψη του17p/μετάλλαξη ογκοπρωτεΐνης TP53, μη με-ταλλαγμένη μεταβλητή περιοχή της βαριάςαλυσίδας των ανοσοσφαιρινών (IGHV), έλλει-ψη του 11q, ή ηλικία ≥65 ετών. Ο συνδυα-σμός αυτό απεδείχθη ιδιαίτερα αποτελεσμα-τικός. Μετά από 12 κύκλους θεραπείας το88% των ασθενών πέτυχαν πλήρη ύφεση τηςνόσου και το 61% πλήρη ύφεση της νόσου μεαρνητικοποίηση υπολειπόμενης νόσου στομυελό των οστών. Μετά από 18 κύκλους θε-ραπείας τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν της τά-ξης του 96% και 69% αντίστοιχα. Τα εκτιμόμε-να ποσοστά μονοετούς χρονικού διαστήμα-τος ελεύθερου προόδου νόσου και ολικήςεπιβίωσης ήταν της τάξης του 98% και 99%αντίστοιχα. Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3 εμφανίστηκαν στο 60% των ασθενών. Στιςπιο συχνές μη αιματολογικές ανεπιθύμητεςενέργειες περιλαμβάνονταν η κολπική μαρμα-ρυγή/πτερυγισμός (10%) και η υπέρταση(10%). Ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 παρατη-ρήθηκε στο 48% των ασθενών και ουδετερο-πενικό εμπύρετο εμφανίστηκε σε 4 ασθενείς.Ευρήματα συμβατά με σύνδρομο λύσης όγ-κου παρατηρήθηκαν σε 3 ασθενείς.

Σημαντικές είναι οι εξελίξεις και σε ότιαφορά του ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή

145ΛΕΜΦΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚA ΝΕΟΠΛAΣΜΑΤΑ

ανθεκτική νόσο. Σε πρόσφατη μελέτη φάσηςΙΙ (μελέτη CLARITY)6 αξιολογήθηκε ο συνδυα-σμός ιμπρουτινίβης και βενετοκλάξης σεασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτικήΧΛΛ. Σε αυτή την πολυκεντρική μελέτη 53ασθενείς έλαβαν ιμπρουτινίβη 420 mg ημερη-σίως και βενετοκλάξη η οποία χορηγήθηκεαπό την εβδομάδα σε σταδιακά αυξανόμενεςδόσεις (από 20 mg ημερησίως έως και 400mg/ημερησίως). Το κύριο καταληκτικό σημείοτης μελέτης ήταν η εκρίζωσης της ελάχιστηςυπολειπόμενης νόσου, μετά από 12 μήνεςσυνδυασμένης θεραπείας. Μετά από 12 μή-νες συνδυασμένης θεραπεία και 14 μήνες συ-νολικά από την έναρξη της θεραπείας επι-τεύχθηκε αρνητική υπολειπόμενη νόσος στο53% των ασθενών στο αίμα και στο 36% τωνασθενών στον μυελό. Συνολικά ανταποκρίθη-κε το 89% των ασθενών με το 51% να πετυ-χαίνει πλήρη ύφεση της νόσου. Μετά από μέ-σο χρονικό διάστημα παρακολούθησης 21,1μηνών, μόλις 1/53 ασθενείς εμφάνισε πρόοδονόσου ενώ όλοι οι ασθενείς παρέμεναν ενζωή. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήτανη διάρροια. Στις πιο συχνές ανεπιθύμητεςενέργειες βαθμού 3 κα 4 περιλαμβάνονταν ηουδετεροπενία (63%), η θρομβοπενία (26%),οι λοιμώξεις αναπνευστικού (9%) και η υπέρ-ταση (9%). Συνολικά το ποσοστό λοιμώξεωνβαθμού 3 ή 4 ήταν της τάξης του 17%.

Η ιντελαλισίμπη είναι ένας μικρομοριακόςαναστολέας με αποτελεσματικότητα σε προ-θεραπευμένους ασθενείς με ΧΛΛ. Πρόσφαταδημοσιεύθηκαν τα μακροχρόνια αποτελέσμα-τα της κλινικής μελέτης IDELΑ, στην οποίααξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα τουσυνδυασμού ιντελαλισίμπης και ριτουξιμάμ-πης σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΧΛΛ7. Σεαυτή την διπλά τυφλή μελέτη 220 ασθενείςτυχαιοποιήθηκαν να λάβουν θεραπεία με ρι-τουξιμάμπη και ιντελαλισίμπη (ν=110) ή μο-νοθεραπεία με ριτουξιμάμπη (ν=110). Μετάτην ολοκλήρωση της μελέτης, οι ασθενείς σεκάθε σκέλος μπορούσαν να ενταχθούν σεπρόγραμμα χορήγησης μονοθεραπείας με ιν-τελαλισίμπη μέχρι προόδου νόσου. Από τους110 ασθενείς που έλαβαν ριτουξιμάμπη οι 86ασθενείς εντάχθηκαν στο πρόγραμμα χορή-γησης μονοθεραπείας με ιντελαλισίμπη. Σεαυτή την μελέτη το χρονικό διάστημα ελεύθε-ρο προόδου νόσου ήταν 19,4 μήνες στο σκέ-

λος ιντελαλισίμπης/ριτουξιμάμπης έναντι 6,5μηνών για το σκέλος της ριτουξιμάμπης. Με-τά από μέσο χρονικό διάστημα παρακολούθη-σης 18 μηνών το ποσοστό ανταπόκρισης γιατο σκέλος ιντελαλισίμπης/ριτουξιμάμπης ήταν85,5% και η μέση διάρκεια ανταπόκρισηςήταν 21,4 μήνες. Μετά από μεγαλύτερηςδιάρκειας παρακολούθηση για το καταληκτι-κό σημείο της μελέτης που ήταν η ολική επι-βίωση, η μέση επιβίωση των ασθενών τωνασθενών στο σκέλος ιντελαλισίμπης/ριτουξι-μάμπης ήταν 40,6 μήνες έναντι 34,6 μήνες γιατο σκέλος της ριτουξιμάμπης (HR = 0,8, P =0,1343). Τα ποσοστά επιβίωσης στους 12 και24 μήνες ήταν 89,3% έναντι 68,1 % και 69,8%έναντι 51,5%. Η παρατεταμένη λήψη ιντελαλι-σίμπης σχετίστηκε με αυξημένη συχνότηταεμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπωςδιαρροϊκών κενώσεων, κολίτιδας και πνευμο-νίτιδας χωρίς αντίστοιχη αύξηση των τρανσα-μινασών. Συμπερασματικά η ιντελαλισίμπηβελτίωσε το χρονικό διάστημα ελεύθερο προ-όδου νόσου και ολικής επιβίωσης σε σχέσημε την μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη σεασθενείς με υποτροπιάζουσα ΧΛΛ. Το προφίλανεπιθύμητων ενεργειών ήταν το αναμενόμε-νο με βάση και τα υπάρχοντα στοιχεία απότην χορήγηση μονοθεραπείας με ιντελαλισίμ-πη και δεν μεταβλήθηκε με την μακροχρόνιαχορήγηση.

Οι ασθενείς με ΧΛΛ που έχουν λάβει πολ-λαπλές γραμμές θεραπείας αποτελούν θερα-πευτική πρόκληση, ενισχύοντας την ανάγκηγια διερεύνηση νεότερων θεραπευτικών σχη-μάτων. Με στόχο την εκρίζωση της νόσου με-λετήθηκε η ωφελιμότητα της χορήγησηςCAR-T λεμφοκυτταρικής θεραπείας σε ασθε-νείς με ΧΛΛ. Σε αυτή την μελέτη χορηγήθη-καν CAR-T λεμφοκύτταρα σε 16 ασθενείς με-τά την τελευταία χημειοθεραπεία8. Οι ασθε-νείς αυτοί είχαν λάβει ≥2 προηγούμενεςγραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένουαναστολέα της κινάσης του Βruton. Το 75%των ασθενών είχαν νόσο υψηλού κινδύνου νό-σο (μετάλλαξη στο γονίδιο TP53, σύμπλοκοκαρυότυπο, έλλειψη στο χρωμόσωμα 17p).To 75% των ασθενών είχαν ήδη λάβει ιμπρου-τινίβη και το 50,5% βενετοκλάξη. Οι ασθενείςαυτοί είχαν λάβει κατά μέσο όρο 4,5 γραμμέςθεραπείας (2-11) Οι ασθενείς αυτοί έλαβανCAR-T λεμφοκύτταρα σε δόση (DL)1 = 50 ×


106 ή DL2 = 100 × 106 συνολικά CAR-T λεμ-φοκύτταρα. Στις πιο συχνές ανεπιθύμητεςενέργειες βαθμού 3 και 4 περιλαμβάνονταν οικυτταροπενίες (θρομβοπενία 75%, αναιμία69%, ουδετεροπενία 63%, λευκοπενία 56%).Ένας ασθενής εμφάνισε σύνδρομο απελευ-θέρωσης κυτταροκινών βαθμού 3 και τρειςασθενείς νευρολογικές επιπλοκές βαθμού 3.Το 87% των ασθενών ανταποκρίθηκαν στηνθεραπεία Το 47% των ασθενών πέτυχαν πλή-ρη ύφεση της νόσου, Το 67% των ασθενώνπέτυχαν μη ανιχνεύσιμη ελάχιστη υπολειπό-μενη νόσο στο αίμα και το 88% στον μυελότων οστών. Συμπερασματικά, ιδιαίτερα προ-θεραπευμένοι ασθενείς με στοιχεία νόσουυψηλού κινδύνου ανταποκρίθηκαν σε θερα-πεία με CAR-T λεμφοκύτταρα με διαχειρίσιμητοξικότητα, καθιστώντας αναγκαία την διεξα-γωγή περαιτέρω κλινικών μελετών για τηναξιολόγηση της ωφελιμότητας αυτής της θε-ραπευτικής επιλογής στη καθημερινή κλινικήπρακτική.

Η νιβολουμάμπη, ένα μονοκλωνικό αντίσωμαέναντι του υποδοχέα του προγραμματισμέ-νου κυτταρικού θανάτου-1, εμφανίζει παρατε-ταμένες ανταποκρίσεις σε υποτροπιάζων καιανθεκτικό κλασσικό λέμφωμα Hodgkin. Στηνμελέτη Check/Mate 205, στην κοόρτη D, οιRamchandren και συν μελέτησαν την αποτε-λεσματικότητα της μονοθεραπείας με νιβο-λουμάμπη ακολουθούμενη από νιβολουμάμ-πη, δοξορουμπικίνη, βινπλαστίνη και δακαρμ-παζίνη (N-AVD) σε νεοδιαγνωσθέντες ασθε-νείς με κλασσικό λέμφωμα Hodgkin. Πενήνταένας ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν λέμφωμαHodgkin, σταδίου ΙΙΙ, IV ή IIB με δυσμενείς πα-ράγοντες κινδύνου, έλαβαν 4 δόσεις μονοθε-ραπεία με νιβολουμάμπη και 12 δόσεις με N-AVD, κάθε 2 εβδομάδες με δόση νιβολουμάμ-πης 240mg. Το 49% των ασθενών είχαν Διε-θνές Προγνωστικό Σκορ (International Pro-gnostic Score) 3 ή παραπάνω. Το ποσοστόανταπόκρισης των ασθενών ήταν 84%, με το67% αυτών να επιτυγχάνουν πλήρη ανταπό-κριση. Με 9,4 μήνες ελάχιστη παρακολούθη-ση των ασθενών αυτών, η 9-μηνη επιβίωση

χωρίς πρόοδο της νόσου ήταν 92%. Το 59%των ασθενών εμφάνισε βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύ-μητες ενέργειες, με το 10% να εμφανίζει ου-δετεροπενικό εμπύρετο. Η ανοσολογική τοξι-κότητα ήταν βαθμού 1 και 2 και δεν χρειάστη-κε κορτιζόνη. Οι ερευνητές εκτίμησαν τις με-ταβολές του χρωμοσώματος 9p24,1 σταHodgkin Reed-Sternberg κύτταρα, καθώς καιτην έκφραση του PD-L1. Φάνηκε ότι ασθενείςμε υψηλότερα επίπεδα έκφρασης PD-L1 σταHodgkin Reed-Sternberg κύτταρά τους, εμ-φάνιζαν καλύτερες ανταποκρίσεις, σε στατι-στικά σημαντικό βαθμό (P = 0,041)9.

Σε πρώιμα στάδια λεμφώματος Hodgkin οσυνδυασμός χημειοθεραπείας, με 2 κύκλουςABVD (αδριμπλαστίνα, μπλεομυκίνη, βινπλα-στίνη και δακαρβαζίνη) με ακτινοθεραπεία(CMT) αποτελεί την αντιμετώπιση εκλογήςγια το νόσημα. Η τομογραφία εκπομπής ποζι-τρονίων (PET-CT) μετά τον δεύτερο κύκλο(PET-2) μπορεί να βοηθήσει στον καθορισμόομάδων υψηλού κινδύνου, αλλά και να προ-βλέψει την έκβαση των ασθενών. Συνολικάσυμμετείχαν 1150 ασθενείς στην μελέτη καιτυχαιοποιήθηκαν μεταξύ συνδυασμένης χη-μειοθεραπείας με 2 ABVD και ακτινοβολία με20 Gy ακτινοβόληση του εμπλεκόμενου πεδί-ου, είτε μόνο χημειοθεραπεία μετά αρνητικόPET στους 2 κύκλους. Με διάμεσο χρόνο πα-ρακολούθησης τους 45 μήνες, για τους 628ασθενείς με αρνητικό PET-2, η επιβίωση χω-ρίς υποτροπή της νόσου στα 5 έτη ήταν93,4% (95% CI: 90,4%-96,5%) με συνδυασμόχημειοθεραπείας με ακτινοβολία (CMT) και86,1% (95% CI: 81,4%-90,9%) μόνο με ABVD.Η πενταετής επιβίωση ήταν 98,1% (95% CI:96,5%-99,8%) για τον συνδυασμό και 98,4%(95% CI: 96,5%-100%) για το ABVD. Μεταξύτων 693 ασθενών που έλαβαν τον συνδυασμόη πενταετής επιβίωση χωρίς πρόοδο της νό-σου ήταν 93,2% (95% CI: 90,2%-96,2%) γιατους PET-2 αρνητικούς ασθενείς και 88,4%(95% CI: 84,2%-92,6%) για τους PET-2 θετι-κούς. Σε ασθενείς με πρώιμο στάδιο λεμφώ-ματος Hodgkin, η παρουσία θετικού PET απο-τελέσματος μετά 2 κύκλους ABVD υποδηλώ-νει μια ομάδα ασθενών με υψηλό ρίσκο γιααποτυχία τη θεραπείας10.

Η αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αι-μοποιητικών κυττάρων (ASCT) σε συνδυασμόμε μεγαθεραπεία αποτελεί την θεραπεία


Λέμφωμα Λέμφωμα HodgkinHodgkin

εκλογής για ασθενείς με ανθεκτικό/υποτρο-πιάζων κλασσικό λέμφωμα Hodgkin μετάπρώτη γραμμή θεραπεία. Παρόλα αυτά έναποσοστό των ασθενών αυτών θα υποτροπιά-σουν, οπότε και η πρόγνωση τους είναι πτω-χή. Λόγω της ευαισθησίας που δείχνουν οιασθενείς με κλασσικό λέμφωμα Hodgkinστους αναστολείς του PD-1, σχεδιάστηκε μίαμελέτη φάσης 2 της πεμπρολιζουμάβης ωςθεραπεία συντήρησης μετά ASCT σε ανθεκτι-κό/ υποτροπιάζων λέμφωμα Hodgkin. Τοπρωτεύων καταληκτικό σημείο ήταν η βελτίω-ση της επιβίωσης χωρίς πρόοδο νόσου στους18 μήνες από το 60% στο 80%. Συνολικά 30ασθενείς έλαβαν πεμπρολιζουμάβη 200 mg IVκάθε 3 εβδομάδες μέχρι 8 κύκλους. Η διάμε-ση ηλικία των ασθενών ήταν τα 33 έτη και το90% αυτών ήταν ασθενείς υψηλού ρίσκου. Ταδεδομένα 28 ασθενών ήταν διαθέσιμα γιαανάλυση. Το πρωτεύων καταληκτικό σημείοεπιτεύχθηκε και στους 18 μήνες η επιβίωσηχωρίς πρόοδο νόσου ήταν 82%, ενώ η συνο-λική επιβίωση ήταν 100%. Η τοξικότητα τουφαρμάκου ήταν αποδεκτή. Τα αποτελέσματααυτά υποστηρίζουν τον σχεδιασμό μιας τυ-χαιοποιημένης μελέτης για την εφαρμογή τηςπεμπρολιζουμάβης σε αυτή την κατηγορίατων ασθενών11.

Το σχήμα ABVD (αδριμπλαστίνα, μπλεο-μυκίνη, βινπλαστίνη και δακαρβαζίνη) με ήχωρίς ακτινοθεραπεία, αποτελεί την ενδεδειγ-μένη θεραπεία για ασθενείς με περιορισμένοστάδιο λεμφώματος Hodgkin, ενέχει όμωςτον κίνδυνο εμφάνισης πνευμονικής τοξικότη-τας από την μπλεομυκίνη. Πρόσφατα ο συν-δυασμός της μπρεντουξιμάβης με AVD(αδριαμυκίνη, βινπλαστίνη και δακαρβαζίνη)έλαβε έγκριση σαν θεραπεία πρώτης γραμ-μής για τους ασθενείς με λέμφωμα Hodgkinσταδίου III/IV. Ασθενείς με νεοδιαγνωσθένλέμφωμα Hodgkin σταδίου I/II έλαβαν τονσυνδυασμό μπρεντουξιμάβης με AVD σε μιαμελέτη φάση 2. Το ποσοστό πλήρους αντα-πόκρισης ήταν 100% ενώ μετά 38 μήνες διά-μεσης παρακολούθησης, η επιβίωση ελεύθε-ρης προόδου νόσου και η συνολική επιβίωσηήταν 94% και 97% αντίστοιχα. Οι συχνότερεςανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η αισθητική πε-ριφερική νευροπάθεια (79%), η ουδετεροπε-νία (76%), η καταβολή (74%), και η ναυτία(71%). Οι συχνότερες βαθμού 3/4 τοξικότητες

ήταν η ουδετεροπενία (62%), η εμπύρετη ου-δετεροπενία (35%) και η αισθητική περιφερι-κή νευροπάθεια (24%). Ένας ηλικιωμένοςασθενής κατέληξε από σήψη λόγω ουδετερο-πενικού εμπύρετου στον πρώτο κύκλο θερα-πείας, ενώ 38% των ασθενών χρειάσθηκε μεί-ωση της δόσης της μπρεντουξιμάβης, κυρίωςλόγω περιφερικής νευροπάθειας. Οι συγγρα-φείς καταλήγουν πως παρόλο που ο συνδυα-σμός αυτός είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικόςμε υψηλά ποσοστά ανταποκρίσεων σε ασθε-νείς πρώιμου σταδίου λεμφώματος Hodgkin,λόγω της υψηλότερης της αναμενόμενης το-ξικότητας του, πιθανά να μην είναι ο κατάλλη-λος σε ασθενείς ευνοϊκής πρόγνωσης12.

Στο άρθρο των Chen και συν13 παρουσιά-ζονται τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης2 KEYNOTE-087, στα δύο χρόνια παρακο-λούθησης. Στην μελέτη αυτή 210 ασθενείςμε κλασσικό λέμφωμα Hodgkin έλαβαν πεμ-προλιζουμάβη λόγω προόδου νόσου, είτεμετά ASCT και μπρεντουξιμάβη (Κοόρτη 1),είτε μετά χημειοθεραπεία διάσωσης καιμπρεντουξιμάβη σε ασθενείς μη κατάλλη-λους για ASCT (κοόρτη 2), είτε μετά ASCTχωρίς να έχουν λάβει μπρεντουξιμάβη(κοόρτη 3). Με διάμεσο χρόνο παρακολού-θησης τους 27,6 μήνες, το ποσοστό αντικει-μενικής ανταπόκρισης ήταν 71,9% (95% CI:65,3-77,9), το ποσοστό πλήρους ανταπόκρι-σης ήταν 27.6%, και μερικής ανταπόκρισηςήταν 44,3%. Ο διάμεσος χρόνος ανταπόκρι-σης ήταν 16,5 μήνες για όλους τους ασθε-νείς, με 22,1 μήνες για την κοόρτη 1, 11,1μήνες για την κοόρτη 2 και 24,4 μήνες γιατην κοόρτη 3. Η διάμεση επιβίωση χωρίςπρόοδο νόσου δεν είχε επιτευχθεί για τουςασθενείς σε πλήρη ανταπόκριση, ενώ ήταν13,8 μήνες για τους ασθενείς σε μερική αν-ταπόκριση και 10,9 μήνες για τους ασθενείςμε σταθερή νόσο. Η διάμεση συνολική επι-βίωση δεν είχε επιτευχθεί για κανέναν ασθε-νή σε καμία κοόρτη. Το 72,9% των ασθενώνεμφάνισε οποιουδήποτε βαθμού τοξικότητα,ενώ το 12% εμφάνισε βαθμού 3 ή 4 τοξικότη-τα. Με τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώνε-ται η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειατης μονοθεραπείας με πεμπρολιζουμάβη σεασθενείς με υποτροπιάζων/ ανθεκτικό λέμ-φωμα Hodgkin ανεξαρτήτως των προηγού-μενων θεραπειών που έχουν λάβει.


Λέμφωμα από Β-κύτταρα

Οζώδες λέμφωμα

Το οζώδες λέμφωμα είναι το συχνότεροήπιας συμπεριφοράς μη Hodgkin λέμφωμα,αποτελώντας το 70% των ήπιας συμπεριφο-ράς NHL λεμφωμάτων και το 25% των NHLλεμφωμάτων γενικότερα. Σε αρχικά στάδιατης νόσου μπορεί να χορηγηθεί ακτινοθερα-πεία ενώ σε πιο προχωρημένα στάδια της νό-σου μπορεί να χορηγηθεί χημειοανοσοθερα-πεία. Αν και η πρόγνωση των ασθενών μεοζώδες λέμφωμα έχει βελτιωθεί σημαντικάχάρις στην χορήγηση της ριτουξιμάμπηςστην πρώτη γραμμής θεραπείας και την χο-ρήγηση θεραπειών διάσωσης, το τελευταίοπαραμένει ανίατη νόσος στους περισσότε-ρους ασθενείς οι οποίοι τελικά θα υποτροπιά-σουν. Η ριτουξιμάμπη αξιολογήθηκε σαναγωγή συντήρησης με στόχο την βελτίωσητου χρονικού διαστήματος ελεύθερου προ-όδου νόσου. Σε μια μελέτης φάσης ΙΙI (μελέτηPRIMA)14 1018 μη προθεραπευμένοι ασθενείςμε οζώδες λέμφωμα με σημαντικό φορτίο νό-σου οι οποίοι ανταποκρίθηκαν αρχικά στηνθεραπεία εφόδου τυχαιοποιήθηκαν είτε ναλάβουν συντήρηση με ριτουξιμάμπη (375mg/m2 κάθε 8 εβδομάδες, ν = 505) ή να τε-θούν σε παρατήρηση (ν = 513) μέχρι προ-όδου νόσου ή για χρονικό διάστημα 2 ετών.Οι ασθενείς είχαν λάβει χημειοανοσοθερα-πεία εφόδου με ριτουξιμάμπη σε συνδυασμόμε CHOP (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη,βινκριστίνη και πρεδνιζολόνη, έξι κύκλοι) ήCVP (κυκλοφωσφαμίδη, βινκριστίνη και πρεδ-νιζολόνη, οκτώ κύκλοι) ή FCM (φλουνταραβί-νη, κυκλοφωσφαμίδη και μιτοξαντρόνη, έξικύκλοι). Η μέση διάρκεια παρακολούθησηςτων ασθενών ήταν 9 έτη. Το μέσο χρονικόδιάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν10,5 έτη για τους ασθενής στο σκέλος τηςσυντήρησης με ριτουξιμάμπη έναντι 4,1 έτηγια το σκέλος παρατήρησης (HR = 0,61, P<0,001). To κατ’ εκτίμηση 10ετές χρονικόδιάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν51,1% έναντι 35% αντίστοιχα. Το χρονικό διά-

στημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν αντί-στοιχο σε όλες τις υποομάδες των ασθενών.Το μέσο χρονικό διάστημα μέχρι την επόμενηγραμμή θεραπείας για το λέμφωμα δεν επε-τεύχθη στο σκέλος της συντήρησης έναντι6,1 ετών για την ομάδα παρατήρησης (HR =0,66, P <0,001) Μέχρι την στιγμή της ανάλυ-σης το 42% που είχαν λάβει συντήρηση έναν-τι του 55,4% των ασθενών στο σκέλος τηςπαρατήρησης είχαν ξεκινήσει νέα γραμμή θε-ραπείας ή είχαν καταλήξει πριν προλάβουν ναλάβουν νέα γραμμή θεραπείας. Το μέσο χρο-νικό διάστημα μέχρι την επόμενη χημειοθερα-πεία δεν επετεύχθη για το σκέλος της συντή-ρησης έναντι 9,3 ετών για το σκέλος της πα-ρατήρησης (HR = 0,71, P <0,001). Μέχρι τηνστιγμή της ανάλυσης το 37,2% έναντι του47,6 % των ασθενών είχαν ξεκινήσει μια νέαγραμμή χημειοθεραπείας ή είχαν καταλήξειπροτού λάβουν την επόμενη χημειοθεραπεία.Η μέση επιβίωση δεν επετεύχθη για καμίααπό τις δυο ομάδες, με εκτιμώμενα ποσοστάδεκαετούς επιβίωσης της τάξης του 80,1%έναντι 79,9% αντίστοιχα (HR = 1,04, P =0,7948).

Στα πλαίσια της προσπάθειας για καλύτε-ρη ανταπόκριση στην πρώτη γραμμή θερα-πείας ερευνητές αξιολόγησαν τον συνδυασμόμπενταμουστίνης/ριτουξιμάμπης με το συ-ζευγμένο με ραδιοϊσότοπο μονοκλωνικό αντί-σωμα Y-90 ιμπριτουμομάμπη τιουξετάνη15. Οσυνδυασμός αυτός αξιολογήθηκε στη μελέτηφάσης ΙΙ Fol-BRITe σε 39 ασθενείς με σταδίουΙΙ έως IV μη προθεραπευμένο συμπτωματικόή ογκόμορφο οζώδες λέμφωμα. Οι ασθενείςέλαβαν ριτουξιμάμπη 375 mg/m2 την ημέρα -7 και ακολούθως σε 4 κύκλους 28 ημερών ρι-τουξιμάμπη 375 mg/m2 την ημέρα 1 και μπεν-ταμουστίνη 90 mg/m2 τις ημέρες 1 και 2 κάθεκύκλου. Οι ασθενείς επανασταδιοποιήθηκαν 4με 6 εβδομάδες μετά τον τελευταίο κύκλο θε-ραπείας. Αυτοί που είχαν επιτύχει τουλάχι-στον μερική ύφεση της νόσου και είχαν ικανο-ποιητική υπολειπόμενη αιμοποιητική λειτουρ-γία έλαβαν 6 με 12 εβδομάδες μετά την θερα-πεία εφόδου, θεραπεία με ριτουξιμάμπη τηνημέρα 1 και ακολούθως έγχυση της Y-90 ιμ-πριτουμομάμπης τιουξετάνης σε δόση 0,4mCi/kg την ημέρα 8. Μετά από 4 κύκλουςμπενταμουστίνης/ριτουξιμάμπης 38 ασθενείς(97%) ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία, με


MMη η Hodgkin Hodgkin λέμφωμαλέμφωμα

τους 22 (56%) να επιτυγχάνουν πλήρη ύφεσητης νόσου. Το ποσοστό βελτίωσης της αντα-πόκρισης από μερική ύφεση σε πλήρη ύφεσητης νόσου μετά την χορήγηση της Y-90 ιμπρι-τουμομάμπης τιουξετάνης ήταν της τάξηςτου 81%. Με μέση παρακολούθηση 45 μηνών,το χρονικό διάστημα ελεύθερο προόδου νό-σου ήταν της τάξης του 71%. Με μέσο χρονι-κό διάστημα παρακολούθησης 52 μηνών τοποσοστό ολικής επιβίωσης ήταν της τάξηςτου 96%. Συμπερασματικά ο συνδυασμός ει-σαγωγικής θεραπείας με τέσσερις κύκλουςχημειοανοσοθεραπείας με ριτουξιμάμπη καιμπενταμουστίνη με θεραπεία εδραίωσης μεχορήγηση της Y-90 ιμπριτουμομάμπης τιου-ξετάνης οδήγησε σε υψηλά ποσοστά ανταπό-κρισης μεγάλης διάρκειας. Παράλληλα αρκε-τοί ασθενείς σε μερική ύφεση μετά την χορή-γηση ριτουξιμάμπης/μπενταμουστίνης πέτυ-χαν πλήρη ύφεση της νόσου μετά την χορή-γηση Y-90 ιμπριτουμομάμπης τιουξετάνης μεδιαχειρίσιμο προφίλ ασφαλείας.

Πρόσφατα ανακοινώθηκαν τα αποτελέ-σματα από την 5ετη παρακολούθηση ασθε-νών με βραδείας εξέλιξης λεμφώματα (συμ-περιλαμβανομένων ασθενών με οζώδες λέμ-φωμα και λέμφωμα μανδύα) της μελέτης BRI-GHT16. Σε αυτή την μελέτη 447 μη προθερα-πευμένοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λά-βουν είτε μπενταμουστίνη/ριτουξιμάμπη(ν=224), είτε R-CHOP (ν = 104), είτε R-CVP(ν = 119), με R-CHOP/R-CVP (ν = 223). Συνο-λικά 371 ασθενείς με βραδείας εξέλιξης λεμ-φώματα και 74 με λέμφωμα μανδύα συμπε-ριελήφθησαν στην μελέτη. Οι ασθενείς ετέθη-σαν σε παρακολούθηση για τουλάχιστον πέν-τε χρόνια. Το ποσοστό πενταετούς χρονικούδιαστήματος ελεύθερου προόδου νόσου ήταντης τάξης του 65,5% για το σκέλος του συν-δυασμού μπενταμουστίνης-ριτουξιμάμπηςέναντι 55,8% για την ομάδα ελέγχου (HR =0,61, P = 0,0025). Οι ασθενείς στο σκέλοςτης μπενταμουστίνης/ριτουξιμάμπης πέτυχανεπίσης καλύτερο 5ετές χρονικό διάστημαελεύθερο υποτροπής της νόσου (HR = 0,63,P =0,0020) και καλύτερη διάρκεια ανταπόκρι-σης (HR = 0,66, P = 0,0134) Συνολικά 58ασθενείς (26%) στην ομάδα της μπενταμου-στίνης/ριτουξιμάμπης έναντι 83 (39%) ασθε-νών στην ομάδα ελέγχου έλαβαν νέα αντινεο-πλασματική αγωγή (HR = 0,57, P = 0,0012).

Τα ποσοστά 5ετούς ολικής επιβίωσης ήταναντίστοιχα 81,7% έναντι 85% (HR = 1,15, P =0,5461). Στους ασθενείς στο σκέλος τηςμπενταμουστίνης ριτουξιμάμπης εμφανίστη-καν συχνότερα δευτεροπαθείς κακοήθειεςτόσο σε όλη της διάρκεια της μελέτης (42έναντι 24 ασθενείς, P = 0,022) όσο και στοπρώτο εξάμηνο (37 έναντι 21 ασθενείς, P =0,032).

Η λεναλιδομίδη έλαβε πρόσφατα έγκρισησε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη σε ασθενείςμε υποτροπιάζων ή ανθεκτικό οζώδες λέμφω-μα και λέμφωμα οριακής ζώνης. Η έγκρισηβασίστηκε στα αποτελέσματα δυο κλινικώνμελετών, της κλινικής μελέτης AUGMENT(NCT01938001)17 και της κλινικής μελέτηςMAGNIFY (NCT01996865)18. Στην κλινική με-λέτη AUGMENT 358 ασθενείς με υποτροπιά-ζων ή ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα ή λέμφωμαοριακής ζώνης τυχαιοποιήθηκαν να λάβουνλεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη (n =178) ήμονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη (n=180). Τοκύριο καταληκτικό σημείο της κλινικής μελέ-της ήταν το χρονικό διάστημα ελεύθερο προ-όδου νόσου στον υπό μελέτη πληθυσμό. Τοχρονικό διάστημα ελεύθερο προόδου νόσουήταν 39,4 μήνες στο σκέλος της λεναλιδομί-δης έναντι 14,1 μηνών στην ομάδα με μονο-θεραπεία με ριτουξιμάμπη (HR = 0,46,P<0,0001). Τα ποσοστά αντικειμενικής αντα-πόκρισης για το οζώδες λέμφωμα ήταν τηςτάξης του 80% για τον συνδυασμό έναντι55% για την μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη,έναντι 65% και 44% αντίστοιχα για τους ασθε-νείς με λέμφωμα οριακής ζώνης. Στην μονούσκέλους κλινική μελέτη MAGNIFY, 232 ασθε-νείς με υποτροπιάζων ή ανθεκτικό οζώδεςλέμφωμα, λέμφωμα οριακής ζώνης ή λέμφω-μα μανδύα έλαβαν 12 κύκλους θεραπείας μελεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη. Τα ποσοστάαντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν της τάξηςτου 59% για τους 177 ασθενείς με οζώδεςλέμφωμα, ενώ με μέσο χρόνο παρακολούθη-σης 8 μήνες δεν επετεύχθη η μέση διάρκειαπαρακολούθησης. Αντίστοιχα για ασθενείς μελέμφωμα οριακής ζώνης το ποσοστό ανταπό-κρισης ήταν της τάξης του 51%, ενώ με μέσηδιάρκεια παρακολούθησης 8 μήνες δεν επι-τεύχθηκε η μέση διάρκεια ανταπόκρισης. Στιςμελέτες AUGMENTκαι MAGNIFY οι πιο συ-χνές ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγρά-


φηκαν ήταν η ουδετεροπενία (48%), η κόπω-ση (37%), η διάρροια (32%), η δυσκοιλιότητα(27%), η ναυτία (21%) και ο βήχας (20%). Λό-γω ανεπιθύμητων ενεργειών το 14,6% τωνασθενών αναγκάστηκε να διακόψει οριστικάτην θεραπεία.

Στα πλαίσια της θεραπευτικής αντιμετώπι-σης ασθενών με υποτροπιάζων ή ανθεκτικόλέμφωμα βραδείας εξέλιξης σχεδιάστηκε ημελέτη DYNAMO19. Σε αυτή την πολυκεντρικήμελέτη φάσης ΙΙ 129 ασθενείς (ανάμεσα τους83 ασθενείς με οζώδες λέμφωμα) έλαβανντουβελισίμπη 25 mg δυο φορές την ημέρασε κύκλο 28 ημερών μέχρι προόδου νόσου,μη αποδεκτής τοξικότητας ή θανάτου. Ο μέ-σος όρος ηλικίας των ασθενών ήταν τα 65έτη και είχαν λάβει κατά μέσο όρο 3 γραμμέςθεραπείας. Το κύριο καταληκτικό σημείο τηςμελέτης ήταν το ποσοστό συνολικής ανταπό-κρισης. Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισηςήταν 47,3% (2 ασθενείς πέτυχαν πλήρη αντα-πόκριση) συμπεριλαμβανομένων το 42,2%των ασθενών με οζώδες λέμφωμα. Σταθερο-ποίηση της νόσου πέτυχε επιπλέον το 32,6%των ασθενών. Το μέσο χρονικό διάστημα γιατην ανταπόκριση της νόσου ήταν 1,7 μήνεςκαι η μέση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 10μήνες. Το μέσο χρονικό διάστημα ελεύθεροπροόδου νόσου ήταν 9,5 μήνες. Η μέση ολικήεπιβίωση ήταν της τάξης των 28,9 μηνών μεποσοστό ετήσιας επιβίωσης της τάξης του77%. Στις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειεςοποιουδήποτε βαθμού περιλαμβάνονταν ηδιάρροια (48,8%), η ναυτία (29,5%), η ουδετε-ροπενία (28,7%), η κόπωση (27,9%), και ο βή-χας (27,1%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες δενήταν αμελητέες και οδήγησαν στην διακοπήτης θεραπείας στο 31% των ασθενών.

Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Το λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα αποτε-λεί μια επιθετική μορφή λεμφώματος που χα-ρακτηρίζεται από την έκφραση της κυκλίνηςD. Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσμα-τα μια μεγάλης αναδρομικής μελέτης γιαασθενείς με λέμφωμα μανδύα οι οποίοι μετάτην θεραπεία εφόδου υπεβλήθησαν σε θερα-πεία εδραίωσης με την χορήγηση μεγαθερα-πείας και αυτόλογης μεταμόσχευσης αρχέγο-νων αιμοποιητικών κυττάρων20. Σε αυτή την

μελέτη συμπεριελήφθησαν 1029 ασθενείςηλικίας ≤65 ετών με νεοδιαγνωσθέν λέμφωμαμανδύα οι οποίοι ήταν κατάλληλοι να υποβλη-θούν σε αυτόλογη μεταμόσχευση. Το κύριοκαταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επί-δραση της αυτόλογης μεταμόσχευσης στοχρονικό διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου.Το μέσο χρονικό διάστημα παρακολούθησηςτων ασθενών ήταν 76 μήνες. Το μέσο χρονικόδιάστημα ελεύθερο προόδου νόσου και ολι-κής επιβίωσης ήταν 62 και 139 μήνες αντί-στοιχα. Συνολικά το 64% των ασθενών έλα-βαν θεραπεία εδραίωσης με αυτόλογη μετα-μόσχευση μετά την θεραπεία εφόδου. Στηνμονοπαραγοντική ανάλυση η αυτόλογη μετα-μόσχευση βελτίωσε τόσο το χρονικό διάστη-μα ελεύθερο προόδου νόσου (median = 75vs 44 months, P<,01) όσο και την ολική επι-βίωση των ασθενών(147 vs 115 months,P<,05). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση ηδιαφορά στο χρονικό διάστημα ελεύθεροπροόδου νόσου παρέμεινε στατιστικά σημαν-τική.

Στα πλαίσια της θεραπευτικής αντιμετώπι-σης ασθενών με υποτροπιάζων λέμφωμα μαν-δύα έχουν αξιολογηθεί αναστολείς της κινά-σης του Βruton. Πρόσφατα ένας από αυτούςτους αναστολείς, η ζαναμπρουτινίβη ετέθη σεκαθεστώς επιταχυνόμενης έγκρισης για ενή-λικες ασθενείς, με λέμφωμα μανδύα πουέχουν λάβει τουλάχιστον μια γραμμή θερα-πείας21. Η έγκριση αυτή βασίστηκε στα ευρή-ματα της μελέτης φάσης ΙΙ BGB-3111-206,στην οποία 86 ασθενείς που είχαν λάβει του-λάχιστον μια προηγούμενη γραμμή θεραπεί-ας έλαβαν από του στόματος ζαναμπρουτινί-βη σε δόση 160 mg δυο φορές την ημέρα)και της μελέτης φάσης Ι/ΙΙ BGB-3111-AU-003(στην οποία 32 προθεραπευμένοι ασθενείςέλαβαν από του στόματος ζαναμπρουτινίβησε δόση 160 mg δυο φορές την ημέρα ή 320mg μια φορά την ημέρα). Η μέση ηλικία τωνασθενών της μελέτης BGB-3111-206 ήταν60,5 έτη και το μέσο διάστημα από την διά-γνωση ήταν 30 μήνες. Το 71% των ασθενώνείχαν εξωλεμφαδενική προσβολή και το 52%ανθεκτική νόσο. Στην μελέτη BGB-3111-206το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν84% με ποσοστά πλήρους ύφεσης της τάξηςτου 59% και μέση διάρκεια ανταπόκρισης τηςτάξης των 19,5 μηνών. Αντίστοιχα στη μελέτη


BGB-3111-003 τα ποσοστά ανταπόκρισηςήταν της τάξης του 84% με ποσοστά πλή-ρους ύφεσης της τάξης του 22% και μέσηδιάρκεια ανταπόκρισης της τάξης των 18,5μηνών. Στις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργει-ες του φαρμάκου περιλαμβάνονται η ουδετε-ροπενία (53%), η θρομβοπενία (39%), οι λοι-μώξεις ανώτερου αναπνευστικού και τα εξαν-θήματα (25%). Το 7% των ασθενών χρειάστη-κε να διακόψει την θεραπεία λόγω ανεπιθύμη-των ενεργειών με συχνότερη αιτία την πνευ-μονία.

Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα

Σημαντικές ήταν αυτή την χρονιά οι θεραπευ-τικές εξελίξεις στο διάχυτο λέμφωμα από με-γάλα Β κύτταρα (PLRCL). Η καθιερωμένη θε-ραπεία συνήθως περιλαμβάνει τον συνδυα-σμό χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπείας.Σε πρόσφατη μελέτη φάσης ΙΙ22 αξιολογήθηκεο συνδυασμός στοχευμένων θεραπειών όπωςη λεναλιδομίδη, η ιμπρουτινίβη και η ριτουξι-μάμπη σε 60 μη προθεραπευμένους ασθενείςμε λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα. Στη με-λέτη αυτή οι ασθενείς έλαβαν αρχικά 2 κύ-κλους ριτουξιμάμπης, λεναλιδομίδης και ιμ-προυτινίβης και ακολούθως έξι κύκλους ρι-τουξιμάμπης, λεναλιδομίδης, ιβρουτινίβης καιχημειοθεραπεία. Στη μελέτη αυτή το 84,6%των ασθενών ανταποκρίθηκαν στην αρχικήθεραπεία και το 38.5% πέτυχε πλήρη ύφεσητης νόσου, πριν χορηγηθεί περαιτέρω χημει-οθεραπεία, ενώ το 90% των ασθενών παρέ-μειναν σε ανταπόκριση για τουλάχιστο έναέτος.

Σε μια προσπάθεια να αυξηθεί η αποτελε-σματικότητα της πρώτης γραμμής θεραπείαςμελετήθηκε η αποτελεσματικότητα του σχή-ματος DA-EPOCH-R (τροποποιημένης δόσηςετοποσίδη, πρεδνιζόνη, βινκριστίνη, κυκλο-φωσφαμίδη, δοξορουβικίνη και ριτουξιμάμπη)έναντι του καθιερωμένου σχήματος R-CHOP(ριτουξιμάμπη, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβι-κίνη,βινκριστίνη και πρεδνιζόνη) σαν αρχικήθεραπεία εφόδους σε ασθενείς με λέμφωμααπό μεγάλα Β κύτταρα. Σε μια μεγάλη πολυ-κεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ (GALGB 50303)23

τυχαιοποιήθηκαν 524 ασθενείς να λάβουν είτε6 κύκλους DA-EPOCH-R είτε 6 κύκλους R-

CHOP. Στην ανάλυση συμπεριελήφθησαν τε-λικά 491 άτομα από τα οποία τα 241 έλαβαν-DA-EPOCH-R και τα 250 έλαβαν R-CHOP. To74% των ασθενών είχαν σταδίου ΙΙΙ ή IV νόσοκαι το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτηςήταν το χρονικό διάστημα ελεύθερο προόδουνόσου. Με μέσο χρονικό διάστημα παρακο-λούθησης 5 ετών τα ποσοστά 5ετούς διαστή-ματος ελεύθερου προόδου νόσου και ολικήςεπιβίωσης ήταν αντίστοιχα για τα δύο σκέλη.Αντίθετα οι ασθενείς που έλαβαν DA-EPOCH-R εμφάνιζαν συχνότερα σοβαρές ανεπιθύμη-τες ενέργειες (98,3% έναντι 78,2% P<0,001),τόσο αιματολογικές (97,5% vs 73,7%, P<,001) όσο και μη αιματολογικές (72,2% vs43,2%, P <,001).

Σε μια μελέτη φάσης ΙΙ αξιολογήθηκε οσυνδυασμός της πολατουζουμάμπης βεντοτί-νης, ενός συζευγμένου με τοξίνη αντισώμα-τος με ανοσοθεραπεία σε ασθενείς με μη θε-ραπευμένο λέμφωμα από μεγάλα Β κύττα-ρα24. Σε αυτή την πολυκεντρική μελέτη φά-σης ΙΙ 66 ασθενείς έλαβαν πολατουζουμάμπηβεντοτίνη σε δόση 1,8 mg/kg σε συνδυασμόμε R-CHP (ριτουξιμάμπης, κυκλοφωσφαμίδη,δοξορουβικίνη και πρεδνιζόνη n = 45) ή ομπι-νοτουζουμάμπη και CHP (G-CHP; n = 21) για6 με 8 κύκλους θεραπείας. Οι πιο συχνές ανε-πιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3 ήταν η ουδε-τεροπενία (30%), η εμπύρετος ουδετεροπενία(18%), και η θρομβοπενία (9%). Με μέσο χρο-νικό διάστημα παρακολούθησης 21,5 μηνών,59 ασθενείς (89%) ανταποκρίθηκαν στην θε-ραπεία, συμπεριλαμβανομένων 51 (77%) πουπέτυχαν πλήρη ύφεση της νόσου. Το 12μηνοχρονικό διάστημα ελεύθερο προόδου νόσουήταν 91% και το 24μηνο 83% αναδεικνύονταςτην αποτελεσματικότητα του συνδυασμού καιενθαρρύνοντάς την αξιολόγησή τους σε με-γαλύτερες κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ.

Οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης χρησι-μοποιούνται ήδη σε τύπους λεμφωμάτων καιαξιολογείται πλέον η αποτελεσματικότητάτους στο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα.Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III (με-λέτη PHOENIX)25 αξιολογήθηκε η ωφελιμότη-τα της προσθήκης της ιμπρουτινίβης στην κα-θιερωμένη χημειοανοσοθεραπεία με R-CHOPσε ασθενείς με μη προθεραπευμένο λέμφωμααπό μεγάλα Β κύτταρα με φαινότυπο ενεργο-ποιημένων Β λεμφοκυττάρων (DLBCL – ABC


non GC). Σε αυτή την διπλά τυφλή τυχαιοποι-ημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ 838 ασθενείς από 28χώρες τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ιμπρουτι-νίβη με R-CHOP (n = 419) ή μόνο R-CHOP (n= 419). Το κύριο καταληκτικό σημείο της με-λέτης ήταν το χρονικό διάστημα ελεύθεροπροόδου νόσου. Η μέση παρακολούθηση τωνασθενών ήταν 34,8 μήνες. Οι ασθενείς <60ετών πέτυχαν ανώτερο χρονικό διάστημαελεύθερο προόδου νόσου (HR = 0,556, P=,0075) και ολικής επιβίωσης (HR = 0,330, P=,0013) όταν ελάμβαναν τον συνδυασμόιβρουτινίβης και R-CHOP. Αντίθετα στουςασθενείς >60 ετών λόγω υψηλότερης τοξικό-τητας και περισσότερων ανεπιθύμητων ενερ-γειών τα αντίστοιχα χρονικά διαστήματαελεύθερου προόδου νόσου και ολικής επιβίω-σης ήταν φτωχότερα στο συνδυασμό, δικαιο-λογώντας την συγχορήγησή τους μόνο σε νε-ότερους ασθενείς. Οι τελευταίοι ασθενείς λό-γω τοξικότητας του συνδυασμού ελάμβανανσυνήθως λιγότερους κύκλους χημειοθεραπεί-ας σε σχέση με εκείνους που ελάμβαναν μό-νο R-CHOP.

Σημαντικές είναι και οι εξελίξεις σε ασθε-νείς με υποτροπιάζων ή ανθεκτικό λέμφωμααπό μεγάλα Β κύτταρα οι οποίοι δεν μπο-ρούν να υποβληθούν σε μεταμόσχευση. Πρό-σφατα ο FDA έδωσε έγκριση για επιτάχυνσητης έγκρισης χορήγησης της πολατουζου-μάμπης βεντοτίνης-piiq (Polivy), ένα CD79b-συζευγμένο αντίσωμα σε συνδυασμό μεμπενταμουστίνη και ριτουξιμάμπη για ασθε-νείς με υποτροπιάζων ή ανθεκτικό διάχυτολέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα που είχανλάβει τουλάχιστον δυο προηγούμενες γραμ-μές θεραπείες26. Η έγκριση βασίστηκε στηνμελέτη GO29365, μιας ανοικτής ετικέτα πο-λυκεντρική κλινική μελέτη 80 ασθενών. Οιασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν σε ανα-λογία 1:1 είτε πολατουζουμάμπη βεντοτίνης-piiq σε συνδυασμό με μπενταμουστίνη και ρι-τουξιμάμπη είτε μπενταμουστίνη και ριτουξι-μάμπη για 6 κύκλους 21 ημερών. Οι ασθενείςπου έλαβαν τον συνδυασμό πέτυχαν ποσο-στό ανταπόκρισης της τάξης του 63% έναντι25% για τον συνδυασμό μπενταμουστίνης ρι-τουξιμάμπης. Αντίστοιχα το ποσοστό πλή-ρους ύφεσης της νόσου ήταν 40% έναντι18% για τους ασθενείς που έλαβαν μόνομπενταμουστίνη ριτουξιμάμπη. Από τους

ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό και αν-ταποκρίθηκαν το 64% πέτυχε ανταπόκρισηδιάρκειας τουλάχιστον 6 μηνών και το 48%διάρκεια ανταπόκρισης τουλάχιστον 12 μη-νών. Στις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργει-ες του συνδυασμού περιλαμβάνονταν ουδε-τεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, περιφερικήνευροπάθεια, κόπωση και διάρροια.

Σε μια μελέτη φάση ΙΙ αξιολογήθηκε ηαποτελεσματικότητα της νιβολουμάμπης,ενός αναστολέα του σημείου ελέγχου τουανοσοποιητικού PD-1 σε ασθενείς με DLBCL.Σε αυτή την ανοικτής ετικέτας μελέτη εντάχ-θηκαν 121 ασθενείς με ανθεκτικό/υποτροπιά-ζων λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα που ήήταν ακατάλληλοι για αυτόλογη μεταμό-σχευση (n=34) ή είχαν υποτροπιάσει μετάτην αυτόλογη μεταμόσχευση (n=87)27. Όλοιοι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον δυογραμμές θεραπείας πριν λάβουν ανοσοθερα-πεία με νιβολουμάμπη. Με μέσο χρονικό διά-στημα παρακολούθησης 9 μηνών τα ποσο-στά ανταπόκρισης για ασθενείς που υποτρο-πίασαν μετά την μεταμόσχευση και για εκεί-νους που ήταν ακατάλληλοι για μεταμόσχευ-ση ήταν 10% και 3% αντίστοιχα. Τα χρονικάδιαστήματα ελεύθερης προόδου νόσου καιολικής επιβίωσης ήταν αντίστοιχα 1,9 μήνεςκαι 12,2 μήνες για αυτούς που υποτροπία-σαν μετά την μεταμόσχευση και 1,4 μήνεςκαι 5,8 μήνες για αυτούς που ήταν ακατάλ-ληλοι για μεταμόσχευση. Σχετιζόμενες μετην θεραπεία σοβαρές ανεπιθύμητες ενέρ-γειες εμφανίστηκαν σε ποσοστό 24% τωνασθενών.

Πρωτοπαθές λέμφωμαμεσοθωρακίου

Το πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίουαποτελεί μια μορφή επιθετικού Β-λεμφώμα-τος με ιδιαίτερα κλινικά και μοριακά χαρα-κτηριστικά. Σε μια προσπάθεια περαιτέρωβελτίωσης του θεραπευτικού αποτελέσμα-τος αξιολογήθηκε η συγχορήγηση νιβολου-μάμπης με μπρεντουξιμάμπη βεντοτίνη. Σεμια πολυκεντρική μελέτη28 30 ασθενείς έλα-βαν νιβολουμάμπη σε δόση 240 mg καιμπρεντουξιμάμπη βεντοτίνη σε δόση 1,8mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες μέχρι πρoόδουνόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Οι


ασθενείς είχαν υποβληθεί προηγουμένως σεαυτόλογη μεταμόσχευση ή είχαν λάβει του-λάχιστον δυο προηγούμενες γραμμές θερα-πείας. Το μέσο χρονικό διάστημα παρακο-λούθησης ήταν 11,1 μήνες. Το 73% τωνασθενών ανταποκρίθηκε στην θεραπεία καιτο 37% πέτυχε πλήρη ύφεση της νόσου. Τομέσο χρονικό διάστημα για την επίτευξη με-ρικής ανταπόκρισης ήταν 1,3 μήνες και γιαπλήρη ύφεση 3,2 μήνες. Την στιγμή της ανά-λυσης δεν κατέστη δυνατό να εκτιμηθεί ημέση διάρκεια ανταπόκρισης, το μέσο χρονι-κό διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου και ημέση επιβίωση των ασθενών. Το ποσοστάτου εξάμηνου χρονικού διαστήματος ελεύθε-ρου προόδου νόσου ήταν της τάξης του63,5% και το αντίστοιχο ποσοστό συνολικήςεπιβίωσης 86,3%. Σοβαρές ανεπιθύμητεςενέργειες εμφανίστηκαν στο 53% των ασθε-νών, με συχνότερες την ουδετεροπενία(30%), την θρομβοπενία (10%) και την περι-φερική νευροπάθεια (10%).

Αν και τα CAR-T λεμφοκύτταρα έχουνπροσφέρει θεραπευτικές επιλογές σε ιδιαί-τερα προθεραπευμένους ασθενείς με NHLλέμφωμα, αρκετοί από αυτούς τελικά θαυποτροπιάσουν μετά τα CAR-Τ λεμφοκύττα-ρα, έχοντας πλέον ιδιαίτερα περιορισμένεςαποτελεσματικές επιλογές. Στα πλαίσια τηςαποτελεσματικής θεραπευτικής διαχείρισηςαυτών των ασθενών με φτωχή πρόγνωσηαξιολογήθηκε στη μελέτη GO29781 φάσηςΙΒ η χορήγηση του αντισώματος με διπλόμοριακό στόχο μοσουνετουζουμάμπης29. 141ασθενείς με λέμφωμα από μεγάλα Β κύττα-ρα έλαβαν την αγωγή. 12 από αυτούς είχανπροηγουμένως λάβει θεραπεία με CAR-Tλεμφοκύτταρα. Τα ποσοστά συνολικής αντα-πόκρισης ήταν της τάξης του 34,7% με το18,6% των ασθενών να πετυχαίνει πλήρηύφεση της νόσου. Το 28,4% των ασθενώνεμφάνισαν σύνδρομο απελευθέρωσης κυτ-ταροκινών (CRS) συνήθως ήπιας μορφής.Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες εμ-φανίστηκαν στο 44% των ασθενών (συνήθωςήπιας μορφής). Συμπερασματικά το σκεύα-σμα αυτό προσέφερε ανταποκρίσεις με ση-μαντική διάρκεια σε ιδιαίτερα προθεραπευ-μένους ασθενείς, ακόμη και σε εκείνους πουείχαν υποτροπιάσει μετά από θεραπεία μεCAR-T λεμφοκύτταρα.

T λεμφώματαΤα λεμφώματα από Τ-λεμφοκύτταρα έχουνσημαντικά μικρότερη συχνότητα εμφάνισηςαπό τα Β-λεμφώματα. Η βασική θεραπευτικήαντιμετώπιση συνιστάται στη χορήγηση χη-μειοθεραπείας με σχήματα τύπου CHOP, μετην προσθήκη ή όχι επιπλέον παραγόντωνόπως η ετοποσίδη (π.χ. σχήμα CHOEP) και σεορισμένες περιπτώσεις με εντατικοποίησητης θεραπείας με αυτόλογη μεταμόσχευση.Μέχρι σήμερα οι στοχευμένες θεραπείες εί-ναι σχετικά περιορισμένες σε αυτή την ομάδατων λεμφωμάτων. Σε μια πρόσφατα δημοσι-ευμένη μελέτη φάσης Ι αξιολογήθηκε η δρα-στικότητα του μονοκλωνικού αντισώματοςέναντι του αντιγόνου KIR3DL2 σε ασθενείς μευποτροπιάζων ή ανθεκτικό T-δερματικό λέμ-φωμα30. Η μελέτη περιελάβανε 44 ασθενείςαπό τους οποίους το 80% είχε σύνδρομο Se-zary. To μέσο χρονικό διάστημα παρακολού-θησης ήταν 14,1 μήνες. Συνολικά ανταποκρί-θηκε το 36% των ασθενών, με το ποσοστό αν-ταπόκρισης να φθάνει το 43% για ασθενείςμε σύνδρομο Sezary. Η μέση διάρκεια αντα-πόκρισης ήταν 13,8 μήνες και το μέσο χρονι-κό διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν11,7 μήνες. Στις συχνότερες ανεπιθύμητεςενέργειες από την θεραπεία περιλαμβάνονταιτο περιφερικό οίδημα και η κόπωση, συνήθωςήπιας μορφής. Η αποτελεσματικότητα τουσκευάσματος οδήγησε στον σχεδιασμό πρό-σθετων μελετών χορήγησης του φαρμάκουσε ασθενείς με Τ-λεμφώματα προκειμένου ναεπιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα και ηασφάλειά του.


1. SHARMAN JP, BANERJI V, FOGLIATO LM etal. ELEVATE TN: Phase 3 Study of AcalabrutinibCombined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs OPlus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) withTreatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia(CLL). Blood. 2019 Nov 13;134(Supplement_1):31.

2. GΗΙΑ P, PLUTA A., WACHM et al: ASCENDphase 3 study of acalabrutinib vs investigator’schoice of rituximab plus idelalisib or bendamus-tine in patients with relapsed/refractory chroniclymphocytic leukemia. 2019 EHA Congress. Ab-stract LB2606. Presented June 16, 2019.


3. FISHER K, AL-SAWAF O, BAHLO J et al.Venetoclax and Obinutuzumab in Patients withCLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med.2019 Jun 6;380(23):2225-2236.

4. MORENO C, GREIL R, DEMIRKAN F et al. I-brutinib plus obinutuzumab versus chlorambucilplus obinutuzumab in first-line treatment ofchronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE):a multicentre, randomized, open-label, phase 3trial. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):43-56.

5. JAIN N, KEATING N, THOMPSON P et al. I-brutinib and Venetoclax for First-Line Treatmentof CLL. N Engl J Med. 2019 May 30;380(22):2095-2103.

6. HILLMEN P, RAWSTRON AC, BROCK K etal. Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refrac-tory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLAR-ITY Study.J Clin Oncol. 2019 Oct 20;37(30):2722-2729.

7. SHARMAN JP, COUTRE SE, FURMAN RR etal. Final Results of a Randomized, Phase III S-tudy of Rituximab With or Without Idelalisib Fol-lowed by Open-Label Idelalisib in Patients WithRelapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. J ClinOncol. 2019 Jun 1;37(16):1391-1402.

8. SIDDIQI T, DORRITIE KA, SOUMERAI JD etal. TRANSCEND CLL 004: Minimal residual dis-ease (MRD) negative responses after lisocabta-genemaraleucel (Liso-Cel; JCAR017), a CD19-di-rected CAR T cell product, in patients (pts) withrelapsed/refractory chronic lymphocytic leukemiaor small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL. Jour-nal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May20, 2019) 7501-7501.

9. RAMCHANDREAN R, DOMINGODOME-NECH E, RUEDA A et al. Nivolumab for NewlyDiagnosed Advanced-Stage Classic HodgkinLymphoma: Safety and Efficacy in the Phase IICheckMate 205 Study. J Clin Oncol. Aug 102019;37(23):1997-2007.

10. FUCHS M, GOERGEN H, KOBE C et al.Positron Emission Tomography-Guided Treat-ment in Early-Stage Favorable Hodgkin Lym-phoma: Final Results of the International, Ran-domized Phase III HD16 Trial by the GermanHodgkin Study Group. J Clin Oncol. Nov 12019;37(31):2835-2845.

11. ARMAND P, CHEN YB, REDD RA et al. PD-1blockade with pembrolizumab for classicalHodgkin lymphoma after autologous stem celltransplantation. Blood. Jul 4 2019;134(1):22-29.

12. ABRAMSON JS, ARNASON JE, LaCASCE Aet al. Brentuximab vedotin, doxorubicin, vinblas-

tine, and dacarbazine for nonbulky limited-stageclassical Hodgkin lymphoma. Blood. Aug 152019;134(7):606-613.

13. CHEN R, ZINZANI PL, LEE HJ et al. Pem-brolizumab in relapsed or refractory Hodgkinlymphoma: 2-year follow-up of KEYNOTE-087.Blood. Oct 3 2019;134(14):1144-1153.

14. BACHY E, SEYMOUR JF, FEUGIER P et al.Sustained Progression-Free Survival Benefit ofRituximab Maintenance in Patients With Follicu-lar Lymphoma: Long-Term Results of the PRI-MA Study. J Clin Oncol. 2019 Nov 1;37(31):2815-2824.

15. LANSIGAN F, COSTA CA, ZAKI B et al. Multi-center, Open-Label, Phase II Study of Bendamus-tine and Rituximab Followed by 90-Yttrium (Y)Ibritumomab Tiuxetan for Untreated FollicularLymphoma (Fol-BRITe). Clin Cancer Res. 2019Oct 15;25(20):6073-6079.

16. FLINN IW, JAGT R, KAHL B et al. First-LineTreatment of Patients With Indolent Non-Hodgkin Lymphoma or Mantle-Cell LymphomaWith Bendamustine. Plus Rituximab Versus R-CHOP or R-CVP: Results of the BRIGHT 5-Year Follow-Up Study. J Clin Oncol. 2019 Apr20;37(12):984-991.

17. LEONARD JP, TRNENY M, IZUTSU K et al.AUGMENT: A Phase III Study of LenalidomidePlus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab inRelapsed or Refractory Indolent Lymphoma. JClin Oncol. 2019 May 10;37(14):1188-1199.

18. SHARMAN M COLEMAN A, MELEAR YJ etal. INTERIM ANALYSIS OF PHASE IIIBMAGNIFY STUDY OF INDUCTION R2 FOL-LOWED BY MAINTENANCE IN PATIENTSWITH RELAPSED/REFRACTORY INDO-LENT NON-HODGKIN LYMPHOMA. Hema-tological Oncology Volume 37, Issue S2.

19. FLINN IW, MILLER CB, ARDESHNA KM etal. DYNAMO: A Phase II Study of Duvelisib(IPI-145) in Patients With Refractory IndolentNon-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 Apr10;37(11):912-922.

20. GERSON JN, HANDORF E, VILLA D et al.Survival Outcomes of Younger Patients WithMantle Cell Lymphoma Treated in the RituximabEra. J Clin Oncol. 2019 Feb 20;37(6):471-480.

21. U.S. Food and Drug Administration: FDA grantsaccelerated approval to zanubrutinib for mantlecell lymphoma. Available at https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants.

22. WESTIN J, NASTOUPIL LJ, FAYAD L et al. S-


mart start: Final results of rituximab, lenalido-mide, and ibrutinib lead in prior to combinationwith chemotherapy for patients with newly diag-nosed diffuse large B-cell lymphoma. Journal ofClinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019)7508-7508.

23. BARTLETT NL, WILSON WH, JUNG SH etal. Dose-Adjusted EPOCH-R Compared WithR-CHOP as Frontline Therapy for DiffuseLarge B-Cell Lymphoma: Clinical Outcomes ofthe Phase III Intergroup Trial Alliance/CALGB50303. J Clin Oncol. 2019 Jul 20;37(21):1790-1799.

24. TILLY H, MORSCHHAUSER F, BARTLETTNL et al. Polatuzumabvedotin in combinationwith immunochemotherapy in patients with previ-ously untreated diffuse large B-cell lymphoma: anopen-label, non-randomised, phase 1b-2 study.Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):998-1010.

25. YOUNES A, SEHN LH, JOHNSON P et al.Randomized Phase III Trial of Ibrutinib andRituximab Plus Cyclophosphamide, Doxoru-bicin, Vincristine, and Prednisone in Non-Ger-minal Center B-Cell Diffuse Large B-Cell Lym-phoma. J Clin Oncol. 2019 May 20;37(15):1285-1295.

26. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02257567.

27. ANSELL SM, MINNEMA MC, JOHNSON P etal. Nivolumab for Relapsed/Refractory DiffuseLarge B-Cell Lymphoma in Patients Ineligible foror Having Failed Autologous Transplantation: ASingle-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol. 2019Feb 20;37(6):481-489. doi: 10.1200/JCO.18.00766.Epub 2019 Jan 8.

28. ZINZANI PL, SANTORO A, GRITTI G et al.Nivolumab Combined With Brentuximab Vedotinfor Relapsed/Refractory Primary MediastinalLarge B-Cell Lymphoma: Efficacy and SafetyFrom the Phase II CheckMate 436 Study. J ClinOncol. 2019 Nov 20;37(33):3081-3089.

29. SCHUSTER JS, BARTLETT NL, ASSOULINES et al. Mosunetuzumab Induces Complete Re-missions in Poor Prognosis Non-Hodgkin Lym-phoma Patients, Including Those Who Are Re-sistant to or Relapsing After Chimeric AntigenReceptor T-Cell (CAR-T) Therapies, and Is Ac-tive in Treatment through Multiple Lines. ASH2019, Abstract 6.

30. BAGOT M, PORCU P, MARIE-CARDINE A etal. IPH4102, a first-in-class anti-KIR3DL2 mono-clonal antibody, in patients with relapsed or re-fractory cutaneous T-cell lymphoma: an interna-tional, first-in-human, open-label, phase 1trial.Lancet Oncol. 2019 Aug;20(8):1160-1170.


Θεραπευτικές εξελίξεις σε συμπαγή νεοπλάσματα

Θεραπευτικές εξελίξεις σε συμπαγή νεοπλάσματα

Φ. Ζαγουρή, Μ. Λιόντος, Κ. Κουτσούκος, Μ. Καπαρέλου, Ρ. Ζακοπούλου, Ε. Σκαφίδα, Μ.-Α. Παπαθεοδωρίδη, Α. Κοέν, Ω. Φιστέ, Μ.Α. Δημόπουλος

• H χορήγηση του ribociclib έδωσε όφελος επιβίωσης σε προ και μετεμμη-νοπαυσιακές ασθενείς με μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο μα-στού με αρνητική έκφραση του ογκογονιδίου HER-2

• Η προσθήκη alpelisib στη θεραπεία με fulvestrant έχει δείξει όφελος επι-βίωσης στις ασθενείς με ορμονοευαίσθητο καρκίνο μαστού με αρνητικήέκφραση του ογκογονιδίου HER-2 και μετάλλαξη PIK3CA

• Πρόσφατη έγκριση έλαβε το trastuxumab dextrutecan για ασθενείς μεμεταστατικό καρκίνο μαστού με υπερέκφραση του ογκογονιδίου HER-2

• Η χορήγηση PARP αναστολέων προσφέρει κλινικό όφελος ως θεραπείασυντήρησης μετά από χημειοθεραπεία στους ασθενείς με νεοδιαγνω-σθέντα προχωρημένο καρκίνο ωοθηκών

• Σε γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών που ανταποκρίθη-καν στην χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, η θεραπεία συντήρησης μετον αναστολέα PARP νιραπαρίμπη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέ-λιξης της νόσου

• Σε γυναίκες με νεοδιαγνωσθέντα καρκίνο των ωοθηκών, η θεραπείασυντήρησης με ολαπαρίμπη σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη μεί-ωσε τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου

• Ως θεραπεία πρώτης γραμμής για γυναίκες με προχωρημένο καρκί-νο των ωοθηκών, η προσθήκη βελιπαρίμπης κατά τη διάρκεια τηςπρώτης γραμμής θεραπεία, ακολουθούμενη από τη θεραπεία συντή-ρησης με τη βελιπαρίμπη, μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξηςτης νόσου

• Ο συνδυασμός πεμπρολιζουμάμπη μαζί με λενβατινίμπη πήρε έγκρισηγια τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο καρκίνο ενδομητρίου πουδεν παρουσιάζει μικροδορυφορική αστάθεια (MSS) μετά από προ-ηγούμενη συστηματική θεραπεία

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

158 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΕ ΣΥΜΠΑΓΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ

• Η μονοθεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη προσφέρει όφελος επιβίωσηςσε ασθενείς με προχωρημένο Μη-Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνευμό-νων

• Ο συνδυασμός νιβολουμάμπης και ιπιλιμουμάμπης ως 1ης γραμμής θε-ραπεία σε προχωρημένο Μη-Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνευμόνωνπροσφέρει όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με πτωχή λειτουργική δρα-στηριότητα ή με συνοσηρότητες, ανεξαρτήτως της έκφρασης του βιοδεί-κτη PD-L1

• Η οσιμπερτινίμπη υπερέχει, ως προς την επιβίωση, έναντι της γεφιτι-νίμπης ή της ερλοτινίμπης σε προχωρημένου σταδίου, EGFR θετικόΜη-Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνευμόνων

• Η προσθήκη ντουρβαλουμάμπης σε χημειοθεραπεία με βάση την πλατί-να προσφέρει όφελος επιβίωσης στην 1ης γραμμής θεραπεία προχωρη-μένου Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνευμόνων

• Στο μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο προστάτη η προσθήκη εν-ζαλουταμίδης στον ορμονικό αποκλεισμό οδηγεί σε αύξηση του διαστή-ματος ελεύθερου υποτροπής νόσου καθώς και στη συνολική επιβίωση

• Στο μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο προστάτη η προσθήκηαπαλουταμίδης στον ορμονικό αποκλεισμό οδηγεί σε αύξηση του ελεύ-θερου διαστήματος απεικονιστικής επιδείνωσης και σε όφελος στη συ-νολική επιβίωση

• Η χορήγηση ολαπαρίμπης σε ασθενείς με μεταστατικό ορμονοάντοχοκαρκίνο προστάτη που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια του ομόλογουανασυνδυασμού οδηγεί σε αύξηση του ελεύθερου διαστήματος υποτρο-πής νόσου και αντικειμενικής ανταπόκρισης σε σχέση με τη χορήγησηνεότερου αντιανδρογόνου

• Η χορήγηση Καμπαζιταξέλης ως θεραπεία τρίτης γραμμής στο μετα-στατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο προστάτη οδηγεί σε αύξηση του ελεύ-θερου διαστήματος υποτροπής νόσου και δίνει όφελος στη συνολικήεπιβίωση

• Η χορήγηση Ενφορτουμάμπης βεντοετίνης, ως 3ης γραμμής θεραπείαςστο μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο ουροθηλιακό καρκίνο οδηγείσε όφελος επιβίωσης

• Η χορήγηση Αβελουμάμπης ως θεραπεία συντήρησης μετά από πλατι-νούχο συνδυασμό στον τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλια-κό καρκίνο οδηγεί σε όφελος επιβίωσης

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτηNSABP B-42 αξιολόγησε το πιθανό όφελοςαπό την χορήγηση 5 επιπλέον ετών λετροζό-λης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με στα-δίου Ι-ΙΙIΑ ορμονοευαίσθητο καρκίνο μαστού.Τα αποτελέσματα ήταν αποθαρρυντικά κα-θώς η επιπλέον χορήγηση λετροζόλης δενβελτίωσε την επιβίωση ελεύθερη νόσου(84,7% στους ασθενείς που έλαβαν λετροζό-λη έναντι 81,3% στους ασθενείς που έλαβανπλασίμπο)1. Επιπροσθέτως, μια τυχαιοποιημέ-νη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ τυχαιοποίησε1483 προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μημεταστατικό καρκίνο μαστού να λάβουν είτεταμοξιφαίνη για 5 χρόνια είτε ταμοξιφαίνη για5 χρόνια μαζί με καταστολή της ωοθηκικήςτους λειτουργίας για 2 χρόνια και φάνηκε ότιη καταστολή της ωοθηκικής λειτουργίας αυ-ξάνει την επιβίωση ελεύθερη νόσου (ΗR:0,69; 95% CI, 0,48-0,97; P =,033)2.

Παράλληλα, φέτος ανακοινώθηκαν τααποτελέσματα δύο μεγάλων κλινικών μελετώνσχετικά με τη διάρκεια χορήγησης τραστου-ζουμάμπης σε ασθενείς με μη μεταστατικόHer2+ καρκίνο μαστού. Η μελέτη PHARE τυ-χαιοποίησε 3384 γυναίκες να λάβουν τρα-στουζουμάμπη είτε για 12 είτε για 6 μήνες με-τά από επικουρική χημειοθεραπεία και έδειξεότι ο ένας χρόνος τραστουζουμάμπης είναιανώτερος των 6 μηνών όσον αφορά την επι-βίωση ελεύθερη νόσου (HR: 1,08, 95% CI0,93-1,25; p=0,39)3. Αντίθετα, η μελέτη PER-SEPHONE τυχαιοποίησε 4099 ασθενείς ναλάβουν τραστουζουμάμπη για είτε 6 είτε 12μήνες μετά από επικουρική χημειοθεραπείακαι έδειξε ότι οι 6 μήνες δεν είναι κατώτεροιτων 12 όσων αφορά τα διάστημα ελεύθερονόσου (ΗR: 1,07 [90% CI 0,93-1,24], non-infe-riority p=0,011)4.

Ακόμη, μια μη τυχαιοποιημένη κλινική με-λέτη φάσης ΙΙ, που εξέτασε τη χορήγηση πα-κλιταξέλης 80mg/m2 εβδομαδιαίως για 12εβδομάδες μαζί με τραστουζουμάμπη και στησυνέχεια μόνο τραστουζουμάμπη για 9 μήνεςσε ασθενείς με πρώιμο (μέγιστης διαμέτρου<3cm χωρίς διηθημένους λεμφαδένες),

Her2+ καρκίνο μαστού και έδειξε ότι ο συν-δυασμός αυτός έχει πολύ καλά αποτελέσμα-τα καθώς στα 7 χρόνια η επιβίωση ελεύθερηνόσου ήταν 93% (95% CI, 90,4-96,2)5.

Επίσης, πρόσφατα ανακοινώθηκαν τααποτελέσματα της τυχαιοποιημένης διπλά τυ-φλής μελέτης φάσης ΙΙΙ ABCSG-18 σχετικά μετην επιβίωση ελεύθερη νόσου σε ασθενείς μεπρώιμο ορμονοευαίσθητο καρκίνο μαστού.Συγκεκριμένα, 3425 μετεμμηνοπαυσιακές γυ-ναίκες με μη μεταστατικό ορμονοευαίσθητοκαρκίνο μαστού, που είχαν υποβληθεί σε επι-κουρική θεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν να λά-βουν υποδορίως denosumab ή placebo κάθε6 μήνες σε συνδυασμό με ορμονοθεραπείαμε αναστολέα αρωματάσης και φάνηκε ότι οιγυναίκες που έλαβαν το denosumab είχαν κα-λύτερα ποσοστά επιβίωσης ελεύθερη νόσουΗazardRatio 0,82, 95% CI 0,69-0,98, Coxp=0,0260) συγκριτικά με τις ασθενείς πουέλαβαν placebo. Oι κυριότερες ανεπιθύμητεςενέργειες στο σκέλος που έλαβε denosumabήταν η οστεοαρθρίτιδα, η βλάβη μηνίσκου καιο καταρράκτης6.

To ribociclib είναι ήδη εγκεκριμένη θεραπευτι-κή αγωγή σε συνδυασμό με ενδοκρινική θε-ραπεία σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μεμεταστατικό καρκίνο μαστού με θετικούς ορ-μονικούς υποδοχείς και αρνητική έκφρασητου HER-2 στην 1η ή 2η γραμμή θεραπείας,με βάση τη μελέτη MONALESSA-27 και σεπρο και περιεμμηνοπαυσιακές ασθενείς μεβάση της μελέτη MONALESSA-7, με βελτίω-ση της μέσης επιβίωσης ελεύθερης υποτρο-πής. Νεότερα δεδομένα της μελέτης MONA-LESSA-7, επιβεβαίωσαν στατιστικά σημαντικόόφελος στην συνολική επιβίωση (OS) με τηνπροσθήκη ribociclib στην ενδοκρινική θερα-πεία με ταμοξιφαίνη ή αναστολέα αρωματά-σης σε προ/περιεμμηνοπαυσιακές ασθενείς(70,2% στην ομάδα που έλαβε ribociclib έναν-τι 46% στο σκέλος placebo) (HR: 0,71,P=0,00973). Επιπλέον, πιο ώριμα δεδομένακαι από της μελέτη MONALESSA-3 έδειξανστατιστικά σημαντικό όφελος στη διάμεση

159ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΕ ΣΥΜΠΑΓΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ

Πρώιμος καρκίνος του Πρώιμος καρκίνος του μαστούμαστού

MMεταστατικός καρκίνοςεταστατικός καρκίνοςτου μαστούτου μαστού

επιβίωση με την προσθήκη ribociclib στις με-τεμμηνοπαυσιακές ασθενείς (NR vs 40,0 mo;HR, 0,724,P = 0,00455).8

Η μελέτη MONARCH-2, μία φάσης 3 μελέ-τη, έχει ήδη δείξει όφελος στο διάμεσο διά-στημα ελεύθερο νόσου με την προσθήκη τουabemaciclib στην θεραπεία με fulvestrant σεμετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με προχωρη-μένο καρκίνο μαστού μετά από υποτροπήστην αρχική ενδοκρινική θεραπεία και οδήγη-σε στην έγκριση του φαρμάκου σε αυτή τηνομάδα ασθενών. Τα νεότερα αποτελέσματατης μελέτης έδειξαν όφελος και στη διάμεσησυνολική επιβίωση (median OS), η οποία ήταν46,7 μήνες στο σκέλος του abemaciclib έναν-τι 37,3 μηνών στο σκέλος placebo (HR:0,757,P = 0,0137). Το προφίλ τοξικότητας από τηνχορήγηση του abemaciclib ήταν ήδη γνωστόμε κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες την ουδε-τεροπενία (29%) και την διάρροια (14,5%).9

Το alpelisib έχει λάβει έγκριση με βάση τημελέτη SOLAR-1, σε ασθενείς με μεταστατικόκαρκίνο μαστού με θετικούς ορμονικούς υπο-δοχείς, μετάλλαξη PIK3CA και αρνητική έκ-φραση του HER-2, σε συνδυασμό με fulve-strant, σε υποτροπή μετά από ενδοκρινική θε-ραπεία. Η μελέτη ανέδειξε στατιστικά σημαν-τικό όφελος στο διάμεσο διάστημα ελεύθερουποτροπής νόσου, ενώ με βάση τα πιο ώριμαδεδομένα της φάνηκε όφελος και στη διάμε-ση συνολική επιβίωση (NR vs 26,9 μήνες).Όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας και τοξι-κότητας του φαρμάκου δεν υπήρξαν διαφο-ρές στις έως τώρα γνωστές ανεπιθύμητεςενέργειες.10

H μελέτη DESTINY-Breast01 είναι μία με-λέτη φάσης 2, για ασθενείς με μεταστατικόHER-2 θετικό καρκίνο μαστού που έχουν λά-βει προηγουμένως πολλαπλές γραμμές θερα-πείας, με διάμεσο αριθμό θεραπειών 6, συμ-περιλαμβανόμενου και της θεραπείας μεTDM-1. Η μελέτη περιελάμβανε μόνο ένα σκέ-λος ασθενών οι οποίοι έλαβαν trastuzumabderuxtecan, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντιτου HER-2 υποδοχέα συζευγμένο με τον κυτ-ταροτοξικό παράγοντα έναντι της τοποϊσομε-ράσης Ι. Από τους 184 ασθενείς που συμμε-τείχαν στη μελέτη παρουσίασαν ανταπόκρισηοι 112 (60,9%; 95% CI, 53,4 - 68,0), με διάμε-ση διάρκεια ανταπόκρισης τους 14,8 μήνες.Με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα το tra-

stuzumab deruxtecan έλαβε έγκριση από τονFDA σε ασθενείς με μεταστατικό HER-2 θετι-κό καρκίνο μαστού που έχουν λάβει τουλάχι-στον 2 γραμμές anti-HER 2 θεραπείας. Οι κύ-ριες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκουείναι η ουδετεροπενία (20,7%), η διάμεσηπνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα (13,6%), ηαναιμία (8,7%) και η ναυτία (7,6%)11.

Ο επιθηλιακός καρκίνος ωοθηκών αποτελείτην τρίτη συχνότερη γυναικολογική νεοπλα-σία, αλλά ταυτόχρονα αυτή με την μεγαλύτε-ρη θνησιμότητα12. Παρότι, η νόσος χαρακτη-ρίζεται από σημαντική ετερογένεια σε μορια-κό επίπεδο13, η πρωταρχική αντιμετώπισή τηςπαραμένει ενιαία. Τα τελευταία χρόνια όμως,η χρήση των PARP αναστολέων έχει τροπο-ποιήσει ριζικά τη θεραπευτική στον καρκίνοωοθηκών. Στην υποτροπή της νόσου, οι ανα-στολείς PARP είχαν λάβει έγκριση ανεξαρτή-τως ύπαρξης μοριακών αλλαγών στους ασθε-νείς. Στην αρχική αντιμετώπιση, η ολαπαρίμ-πη αύξησε δραματικά το διάστημα ως τηνπρόοδο νόσου σε ασθενείς με BRCA μεταλ-λάξεις. Το όφελος από τη χρήση των φαρμά-κων αυτών στην αρχική αντιμετώπιση τουπροχωρημένου καρκίνου ωοθηκών ανεξαρτή-τως μοριακών αλλαγών εξετάστηκε από 3 με-γάλες κλινικές μελέτες που παρουσιάστηκανφέτος.

Η πρώτη μελέτη αφορούσε σε γυναίκεςμε προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών πουανταποκρίθηκαν στην χημειοθεραπεία πρώ-της γραμμής. Η θεραπεία συντήρησης με τοναναστολέα PARP νιραπαρίμπη μείωσε σημαν-τικά τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου κατά38% συνολικά και κατά 60% στις γυναίκες μεμεταλλάξεις BRCA. Ακόμη και οι ασθενείς χω-ρίς ανεπάρκεια ομόλογου ανασυνδυασμούφαίνεται να ωφελήθηκαν από αυτή τη θερα-πεία όπως καταδείχθηκε από την μελέτη Φά-σης ΙΙΙ PRIMA / ENGOT-OV26 / GOG-3012. Ηνιραπαρίμπη είναι ο πρώτος αναστολέαςPARP που έδειξε όφελος σε ασθενείς σεόλες τις υποομάδες βιοδεικτών μετά από χη-μειοθεραπεία με βάση την πλατίνα14,15.

Η επόμενη μελέτη αφορούσε συνδυασμόPARP αναστολέα με τον αντιαγγειογενετικό


Καρκίνος ωοθηκώνΚαρκίνος ωοθηκών

παράγοντα μπεβασιζουμάμπη. Σε γυναίκες μενεοδιαγνωσθέντα καρκίνο των ωοθηκών, ηθεραπεία συντήρησης με ολαπαρίμπη σε συν-δυασμό με μπεβασιζουμάμπη μείωσε τον κίν-δυνο εξέλιξης της νόσου κατά 41% συνολικάκαι κατά 69% στο υποσύνολο των ασθενών μεμετάλλαξη BRCA, έναντι του συνδυασμούμπεβασιζουμάμπης και του εικονικού φαρμά-κου όπως καταδείχθηκε στη φάσης ΙΙΙ μελέτηPAOLA-1 / ENGOT-ov25.16

Η μελέτη αυτή αξιολόγησε την θεραπείασυντήρησης της ολαπαρίμπης σε συνδυασμόμε μπεβασιζουμάμπη σε 806 ασθενείς πουανταποκρίθηκαν στη χημειοθεραπεία με βάσητην πλατίνα. Τα αποτελέσματα αξιολογήθη-καν σύμφωνα με την ανεπάρκεια ομόλογουανασυνδυασμού (HRD) και την κατάσταση με-τάλλαξης BRCA.17

Τέλος μια ακόμη μελέτη με PARP αναστο-λέα σε θεραπεία πρώτης γραμμής έδωσε εν-θαρρυντικά αποτελέσματα. Ως θεραπείαπρώτης γραμμής για γυναίκες με προχωρη-μένο καρκίνο των ωοθηκών, η προσθήκη βελι-παρίμπης κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμ-μής θεραπεία, ακολουθούμενη από τη θερα-πεία συντήρησης με τη βελιπαρίμπη, μείωσεσημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ήτου θανάτου στη μελέτη φάσης ΙΙΙ VELIA /GOG-3005.

Δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα όσοναφορά τη χρήση αναστολέων PARP όπως ηβελιπαρίμπη, σε συνδυασμό με χημειοθερα-πεία και εν συνεχεία συντήρηση με βελιπαρίμ-πη, ως αρχική θεραπεία σε ασθενείς με καρ-κίνο των ωοθηκών. Η βελιπαρίμπη χαρακτηρί-ζεται από ισχυρή επίδραση στον PARP αλλάμε σχετικά χαμηλό βαθμό παγίδευσης PARPκαι έτσι έχει επιτυχώς συνδυαστεί με αρκε-τούς κυτταροτοξικούς παράγοντες, συμπερι-λαμβανομένης της πακλιταξέλης και της καρ-βοπλατίνας.18

Η VELIA αξιολόγησε το όφελος από ένατέτοιο σχήμα σε 1.140 γυναίκες νεοδιαγνω-σμένες με ορώδες καρκίνωμα ωοθηκών υψη-λού βαθμού III ή IV στην οποία συμμετείχαν202 κέντρα από 20 χώρες.

Η μείωση του κινδύνου για υποτροπή ήπρόοδο της νόσου ήταν 56% σε ασθενείς μεμεταλλάξεις BRCA και 43% σε ασθενείς μεανεπάρκεια ομόλογου ανασυνδυασμού. Η βε-λιπαρίμπη σε συνδυασμό με τη χημειοθερα-

πεία θα πρέπει να θεωρείται μια νέα θερα-πευτική επιλογή για γυναίκες με νεοδιαγνω-σμένο καρκίνο των ωοθηκών σε προχωρημέ-νο στάδιο.19

Ο συνδυασμός πεμπρολιζουμάμπη μαζί με λεν-βατινίμπη πήρε έγκριση για τη θεραπεία ασθε-νών με προχωρημένο καρκίνο ενδομητρίουπου δεν παρουσιάζει μικροδορυφορική αστά-θεια (MSS) μετά από προηγούμενη συστηματι-κή θεραπεία και δεν είναι υποψήφιοι για άλληθεραπευτική αγωγή ή ακτινοθεραπεία.

Η πεμπρολιζουμάμπη είναι ένας αναστο-λέας PD-1. Η λενβατινίμπη είναι ένας αναστο-λέας τυροσινικών κινασών η οποία παρεμπο-δίζει τις δραστικότητες κινάσης των υποδοχέ-ων αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παρά-γοντα VEGFR1, VEGFR2 και VEGFR3.

Η έγκριση του συνδυασμού βασίστηκεστα ευρήματα της Μελέτης 111 / KEYNOTE-146, μιας πολυκεντρικής, ανοιχτής μελέτηςπου περιείχε 108 ασθενείς με μεταστατικόκαρκίνο ενδομητρίου που είχαν υποτροπιάσειμετά από τουλάχιστον μία προηγούμενη συ-στηματική θεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν λεν-βατινίμπη 20 mg άπαξ ημερησίως μαζί με εν-δοφλέβια χορήγηση πεμπρολιζουμάμπης 200mg κάθε 3 εβδομάδες μέχρι πρόοδο νόσου ήμη αποδεκτή τοξικότητα20. Σε αυτόν τον προ-θεραπευμένο πληθυσμό ασθενών που δεν εί-χε επιλεγεί για την έκφραση του PD-L1, οι αν-ταποκρίσεις στο συνδυασμό έφτασαν στο40% και η διάμεση επιβίωση του 13,3 μήνες.Το διάστημα αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικόγια τον καρκίνο ενδομητρίου όπου οι ανταπο-κρίσεις στη χημειοθεραπεία στην υποτροπήτης νόσου είναι συνήθως ιδιαίτερα πτωχές.

Παρά το ότι ο καρκίνος του πνεύμονα παρα-μένει κύρια αιτία θανάτου από κακοήθη νεο-πλασία, και για τα δύο φύλα, παγκοσμίως, τοποσοστό 5ετούς επιβίωσης έχει αυξηθεί κατά26% εντός της τελευταίας 10ετίας.


Καρκίνος ενδομητρίουΚαρκίνος ενδομητρίου

Καρκίνος πνεύμοναΚαρκίνος πνεύμονα

Δεδομένα από τη μελέτη φάσης Ιb KEY-NOTE-001 καταδεικνύουν το όφελος επιβίω-σης που προκύπτει από τη χορήγηση πεμ-προλιζουμάμπης σε ασθενείς με προχωρημέ-νο Μη-Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνευμόνων.Συγκεκριμένα, η 5ετής επιβίωση ήταν 23,2%για μη προθεραπευμένους και 15,5% για προ-θεραπευμένους ασθενείς. Μάλιστα, σε ασθε-νείς με υψηλότερα επίπεδα έκφρασης τουβιοδείκτη PD-L1 (≥50%) η 5ετής επιβίωσηέφθανε το 29,6% και το 25% για τους μη προ-θεραπευμένους και τους προθεραπευμένουςασθενείς, αντίστοιχα21.

Η μελέτη φάσης ΙΙΙb Check Mate 817 αξιο-λόγησε την ασφάλεια του συνδυασμού νιβο-λουμάμπης και ιπιλιμουμάμπης σε 817 ασθε-νείς με μη προθεραπευμένο, EGFR και ALKαρνητικό Μη-Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνευ-μόνων σταδίου IV. Οι ασθενείς κατηγοριοποι-ήθηκαν στην ομάδα Α (n=391) εάν είχαν κα-τάσταση ECOGPS: 0-1 και στην ομάδα Α1(n=198) εάν είχαν πτωχή λειτουργική δρα-στηριότητα ασθενούς ECOGPS: 2 ή συνοση-ρότητες (ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μετα-στάσεις, ηπατική ή και νεφρική ανεπάρκεια ήλοίμωξη HIV). Πρωτεύον καταληκτικό σημείοτης μελέτης ήταν η ασφάλεια, ενώ δευτε-ρεύον ήταν η αποτελεσματικότητα. Το προφίλασφάλειας του συνδυασμού ήταν παρόμοιομεταξύ των υποομάδων ασθενών, και η συγ-χορήγηση νιβολουμάμπης και ιπιλιμουμάμπηςήταν καλώς ανεκτή στην ομάδα Α1, παρά τιςυποκείμενες συνοσηρότητες ή το επηρεασμέ-νο επίπεδο γενικής κατάστασης των ασθε-νών. Μετά από 21 μήνες παρακολούθηση τωνασθενών της ομάδας Α και 14 μήνες στηνομάδα Α1, η μέση συνολική επιβίωση ήταν17,0 και 9,9 μήνες, αντίστοιχα. Το ποσοστόμονοετούς επιβίωσης ήταν 60% για τουςασθενείς της ομάδας Α (61% για εκείνους μεέκφραση του βιοδείκτηPD-L1 ≥1% και 58%για εκείνους με έκφραση PD-L1 <1%) και47% για τους ασθενείς της ομάδας Α1. Ταανωτέρω αποτελέσματα παρουσιάστηκαν στοΣυνέδριο Ανοσο-Ογκολογίας της ΕυρωπαϊκήςΕταιρείας Κλινικής Ογκολογίας τον περασμέ-νο Δεκέμβριο22.

Η οσιμερτινίμπη, ένας 3ης γενιάς αναστο-λέας της τυροσινικής κινάσης του επιδερμι-κού αυξητικού παράγοντα (EGFR), προσφέ-ρει όφελος στη συνολική επιβίωση, συγκριτι-

κά με τους παλαιότερους αναστολείς τυροσι-νικής κινάσης του EGFR, γεφιτινίμπη και ερ-λοτινίμπη, σε ασθενείς με προχωρημένο,EGFR θετικό Μη-Μικροκυτταρικό ΚαρκίνοΠνευμόνων, βάσει των τελικών αποτελεσμά-των ολικής επιβίωσης της μελέτης φάσης ΙΙΙFLAURA. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν38,6 μήνες με την οσιμερτινίμπη, έναντι των31,8 μηνών με τους άλλους δύο EGFR ανα-στολείς (HR: 0,799, 95% CI=0,647-0,967, p =0,462). Στα 3 χρόνια παρακολούθησης τωνασθενών, το 54% όσων έλαβαν θεραπεία μεοσιμερτινίμπη ήταν εν ζωή, σε σύγκριση με το44% του σκέλους ελέγχου. Βάσει της αρχικήςανάλυσης της μελέτης, η οσιμερτινίμπη βελ-τίωσε το ελεύθερο προόδου νόσου διάστημααπό 10,2 σε 18,9 μήνες, έναντι του EGFRαναστολέα 1ης γενιάς (βελτίωση της τάξεωςτου 54%, p<0,001). Οι συνηθέστερες ανεπι-θύμητες ενέργειες από τη χορήγηση του υπόμελέτη φαρμάκου ήταν το εξάνθημα και ητρανσαμινασαιμία. Είχε προηγηθεί, τον Απρί-λιο του 2018, η έγκριση από την ΑμερικανικήΑρχή Τροφίμων και Φαρμάκων της οσιμερτι-νίμπης ως θεραπεία 1ης γραμμής σε ασθενείςμε EGFR θετικό Μη-Μικροκυτταρικό ΚαρκίνοΠνευμόνων, βάσει θετικών αποτελεσμάτωνπρογενέστερων αναλύσεων της μελέτης FLA-URA.23

Δεδομένα ενδιάμεσης ανάλυσης της ανοι-χτής μελέτης φάσης ΙΙΙ CASPIAN καταδει-κνύουν όφελος επιβίωσης με την προσθήκηντουρβαλουμάμπης σε χημειοθεραπεία μεβάση την πλατίνα (σισπλατίνη ή καρβοπλατί-νη και ετοποσίδη), στην 1ης γραμμής θεραπεί-ας του προχωρημένου Μικροκυτταρικού Καρ-κίνου Πνευμόνων. Η ντουρβαλουμάμπη είναιένα πλήρως ανθρωποποιημένο μονοκλωνικόαντίσωμα ανοσοσφαιρίνηςG1κάπα (IgG1κ)που δρα ως εκλεκτικός αποκλειστής των αλ-ληλεπιδράσεων του PD-L1 με τους PD-1 καιCD80. Η διάμεση παρακολούθηση, τη στιγμήτου cut-off, ήταν 14,2 μήνες. Η μέση συνολικήεπιβίωση ήταν 13,0 μήνες στην υποομάδα τηςντουρβαλουμάμπης/πλατίνας/ετοποσίδης,έναντι 10,3 μηνών στην υποομάδα της πλατί-νας/ετοποσίδης (HR=0,73, p=0,0047). Ορυθμός προόδου νόσου ήταν 84,3% έναντι86,6% για τα σκέλη του υπό μελέτη φαρμά-κου και του ελέγχου, αντίστοιχα. Το μέσοελεύθερο προόδου νόσου διάστημα ήταν 5,1


μήνες έναντι 5,4 μηνών (HR = 0,78, 95%CI=0,65-0,94). Τοξικότητα grade 3 και 4 εμ-φανίστηκε στο 62% της ομάδας της ντουρβα-λουμάμπης και χημειοθεραπείας, και στο 62%της ομάδας της χημειοθεραπείας, με πιο κοι-νή και στα δύο σκέλη την ουδετεροπενία καιτην αναιμία. Διακοπή θεραπείας είχαμε στο9% και για τα δύο σκέλη, ενώ θάνατος απόανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφηκε στο5% και 6% των ασθενών, αντιστοίχως. Τέλος,οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σύστη-μα ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνηθέστε-ρες στο σκέλος της θεραπείας (20% για τονσυνδυασμό ανοσοθεραπείας με χημειοθερα-πεία, έναντι 3% για την χημειοθεραπεία)24.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτηςENZAMET25 που δημοσιεύτηκε στο New En-gland Journal of Medicine τον Ιούλιο του2019, στο μεταστατικό ορμονοαευαίσθητοκαρκίνο προστάτη (mHSPC) η προσθήκη εν-ζαλουταμίδης στον ανδρογονικό αποκλεισμόοδηγεί σε στατιστικά σημαντικό όφελος στοελεύθερο υποτροπής διάστημα νόσου καιστη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τηνπροσθήκη μη στεροειδών αντιανδρογόνων(μπικαλουταμίδη, νιλουταμίδη ή φλουταμί-δη)2. H ενζαλουταμίδη είναι αναστολέας τουανδρογονικού υποδοχέα. Στη μελέτη αυτή1125 άνδρες τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν LH-RH ανάλογο με προσθήκη είτε ενζαλουταμί-δης ή μη στεροειδούς αντιανδρογόνου(NSAA). To πρωτογενές καταληκτικό σημείοτης μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση. Δευ-τερογενή καταληκτικά σημεία περιελάμβαναντο ελεύθερο υποτροπής διάστημα νόσου,όπως αυτό ορίζονταν από την αύξηση τουPSA, το διάστημα ελεύθερο κλινικής επιδεί-νωσης και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Μετάαπό τρία χρόνια, η συνολική επιβίωση ήταν80% στο σκέλος της ενζαλουταμίδης συγκρι-τικά με 72% στο σκέλος των NSAA (HR:0,66;p 0,002). Επιπρόσθετα, τα διαστήματα αύξη-σης του PSA (HR:0,39; P <0,001) και κλινικήςεπιδείνωσης ή θανάτου (HR:0,40; P<0,001)ήταν υψηλότερα στην ομάδα της ενζαλουτα-μίδης συγκριτικά με την ομάδα των ΝSAA.

Περισσότεροι ασθενείς σταμάτησαν τη χορή-γηση ενζαλουταμίδης λόγω ανεπιθύμητωνενεργειών σε σχέση με τα NSAA. Στο σκέλοςτης ενζαλουταμίδης η πιο συχνή ανεπιθύμητηενέργεια ήταν η κόπωση, ενώ σπασμοί εμφα-νίστηκαν σε ποσοστό 1% συγκριτικά με 0%στην ομάδα των NSAA.

Αντίστοιχα με την ενζαλουταμίδη, έναςάλλος ανταγωνιστής του ανδρογονικού υπο-δοχέα, η απαλουταμίδη έδειξε παρόμοια απο-τελέσματα με την κλινική μελέτη TITAN26. Στημελέτη αυτή 1052 ασθενείς με μεταστατικόορμονοευαίσθητο καρκίνο προστάτη τυχαι-οποιήθηκαν να λάβουν ανάλογο LHRH με ήχωρίς απαλουταμίδη. Στους 22,6 μήνες παρα-κολούθησης το διάστημα ελεύθερο υποτρο-πής νόσου δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα τηςαπαλουταμίδης συγκριτικά με τους 22,8 μή-νες στην ομάδα του placebo (HR:0,48; P<0,0001). Επιπλέον η συνολική επιβίωση ήτανυψηλότερη στο σκέλος της απαλουταμίδης(82,4% vs 73,5%; HR 0,67; p=0,0053) καθώςκαι ο χρόνος μέχρι την έναρξη χημειοθερα-πείας (HR 0,59; p<0,0001). Δεν παρατηρήθη-καν διαφορές στις ανεπιθύμητες ενέργειεςανάμεσα στις δύο ομάδες.

Στο Ευρωπαϊκό συνέδριο ογκολογίας το2019 (ESMO) ανακοινώθηκαν τα αποτελέσμα-τα της κλινικής μελέτης PRO found27 πουαφορούσαν τη χορήγηση ολαπαρίμπης σεασθενείς με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρ-κίνο προστάτη και μεταλλάξεις σε γονίδιαομόλογου ανασυνδυασμού. Η ολαπαρίμπη εί-ναι αναστολέας του PARP, ενός ενζύμου πουεμπλέκεται στους μηχανισμούς επιδιόρθωσηςτου DNA. Στην κλινική αυτή μελέτη φάσηςτρία, ασθενείς με μεταλλάξεις στα γονίδιαομόλογου ανασυνδυασμού και μεταστατικόευνουχοάντοχο καρκίνο προστάτη που είχανπρόοδο νόσου μετά από χορήγηση νεότερουαντιανδρογόνου τυχαιοποιήθηκαν να λάβουνολαπαρίμπη έναντι του άλλου αντιανδρογό-νου. Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της με-λέτης ήταν το ελεύθερο διάστημα απεικονιστι-κής επιδείνωσης, ενώ μετά από πρόοδο νό-σου επιτρέπονταν η μεταπήδηση στο άλλοσκέλος της μελέτης. Το διάμεσο ελεύθεροδιάστημα απεικονιστικής επιδείνωσης στουςασθενείς που έφεραν μετάλλαξη στο BRCA1ή 2 ή ATM ήταν 7,39 μήνες έναντι 3,5 στο σκέ-λος του αντιανδρογόνου, με 51% μείωση του


Καρκίνος προστάτηΚαρκίνος προστάτη

κινδύνου υποτροπής της νόσου (P <0,0001).Η PROfound είναι η πρώτη θετική μελέτη χο-ρήγησης στοχευμένης θεραπείας σε ασθενήςμε μεταστατικό καρκίνο προστάτη.

Η χορήγηση ταξανών και αντι-ανδρογονι-κής θεραπείας στο μεταστατικό ευνουχοάν-τοχο καρκίνο προστάτη αποτελούν θεραπείεςεκλογής. Η βέλτιστη αλληλουχία θεραπειώνόμως παραμένει άγνωστη. Στο ερώτημα αυτόέδωσε απάντηση η κλινική μελέτη CARD28, τααποτελέσματα της οποίας ανακοινώθηκανστο Ευρωπαϊκό συνέδριο ογκολογίας το2019. Στη μελέτη αυτή, που συμμετείχε και τοκέντρο μας, ασθενείς με μεταστατικό ευνου-χοάντοχο καρκίνο προστάτη που είχαν λάβειδοσεταξέλη και αντι-ανδρογόνο τυχαιοποι-ήθηκαν να λάβουν καμπαζιταξέλη ή το εναλ-λακτικό αντι-ανδρογόνο. Στο σκέλος της καμ-παζιταξέλης το διάμεσο διάστημα ελεύθερουποτροπής ήταν οχτώ μήνες έναντι τριών μη-νών στο σκέλος του αντιανδρογόνου (R 0,54;95% CI 0,40–0,73; p < 0,0001), ενώ η συνολι-κή επιβίωση ήταν 13.6 μήνες έναντι 11 μηνών(HR 0,64; 95% CI 0,46–0,89; p = 0,0078) παράτου γεγονότος ότι επιτρέπονταν μεταπήδησηστο έτερο σκέλος της μελέτης. Τα αποτελέ-σματα αυτά οδήγησαν στην καθιέρωση τηςΚαμπαζιταξέλης, ως θεραπεία εκλογής στην3η γραμμή θεραπείας του μεταστατικού ευ-νουχοάντοχου καρκίνου προστάτη.

Τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης φάσε-ως δύο EV-20129, οδήγησαν στην έγκριση τουφαρμάκου Ενφορτουμάμπης βεντοετίνη ωςτρίτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με με-ταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο που είχαν λά-βει προηγουμένως χημειοθεραπεία και ανο-σοθεραπεία. Η Ενφορτουμάμπη βεντοετίνηείναι ένα συζευγμένο αντίσωμα έναντι της Νε-κτίνης-4, μια πρωτεΐνη με υψηλά επίπεδα έκ-φρασης στο ουροθήλιο. Στη μελέτη EV-201ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστα-τικό ουροθηλιακό καρκίνο που είχαν πρόοδονόσου μετά από χορήγηση πλατινούχου συν-δυασμού και ανοσοθεραπείας έλαβαν Ενφορ-τουμάμπη. Η μελέτη έδειξε αυξημένα ποσο-

στά αντικειμενικής ανταπόκρισης και διάρκειαανταπόκρισης. Συγκεκριμένα, τα ποσοστά αν-τικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 44% (95% CI:35,1, 53,2) με τα ποσοστά πλήρους και μερι-κής ανταπόκρισης να ανέρχονται σε 12% και32%, αντίστοιχα. Η μέση διάρκεια ανταπόκρι-σης ήταν 7,6 μήνες. Οι πιο συχνά ανεπιθύμη-τες ενέργειες ήταν κόπωση, περιφερική νευ-ροπάθεια και υπεργλυκαιμία. Τα αποτελέσμα-τα της μελέτης οδήγησαν στην έγκριση τουφαρμάκου από τον FDA.

Στην κλινική μελέτη JAVELIN bladder 100ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστα-τικό ουροθηλιακό καρκίνο που είχαν λάβειπλατινούχο συνδυασμό χωρίς υποτροπή τηςνόσου, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν συντήρη-ση με αβελουμαμπή έναντι παρακολούθησης.Η αβελουμάμπη είναι μονοκλωνικό αντίσωμαέναντι του PD-L1, που έχει ήδη έγκριση ωςθεραπεία 2ης γραμμής στο μεταστατικό ουρο-θηλιακό καρκίνο. Πρωταρχικό καταληκτικόσημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίω-ση. Η μελέτη οδήγησε σε όφελος επιβίωσηςαπό τη χορήγηση της αβελουμάμπης ως συν-τήρηση.

Η συχνότητα του κολοορθικού καρκίνου αυξά-νεται και η ηλικία διάγνωσης μετατοπίζεται σενεότερα άτομα με συνέπεια την αλλαγή τωνκατευθυντήριων οδηγιών για το χρόνο έναρ-ξης του προσυμπτωματικού ελέγχου για τη νό-σο στο γενικό πληθυσμό. Παράλληλα, η ανα-γνώριση των μοριακών υποτύπων της νόσουέχει προσφέρει νέες θεραπευτικές δυνατότη-τες σε συγκεκριμένες κατηγορίες ασθενών. Οιασθενείς με μεταστατική νόσο που φέρουν με-ταλλάξεις του γονιδίου BRAF είναι γνωστό ότιέχουν χειρότερη πρόγνωση. Πρόσφατα, ανα-κοινώθηκε η μελέτη φάσης ΙΙΙ BEACON πουδιεξήχθη σε 665 ασθενείς με BRAF V600Emutμεταστατικό κολοορθικό καρκίνο που είχανπρόοδο νόσου μετά από 1 ή 2 γραμμές θερα-πείας. Η μελέτη συνέκρινε τη θεραπεία με τηντριπλέτα ενκοραφενίμπης (BRAF αναστολέας),μπινιμετινίμπης (ΜΕΚ αναστολέας) και σετου-ξιμάμπης (EGFR αναστολέας) έναντι του δι-πλού συνδυασμού με ενκοραφενίμπη και σε-


Καρκίνος ουροδόχου Καρκίνος ουροδόχου κύστεωςκύστεως

Κολοορθικός καρκίνοςΚολοορθικός καρκίνος

τουξιμάμπη και του σκέλους της χημειοθερα-πείας επιλογής του θεράποντος ιατρού. Ο τρι-πλός συνδυασμός αύξησε σημαντικά έναντιτης χημειοθεραπείας τόσο τη συνολική επιβίω-ση (9,0 μήνες έναντι 5,4 μηνών του σκέλουςτης ΧΜΘ) όσο και το διάστημα ως την πρόοδονόσου (4,3 μήνες έναντι 1,5 αντίστοιχα). Πα-ράλληλα και τα ποσοστά αντικειμενικής αντα-πόκρισης ήταν πολύ ανώτερα από τον τριπλόσυνδυασμό στοχευουσών θεραπειών (26%έναντι 2% με τη χημειοθεραπεία)30. Το προφίλασφαλείας του τριπλού συνδυασμού ήταναποδεκτό και οι κυριότερες ανεπιθύμητεςενέργειες που εμφάνισαν οι ασθενείς ήταν οιδιάρροιες, αναιμία και κόπωση.

Μετά από χρόνια μια νέα θεραπευτική επιλογήπροστέθηκε φέτος για τους ασθενείς με καρ-κίνο παγκρέατος. Αυτό προέκυψε από τα δε-δομένα της μελέτης POLO31, μιας τυχαιοποι-ημένης φάσης ΙΙΙ μελέτης όπου εντάχθηκαν154 ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμαπαγκρέατος και παθολογικές ή ύποπτες γαμε-τικές μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2(gBRCAm), (όπως διαγιγνώσκονται από εγκε-κριμένο τεστ). Στη μελέτη εντάσσονταν μόνοασθενείς που έλαβαν θεραπεία πρώτης γραμ-μής με πλατινούχο συνδυασμό χωρίς να εμφα-νίσουν πρόοδο νόσου και ελάμβαναν είτε τοναναστολές PARP, ολαπαρίμπη είτε εικονικόφάρμακο. Η ολαπαρίμπη διπλασίασε το διά-στημα ως την πρόοδο νόσου (7,4 μήνες για τοσκέλος της ολαπαρίμπης έναντι 3,8 μήνες γιατο σκέλος του εικονικού φαρμάκου) αλλά καιτα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης τηςνόσου (23% έναντι 12% αντίστοιχα). Οι συνη-θέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία,κόπωση, εμετός, κοιλιακό άλγος, αναιμία καιδιάρροια. Βάση των αποτελεσμάτων της μελέ-της POLO, o FDA ενέκρινε τη χρήση της ολα-παρίμπης ως θεραπεία συντήρησης σε ασθε-νείς με μεταστατικό καρκίνο παγκρέατος.

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα αποτελεί μια

από τις συχνότερες κακοήθειες παγκοσμίως.Το νόσημα είναι ανθεκτικό στη χημειοθερα-πεία και μέχρι τώρα ο αναστολέας τυροσινικ-κών κινασών σοραφενίμπη αποτελούσε τη θε-ραπεία επιλογής για τη συστηματική νόσο.Πρόσφατα, όμως ανακοινώθηκε η μελέτη Im-brue150 που εξέτασε την αποτελεσματικότητατου συνδυασμού του αντι-PD-L1 παράγονταατεζολιζουμάμπης και του αντιαγγειογενετικούπαράγοντα μπεβασιζουμάμπης έναντι της κα-θιερωμένης αγωγής με σοραφενίμπη32. Πρό-κειται για μια μελέτη φάσης ΙΙΙ που ενέταξε501 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ηπατοκυτταρι-κό καρκίνωμα και απέδειξε ότι ο συνδυασμόςατεζολιζουμάμπης και μπεβασιζουμάμπης υπε-ρείχε τόσο στη συνολική επιβίωση, όσο καιστο διάστημα ως την πρόοδο της νόσου αλλάκαι στο ποσοστό των ανταποκρίσεων. Ο συν-δυασμός αυτός αναμένεται να αποτελέσει τηνκαινούργια θεραπεία εκλογής στην 1η γραμμήγια το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.


1. MAMOUNAS EP, BANDOS OSH, LEM-BERKSY BC, et al: Use of letrozole after aro-matase inhibitor-based therapy in post-menopausal breast cancer (NRG Oncology/NS-ABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology.2019 Jan 01;20(1):88-99.

2. KIM HA, LEE JW, NAM SJ, et al: Adding Ovari-an Suppression to Tamoxifen for PremenopausalBreast Cancer: A Randomized Phase III Trial. JClin Oncol. 2019 Sep 16:Jco1900126.

3. PIVOT X, ROMIEU G, DEBLED M, et al: 6months versus 12 months of adjuvant trastuzumabin early breast cancer (PHARE): final analysis ofa multicentre, open-label, phase 3 randomised tri-al. Lancet. 2019 Jun 29;393(10191):2591-8.

4. EARL HM, HILLER L, VALLIER AL, et al: 6versus 12 months of adjuvant trastuzumab forHER2-positive early breast cancer (PERSE-PHONE): 4-year disease-free survival results of arandomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet.2019 Jun 29;393(10191):2599-612.

5. TOLANEY SM, GUO H, PERNAS S, BARRYWT, et al: Seven-Year Follow-Up Analysis of Ad-juvant Paclitaxel and Trastuzumab Trial for N-ode-Negative, Human Epidermal Growth FactorReceptor 2-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol.2019 Aug 01;37(22):1868-75.


Καρκίνος παγκρέατοςΚαρκίνος παγκρέατος

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμαΗπατοκυτταρικό καρκίνωμα

6. GNANT M, PFEILER G, STEGER GG, et al:Adjuvant denosumab in postmenopausal patientswith hormone receptor-positive breast cancer(ABCSG-18): disease-free survival results from arandomised, double-blind, placebo-controlled,phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Mar01;20(3):339-51.

7. HORTOBAGYI GN, STEMMER S, BURRISH, et al: Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer, N Engl J Med,November 3, 2016, 375:1738-1748.

8. IM S, LU Y, BARDIA A et al: Overall Survivalwith Ribociclib plus Endocrine Therapy in BreastCancer N Engl J Med, July 25, 2019 381:307-316.

9. SLEDGE G, TOI M, NEVEN P, MONARCH 2:Overall survival of abemaciclib plus fulvestrant inpatients with HR+, HER2- advanced breast can-cer, Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5):v851-v934.

10. ANDRE F, CIRUELOS E, RUBOVSZKY G, etal: Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Re-ceptor–Positive Advanced Breast Cancer, N EnglJ Med, May 16, 2019; 380:1929-1940.

11. MODI S, SAURA C, YAMASHITA T, et al:Trastuzumab Deruxtecan in Previously TreatedHER2-Positive Breast Cancer, N Engl J Med, De-cember 11, 2019, Online.

12. FERLAY J, STELIAROVA-FOUCHER E,LORTET-TIEULENT J, ROSSO S, COEBERGHJW, COMBER H, et al: Cancer incidence and mor-tality patterns in Europe: estimates for 40 countriesin 2012. Eur J Cancer. 2013;49(6):1374-403.

13. The Cancer Genome Atlas Research N. Integrat-ed genomic analyses of ovarian carcinoma. Na-ture. 2011;474:609.

14. GONZÁLEZ-MARTÍN A, POTHURI B, VER-GOTE I, et al: Niraparib therapy in patients withnewly diagnosed advanced ovarian cancer (PRI-MA/ENGOT-OV26/GOG-3012 study). ESMOCongress 2019. Abstract LBA1. Presented Sep-tember 28, 2019.

15. GONZÁLEZ-MARTÍN A, POTHURI B, VER-GOTE I, et al: Niraparib in patients with newly di-agnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med.September 28, 2019 (early release online).

16. RAY-COQUARD IL, PAUTIER P, PIGNATAS, et al: Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial:Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenancetherapy in patients with newly diagnosed, ad-vanced ovarian cancer treated with platinum-based chemotherapy plus bev. ESMO Congress2019. Abstract LBA2_PR. Presented September28, 2019.

17. MOORE K, COLOMBO N, SCAMBIA G, et al:Maintenance olaparib in patients with newly diag-nosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med379:2495-2505, 2018.

18. COLEMAN RL, FLEMING GF, BRADY MF, etal: VELIA/GOG-3005: Integration of veliparibwith front-line chemotherapy and maintenance inwomen with high-grade serous carcinoma of ovar-ian, fallopian tube, or primary peritonealorigin. ESMO Congress 2019. Abstract LBA3.Presented September 28, 2019.

19. COLEMAN RL, FLEMING GF, BRADY MF, etal: Veliparib with first-line chemotherapy and asmaintenance therapy in ovarian cancer. N Engl JMed. September 28, 2019 (early release online).

20. U.S. Food and Drug Administration: Simultane-ous review decisions for pembrolizumab pluslenvatinib in Australia, Canada, and the United S-tates. Available at www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/simultaneous-review-decisions-pembrolizumab-plus-lenvatinib-aus-tralia-canada-and-us. Accessed October 7, 2019.

21. GARON EB, HELLMANN MD, RIZVI NA, etal: Five-year overall survival for patients with ad-vanced non-small-cell lung cancer treated withpembrolizumab: Results from the phase IKEYNOTE-001 study. J Clin Oncol 37:2518-2527,2019.

22. BARLESI F, AUDIGIER-VALETTE C, FELIPE, et al: CheckMate 817: First-line nivolumab +ipilimumab in patients with ECOG PS 2 and otherspecial populations with advanced NSCLC. 2019World Conference on Lung Cancer. AbstractOA04.02.

23. RAMALINGAM SS, GRAY JE, OHE Y, et al:Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC(FLAURA): Final overall survival analysis. ES-MO 2019 Congress. Abstract LBA5_PR.

24. PAZ-ARES L, DVORKIN M, CHEN Y, et al:Durvalumab plus platinum–etoposide versus plat-inum–etoposide in first-line treatment of exten-sive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): arandomised, controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet 394:1929-1939, 2019.

25. DAVIS ID, MARTIN AJ, STOCKLER MR, etal: Enzalutamide with Standard First-Line Thera-py in Metastatic Prostate Cancer. The New Eng-land journal of medicine 2019;381:121-31.

26. CHI KN, AGARWAL N, BJARTELL A, et al: A-palutamide for Metastatic, Castration-SensitiveProstate Cancer. The New England journal ofmedicine 2019;381:13-24.


27. HUSSAIN M, MATEO J, FIZAZI K, et al:PROfound: Phase III study of olaparib versusenzalutamide or abiraterone for metastatic cas-tration-resistant prostate cancer (mCRPC) withhomologous recombination repair (HRR) genealterations. Annals of Oncology 2019;30:v881-v2.

28. DE WIT R, DE BONO J. Cabazitaxel versus Abi-raterone or Enzalutamide in Metastatic ProstateCancer. 2019;381:2506-18.

29. PETRYLAK DP BA, O’DONNELL PH, et al:EV-201: Results of enfortumab vedotinmonotherapy for locally advanced or metastaticurothelial cancer previously treated with platinumand immune checkpoint inhibitors. J Clin Oncol2019 2019.

30. KOPETZ S, GROTHEY A, YAEGER R, VANCUTSEM et al; Encorafenib, Binimetinib, andCetuximab in BRAF V600E-Mutated ColorectalCancer. N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1632-

1643. doi: 10.1056/NEJMoa1908075. Epub 2019Sep 30.

31. GOLAN T, HAMMEL P, RENI M, VAN CUT-SEM E, MACARULLA T, HALL MJ, PARK JO,HOCHHAUSER D, ARNOLD D, OH DY,REINACHER-SCHICK A, TORTORA G, AL-GÜL H, O’REILLY EM, MCGUINNESS D, CUIKY, SCHLIENGER K, LOCKER GY, KINDLERHL. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl JMed. 2019 Jul 25;381(4):317-327.

32. Abstract LBA3 ‘IMbrave150: Efficacy and safetyresults from a ph III study evaluating atezolizum-ab (atezo) + bevacizumab (bev) vs sorafenib (Sor)as first treatment (tx) for patients (pts) with unre-sectable hepatocellular carcinoma (HCC)’ will bepresented by Ann-Lii Cheng during the Presiden-tial Symposium on Saturday, 23 November 2019,11:00-12:30 (SGT) in Hall 406. Annals of Oncolo-gy, Volume 30, 2019 Supplement 9.


Ενδοκρινολογικά μεταβολικά νοσήματα

Ενδοκρινολογικά μεταβολικά νοσήματα

Νοσήματα του θυρεοειδούς αδέναΝοσήματα του θυρεοειδούς αδένα

Κ. Σαλτίκη

• Στον υποκλινικό υποθυρεοειδισμό σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν συνι-στάται θεραπεία

• Νέο ειδικό αντιγόνο για τη θεραπεία της θυρεοειδίτιδας Graves’

• Μακρόχρονη χορήγηση μεθιμαζόλης σχετίζεται με μειωμένα ποσοστάυποτροπής σε υπερθυρεοειδισμό λόγω νόσου Graves’

• Η χορήγηση θυροξίνης σε ευθυρεοειδικές έγκυες με θετικά θυρεοειδι-κά αυτοαντισώματα δεν βελτιώνει την έκβαση των κυήσεων

• Μονοκλωνικά αντισώματα στη θεραπεία της βαριάς μορφής θυρεοειδι-κής οφθαλμοπάθειας και πρόσφατη έγκριση του teprotumumab

• Ενεργός παρακολούθηση μικροκαρκινωμάτων χαμηλού κινδύνου

• Χρησιμοποίηση ραδιοσυχνοτήτων και μικροκυμάτων για τη θερμικήκαταστροφή μικροκαρκινωμάτων χαμηλού κινδύνου

• Νέες οδηγίες από την Ευρωπαϊκή Θυρεοειδική Εταιρία για την αντιμε-τώπιση του ανθεκτικού στο ραδιοϊώδιο θυλακιοκυτταρικού θυρεοειδι-κού καρκίνου

• Νέα φάρμακα (εκλεκτικοί αναστολείς υποδοχέων και ανοσοθεραπεί-ες) υπό κλινικές μελέτες για τον μεταστατικό καρκίνο

• Συνδυασμός dabrafenib (αναστολέας BRAF) και trametinib (αναστολέ-ας MEK) ή μονοθεραπεία με vemurafenib για το αναπλαστικό θυρεοει-δικό καρκίνωμα

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Ο υποθυρεοειδισμός είναι είτε υποκλινικός εί-τε αληθής. Η κλασική θεραπεία του υποθυρε-οειδισμού γίνεται με ορμονική υποκατάστασημε λεβοθυροξίνη. Η θεραπεία του υποκλινι-κού υποθυρεοειδισμού συστήνεται σε νεώτε-ρα άτομα κυρίως όταν τα επίπεδα της TSH εί-ναι πάνω από 10mU/L ή επί κλινικής συμπτω-ματολογίας ήπιου υποθυρεοειδισμού1. Σε ηλι-κιωμένους ασθενείς με υποκλινικό υποθυρε-οειδισμό δεν συνιστάται θεραπεία ορμονικήςυποκατάστασης με θυροξίνη. Σε μία προοπτι-κή μελέτη σε 251 ηλικιωμένους ασθενείς >80ετών με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό, η χορή-γηση θυροξίνης δεν βελτίωσε την κλινικήσυμπτωματολογία σε σχέση με την ομάδαελέγχου, οπότε και αμφισβητείται το όφελοςαπό την θεραπεία του2. Είναι ενδιαφέρον ότιστις ΗΠΑ γενικοί ιατροί και κυρίως ενδοκρινο-λόγοι ενδίδουν στην πίεση που ασκούν οιασθενείς τόσο για την συνταγογράφησησκευασμάτων πέραν της συνθετικής θυροξί-νης όσο και στην αναπροσαρμογή της δοσο-λογίας βάσει των αναφερόμενων από τουςασθενείς συμπτωμάτων ή των επιπέδων Τ3,TSH, με αποτέλεσμα να μην γίνεται τελικώςορθή θεραπευτική διαχείριση3.

Στον ανθεκτικό στη θεραπεία με λεβοθυ-ροξίνη υποθυρεοειδισμό, όπως αναφέρεταισε πρόσφατη ανασκόπηση, χρειάζεται να γί-νεται συστηματική διερεύνηση του γαστρεντε-ρικού συστήματος για πιθανή δυσαπορρόφη-ση ή και αλλαγή της μορφής του σκευάσμα-τος λεβοθυροξίνης, όπως είναι η υγρή μορ-φή4. Όσον αφορά υποθυρεοειδικούς ασθενείςκαταγεγραμμένους στο Εθνικό Μητρώο τηςΔανίας, η διάρκεια υποθεραπείας ή υπερθε-ραπείας τους σχετίζεται με αυξημένο καρ-διαγγειακό κίνδυνο5. Αντίστοιχη καταγραφήπερίπου 225.000 ασθενών με καρδιακή ανε-πάρκεια έδειξε ότι εκείνοι που έλαβαν θερα-πεία με θυροξίνη παρουσίαζαν αυξημένο κίν-δυνο για θάνατο από καρδιαγγειακό σύμβαμακαι αυξημένη συνολική θνητότητα συγκριτικάμε ασθενείς που δεν ελάμβαναν θυροξίνη6. Ηαπόφαση για θεραπεία ηλικιωμένων ασθενώνμε υποθυρεοειδισμό χρειάζεται ιδιαίτερη προ-σοχή και ορθή αξιολόγηση παραγόντων όπως

είναι η γενική κλινική κατάσταση, οι συνοση-ρότητες και τα επίπεδα των ορμονών έτσιώστε να αποφευχθεί η υπερθεραπεία και οιεπιπλοκές που αυτή συνεπάγεται7,8.

Ένα ποσοστό 5-10% των ασθενών που μετην θεραπεία υποκατάστασης φυσιολογικο-ποιούν τα επίπεδα της TSH εξακολουθούν ναέχουν συμπτωματολογία υποθυρεοειδισμού.Μία πιθανή εξήγηση είναι η ανεύρεση πολυ-μορφισμών στο γονίδιο της αποϊωδινάσηςπου μετατρέπει στην περιφέρεια την Τ4 σεδραστική Τ3 και οι οποίοι θα μπορούσαν ναοδηγήσουν σε μερικό ιστικό υποθυρεοειδισμόμε την αντίστοιχη συμπτωματολογία9. Σε μίαμελέτη 75 ημερών σε 36 υποθυρεοειδικούςμετά από θυρεοειδεκτομή η χορήγηση συν-δυασμού Τ3 με Τ4 δεν βελτίωσε μεταβολικούςπαράγοντες συγκριτικά με χορήγηση μόνοθυροξίνης σε διάφορες δοσολογίες αν και αρ-κετοί ασθενείς προτίμησαν τον συνδυασμότων δύο ορμονών10. Σύμφωνα με ανακοίνωσηπου αφορούσε ιατρούς μέλη της Αμερικανι-κής Θυρεοειδικής Εταιρίας, ο συνδυασμός Τ3και Τ4 προτιμάται συχνότερα από ιατρούς τηςΒορείου Αμερικής παρά της Ευρώπης11.

Σε μια πιλοτική μελέτη σε ασθενείς με έμ-φραγμα μυοκαρδίου και σύνδρομο χαμηλήςT3 (Low T3 syndrome) η χορήγηση Τ3 βελτίω-σε την δυσλειτουργία του μυοκαρδίου χωρίςπεραιτέρω επιπλοκές12. Στο σπάνιο γενετικόσύνδρομο Allan-Herndon-Dudley ο μεταφορέ-ας θυρεοειδικών ορμονών MCT8 είναι ανε-παρκής και αυτό οδηγεί σε νοητική και κινητι-κή υστέρηση των πασχόντων ταυτόχρονα μεχρόνια Τ3 θυρεοτοξίκωση. Σε 50 πάσχοντεςχορηγήθηκε στα πλαίσια πολυκεντρικής μελέ-της φάσης ΙΙ το Τ3-ανάλογο Triac το οποίοήταν αποτελεσματικό στην βελτίωση των επι-πέδων των θυρεοειδικών ορμονών και της πε-ριφερικής θυρεοτοξίκωσης13.

H λήψη αναστολέα τυροσινικών κινασώνπριν από χορήγηση αναστολέων PD1 σεασθενείς με μεταστατικό καρκίνο συμπαγώνοργάνων είναι σημαντικός προδιαθεσικός πα-ράγοντας για την ανάπτυξη υποθυρεοειδι-σμού στο 63.2% αυτών των περιπτώσεων14.

Η κλασσική θεραπεία της νόσου Graves’ περι-

172 ΝΟΣHΜΑΤΑ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟYΣ ΑΔEΝΑ

ΥποθυρεοειδισμόςΥποθυρεοειδισμός

ΥπερθυρεοειδισμόςΥπερθυρεοειδισμός

λαμβάνει τα αντιθυρεοειδικά φάρμακα (ταοποία σταματούν την σύνθεση και απελευθέ-ρωση θυρεοειδικών ορμονών), την καταστρο-φή του θυρεοειδούς με ραδιοϊώδιο (RAI) ήτην χειρουργική αφαίρεση του αδένα. Μία με-λέτη σε 1186 ασθενείς με θυρεοειδίτιδα Gra-ves’ έδειξε ότι οι μισοί από αυτούς που θερα-πεύονται με αντιθυρεοειδικά φάρμακα θαχρειαστούν περαιτέρω θεραπεία με RAI ή χει-ρουργείο, ενώ μόνο το 40% εξ αυτών θα πα-ραμείνουν τελικώς ευθυρεοειδικοί χωρίς πε-ραιτέρω λήψη ορμονικής υποκατάστασης. Το20% συνολικά των ασθενών της μελέτης δενέχει ρυθμισμένη θυρεοειδική λειτουργία ακό-μη και μετά από 6-10 έτη παρακολούθησης15.Ασθενείς με νόσο Graves’ που έχουν ρυθμι-στεί ταχέως και εκείνοι που θεραπεύτηκανεπιτυχώς με RAI έχουν καλύτερη επιβίωση σεσχέση με εκείνους που είτε έλαβαν αντιθυρε-οειδικά φάρμακα είτε δεν ανταποκρίθηκανστο RAI, καθώς και σε σχέση με υγιή άτομααπό ιστορική ομάδα ελέγχου16. Ασθενείς μευπερθυρεοειδισμό που έλαβαν θεραπευτικόRAI έχουν ελαφρώς μεγαλύτερο κίνδυνο γιαανάπτυξη καρκίνου συμπαγών οργάνων όπωςέδειξε μακροπρόθεσμη προοπτική μελέτη17.Μία άλλη μελέτη συνέκρινε προοπτικά τη χο-ρήγηση μικρής δόσης μεθιμαζόλης για μεγά-λο χρονικό διάστημα (60-120 μηνών) συγκρι-τικά με την κλασική βραχύχρονη θεραπεία(18-24 μήνες). Διαπιστώθηκαν πολύ χαμηλό-τερα ποσοστά υποτροπής του υπερθυρεοει-δισμού εντός των επόμενων 48 μηνών στηνομάδα της μακρόχρονης αγωγής συγκριτικάμε την ομάδα της πιο βραχυχρόνιας αγωγής(15% vs 53%). Στην τελευταία ομάδα η ηλικία,τα επίπεδα της Τ3, των διεγερτικών αυτοαντι-σωμάτων έναντι του υποδοχέα TSH (TRAB)και η παρουσία συγκεκριμένων πολυμορφιώνέπαιζαν καθοριστικό προγνωστικό ρόλο γιατην υποτροπή του υπερθυρεοειδισμού18.

Λόγω των δυσκολιών στη ρύθμιση της θυ-ρεοειδικής λειτουργίας και των συχνών υπο-τροπών του υπερθυρεοειδισμού σε ασθενείςμε θυρεοειδίτιδα Graves’ δοκιμάζονται νέαφάρμακα. Ένα νέο μονοκλωνικό αντίσωμα, τοIscalimab (αντιCD40), χορηγήθηκε στα πλαί-σια μελέτης φάσης ΙΙ σε 15 ασθενείς. Επι-τεύχθηκε κλινικός και εργαστηριακός ευθυρε-οειδισμός στο 47% των ασθενών, όμως πε-ρισσότεροι από τους μισούς υποτροπίασαν

μετά την διακοπή της αγωγής19. Δοκιμάστηκεγια πρώτη φορά ένα ειδικό αντιγόνο (antigenspecific immunotherapy) στα πλαίσια μελέτηςφάσης Ι διάρκειας 18 εβδομάδων σε 12 υπερ-θυρεοειδικούς ασθενείς. Πρόκειται για ένασυνδυασμό δύο διαλυτών συνθετικών πεπτι-δίων με παρόμοια αλληλουχία με αυτή τουυποδοχέα της TSH (TSHR). Ο παράγονταςαυτός (ATX-GD-59) συνδεόμενος με μόριατου ΗLA-DR μειώνει την ενεργοποίηση αντι-γονοπαρουσιαστικών κυττάρων αυξάνονταςτην ανοχή των Τ κυττάρων. Στην αγωγή αυτήαπάντησε ευνοϊκά το 70% των ασθενών20.Εκτός από αυτούς τους παράγοντες δοκιμά-ζονται και άλλα φάρμακα που στοχεύουν κυτ-ταροκίνες (ο αντιTNFα παράγοντας etaner-cept και ο anti- IL6 παράγοντας tocilizumab)καθώς και ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσω-μα (έναντι των CD20). Αυτά τα φάρμακα μπο-ρεί μελλοντικά να έχουν κάποιο ρόλο στη θε-ραπεία τόσο της θυρεοειδίτιδας Graves’ όσοκαι της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας(ΘΟ)21. Τέλος για την αντιμετώπιση του σοβα-ρού προκνημιαίου μοιξηδήματος (σπάνια εκ-δήλωση της θυρεοειδίτιδας Graves’) χορηγή-θηκε σε οκτώ ασθενείς είτε ανοσοσφαιρίνη(IVIg A) είτε rituximab. Παρατηρήθηκε κλινικήβελτίωση των ασθενών με λίγο ευνοϊκότερηαπάντηση στο rituximab22.

Μία πρόσφατη μεταανάλυση που αφορούσετην χορήγηση θυροξίνης σε ευθυρεοειδικέςέγκυες με θετικά ΑΘΑ δεν έδειξε βελτίωσητων εκβάσεων των κυήσεων. Η δοσολογία καιο χρόνος που έγινε η παρέμβαση μπορεί ναέχουν κλινική σημασία23. Σε διπλή τυφλή με-λέτη έγινε χορήγηση θυροξίνης ή placebo σεευθυρεοειδικές έγκυες γυναίκες με αυξημένααντιθυρεοειδικά αντισώματα και ιστορικόαποβολών και δεν διαπιστώθηκε αυξημένοποσοστό γεννήσεων ζώντων νεογνών στηνομάδα που έλαβε θυροξίνη συγκριτικά με τηνομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο24. Απόκαταγραφές του Εθνικού Μητρώου της Δα-νίας 2720 παιδιά είχαν εκτεθεί σε αντιθυρε-οειδικά φάρμακα κατά την κύηση. Παρατηρή-θηκε αύξηση συγγενών διαταραχών (9,6% σε

173ΝΟΣHΜΑΤΑ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟYΣ ΑΔEΝΑ

Θυρεοειδής και κύησηΘυρεοειδής και κύηση

χρήση μεθιμαζόλης, 8,3% σε χρήση προπυλ-θειουρακίλης) συγκριτικά με παιδιά που δενεκτέθηκαν (6,7%) παρά το γεγονός ότι οι μη-τέρες ήταν βιοχημικά ευθυρεοειδικές25. Αντί-στοιχη καταγραφή έδειξε ότι δεν διέφερανως προς τις γλωσσικές ικανότητες παιδιά ηλι-κίας 8 ετών των οποίων οι μητέρες ελάμβα-ναν θεραπεία με θυροξίνη κατά την κύηση, σεσχέση με εκείνα των οποίων οι μητέρες δενελάμβαναν26.

Είναι δύσκολο να προβλεφθεί ποιοι ασθενείςθα αναπτύξουν ΘΟ μετά τη διάγνωση νόσουGraves’. Έχουν χρησιμοποιηθεί νέα φάρμακαόπως τα μονοκλωνικά αντισώματα tocilizu-mab, teprotumumab (αντίσωμα έναντι τουυποδοχέα του IGF1) με πολύ ενθαρρυντικάαποτελέσματα στην βαριάς μορφής ΘΟ21.Μάλιστα το teprotumumab έχει χορηγηθεί σεμελέτες φάσης ΙΙΙ και έχει δείξει βελτίωση τηςπρόπτωσης των οφθαλμών στο 71,4% τωνασθενών έναντι 20% στην ομάδα ελέγχου27.Έτσι τον Ιανουάριο 2020 το teprotumumabεγκρίθηκε από τον FDA για την θεραπεία τηςΘΟ. Η χορήγηση ενός άλλου μονοκλωνικούαντισώματος του rituximab σε 12 ασθενείς σεενεργή ΘΟ ήταν αποτελεσματική και ασφα-λής και συνέβαλε στην ανάγκη για μειωμένεςδόσεις κορτικοστεροειδών28.

Η συνήθης θεραπευτική τακτική στους κα-λοήθεις όζους του θυρεοειδούς είναι η παρα-κολούθηση. Στις περιπτώσεις συμπτωματικώνθυρεοειδικών όζων, πέραν της χειρουργικήςαντιμετώπισης, προτείνονται και άλλες μέθο-δοι όπως η θερμική καταστροφή τους με ρα-διοσυχνότητες29, μικροκύματα ή υψηλής έν-τασης υπερήχους30. Aκόμα και σε τοξικά αδε-νώματα η χρήση ραδιοσυχνοτήτων είναι εξί-σου αποτελεσματική με τη χορήγηση RAI καιεπιπλέον παρουσιάζει μειωμένη πιθανότηταεμφάνισης υποθυρεοειδισμού μετά την θερα-

πεία31. Έχει συζητηθεί στη διεθνή βιβλιογρα-φία πιθανώς ρόλος της μετφορμίνης στην πο-λυοζώδη βρογχοκήλη όταν χορηγείται σεασθενείς με διαταραχή του μεταβολισμού τηςγλυκόζης. Δεδομένου ότι υπάρχουν αντι-κρουόμενες αναφορές μία μεταανάλυση 5μελετών έδειξε ευνοϊκή επίδραση της μετ-φορμίνης στη μείωση του μεγέθους των όζωνκαι των επιπέδων TSH αλλά όχι του μεγέθουςτου θυρεοειδούς32.

Με βάση τις οδηγίες της Αμερικάνικης Θυρε-οειδικής Εταιρίας (ΑΤΑ 2015) η μετεγχειρητι-κή χορήγηση ραδιοϊωδίου (RAI) στο διαφορο-ποιημένο θυλακιοκυτταρικό καρκίνωμα τουθυρεοειδούς (ΔΘΚ) έχει απόλυτη ένδειξη μό-νο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Μία ανάλυ-ση σε δύο μεγάλες βάσεις δεδομένων (Natio-nal Cancer Database, SEER Database) στιςΗΠΑ έδειξε όφελος όσον αφορά την θνητότη-τα από τη χορήγηση RAI στους υψηλού κιν-δύνου ασθενείς, μη στατιστικά σημαντικόόφελος στους ενδιάμεσου κινδύνου και αυξη-μένη θνητότητα από άλλους τύπους καρκίνουστους ασθενείς χαμηλού κινδύνου που έλα-βαν RAI33. Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώνουντην τακτική που συστήνεται από την ΑΤΑ.

Δεδομένης της πολύ ευνοϊκής πρόγνωσηςκαι της βραδύτατης εξέλιξης των μικροκαρκι-νωμάτων χαμηλού κινδύνου σε ορισμένα κέν-τρα προτείνεται η ενεργός παρακολούθησηχωρίς χειρουργική αντιμετώπιση. Δημοσιεύ-θηκε η πρώτη ευρωπαϊκή προοπτική μελέτηενεργού παρακολούθησης 93 ασθενών πουσυγκρίθηκαν με αντίστοιχο αριθμό ασθενώνπου υπεβλήθησαν σε χειρουργική εξαίρεσηκαι βρέθηκε ότι μόνο το 3% εξ αυτών παρου-σίασαν πρόοδο νόσου σε ένα χρονικό διάστη-μα παρακολούθησης από έξι μήνες έως 4 έτη(διάμεσο 1,5 έτος). Η πρόγνωση όσων χει-ρουργήθηκαν ήταν άριστη34. Αντίστοιχα μετάαπό 7,4 έτη ενεργού παρακολούθησης θηλω-δών σταδίου Τ1bΝ0Μ0 τα ποσοστά αύξησηςμεγέθους του όγκου ήταν παρόμοια με εκείνασταδίου Τ1aΝoΜo (7% vs 8%) ενώ διήθησηλεμφαδένων εμφανίστηκε στο 3% των ασθε-


Θυρεοειδική Θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια (ΘΟ)οφθαλμοπάθεια (ΘΟ)

Θυλλακιοκυτταρικό Θυλλακιοκυτταρικό καρκίνωμα θυρεοειδούςκαρκίνωμα θυρεοειδούς

Θυρεοειδικός όζοςΘυρεοειδικός όζος

νών με όγκους Τ1bΝ0Μ0 και 0,8% σεΤ1aΝoΜo. Επομένως ενεργός παρακολούθη-ση θα μπορούσε επιλεκτικά να εφαρμοστείακόμη και σε λίγο μεγαλύτερου μεγέθους θη-λώδη35. Φαίνεται ότι ο χρόνος διπλασιασμούτου όγκου του θηλώδους καθώς και η νεώτε-ρη ηλικία και ορισμένα υπερηχογραφικά χα-ρακτηριστικά είναι ικανοποιητικοί δείκτες τηςταχύτητας ανάπτυξης του ΔΘΚ κατά τηνενεργό παρακολούθηση, κάτι που είναι ση-μαντικό για τις περαιτέρω θεραπευτικές απο-φάσεις36. Μία άλλη μελέτη σε 349 ασθενείςσυνέκρινε τη διαφορά κόστους μεταξύ χει-ρουργικής εξαίρεσης των μικροθηλωδώνκαρκινωμάτων και της ενεργού παρακολού-θησης. Διαπιστώθηκε ότι η χειρουργική αντι-μετώπιση κοστίζει όσο περίπου 16 έτη ενερ-γού παρακολούθησης, δεδομένο που θα πρέ-πει να λαμβάνεται υπ’ όψιν ιδίως σε ασθενείςνεαρής ηλικίας37.

Δημοσιεύθηκαν τα μακροπρόθεσμα απο-τελέσματα της προοπτικής μελέτης HiLo σε438 ασθενείς με ΔΘΚ χωρίς μεταστάσειςόσον αφορά τις υποτροπές τους μετά απόδιάμεσο χρόνο παρακολούθησης 6,5 έτη. Οιασθενείς είχαν τυχαιοποιηθεί σε 4 ομάδες γιαλάβουν μικρή (30mCi) ή μεγάλη (100mCi) δό-ση ραδιοιωδίου είτε με απόσυρση από τηνθεραπεία με θυροξίνη είτε μετά από χορήγη-ση ανασυνδυασμένης TSH (rhTSH). Δεν δια-πιστώθηκε διαφορά στα ποσοστά των υπο-τροπών ανάμεσα στις ομάδες των ασθενώνεπιβεβαιώνοντας έτσι τα πρώτα αποτελέσμα-τα (του 2012) του πρώτου έτους παρακολού-θησης βάσει των οποίων η χορήγηση μικρό-τερων δόσεων RAI είναι εξ ίσου αποτελεσμα-τική με τη χορήγηση μεγάλης δόσης ως προςτην έκβαση της νόσου38. Επιπλέον φαίνεταιότι η παρακολούθηση για 5 έτη ασθενών μεχαμηλού κινδύνου ΔΘΚ είναι επαρκής στηνπλειοψηφία των ασθενών. Μόνο το 0,26% τωνασθενών μπορεί να εμφανίσει υποτροπή σεδιάστημα 5-10 ετών. Για την διάγνωσή τουςμπορεί να εφαρμοστεί 10ετής παρακολούθη-ση39. Σε ασθενείς με χαμηλού κινδύνου ΔΘΚπου υπεβλήθησαν είτε σε λοβεκτομή είτε σεολική θυρεοειδεκτομή δεν υπήρχαν διαφορέςόσον προς την ποιότητα ζωής, ενώ παρατη-ρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υποτροπών μετάαπό λοβεκτομή40. Θερμική καταστροφή μεραδιοσυχνότητες ή μικροκύματα έχουν επί-

σης προταθεί για τη θεραπεία μικροθηλωδώνχαμηλού κινδύνου41. Σε 185 ασθενείς πουεφαρμόστηκαν ραδιοσυχνότητες το νεόπλα-σμα απορροφήθηκε πλήρως στο 85% των πε-ριπτώσεων σε παρακολούθηση έως και έναέτος μετά42. Όσον αφορά τη μετεγχειρητικήχορήγηση θυροξίνης σε 263 ασθενείς με χα-μηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου ΔΘΚ μία πρό-σφατη προοπτική μελέτη έδειξε ότι τα επίπε-δα TSH (είτε είναι κατεσταλμένα είτε όχι) δενσχετίζονται με τον κίνδυνο για υποτροπή τηςδομικής νόσου σε 1 έως 3 έτη παρακολούθη-σης43. Τέλος μια προοπτική μελέτη >700ασθενών με ενδιάμεσου-υψηλού κινδύνουΔΘΚ έδειξε ότι έως εξάμηνη καθυστέρησητης χορήγησης RAI δεν επηρεάζει την πορείανόσου, ούτε την πιθανότητα υποτροπής ή τηνθνητότητα44.

Ενώ η πλειοψηφία των περιπτώσεων ΔΘΚέχει άριστη πρόγνωση ένα 5-10% των ασθε-νών θα αναπτύξουν μεταστατική νόσο. Εξ αυ-τών τα 2/3 θα έχουν ΔΘΚ ανθεκτικό στο ραδι-οϊώδιο (5% των συνολικών ΔΘΚ). Δημοσιεύ-θηκε μία εμπεριστατωμένη ανασκόπηση γιατην έως τώρα εμπειρία και τις προοπτικές θε-ραπείας στον μεταστατικό θυλακιοκυτταρικόθυρεοειδικό καρκίνο και κυρίως για τις ανθε-κτικές στο RAI μορφές της νόσου45. Για αυτέςτις περιπτώσεις δημοσιεύθηκαν νέες κατευ-θυντήριες οδηγίες που αφορούν τόσο τις το-πικές θεραπείες όσο και την έναρξη (πότε καισε ποια δόση) στοχευμένων θεραπειών μεαναστολείς τυροσινικών κινασών46. Για αυτέςτις σπάνιες περιπτώσεις ανθεκτικού στο RAIΔΘΚ με μεταστατική νόσο έχουν λάβει έγκρι-ση και χορηγούνται δυο αναστολείς τυροσινι-κών κινασών (ΤΚΙ), το sorafenib και το lenvati-nib. Επιδημιολογική μελέτη σε 94 ασθενείςαπό 16 κέντρα της Ιταλίας οι οποίοι έλαβανlenvatinib έδειξε σταθεροποίηση και μερικήανταπόκριση στο 76%, αλλά το διάστημα χω-ρίς πρόοδο νόσου (11 μήνες) και η συνολικήεπιβίωση (24 μήνες) ήταν μικρότερα από αυ-τά που δημοσιεύθηκαν στην μελέτη SELECTπου οδήγησε στην έγκριση του φαρμάκου47.Αντίστοιχη μελέτη προερχόμενη από την Ια-πωνία έδειξε 3-ετή συνολική επιβίωση 43% μεδιάστημα χωρίς πρόοδο νόσου 13,3 μήνεςπαρόμοια με την μελέτη SELECT48. Ασθενείςμε οστική νόσο που έλαβαν ζολενδρονάτηπαρουσιάζουν μικρότερη πιθανότητα για εμ-


φάνιση νέων οστικών εστιών και ενδεχομένωςβελτιώνεται η συνολική επιβίωση συγκριτικάμε εκείνους που δεν έλαβαν αγωγή49. Η χορή-γηση pembrolizumab στα πλαίσια μελέτηςφάσης Ιb έδειξε διάστημα χωρίς πρόοδο νό-σου 7 μήνες ενώ δεν επιτεύχθηκε ο στόχοςως προς την συνολική επιβίωση50. Σε μελέτηφάσης Ι η χορήγηση σε 26 ασθενείς συνδυα-σμού του pazopanib (anti VEGFR) με το tra-metinib (MEK inhibitor) δεν έδειξε υπεροχήέναντι της μονοθεραπείας με pazopanib ενώκαλύτερη απάντηση έδειξαν ασθενείς με με-τάλλαξη στο NRAS51.

Δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μιας διε-θνούς καταγραφής ασθενών πασχόντων απόσύνδρομο πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλα-σίας τύπου 2Β (ΜΕΝ2Β). Καταγράφηκαν 345ασθενείς από 48 κέντρα παγκοσμίως. Διαπι-στώθηκε ότι τα παιδιά που χειρουργήθηκανπριν τον πρώτο χρόνο ζωής είχαν βιοχημικήκαι δομική ύφεση σε ποσοστό 83% συγκριτι-κά με το 15% εκείνων που χειρουργήθηκανσε μεγαλύτερη ηλικία. Συνιστάται αυξημένηεγρήγορση για την ανίχνευση ύποπτων κλινι-κών σημείων του συνδρόμου που θα οδηγή-σουν στην διάγνωση και αντιμετώπιση τωνασθενών με ΜΕΝ2Β σε όσο το δυνατόν μι-κρότερη ηλικία52. Στις περιπτώσεις μεταστατι-κής νόσου από ΜΚΘ εφαρμόζονται επιπλέοντοπικές θεραπείες ή και φαρμακευτική αγωγήμε αναστολείς τυροσινικών κινασών (ΤΚΙ). Εγ-κεκριμένοι ΤΚΙ είναι το vandetanib και το ca-bozantinib45,53. Πέραν του κλινικού οφέλουςμε συχνότερη τη σταθεροποίηση της νόσου,η χορήγησή τους απαιτεί πολύ προσεκτικήπαρακολούθηση λόγω σημαντικών ανεπιθύ-μητων ενεργειών. Νεώτερης ηλικίας άτομα μεσυμπτωματική νόσο ή με περισσότερες σοβα-ρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν καλύτερηκαι πιο μακρόχρονη απάντηση στη θεραπείαμε vandetanib54. Εκλεκτικοί αναστολείς της κι-νάσης RET (BLU-667 και LOXO-292) έχουνέως τώρα δείξει ικανοποιητικά αποτελέσματασε μελέτες φάσης Ι και ΙΙ45,53. Σε 10 ασθενείςμε μεταστατικό ΜΚΘ χορηγήθηκε θεραπεία

με 177Lu-octreotate (peptide receptor radionu-clide). Μόνο οι ασθενείς (40%) που είχανυψηλή πρόσληψη στο octreoscan και αυξημέ-νη έκφραση των υποδοχέων σωματοστατίνης(SSTR2A) στον όγκο έδειξαν σταθεροποίησητης νόσου για τουλάχιστον 8 μήνες55.

Η κλασσική θεραπεία του ΑΚΘ είναι η χει-ρουργική εξαίρεση του όγκου και η άμεσηακτινοβολία του τραχήλου συνήθως με ταυ-τόχρονη χορήγηση κλασσικής χημειοθεραπεί-ας με την προσθήκη ή μη άλλων στοχευμέ-νων θεραπειών. Επιθετική ακτινοβολία με>60Gy φαίνεται ότι βελτιώνει το διάστημαχωρίς τοπική πρόοδο νόσου56. Νέες στοχευ-μένες θεραπείες έχουν δείξει αποτελεσματι-κότητα στην αναχαίτιση της εξέλιξης της νό-σου. Η χορήγηση συνδυασμού των φαρμά-κων dabrafenib (αναστολέας BRAF) και trame-tinib (αναστολέας MEK) σε ασθενείς με ΑΚΘφέροντες την σωματική μετάλλαξη BRAFV600E εγκρίθηκε από το FDA το 2018. Σε μίαμελέτη σε 6 ασθενείς ο συνδυασμός dabrafe-nib και trametinib όταν χορηγήθηκε προ τηςχειρουργικής επέμβασης οδήγησε σε πλήρηχειρουργική εξαίρεση, τοπικά κλινική βελτίω-ση και συνολική επιβίωση ενός έτους 83%57.Εναλλακτικές θεραπείες είναι η μονοθερα-πεία με vemurafenib ή everolimus58. Η χορή-γηση pembrolizumab συνδυαστικά με κλασσι-κή χημειοθεραπεία είχε απογοητευτικά απο-τελέσματα σε μελέτη φάσης ΙΙ59.


1. BIONDI B, CAPPOLA AR, COOPER DS. Sub-clinical Hypothyroidism: A Review. JAMA.2019;322:153-160.

2. MOOIJAART SP, DU PUY RS, STOTT DJ, etal: Association Between Levothyroxine Treatmentand Thyroid-Related Symptoms Among AdultsAged 80 Years and Older With Subclinical Hy-pothyroidism. JAMA. 2019:1-11.

3. ESFANDIARI NH, REYES-GASTELUM D,HAWLEY ST, HAYMART MR, PAPALEON-TIOU M. Patient Requests for Tests and Treat-


Μυελοειδές καρκίνωμαΜυελοειδές καρκίνωμαθυρεοειδούς (ΜΚΘ)θυρεοειδούς (ΜΚΘ)

Αναπλαστικό θυρεοειδικόΑναπλαστικό θυρεοειδικόκαρκίνωμα (ΑΚΘ)καρκίνωμα (ΑΚΘ)

ments Impact Physician Management of Hypothy-roidism. Thyroid. 2019;29:1536-1544.

4. VIRILI C, ANTONELLI A, SANTAGUIDAMG, BENVENGA S, CENTANNI M. Gastroin-testinal Malabsorption of Thyroxine. Endocr Rev.2019;40:118-136.

5. LILLEVANG-JOHANSEN M, ABRAHAMSENB, JORGENSEN HL, BRIX TH, HEGEDUS L.Duration of over- and under-treatment of hy-pothyroidism is associated with increased cardio-vascular risk. Eur J Endocrinol. 2019;180:407-416.

6. EINFELDT MN, OLSEN AS, KRISTENSENSL, et al: Long-Term Outcome in Patients WithHeart Failure Treated With Levothyroxine: AnObservational Nationwide Cohort Study. J ClinEndocrinol Metab. 2019;104:1725-1734.

7. CALSOLARO V, NICCOLAI F, PASQUALET-TI G, et al: Overt and Subclinical Hypothyroidismin the Elderly: When to Treat? Front Endocrinol(Lausanne). 2019;10:177.

8. CALSOLARO V, NICCOLAI F, PASQUALET-TI G, et al: Hypothyroidism in the Elderly: WhoShould Be Treated and How? J Endocr Soc.2019;3:146-158.

9. WIERSINGA WM. T4 + T3 combination thera-py: any progress? Endocrine. 2019;66:70-78.

10. SANTINI F, CECCARINI G, PELOSINI C, etal: Treatment of Hypothyroid Patients With L-Thyroxine (L-T4) Plus Triiodothyronine Sulfate(T3S). A Phase II, Open-Label, Single Center,Parallel Groups Study on Therapeutic Efficacyand Tolerability. Front Endocrinol (Lausanne).2019;10:826.

11. JONKLAAS J, TEFERA E, SHARA N. Prescrib-ing Therapy for Hypothyroidism: Influence ofPhysician Characteristics. Thyroid. 2019;29:44-52.

12. PINGITORE A, MASTORCI F, PIAGGI P, etal: Usefulness of Triiodothyronine ReplacementTherapy in Patients With ST Elevation Myocar-dial Infarction and Borderline/Reduced Tri-iodothyronine Levels (from the THIRST Study).Am J Cardiol. 2019;123:905-912.

13. GROENEWEG S, PEETERS RP, MORAN C, etal: Effectiveness and safety of the tri-iodothyro-nine analogue Triac in children and adults withMCT8 deficiency: an international, single-arm,open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes En-docrinol. 2019;7:695-706.

14. SBARDELLA E, TENUTA M, SIRGIOVANNIG, et al: Thyroid disorders in programmed death1 inhibitor-treated patients: Is previous therapywith tyrosine kinase inhibitors a predisposing fac-tor? Clin Endocrinol (Oxf). 2019.

15. SJOLIN G, HOLMBERG M, TORRING O, etal: The Long-Term Outcome of Treatment forGraves’ Hyperthyroidism. Thyroid. 2019;29:1545-1557.

16. OKOSIEME OE, TAYLOR PN, EVANS C, etal: Primary therapy of Graves’ disease and cardio-vascular morbidity and mortality: a linked-recordcohort study. Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:278-287.

17. KITAHARA CM, BERRINGTON DE GONZA-LEZ A, BOUVILLE A, et al: Association of Ra-dioactive Iodine Treatment With Cancer Mortali-ty in Patients With Hyperthyroidism. JAMA In-tern Med. 2019.

18. AZIZI F, AMOUZEGAR A, TOHIDI M, et al:Increased Remission Rates After Long-Term Me-thimazole Therapy in Patients with Graves’ Dis-ease: Results of a Randomized Clinical Trial.Thyroid. 2019;29:1192-1200.

19. KAHALY GJ, STAN MN, FROMMER L, et al:A Novel Anti-Cd40 Monoclonal Antibody, Iscal-imab, for Control of Graves’ Hyperthyroidism - AProof-Of-Concept Trial. J Clin Endocrinol Metab.2019.

20. PEARCE SHS, DAYAN C, WRAITH DC, et al:Antigen-Specific Immunotherapy with Thy-rotropin Receptor Peptides in Graves’ Hyperthy-roidism: A Phase I Study. Thyroid. 2019;29:1003-1011.

21. FERRARI SM, FALLAHI P, ELIA G, et al:Novel therapies for thyroid autoimmune diseases:An update. Best Pract Res Clin EndocrinolMetab. 2019:101366.

22. KOTWAL A, TURCU AF, SONAWANE V, etal: Clinical Experience with Rituximab and Intra-venous Immunoglobulin for Pretibial Myxedema:A Case Series. Thyroid. 2019;29:692-699.

23. SUN X, HOU N, WANG H, MA L, SUN J, LIUY. A Meta-Analysis of Pregnancy Outcomes withLevothyroxine Treatment in Euthyroid Womenwith Thyroid Autoimmunity. J Clin EndocrinolMetab. 2019.

24. DHILLON-SMITH RK, MIDDLETON LJ,SUNNER KK, et al: Levothyroxine in Womenwith Thyroid Peroxidase Antibodies before Con-ception. N Engl J Med. 2019;380:1316-1325.

25. ANDERSEN SL, KNOSGAARD L, OLSEN J,VESTERGAARD P, ANDERSEN S. MaternalThyroid Function, Use of Antithyroid Drugs inEarly Pregnancy, and Birth Defects. J Clin En-docrinol Metab. 2019;104:6040-6048.

26. FRANK AS, LUPATTELLI A, BRAN-DLISTUEN RE, NORDENG H. Maternal Thy-


roid Hormone Replacement Therapy Exposureand Language and Communication Skills of Off-spring at 8 Years of Age. JAMA Netw Open.2019;2:e1912424.

27. DOUGLAS RS. Teprotumumab, an insulin-likegrowth factor-1 receptor antagonist antibody, inthe treatment of active thyroid eye disease: a fo-cus on proptosis. Eye (Lond). 2019;33:183-190.

28. INSULL EA, SIPKOVA Z, DAVID J, TURNERHE, NORRIS JH. Early low-dose rituximab foractive thyroid eye disease: An effective and well-tolerated treatment. Clin Endocrinol (Oxf).2019;91:179-186.

29. TRIMBOLI P, CASTELLANA M, SCONFIEN-ZA LM, et al: Efficacy of thermal ablation in be-nign non-functioning solid thyroid nodule: A sys-tematic review and meta-analysis. Endocrine.2019.

30. TRIMBOLI P, PELLONI F, BINI F, MARI-NOZZI F, GIOVANELLA L. High-intensity fo-cused ultrasound (HIFU) for benign thyroid nod-ules: 2-year follow-up results. Endocrine.2019;65:312-317.

31. CERVELLI R, MAZZEO S, BONI G, et al:Comparison between radioiodine therapy and sin-gle-session radiofrequency ablation of au-tonomously functioning thyroid nodules: A retro-spective study. Clin Endocrinol (Oxf).2019;90:608-616.

32. HE X, WU D, HU C, et al: Role of Metformin inthe Treatment of Patients with Thyroid Nodulesand Insulin Resistance: A Systematic Review andMeta-Analysis. Thyroid. 2019;29:359-367.

33. OROSCO R, HUSSAIN T, NOEL JE, et al: Ra-dioactive iodine in differentiated thyroid cancer: anational database perspective. Endocr Relat Can-cer. 2019.

34. MOLINARO E, CAMPOPIANO MC,PIERUZZI L, et al: Active surveillance in papil-lary thyroid microcarcinomas is feasible and safe:experience at one single Italian center. J Clin En-docrinol Metab. 2019.

35. SAKAI T, SUGITANI I, EBINA A, et al: ActiveSurveillance for T1bN0M0 Papillary Thyroid Car-cinoma. Thyroid. 2019;29:59-63.

36. OH HS, KWON H, SONG E, et al: Tumor VolumeDoubling Time in Active Surveillance of PapillaryThyroid Carcinoma. Thyroid. 2019;29:642-649.

37. LIN JF, JONKER PKC, CUNICH M, et al: Sur-gery alone for papillary thyroid microcarcinoma isless costly and more effective than long term ac-tive surveillance. Surgery. 2020;167:110-116.

38. DEHBI HM, MALLICK U, WADSLEY J,

NEWBOLD K, HARMER C, HACKSHAW A.Recurrence after low-dose radioiodine ablationand recombinant human thyroid-stimulating hor-mone for differentiated thyroid cancer (HiLo):long-term results of an open-label, non-inferiorityrandomised controlled trial. Lancet Diabetes En-docrinol. 2019;7:44-51.

39. SEEJORE K, GERRARD GE, GILL VM,MURRAY RD. Can We Discharge DynamicallyRisk-Stratified Low-Risk (Excellent Response toTreatment) Thyroid Cancer Patients After 5Years of Follow-Up? Clin Oncol (R Coll Radiol).2019;31:219-224.

40. BONGERS PJ, GREENBERG CA, HSIAO R, etal: Differences in long-term quality of life be-tween hemithyroidectomy and total thyroidecto-my in patients treated for low-risk differentiatedthyroid carcinoma. Surgery. 2020;167:94-101.

41. CHOI Y, JUNG SL. Efficacy and safety of ther-mal ablation techniques for the treatment of pri-mary papillary thyroid microcarcinoma: a system-atic review and meta-analysis. Thyroid. 2019.

42. TENG DK, LI HQ, SUI GQ, et al. Preliminaryreport of microwave ablation for the primary pap-illary thyroid microcarcinoma: a large-cohort of185 patients feasibility study. Endocrine.2019;64:109-117.

43. LAMARTINA L, MONTESANO T, FALCONER, et al: Is it worth suppressing TSH in low- andintermediate risk papillary thyroid cancer patientsbefore the first disea assessment? Endocr Pract.2019;25:165-169.

44. KIM M, HAN M, JEON MJ, et al: Impact of de-layed radioiodine therapy in intermediate-/high-risk papillary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol(Oxf). 2019;91:449-455.

45. CABANILLAS ME, RYDER M, JIMENEZ C.Targeted Therapy for Advanced Thyroid Cancer:Kinase Inhibitors and Beyond. Endocr Rev.2019;40:1573-1604.

46. FUGAZZOLA L, ELISEI R, FUHRER D, et al:2019 European Thyroid Association Guidelinesfor the Treatment and Follow-Up of AdvancedRadioiodine-Refractory Thyroid Cancer. EurThyroid J. 2019;8:227-245.

47. LOCATI LD, PIOVESAN A, DURANTE C, etal: Real-world efficacy and safety of lenvatinib:data from a compassionate use in the treatment ofradioactive iodine-refractory differentiated thy-roid cancer patients in Italy. Eur J Cancer.2019;118:35-40.

48. MASAKI C, SUGINO K, SAITO N, et al: Effica-cy and limitations of lenvatinib therapy for ra-


dioiodine-refractory differentiated thyroid cancer:real-world experiences. Thyroid. 2019.

49. ANDRADE F, PROBSTNER D, DECNOP M,et al: The Impact of Zoledronic Acid and Ra-dioactive Iodine Therapy on Morbi-Mortality ofPatients with Bone Metastases of Thyroid CancerDerived from Follicular Cells. Eur Thyroid J.2019;8:46-55.

50. MEHNERT JM, VARGA A, BROSE MS, et al:Safety and antitumor activity of the anti-PD-1 an-tibody pembrolizumab in patients with advanced,PD-L1-positive papillary or follicular thyroid can-cer. BMC Cancer. 2019;19:196.

51. KURZROCK R, BALL DW, ZAHURAK ML, etal: A Phase I Trial of the VEGF Receptor Tyro-sine Kinase Inhibitor Pazopanib in Combinationwith the MEK Inhibitor Trametinib in AdvancedSolid Tumors and Differentiated Thyroid Can-cers. Clin Cancer Res. 2019;25:5475-5484.

52. CASTINETTI F, WAGUESPACK SG,MACHENS A, et al: Natural history, treatment,and long-term follow up of patients with multipleendocrine neoplasia type 2B: an international,multicentre, retrospective study. Lancet DiabetesEndocrinol. 2019;7:213-220.

53. CEOLIN L, DUVAL M, BENINI AF, FER-REIRA CV, MAIA AL. Medullary thyroid carci-noma beyond surgery: advances, challenges, and

perspectives. Endocr Relat Cancer. 2019;26:R499-R518.

54. VALERIO L, BOTTICI V, MATRONE A, et al:Medullary thyroid cancer treated with vandetanib:predictors of longer and durable response. EndocrRelat Cancer. 2019.

55. BEUKHOF CM, BRABANDER T, VAN NED-ERVEEN FH, et al: Peptide receptor radionu-clide therapy in patients with medullary thyroidcarcinoma: predictors and pitfalls. BMC Cancer.2019;19:325.

56. FAN D, MA J, BELL AC, et al. Outcomes of multi-modal therapy in a large series of patients withanaplastic thyroid cancer. Cancer. 2020;126:444-452.

57. WANG JR, ZAFEREO ME, DADU R, et al: Com-plete Surgical Resection Following NeoadjuvantDabrafenib Plus Trametinib in BRAF(V600E)-Mu-tated Anaplastic Thyroid Carcinoma. Thyroid.2019;29:1036-1043.

58. LJUBAS J, OVESEN T, RUSAN M. A Systemat-ic Review of Phase II Targeted Therapy ClinicalTrials in Anaplastic Thyroid Cancer. Cancers(Basel). 2019;11.

59. CHINTAKUNTLAWAR AV, YIN J, FOOTERL, et al: A Phase 2 Study of PembrolizumabCombined with Chemoradiotherapy as InitialTreatment for Anaplastic Thyroid Cancer. Thy-roid. 2019;29:1615-1622.


Εξελίξεις στην αντιμετώπιση τουΣακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1

Εξελίξεις στην αντιμετώπιση τουΣακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1

Ε. Αναστασίου

• Η χορήγηση της τεπλιζουμάμπης σε συγγενείς ασθενών με ΣΔ1 υψηλούκινδύνου επιβραδύνει την κλινική εμφάνιση ΣΔ1

• Η χορήγηση χαμηλής δόσης αντί-θυμοκυτταρικής σφαιρίνης συνδυά-στηκε με μικρότερη μείωση του c-πεπτιδίου μετά δύο έτη

• Σημαντική μείωση της επίπτωσης εμφάνισης ΣΔ1 μετά την έναρξη τουεμβολιασμού έναντι του ροταϊού

• Η χρήση του «υβριδικού κλειστού» συστήματος έναντι του «ανοικτού»για 6 μήνες συνδυάστηκε με περισσότερο χρόνο εντός των ευγλυκαιμι-κών ορίων και μείωση του χρόνου υπογλυκαιμίας καθώς και της A1C

• Η χρήση της αντλίας LGS-MiniMed με δυνατότητα αυτόματης διακο-πής σε περίπτωση υπογλυκαιμίας μείωσε τον χρόνο υπογλυκαιμίας

• Λιγότερες υπογλυκαιμίες με την χορήγηση της ινσουλίνης glargine 300U/mLvs της glargine 100U/mL

• Η χρήση της FIAsp έναντι της Asp σε κλειστό σύστημα συνδυάστηκε μευψηλότερα επίπεδα μεταγευματικής γλυκαιμίας

• Η χρήση του συστήματος συνεχούς καταγραφής γλυκόζης (CGMS) ανε-ξάρτητα από την μέθοδο χορήγησης ινσουλίνηςMDIήCSII έναντι του συμ-βατικού αυτοέλεγχου γλυκόζης (SMBG) συνδυάστηκε με καλύτερη A1C

• Νέες συναινετικές οδηγίες για τον τρόπο χρήσης του συστήματος συνε-χούς καταγραφής γλυκόζης (CGMS)

• Έγκριση από τον ΕΜΕΑ, αλλά όχι από τονFDA της χορήγησης τηςνταπαγλιφλοζίνης και της σοταγλιφλοζίνης ως συμπληρωματικής αγω-γής σε ασθενείς με ΣΔ1 και ΔΜΣ>27Kg/m2

• Αύξηση του χρόνου παραμονής στα ευγλυκαιμικά όρια με την νταπα-γλιφλοζίνη και την σοταγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Σε τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή, φάσης 2 με-λέτη σε συγγενείς ασθενών με ΣΔ1 υψηλούκινδύνου χορηγήθηκε η τεπλιζουμάμπη Ε.Φ.,ένα μονοκλωνικό FcR αντίσωμαanti-CD3, για14 συνεχείς ημέρες. Η διάμεση τιμή εμφάνι-σης ΣΔ1 ήταν 48,4 μήνες για την ομάδα τηςτεπλιζουμάμπης έναντι 24,4 του εικονικούφαρμάκου. Το ετήσιο ποσοστό εμφάνισηςΣΔ1 στην ομάδα της τεπλιζουμάμπης ήταν14,9% έναντι 35,9% του εικονικού φαρμάκου.Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες (εξάν-θημα και παροδική λεμφοπενία). Συμπερα-σματικά η τεπλιζουμάμπη καθυστερεί την εμ-φάνιση ΣΔ1 σε άτομα υψηλού κινδύνου.1 Σεάρθρο ανάλυσης των ευρημάτων της μελέτηςοι συγγραφείς διαπιστώνουν ότι η χορήγησητης τεπλιζουμάμπης είναι αποτελεσματικότε-ρη στην πρόληψη της κλινικής εμφάνισηςΣΔ1 στα άτομα που εμφανίζουν ενεργή ανο-σολογική αντίδραση σταδίου 22.

Σε τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη(ABATE),σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς μεΣΔ1, μέσα στις 12 πρώτες εβδομάδες από τηδιάγνωση, χορηγήθηκε αρχικά, για 14 ημέρεςΕ.Φ, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα anti-CD3, ητεπλιζουμάμπη, και στη συνέχεια μετά από 1έτος επαναλήφθηκε το σχήμα. Μετά από δύοέτη παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερηαπώλεια του c-πεπτιδίου, χαμηλότερα επίπε-δα A1C, και ημερήσιες ανάγκες ινσουλίνης σεσύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμά-κου. Επίσης, διαπιστώθηκε ότι οι «απαντητές»είχαν συγκεκριμένα ανοσολογικά χαρακτηρι-στικά, όπως αυξημένο αριθμό ανενεργώνCD8+T κυττάρων. Επτά έτη μετά την διάγνω-ση του ΣΔ1 οι ασθενείς επανεξετάστηκαν. Οι«απαντητές» συνέχιζαν να παρουσιάζουν αυ-

ξημένα επίπεδα c-πεπτιδίου, καθώς και αυξη-μένο αριθμό ανενεργών CD8+T κυττάρων3.

Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔ1(<100ημέρες) σε τυχαιοποιημένη ελεγχόμενηδιπλή-τυφλή φάσης 2β μελέτη χορηγήθηκανα) αντι-θυμοκυτταρική σφαιρίνη σε χαμηλήδόση(ATG) (2,5mg/kg) β) συνδυασμός χορή-γησης χαμηλής δόσηςATG και pegylated gra-nulocyte colony-stimulating factor (GCSF) καιγ) εικονικό φάρμακο. Μετά δύο έτη η ομάδατης ATG παρουσίασε μικρότερη μείωση τουc-πεπτιδίου και χαμηλότερη A1C έναντι του ει-κονικού φαρμάκου. Αντίθετα ο συνδυασμόςATG/G-CSF δεν βελτίωσε το αποτέλεσμα4.

Με την έναρξη του εμβολιασμού στιςΗΠΑ κατά του ροταϊού, στο διάστημα 2001-2017, διαπιστώθηκε σημαντική μείωση κατά33% της επίπτωσης εμφάνισης ΣΔ15.

Έχουν γίνει μεγάλα βήματα για την βελ-τίωση των εξωτερικών «κλειστών» συστημά-των ινσουλίνης, γνωστών και ως «τεχνητόπάγκρεας». Τα συστήματα αυτά αποτελούν-ται από: (α) αντλία συνεχούς ΥΔ έγχυσης ιν-σουλίνης, (β) σύστημα συνεχούς καταγραφήςγλυκόζης (CGMS), και (γ) ρυθμιστικούς αλγο-ρίθμους που καθορίζουν αυτόματα τον ρυθμόέγχυσης της ινσουλίνης. Σημαντικές βελτιώ-σεις έχουν σημειωθεί στην ακρίβεια τουCGMS, καθώς και στην εξέλιξη των ρυθμιστι-κών αλγορίθμων που μπορούν πλέον ναεφαρμόζονται σε smartphones και όχι σε Η/Υ.Ήδη κυκλοφορεί το «υβριδικό» τεχνητό πάγ-κρεας στο οποίο η χορήγηση της βασικής ιν-σουλίνης γίνεται αυτόματα, ενώ για την χορή-γηση της προγευματικής ινσουλίνης συμμετέ-χει ο ασθενής εισάγοντας στο σύστημα τηνποσότητα των υδατανθράκων των διαφόρων

182 ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 1

• Πρόταση συναινετικών οδηγιών για την πρόληψη, έγκαιρη διάγνωσηκαι θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης σε ασθενείς με ΣΔ1 που λαμ-βάνουν γλιφλοζίνες

• Σε ασθενείς με ΣΔ1, που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση νησιδίων παγ-κρέατος παρέμεινε στο 78% η λειτουργία του μοσχεύματος μετά από10 έτη Ð

Å Ñ

É ËÇ

ØÇ

γευμάτων. Η αδυναμία αυτόματης χορήγησηςκαι της προγευματικής ινσουλίνης οφείλεταιστην κινητική των υπαρχουσών ινσουλινών,που παρουσιάζουν σχετικά αργή έναρξη δρά-σης και μεγάλη διάρκεια6.

Σε πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτηδιάρκειας 6 μηνών, σε καθημερινές συνθήκεςδιαβίωσης, συμμετείχαν 168 ασθενείς με ΣΔ1,ηλικίας από 14-71 έτη. Συγκρίθηκε η αποτελε-σματικότητα ενός «υβριδικού κλειστού» συ-στήματος συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης με«ανοικτό» σύστημα, που περιλάμβανε αντλίασυνεχούς έγχυσης ινσουλίνης σε συνδυασμόμε αισθητήρα συνεχούς καταγραφής γλυκό-ζης. Διαπιστώθηκε ότι η χρήση του «υβριδι-κού κλειστού» συστήματος έναντι το «ανοι-κτού» συνδυάστηκε με περισσότερο χρόνοεντός των ευγλυκαιμικών ορίων (70-180mg/dl)κατά την διάρκεια του 24ωρου (71% vs. 59%,p<0,001). Επίσης παρατηρήθηκε σημαντικήμείωση τόσο του χρόνου υπογλυκαιμίας(<70mg/dl), όσο και της A1C κατά 0,33% μετην χρήση του «υβριδικού κλειστού» συστή-ματος7.

Αντίστοιχα αποτελέσματα έδειξε Γαλλικήπολυκεντρική διασταυρούμενη μελέτη, διάρ-κειας 12 εβδομάδων με «υβριδικό κλειστό»σύστημα, το Diabeloop Generation 1(DBLG1), που περιλαμβάνει αντλία χωρίς κα-θετήρα (patchpump). Διαπιστώθηκε ότι ηχρήση του DBLG1 έναντι του «ανοικτού» συ-στήματος συνδυάστηκε με περισσότερο χρό-νο εντός των ευγλυκαιμικών ορίων (70-180mg/dl) κατά την διάρκεια του 24ωρου(68,5% vs. 59,4%, p<0,001), καθώς και με ση-μαντική μείωση του χρόνου υπογλυκαιμίας(<70mg/dl)8.

Συγκρίθηκε αναδρομικά σε 920 ασθενείςμε ΣΔ1 σε πραγματικές συνθήκες, στο διά-στημα 2016-2018, η αποτελεσματικότητα τηςαντλίας συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης, ηοποία έχει την δυνατότητα αυτόματης διακο-πής σε περίπτωση υπογλυκαιμίας (LGS-MiniMed Paradigm Veo) έναντι της συμβατικήςαντλίας (MiniMed 640G) σε συνδυασμό μεCGMS, για την αντιμετώπιση των υπογλυκαι-μιών. Η ομάδα που χρησιμοποίησε την αντλίαLGS με την αυτόματη διακοπή σε σύγκρισημε την ομάδα χωρίς αυτόματη διακοπή, πα-ρουσίασε σημαντικά μειωμένο χρόνο παρα-μονής σε επίπεδα γλυκόζης<55mg/dl (0,3%

vs 0,8%, p<0,001), που δεν συνοδεύτηκε απόεπιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου9.

Σε μετα-ανάλυση σε ενήλικες ασθενείς μεΣΔ1, συγκρίθηκε η χορήγηση της glargine-300 έναντι της glargine-100. Παρατηρήθηκεσημαντική διαφορά στην εμφάνιση σοβαρώννυκτερινών υπογλυκαιμικών επεισοδίων(RR=0,64), καθώς και οριακή βελτίωση τηςA1C κατά 0,08%1).

Σε Ευρωπαϊκή πολυκεντρική αναδρομικήμελέτη μη παρέμβασης (EU-TREAT), σε 888ενήλικες ασθενείς με ΣΔ1, η μετάβαση απότις βασικές ινσουλίνες (γλαργίνη-U100 καιdetemir) στην χορήγηση της ινσουλίνης de-gludec για διάστημα παρακολούθησης 6 μη-νών, συνδυάστηκε με σημαντικά λιγότεραυπογλυκαιμικά επεισόδια και καλύτερο γλυ-καιμικό έλεγχο, στις ίδιες ή χαμηλότερες δό-σεις11.

Η FIAsp, fasteraspart, είναι μία νέα ινσου-λίνη υπερταχείας δράσης. Προέρχεται απότην ινσουλίνη aspart, στην οποία έγινε προ-σθήκη δύο εκδόχων: της νιασιναμίδης, μεσκοπό την ταχύτερη απορρόφηση από τονυποδόριο ιστό και της L-Αργινίνης για τη στα-θεροποίηση του μορίου. Σε διπλή-τυφλή δια-σταυρούμενη μελέτη συγκρίθηκε η ασφάλειακαι η αποτελεσματικότητα χορήγησης έναντιτης Aspσε ΣΔ1 ασθενείς που χρησιμοποιού-σαν «υβριδικό κλειστό» σύστημα συνεχούςέγχυσης ινσουλίνης. Δεν παρατηρήθηκε δια-φορά μεταξύ των δύο ινσουλινών στο χρόνοεντός των ευγλυκαιμικών ορίων (70-180mg/dl)κατά την διάρκεια του 24ωρου, καθώς καιστο χρόνο υπογλυκαιμίας (<70mg/dl). Όμωςη χορήγηση της FIAsp έναντι της Asp συν-δυάστηκε με υψηλότερα επίπεδα μεταγευμα-τικής γλυκαιμίας. Η ερμηνεία των συγγραφέ-ων για το εύρημα είναι ότι ο ήδη χρησιμοποι-ούμενος αλγόριθμος στο κλειστό σύστημαβασίζεται στην κινητική τηςAsp, που δεν φαί-νεται να εναρμονίζεται με την FIAsp12.

Σε ασθενείς με ΣΔ1 υπό αντλία συνεχούςέγχυσης ινσουλίνης μελετήθηκε ο ασφαλέ-στερος τρόπος αντιμετώπισης της υπογλυ-καιμίας μετά από αερόβια άσκηση, διάρκειαςμιας ώρας. Διαπιστώθηκε ότι η επιλογή μεί-ωσης του βασικού ρυθμού κατά 50-80% τουσυνήθους, 90 λεπτά πριν την άσκηση, υπερέ-χει της πλήρους διακοπής της αντλίας αμέ-σως πριν την άσκηση, ως προς την μείωση

183ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 1

του υπογλυκαιμικού κινδύνου, χωρίς να επη-ρεάζει τον γλυκαιμικό έλεγχο μετά την άσκη-ση13.

Σε μη-τυχαιοποιημένη, προοπτική, κλινικήμελέτη, σε πραγματικές συνθήκες, διάρκειας3 ετών, σε 94 ενήλικες ασθενείς με ΣΔ1,συγ-κρίθηκε η αποτελεσματικότητα τεσσάρων ει-δών θεραπείας: (α) σύστημα συνεχούς κατα-γραφής γλυκόζης (CGMS) σε συνδυασμό μεσχήμα πολλαπλών ενέσεων ινσουλίνης (MDI),(β) CGMS σε συνδυασμό με αντλία συνεχούςέγχυσης ινσουλίνης(CSII), (γ) συμβατικός αυ-τοέλεγχος γλυκόζης (SMBG) και MDI, και τέ-λος (δ) CGMS και MDI. Στα 3 έτη και οι δύοομάδες με CGMS παρουσίαζαν μείωση τηςA1Cέναντι των ομάδων του SMBG. Συγκεκρι-μένα CGMS και MDI: A1C = 7,0%, CGMS καιCSII: A1C=6,9%,έναντι SMBG και MDI:A1C=8,0%, SMBG και CSII: A1C=7,7%. Πε-ραιτέρω, στις δύο ομάδες με CGMS παρατη-ρήθηκε μείωση του χρόνου υπογλυκαιμίας14.Σε ανασκόπηση των θεραπευτικών επιλογώνοι συγγραφείς προτείνουν ότι η χρήση τουCGMS ανεξάρτητα από την μέθοδο χορήγη-σης ινσουλίνης MDI ή CSII συνδυάζεται μεκαλύτερο κλινικό αποτέλεσμα. Προτείνουν ότιστην προσπάθεια περαιτέρω εντατικοποίησηςτης θεραπευτικής αγωγής στους ασθενείς μεΣΔ1 πρέπει να προηγείται το σύστημα συνε-χούς καταγραφής γλυκόζης (CGMS) έναντιτης αντλίας συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης(CSII), λαμβάνοντας υπόψη και το κόστος15.

Σε διεθνή συνάντηση ειδικών στα πλαίσιατου Συνεδρίου «Προηγμένες Τεχνολογίες καιΘεραπείες για τον ΣΔ» προτάθηκαν συναινε-τικές οδηγίες για τον τρόπο χρήσης του συ-στήματος συνεχούς καταγραφής γλυκόζης(CGMS) και για τους κλινικούς στόχους, πουπροτείνονται στους ασθενείς με βάση τα δε-δομένα που παρέχει το σύστημα. Το σύστημαπρέπει να καταγράφει τα εξής στοιχεία: 1)αριθμός ημερών ελέγχου (14 ημέρες), 2) χρό-νος που το σύστημα είναι ενεργό (70% τουσυνολικού χρόνου), 3) μέση τιμή γλυκόζης, 4)αντιστοιχία με τιμή A1C, 5) διακύμανση τιμώνγλυκόζης (στόχος <36%), 6) χρόνος >250mg/dl <5%, 7) χρόνος μεταξύ 181-250mg/dl<25%, 8) χρόνος παραμονής στα ευγλυκαιμι-κά όρια (70-180mg/dl)>70%, 9) χρόνος μετα-ξύ 54-69mg/dl<4% και 10) χρόνος < 54mg/dl <1%16.

Οι γλιφλοζίνες αναστέλλουν τον συμμετα-φορέα νατρίου γλυκόζης με αποτέλεσμα τηνμείωση των επίπεδων γλυκόζης στο αίμα μεένα μη-ινσουλινοεξαρτώμενο μηχανισμό, αυ-ξάνοντας την απέκκριση της γλυκόζης από ταούρα, που οδηγεί σε ήπια ωσμωτική διούρη-ση, καθώς και σε απώλεια θερμίδων. Η χορή-γηση των αναστολέων SGLT-2 σε ασθενείς μεΣΔ1 ως συμπληρωματική αγωγή επιπροσθέ-τως της ινσουλινοθεραπείας, συνοδεύτηκεαπό σημαντική μείωση της A1C, του ΣΒ, τηςσυστολικής ΑΠ, της βασικής καθώς και τηςbolus χορήγησης ινσουλίνης έναντι του εικο-νικού φαρμάκου. Επίσης το σύστημα συνε-χούς καταγραφής γλυκόζης έδειξε σημαντικήμείωση των διακυμάνσεων της γλυκόζης. Δενδιαπιστώθηκε διαφορά στα υπογλυκαιμικάεπεισόδια έναντι του εικονικού φαρμάκου.Όμως η χορήγηση των αναστολέων SGLT-2συνδυάστηκε με αυξημένο σχετικό κίνδυνοεμφάνισης διαβητικής κετοξέωσης (OR =3,38), καθώς και ουρογεννητικών λοιμώξεων.Το 2019 ο ΕΜΕΑ ενέκρινε την χορήγηση τηςνταπαγλιφλοζίνης και της σοταγλιφλοζίνηςως συμπληρωματικής αγωγής σε ασθενείς μεΣΔ1 και ΔΜΣ>27Kg/m2. Ο NICE επίσης ενέ-κρινε την χορήγηση της νταπαγλιφλοζίνης σεασθενείς με ΣΔ1 και ΔΜΣ>27Kg/m2 που λαμ-βάνουν δόση ινσουλίνης μεγαλύτερη από 0,5U/Kg ΣΒ, είναι άριστα εκπαιδευμένοι και πα-ρακολουθούνται συστηματικά από ειδικό. Καιη Ιαπωνία προχώρησε στην έγκριση της ιπρα-γλιφλοζίνης. Αντίθετα, ο FDA δεν ενέκρινετην χορήγηση των γλιφλοζινών, θεωρώνταςότι όταν ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης δια-βητικής κετοξέωσης (ΔΚ) είναι 5-17πλάσιοςέναντι του εικονικού φαρμάκου, σε σχεδια-σμένες μελέτες με εκπαιδευμένους ασθενείςκαι υπό συνεχή παρακολούθηση, η επίπτωσητης ΔΚ σε συνήθεις συνθήκες θα είναι πολύμεγαλύτερη. Ας σημειωθεί ότι η ΔΚ μπορεί νααποβεί και θανατηφόρα17,18.

Σε διεθνή συνάντηση ειδικών προτάθηκανσυναινετικές οδηγίες για την πρόληψη, τηνέγκαιρη διάγνωση και την θεραπεία της δια-βητικής κετοξέωσης (ΔΚ) σε ασθενείς με ΣΔ1που λαμβάνουν γλιφλοζίνες. Τονίστηκε ότιμπορεί να παρουσιαστεί η ΔΚ με φυσιολογι-κές ή ελαφρά αυξημένες τιμές γλυκόζης, «ευ-γλυκαιμική ΔΚ». Η δοσολογία της ινσουλίνηςδεν πρέπει να μειώνεται περισσότερο από 10-


20%. Απαραίτητος είναι ο αυτοέλεγχος τηςκετόνης αίματος. Τέλος η χορήγησή τουςπροϋποθέτει την εκπαίδευση τόσο των ασθε-νών όσο και των ιατρών19.

Σε συνδυασμένη ανάλυση των δύο διε-θνών πολυκεντρικών διπλών-τυφλών, φάσης3 μελετών, (DEPICT1και 2),σε 1591 ενήλικεςασθενείς με ΣΔ1, που ελάμβαναν εντατικοποι-ημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας μενταπα-γλιφλοζίνη είτε εικονικό φάρμακο υπολογί-στηκε, με την χρήση συστήματος συνεχούςκαταγραφής γλυκόζης, ο χρόνος παραμονήςστα ευγλυκαιμικά (70-180mg/dl) και στα υπο-γλυκαιμικά όρια (<70mg/dl) έναντι του εικονι-κού φαρμάκου. Στις 24 εβδομάδες παρατη-ρήθηκε 6,48% αύξηση του χρόνου παραμο-νής στα ευγλυκαιμικά όρια με την νταπαγλι-φλοζίνη έναντι 2,59% μείωσης με το εικονικόφάρμακο, χωρίς παράλληλα να αυξηθεί οχρόνος παραμονής σε υπογλυκαιμία20. Αντί-στοιχα αποτελέσματα παρουσίασε και η χο-ρήγηση σοταγλιφλοζίνης(TANDEM 2)21.

Σε προοπτική μελέτη συγκρίθηκε η εξέλι-ξη 28 ασθενών με ΣΔ1 και ανεπίγνωστη υπο-γλυκαιμία, που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευ-ση νησιδίων παγκρέατος χωρίς ή μετά απόμεταμόσχευση νεφρού. Στην δεκαετία το 28%των ασθενών διατηρούσε A1C χαμηλότερηαπό 6,5%. Η λειτουργία του μοσχεύματος πα-ρέμενε στο 78% των ασθενών και συνδυάστη-κε με καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο, με ανάγκηγια μικρότερη δόση ινσουλίνης, καθώς και μεσημαντικά μειωμένα σοβαρά υπογλυκαιμικάεπεισόδια. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά ωςπρος τα αποτελέσματα σε σχέση με την συ-νύπαρξη μεταμόσχευσης νεφρού22.


1. HEROLD KC, BUNDY BN, LONG SA, BLUE-STONE JA, DIMEGLIO LA, DUFORT MJ, etal: (2019). An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab,in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl JMed, 381:603-613.

2. DAYAN CM, KORAH M, TATOVIC D,BUNDY BN, HEROLD KC. (2019). Changingthe landscape for type 1 diabetes: the first step toprevention. Lancet 394:1286-1296.

3. PERDIGOTO AL, PRESTON-HURLBURT P,CLARK P, LONG SA, LINSLEY PS, HARRISKM et al: (2019). Treatment of type 1 diabetes

with teplizumab: clinical and immunological fol-low-up after 7 years from diagnosis. Diabetologia,62:655-664.

4. HALLER MJ, LONG SA, BLANCHFIELD JL,SCHATZ DA, SKYLER JS, KRISCHER JP etal: (2019). Low-Dose Anti-Thymocyte GlobulinPreserves C-Peptide, Reduces HbA1c, and In-creases Regulatory to Conventional T-Cell Ratiosin New-Onset Type 1 Diabetes: Two-Year Clini-cal Trial Data, Diabetes 68:1267–1276.

5.ROGERS MAM, BASU T, KIM C. (2019). LowerIncidence Rate of Type 1 Diabetes after Receiptof the Rotavirus Vaccine in the United States,2001-2017. Sci Rep. 13:7727.

6. BECK RW, BERGENSTAL RM, LAFFEL LM,PICKUP JC. (2019). Advances in technology formanagement of type 1 diabetes, Lancet 394:1265-1273.

7. BROWN SA, KOVATCHEV BP, RAGHI-NARU D, LUM JW, BUCKINGHAM BA,KUDVA YC, et al: (2019). Six-Month Random-ized, Multicenter Trial of Closed-Loop Control inType 1 Diabetes. N Engl J Med 381:1707-1717.

8. BENHAMOU PY, SYLVIA F, REZNIK Y,THIVOLET C, PAULINE SCHAEPELYNCK,RENARD E, et al: (2019). Closed-loop insulindelivery in adults with type 1 diabetes in real-lifeconditions: a 12-week multicentre, open-label ran-domised controlled crossover trial. Lancet 1:1PE17-E25.

9. P. CHOUDHARY P, DE PORTU S, ARIETTAA, CASTAÑEDA J, CAMPBELL FM. (2019).Use of sensor-integrated pump therapy to reducehypoglycaemia in people with Type 1 diabetes: areal-world study in the UK. Diabetes, 36:9, 1100-1108.

10. DIEZ-FERNANDEZ A, CAVERO-REDONDOI, MORENO-FERNANDEZ J, POZUELO-CARRASCOSA DP, GARRIDO-MIGUEL M,MARTINEZ-VIZCAINO V. (2019) Effective-ness of insulin glargine U-300 versus insulinglargine U-100 on nocturnal hypoglycemia and g-lycemic control in type 1 and type 2 diabetes: asystematic review and meta-analysis. Acta Dia-betol, 56:355-364.

11. KNUDSEN ST, LAPOLLA A, SCHULTES B,TENTOLOURIS N, CATARIG A-M, WOLDENML, T. SIEGMUND T (2019). Clinical benefits ofswitching to insulin degludec irrespective of previ-ous basal insulin therapy in people with Type 1 orType 2 diabetes: evidence from a European, mul-ticentre, retrospective, non-interventional study(EUTREAT). Diabet Med, 36:868-877.

185ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 1

12. DOVC K, PIONA C, YEŞILTEPEMUTLUG, BRATINA N, JENKOBIZJAN B, LEPEJD, et al: (2020). Faster Compared With StandardInsulin Aspart During Day-and-NightFully Closed-Loop Insulin Therapy in Type 1 Dia-betes: A Double-Blind Randomized CrossoverTrial. Diabetes Care, 43:29-36

13. ZAHARIEVA DP, MCGAUGH S, POONIR, VIENNEAU T, LY T, RIDDELL MC. (2019).Improved Open-Loop Glucose Control WithBasal Insulin Reduction 90 Minutes Before Aero-bic Exercise in Patients With Type 1 Diabetes onContinuous Subcutaneous Insulin Infusion. Dia-betes Care. 42:824-831.

14. ŠOUPAL J, PETRUŽELKOVÁ L, GRUN-BERGER G, HÁSKOVÁ A, FLEKAČ M, MA-TOULEK M, et al: (2020). Glycemic Outcomes inAdults with T1D are impacted more by Continu-ous Glucose Monitoring than by Insulin DeliveryMethod: 3 Years of Follow-Up from the COMI-SAIR Study. Diabetes Care, 43:37–43

15. MARTIN CT, CRIEGO AB, CARLSONAL, BERGENSTAL RM. (2019). AdvancedTechnology in the Management of Diabetes:Which comes first-Continuous Glucose Monitoror Insulin Pump?Curr Diab Rep. 19:50.

16. BATTELINO T, DANNE T, BERGENSTALRM, AMIEL SA, BECK R, BIESTER T, et al(2019). Clinical Targets for Continuous GlucoseMonitoring Data Interpretation: Recommenda-tions from the International Consensus on Timein Range. Diabetes Care, 42:1593–1603.

17. TAYLOR SI, BLAU JE, ROTHER KI, BEIT-ELSHEES AL. (2019). SGLT2 inhibitors as ad-junctive therapy for type 1 diabetes: balancingbenefits and risks. Lancet Diabetes En-docrinol. 7:949-958.

18. WOLFSDORF JI AND RATNER RF (2019). S-GLT Inhibitors for Type 1 Diabetes: Proceed WithExtreme Caution Diabetes Care, 42: 991-993.

19. DANNE T, GARG S, PETERS AL, BUSEJB, MATHIEU C, PETTUS JH, et al (2019). In-ternational Consensus on Risk Management ofDiabetic Ketoacidosis in Patients With Type 1 Di-abetes Treated With Sodium-Glucose Cotrans-porter (SGLT) Inhibitors. Diabetes Care,42:1147-1154.

20. MATHIEU C, DANDONA P, PHILLIPM, ORON T, LIND M, HANSEN L, THORÉN F,et al (2019). Glucose Variables in Type 1 DiabetesStudies With Dapagliflozin: Pooled Analysis ofContinuous Glucose Monitoring Data From DE-PICT-1 and -2. Diabetes Care, 42:1081-1087.

21. DANNE T, CARIOU B, BUSE JB, GARGSK, ROSENSTOCK J, BANKS P, et al. (2019).Improved Time in Range and Glycemic Variabili-ty with Sotagliflozin in Combination with Insulinin Adults with Type 1 Diabetes: A Pooled Analy-sis of 24-Week Continuous Glucose MonitoringData From the inTandem Program. DiabetesCare, 42:919-930.

22. VANTYGHEM MC, CHETBOUN M, GMYRV, JANNIN A, ESPIARD S, LE MAPIHAN K,et al. (2019). Ten-Year Outcome of Islet alone orIslet after Kidney Transplantation in Type 1 Dia-betes: A Prospective Parallel-Arm Cohort Study.Diabetes Care, 42:2042-2049.

23. ZAHARIEVA DP, MCGAUGH S, POONIR, VIENNEAU T, LY T, RIDDELL MC4.(2019). Improved Open-Loop Glucose ControlWith Basal Insulin Reduction 90 Minutes BeforeAerobic Exercise in Patients With Type 1 Dia-betes on Continuous Subcutaneous Insulin Infu-sion. Diabetes Care. 42:824-831.


Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2

Α. Μητράκου, Γ. Παναγόπουλος, Π. Καζάκου

• Νέες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαικής κι Αμερικανικής Διαβη-τολογικής Εταιρείας για την διαχείριση του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου2 σύμφωνα με τις πρόσφατες μελέτες καρδιοπροστασίας

• Αποτελεσματικότητα του SGLT-2 μεταφορέα καναγλιφλοζίνη σε ασθε-νείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια ή αλ-βουμινουρία (μελέτη CREDENCE)

• Η χορήγηση νταπαγλιφλοζίνης μειώνει τους θανάτους απο καρδιαγγει-ακό αίτιο και την νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (μελέτη DE-CLARE-TIMI 58)

• Η χορήγηση νταπαγλιφλοζίνης προλαμβάνει την εξέλιξη της νεφρικήςνόσου σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 με ικανοποιητικήνεφρική λειτουργία (μελέτη DECLARE-TIMI 58)

• Η χορήγηση νταπαγλιφλοζίνης μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακού θα-νάτου ή επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με καρ-διακή ανεπάρκεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης ανεξαρτήτως τηςύπαρξης Σακχαρώδη Διαβήτη ως συννοσηρότητος (μελέτη DAPA-HF)

• Η χορήγηση δουλαγλουτίδης έχει θέση στην διαχείριση του γλυκαιμικούελέγχου ασθενών μέσης ή και μεγαλύτερης ηλικίας με Σακχαρώδη Δια-βήτη τύπου 2 και συνυπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο ενώ συγχρόνωςμειώνει την εξέλιξη μικροαγγειακής νόσου με τα καλύτερα αποτελέ-σματα στην μείωση της μικροαλβουμινουρίας (μελέτη REWIND)

• Η απο του στόματος χορηγουμένη μονοθεραπεία με σεμαγλουτίδη σεασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 είναι αποτελεσματική στηνμείωση της γλυκαιμίας και του σωματικού βάρους με ασφάλεια. ακόμακαι σε σύγκριση με ενέσιμο GLP-1 ανάλογο

• Η απο του στόματος χορηγουμένη σεμαγλουτίδη άπαξ ημερησίως δενείναι κατώτερη της άπαξ ημερησίως μεγίστης δόσης ενέσιμης λιραγλου-τίδης

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Τον Δεκέμβριο 2019 η Ευρωπαική Καρδιολο-γική Εταιρεία (ESCI) σε συνεργασία με τηνΕυρωπαική Διαβητολογική Εταιρεία (EASD)δημοσίευσαν κατευθυντήριες οδηγίες με στό-χο την πρόληψη και αντιμετώπιση της επίδρα-σης του διαβήτη στην καρδιά και τα αγγείασύμφωνα με τα αποτελέσματα των μελετώνκατά τα 5-6 τελευταία έτη. Σύμφωνα με τιςοδηγίες τους συνιστούν αναστολείς τωνSGLT-2 (εμπαγλιφλοζίνη, καναγλιφλοζίνη ήνταπαγλιφλοζίνη) σε ασθενείς με ΣΔ και καρ-διαγγειακή νόσο ή πολύ υψηλού/υψηλού κιν-δύνου για καρδιαγγειακή νόσο ακόμα και ωςμονοθεραπεία έναρξης σε πρωτοδιαγνωσθέν-τες ασθενείς, με στόχο την μείωση των καρ-διαγγειακών συμβαμάτων ιδιαίτερα σε ασθε-νείς με καρδιακή ανεπάρκεια για την μείωσηνοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας(έν-δειξη ΙΑ). Η εμπαγλιφλοζίνη συνιστάται επι-πλέον για την μείωση των θανατηφόρων επει-σοδίων. Τα ανάλογα GLP-1 λιραγλουτίδη,σε-μαγλουτίδη και ντουλαγλουτίδη συνιστώνταισε ασθενείς με ΣΔ και καρδιαγγειακή νόσο,με στόχο την μείωση των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων (ένδειξη ΙΑ) κι επιπλέον η λιρα-γλουτίδη για μείωση των θανατηφόρων επει-σοδίων. Η μετφορμίνη συνιστάται σε παχύ-σαρκους ασθενείς με ΣΔ χωρίς καρδιαγγει-ακή νόσο και μετρίου καρδιαγγειακού κινδύ-νουμε eGFR>30 mL/min/1,73 m2 κινδύνου(ένδειξη ΙΙΑ). Απο τους DPP-4 αναστολείς,ησαξαγλιπτίνη δεν ενδείκνυται σε ασθενείςυψηλού κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια4.

Η Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρείακαι η Ευρωπαϊκή Διαβητολογική Εταιρείαανανέωσαν τις κατευθυντήριες οδηγίες γιατην θεραπευτική αντιμετώπιση του Σακχαρώ-δη Διαβήτη τύπου 2 σύμφωνα με τα σημαντι-κά αποτελέσματα των τελευταίων μελετώνκαρδιοπροστασίας των νεωτέρων αντιδιαβη-τικών αγωγών που δημοσιεύθησαν το 2020.Οι σημαντικές αλλαγές συνίστανται στα ακό-λουθα: 1. Ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής νό-

σου πρέπει να λαμβάνουν ανάλογο GLP-1η αναστολέα SGLT-2 προκειμένω να μει-ώσουν μείζονα καρδιαγγειακά συμβάμα-τα, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκειακαρδιαγγειακό θάνατο ή εξέλιξη της νε-φρικής νόσου, ανεξάρτητα από την HbA1c

ή τους στόχους της HbA1c. 2. Ανάλογα GLP-1 θα πρέπει να χορηγούνται

σε ασθενείς με ΣΔ2 έστω και χωρίς καρ-διαγγειακή νόσο αλλά υψηλού καρδιαγ-γειακού κινδύνου.

3. Αναστολείς SGLT-2 πρέπει να χορηγούνταισε ασθενείς με ΣΔ2 και καρδιακή ανεπάρ-κεια ιδιαίτερα σε αυτούς που έχουν μειωμέ-νο κλάσμα εξώθησης.όπως επίσης και σεασθενείς με ΣΔ2 και χρόνια νεφρική ανε-πάρκεια e-GFR 30 - ≤60 mLmin1 [1,73 m]–2

ή λόγο λευκωματίνης/κρεατινίνης >30mg/g, ιδιαίτερα σε αυτούς με λόγο>300mg/g για να προληφθεί η εξέλιξη της χρό-νιας νεφρικής ανεπάρκειας, η νοσηλεία γιακαρδιακή ανεπάρκεια, τα μείζονα καρδιαγ-γειακά συμβάματα και ο καρδιαγγειακόςθάνατος1.

Η αντιδιαβητική δράση των SGLT2 αναστολέ-ων οφείλεται κυρίως στην αυξημένη αποβολήγλυκόζης από το ουροποιητικό. Επιπροσθέ-τως, οι SGLT2 αναστολείς έχουν εμφανίσεισημαντικά καρδιοπροστατευτικά οφέλη μέσωποικίλων πιθανών μηχανισμών, στους οποίουςπεριλαμβάνονται η μείωση της αρτηριακήςπίεσης, η απώλεια βάρους, η νατριούρηση, ηοσμωτική διούρηση και η παροχή εναλλακτι-κών πηγών ενέργειας μέσω αλλαγών στο με-ταβολισμό.

Σύμφωνα με πρόσφατες κλινικές μελέτες,οι SGLT-2 αναστολείς εκτός από την καρδιαγ-γειακή ασφάλεια, έχουν αναδείξει και αξιοση-μείωτα οφέλη στην καρδιακή ανεπάρκεια καιτην χρόνια νεφρική νόσο μέσω μηχανισμώνανεξάρτητων της αντιδιαβητικής τους δρά-σης. Στην μελέτη EMPAREG, η χορήγηση εμ-

188 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2

Νέες κατευθυντήριες Νέες κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείρισηοδηγίες για τη διαχείρισητου Σακχαρώδη Διαβήτητου Σακχαρώδη Διαβήτη(ΣΔ) τύπου 2(ΣΔ) τύπου 2

SGLT2 SGLT2 αναστολείς: αναστολείς: αποτελεσματικότητα στηναποτελεσματικότητα στηνκαρδιακή ανεπάρκεια καικαρδιακή ανεπάρκεια καιτην χρόνια νεφρική νόσοτην χρόνια νεφρική νόσο

παγλιφλοζίνης ελάττωσε τα μείζονα καρδιαγ-γειακά συμβάματα και δευτερογενώς τις νο-σηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια και στην με-λέτη CANVAS, η καναγλιφλοζίνη εμφάνισεπαρεμφερή αποτελέσματα. Στην μελέτη DE-CLARE-TIMI15, αν και η δαπαγλιφλοζίνη δενελάττωσε σε σημαντικό βαθμό τα μείζονακαρδιαγγειακά συμβάματα, ελάττωσε το σύν-θετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακοί θά-νατοι-νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια. Ωςαποτέλεσμα των μελετών αυτών, η εμπαγλι-φλοζίνη και η καναγλιφλοζίνη έχουν λάβει έγ-κριση με ευρεία ένδειξη για την ελάττωσητου κινδύνου καρδιαγγειακού θανάτου σεενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 καιεγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο.

Στην μελέτη DECLARE -TIMI 58 17,160ασθενείς,συμπεριλαμβανομένων 10,186ασθενών χωρίς αθηρωματική καρδιαγγειακήνόσο,ετέθησαν σε αγωγή με νταπαγλιφλοζίνηή εικονικό φάρμακο για 4,2 έτη. Η χορήγησηνταπαγλιφλοζίνης έδειξε μη κατωτερότηταως προς τνμ είωση των καρδιαγγειακών συμ-βαμάτων έναντι τοθ εικονικού φαρμάκου, μεί-ωσε όμως σημαντικά αλλά μείωσε τους θανά-τους απο καρδιαγγειακό αίτιο και την νοση-λεία για καρδιακή ανεπάρκεια15.

Τα ευρήματα αυτά συμπληρώνονται απότα πρόσφατα αποτελέσματα της μελέτης DA-PA-HF7,9,10, στην οποία ο κίνδυνος καρδιαγ-γειακού θανάτου ή επιδείνωσης της καρδια-κής ανεπάρκειας ελαττώθηκε σε ασθενείς μεκαρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο κλάσμαεξώθησης, ανεξαρτήτως της ύπαρξης σακχα-ρώδους διαβήτη ως συννοσηρότητας.Η χο-ρήγηση της νταπαγλιφλοζίνης ήταν αποτελε-σματική και καλά ανεκτή σε όλο το εύρος τωνηλικιών ακόμα και στους γηραιότερους.

Από τις μελέτες για την καρδιοπροστα-σία, προκύπτουν δευτερογενώς τα νεφρο-προστατευτικά οφέλη της χορήγησης τωνSGLT2 αναστολέων, ακόμα και σε ασθενείς,οι οποίοι ήδη λαμβάνουν αναστολείς του άξο-να ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Τα νεφροπροστα-τευτικά τους οφέλη έχουν αποδοθεί -τουλάχι-στον μερικώς- στην ευεργετική τους δράσηστην σπειραματική αιμοδυναμική.

Συγκεκριμένα, στην μελέτη CREDENCE12,η καναγλιφλοζίνη (100mg) ελάττωσε το σύν-θετο καταληκτικό σημείο της νεφρικής ανε-πάρκειας τελικού σταδίου, της επιδείνωσης

της νεφρικής λειτουργίας, του καρδιαγγει-ακού θανάτου και της νοσηλείας για καρδια-κή ανεπάρκεια σε ασθενείς με σακχαρώδηδιαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.Η μελέτη CREDENCE είναι η πρώτη μελέτηπου έθεσε σαν πρωτογενές καταληκτικό ση-μείο την επίδραση ενός αναστολέα SGLT2στην νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με δια-βητική νεφροπάθεια και αλβουμινουρία. Οιασθενείς που έλαβαν μέρος στην μελέτηCREDENCE είχαν Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου2 με HbA1c 6,5% -12%, διάρκεια διαβήτη περίτα 16 έτη, σε αντιδιαβητική αγωγή που δενσυμπεριλάμβανε αναστολέα SGLT2, eGFR 30- <90 mL/min/1,73 m2, και μακροαλβουμινου-ρία (>300-5000 mg/g κρεατινίνης). Όλοι οιασθενείς ελάμβαναν την μεγίστη ανεκτή δόσηACEi ή ARB.Κατά την έναρξη της μελέτης, ημέση τιμή HbA1c ήταν 8,3% και η μέση τιμήλόγου αλβουμίνης/κρεατινίνης (UACR) 927mg/g. Περίπου το 50% των ασθενών είχανκαρδιαγγειακή νόσο.

Τα αποτελέσματα της μελέτης ανέδειξανστους 4401 ασθενείς στην διάρκεια 2,62 ετώνπαρακολούθησης ότι τα πρωτογενή καταλη-κτικά σημεία της μελέτης ήτοι εξέλιξη της νε-φρικής νόσου, διπλασιασμός της κρεατινίνηςκαι καρδιαγγειακός ή νεφρικής αιτιολογίαςθάνατος ανήλθε σε of 43,2 περιστατικά /1000ασθενείς-έτη στην ομάδα που έλαβε καναγλι-φλοζίνη και σε 61,2 περιστατικά ανά 1000ασθενείς-έτη στην ομάδα του εικονικού φαρ-μάκου. Η επίδραση της καναγλιφλοζίνης ήταναποτελεσματική ακόμα και σε άτομα με καλήρύθμιση του σακχάρου (HbA1c <7%)3. Επιπλέον στην μελέτη CREDENCE δεν παρετη-ρήθησαν ανεπιθύμητες ενέργειες όπωςακρωτηριασμός κάτω άκρων ή κατάγματαπου είχαν συμβεί στη μελέτη CANVAS παρότιστην μελέτη CREDENCE 5% των ασθενών εί-χαν ιστορικό ακρωτηριασμών και 24% είχανπεριφερική αγγειοπάθεια. Επι πλέον παρότιοι λοιμώξεις ουροποιογεννητικού συστήμα-τος αυξήθηκαν με την χορήγηση καναγλιφλο-ζίνης, ο συνολικός αριθμός ανεπιθύμητωνενεργειών ήταν χαμηλότερος από ότι στηνομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στην μελέτη DECLARE–TIMI 58, εξετά-σθηκε η χορήγηση 10 mgνταπαγλιφλοζίνης ήεικονικού φαρμάκου άπαξ ημερησίως σεασθενείς με Σ. Διαβήτη τύπου 2 με HbA1c

189ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2

6,0-12,0% και ή εγκατεστημένη αθηρωματικήνόσο ή πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου γιακαρδιαγγειακή νόσο και κάθαρση κρεατινί-νης>60 mL/min.Δευτερογενή καταληκτικάσημεία της μελέτης ορίσθησαν η μείωση τουeGFR τουλάχιστον κατά 40% σε επίπεδα <60mL/minper 1,73m², ή αιμοδιάλυση για τουλά-χιστον 90 ημέρες,ή eGFR<15mL/minper 1,73m²), ή θάνατος νεφρικής ή καρδιαγγειακήςαιτιολογίας. Η ανάλυση ανέδειξε ότι η νταπα-γλιφλοζίνη φαίνεται να προλαμβάνει την εξέ-λιξη της νεφρικής νόσου σε αυτόν τον μεγά-λου μεγέθους κι ετερόμορφο πληθυσμό ατό-μων με ΣΔ2 με ή χωρίς εγκατεστημένη καρ-διαγγειακή νόσο οι περισσότεροι των οποίωνείχαν ικανοποιητική νεφρική λειτουργία κατάτην ένταξη τους στην μελέτη11.

Σημειώνεται ότι οι SGLT2 αναστολείς δενεμφανίζουν αντιδιαβητική δράση σε χαμηλέςτιμές κάθαρσης κρεατινίνης. Ωστόσο διατη-ρούν την καρδιοπροστατευτική και νεφρο-προστατευτική τους δράση-ανεξάρτητα απότην αντιδιαβητική-σε ασθενείς με κάθαρσηκρεατινίνης έως 30ml/min/1,73m2. Συνεπώς,θεωρείται πιθανό με την ολοκλήρωση των με-λετών σε ασθενείς χωρίς σακχαρώδη διαβή-τη, οι SGLT2 να λάβουν ένδειξη και σε αυτήτην κατηγορία και σίγουρα σε όλους τουςασθενείς με αλβουμινουρία διαβητικής αιτιο-λογίας.

Οι θεραπευτικές εξελίξεις των SGLT2αναστολέων αποτελούν κλινική πρόκληση ωςπρος την επιλογή αντιδιαβητικής αγωγής.Κριτήρια αποτελούνη γλυκαιμική τους αποτε-λεσματικότητα αλλά και οι ευεργετικές πλει-οτρόπες δράσεις τους. Χρειάζεται ιδιαιτερηπροσοχή όταν χορηγούνται σε ασθενείς μεαρτηριακή πίεση πλησίον του στόχου ώστε ναμειώνεται η αντιυπερτασική τους αγωγή καινα αποφεύγωνται επεισόδια ορθοστατικήςυπότασης. Επίσης ιδιαίτερη προσοχή απαιτεί-ται όταν συγχορηγούνται με ινσουλίνη προςαποφυγή της ευγλυκαιμικής κετοξέωσης επίχαμηλών δόσεων ινσουλίνης. Η μεγιστοποί-ηση της αποτελεσματικότητας της φαρμα-κευτικής θεραπείας με SGLT2 αναστολείςαπαιτεί συνεργασία ιατρών διαφόρων ειδικο-τήτων της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας,ενδοκρινολόγους, καρδιολόγους, νεφρολό-γους και εξειδικευμένους εκπαιδευτές ασθε-νών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2(ΣΔΤ2), η επιδείνωση της νεφρικής λειτουρ-γίας επιβραδύνεται με την εντατική γλυκαιμικήρύθμιση και την χορήγηση θεραπείας για τηνελάττωση της αλβουμινουρίας. Στην μελέτηDELIGHT εκτιμήθηκε το αποτέλεσμα της χο-ρήγησης αναστολέα του συμμεταφορέα γλυ-κόζης-νατρίου δαπαγλιφλοζίνης στην ελάττω-ση της αλβουμινουρίας, ως αντιδιαβητική μο-νοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τον αναστο-λέα διπεπτιδυλικης πεπτιδάσης-4 σαξαγλιπτί-νη.Εκτιμήθηκε επίσης το αποτέλεσμα της συγ-χορήγησης δαπαγλιφλοζίνης-σαξαγλιπτινηςστον γλυκαιμικό έλεγχο ασθενών με ΣΔΤ2 καιμέτρια έως σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο.

Στην διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικόφάρμακο μελέτη DELIGHT, συμμετείχαν 461ασθενείς με γνωστό ιστορικό ΣΔΤ2, αυξημένηαπέκκριση αλβουμίνης στα ούρα(λόγο ουρίαςπρος κρεατινίνης ούρων 30-3500mg/g), ρυθμόσπειραματικής διήθησης 25-75mL/min/ 1,73m2 και τιμή γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης7,0%-11,0%. Όλοι οι συμμετέχοντες λάμβανανσταθερές δόσης αναστολέων των υποδοχέωντου μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσί-νης ΙΙ και αντιδιαβητικής αγωγής για τουλάχι-στον 12 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες τυχαι-οποιήθηκαν (1:1:1) σε χορήγηση δαπαγλιφλο-ζίνης 10mg ημερησίως ως μονοθεραπεία, δα-παγλιφλοζίνη 10mg και σαξαγλιπτίνη 2,5mgημερησίως και εικονικό φάρμακο για 24 εβδο-μάδες. Ως πρωτογενές καταληκτικό σημείο


Η ελάττωση της αλβουμιΗ ελάττωση της αλβουμι--νουρίας με την χορήγησηνουρίας με την χορήγησηδαπαγλιφλοζίνης ως αντιδαπαγλιφλοζίνης ως αντι--διαβητική μονοθεραπεία ήδιαβητική μονοθεραπεία ήσε συνδυασμό με την σασε συνδυασμό με την σα--ξαγλιπτίνη και το αποτέξαγλιπτίνη και το αποτέ--λεσμα της συγχορήγησηςλεσμα της συγχορήγησηςδαπαγλιφλοζίνης και σαδαπαγλιφλοζίνης και σα--ξαγλιπτίνης στον γλυκαιξαγλιπτίνης στον γλυκαι--μικό έλεγχο ασθενών μεμικό έλεγχο ασθενών μεΣακχαρώδη Διαβήτη τυΣακχαρώδη Διαβήτη τυ--που 2 που 2 –– μελέτη μελέτη DELIGHTDELIGHT

ορίστηκε η μεταβολή από την αρχική τιμή τουλόγου ουρία προς κρεατινίνη ούρων (ομάδεςδαπαγλιφλογίνης και δαπαγλιφλοζίνης-σαξα-γλιπτίνης) και η μεταβολή των τιμών γλυκοζυ-λιωμένης αιμοσφαιρίνης την 24η εβδομάδα.

Η χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης και δαπαγλι-φλοζίνης-σαξαγλιπτίνης ελάττωσε τον λόγο ου-ρίας προς κρεατινίνη καθόλη την διάρκεια τηςμελέτης. Στο χρονικό σημείο της 24ης εβδομά-δας, η διαφορά στην μέση τιμή του λόγου ου-ρίας προς κρεατινίνη ήταν -21% για την ομάδατης δαπαγλιφλοζίνης και -38% για την ομάδατης δαπαγλιφλοζίνης-σαξαγλιπτίνης. Η τιμή τηςγλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης ελαττώθηκεστην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης-σαξαγλιπτί-νης σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρ-μάκου κατά -0,58%. Ο αριθμός ασθενών με ανε-πιθύμητες ενέργειες της φαρμακευτικής αγω-γής ήταν παρεμφερής ανάμεσα στις 3 ομάδες.

Συμπερασματικά, η χορήγηση δαπαγλιφλο-ζίνης ως αντιδιαβητική μονοθεραπεία ή σε συν-δυασμό με σαξαγλιπτίνη ως προσθήκη σε θερα-πεία με των υποδοχέων του μετατρεπτικού εν-ζύμου της αγγειοτενσίνης ΙΙ, αποτελεί ελκυστικήεναλλακτική για την ελκυστική εναλλακτική γιατην επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής νό-σου σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και προϋπάρχουσαμέτρια έως σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο13.

Το καρδιαγγειακό όφελος τηςχορήγησης δουλαγλουτίδης σεασθενείς με σακχαρώδη διαβήτητύπου 2 – H μελέτη REWINDH δουλαγλουτίδη αποτελεί έναν από τουςGLP-1 αγωνιστές, οι οποίοι ελαττώνουν τονκίνδυνο εμφάνισης μείζονος καρδιαγγειακούσυμβάματος σε ασθενείς με σακχαρώδη δια-βήτη τύπου 2 και υψηλές τιμές γλυκοζυλιωμέ-νης αιμοσφαιρίνης. Στην μελέτη REWIND εκτι-

μήθηκε το αποτέλεσμα της χορήγησης δου-λαγλουτίδης στα μείζονα καρδιαγγειακά συμ-βάματα ως προσθήκη στην υπάρχουσα αντι-διαβητική θεραπεία σε ασθενείς με σακχαρώ-δη διαβήτη τύπου 2, με ή χωρίς υπάρχουσακαρδιαγγειακή νόσο, οι οποίοι ευρίσκονται σεένα ευρύ φάσμα γλυκαιμικής ρύθμιση.

Σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο με-λέτη, συμμετείχαν 9.901 ασθενείς ηλικίαςμεγαλύτερης των 50 ετών με σακχαρώδηδιαβήτη τύπου 2 με προηγηθέν καρδιαγγει-ακό σύμβαμα ή παράγοντες καρδιαγγειακούκινδύνου τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε εβδομα-διαίως χορηγούμενη υποδορίως ενέσιμηδουλαγλουτίδη (1,5mg) ή εικονικό φάρμακο.Οι συμμετέχοντες τέθηκαν σε παρακολού-θηση τουλάχιστον ανά εξάμηνο για τυχόνκαρδιαγγειακά ή λοιπά σοβαρά κλινικά συμ-βάματα.

Ως σύνθετο πρωτογενές καταληκτικό ση-μείο ορίστηκε η πρώτη εμφάνιση μη θανατη-φόρου οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θα-νατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδί-ου ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας.

Κατά την διάρκεια της μελέτης (μέσοςχρόνος παρακολούθησης 5,4 έτη), το σύν-θετο πρωτογενές καταληκτικό σημείο εμφα-νίστηκε σε μεγαλύτερο ποσοστό (2,7% έναν-τι 2,4%) στην ομάδα του εικονικού φαρμά-κου. Η θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίαςδεν διέφερε σημαντικά ανάμεσα στις δύοομάδες. Συμπερασματικά, η χορήγηση δου-λαγλουτίδης έχει θέση στην διαχείριση τουγλυκαιμικου ελέγχου ασθενών μέσης και με-γαλύτερης ηλικίαςμε Σακχαρώδη Διαβήτητύπου 2 και συνυπάρχουσα καρδιαγγειακήνόσο ή παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύ-νου6.

Αποτελέσματα της χορήγησης δουλαγλουτίδης στηννεφρική νόσο σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 – Ανάλυση της μελέτης REWINDΣτην μελέτη REWIND εκτιμήθηκε το αποτέλε-σμα της χορήγησης δουλαγλουτίδης στα μεί-


GLP-1 GLP-1 ανάλογα: ανάλογα: αποτελεσματικότητα στηναποτελεσματικότητα στηνκαρδιαγγειακή προστασίακαρδιαγγειακή προστασίακαι την χρόνια νεφρικήκαι την χρόνια νεφρικήνόσονόσο

ζονα καρδιαγγειακά συμβάτα. Σκοπός της πα-ρούσας ανάλυσης της μελέτης REWIND είναιη εκτίμηση της μακροπρόθεσμης χορήγησηςτου GLP-1 ανταγωνιστή Ντουλαγλουτίδηςστην νεφρική νόσο.

Κατά την διάρκεια της μελέτης, μετρήθη-καν ο λόγος αλβουμίνης προς κρεατινίνη ού-ρων και υπολογίστηκε ο ρυθμός σπειραματικήςδιήθησης (eGFR) από τις εργαστηριακές τιμέςδειγμάτων ούρων και ορού στα κατά τόπουςεργαστήρια κάθε 12 μήνες. Το πρωτογενές καιδευτερογενές καταληκτικό σημείο της μελέτηςαναφέρθηκαν στην δημοσιευση για το καρδιαγ-γειακό όφελος της χορήγησης ντουλαγλουτί-δης. Στη συγκεκριμένη ανάλυση ερευνήθηκε τοσύνθετο καταληκτικό σημείο της μικροαγγει-ακής νόσου (ορισμένο ως την εμφάνιση γιαπρώτη φορά μικροαλβουμινουρίας-λόγος ου-ρίας προς κρεατινίνη >33,9 mg/mmol), η συνε-χής ποσοστιαία ελάττωση του ρυθμού σπειρα-ματικής διήθησης άνω του 30% και η χρόνια θε-ραπεία υποκατάστασης με τεχνητό νεφρό.

Οι συμμετέχοντες στην μελέτη είχαν μέσητιμή HbA1c: 7,3%,μέση τιμή eGFR:76,9mL/min/1,73 m², και 35,0% συχνότητα μικρο-αλβουμινουρίας κατά την ένταξη τους στηνμελέτη. Η παρακολούθηση διήρκεσε 5,4 έτη.Η χορήγηση δουλαγλουτίδης μείωσε το σύν-θετο καταληκτικό σημείο της μικροαγγειακήςνόσου με τα καλύτερα αποτελέσματα στηνμείωση της μακροαλβουμινουρίας. Η νεφρικήπροστασία της ντουλαγλουτίδης δεν αποδίδε-ται μόνο στην μείωση της αρτηριακής πίεσης7.

Σε διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενημε εικονικό φάρμακο, φάσης 3a μελέτη πα-ράλληλων ομάδων διάρκειας 26 εβδομάδων

συμμετείχαν 703 ασθενείς με σακχαρώδη δια-βήτη και ανεπαρκή ρύθμιση υπό άσκηση καιδιατροφική συμμόρφωση. Οι συμμετέχοντεςτυχαιοποιήθηκαν σε 4 ομάδες (1:1:1:1) σεάπαξ ημερησίως από του στόματος χορηγού-μενη σεμαγλουτίδη σε δοσολογία 3mg, 7mg,14mg ή εικονικό φάρμακο.

Ως πρωτογενές καταληκτικό σημείο ορί-στηκε η μεταβολή της γλυκοζυλιωμένης αιμο-σφαιρίνης σε χρονικό διάστημα 26 εβδομά-δων και ως δευτερογενές καταληκτικό σημείοη μεταβολή του σωματικού βάρους στο ίδιοχρονικό διάστημα.

Από τα αποτελέσματα φάνηκε ότι η απόστόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη ελάτ-τωσε κατά μέσο όρο την γλυκοζυλιωμένη αι-μοσφαιρίνη -0,6% σε δοσολογία 3mg, -0,9%σε δοσολογία 7mg και -1,1% σε δοσολογία 14mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο καιτο σωματικό βάρος κατά -0,1kg σε δοσολογία3mg, -0,9kg σε δοσολογία 7mg, -2,3kg σε δο-σολογία 14mg2.

Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειεςτης από στόματος χορήγησης σεμαγλουτίδηςαφορούσαν ήπια έως μέτρια παροδικά γα-στρεντερικά ενοχλήματα.

Από την ανάλυση των αποτελεσμάτωνπροκύπτει ότι η από στόματος χορηγούμενημονοθεραπεία με σεμαγλουτίδη σε ασθενείςμε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 υπερέχει ωςπρος την ελάττωση της γλυκοζυλιωμένης αι-μοσφαιρίνης και του σωματικού βάρους σεόλες τις δοσολογίες σε σχέση με το εικονικόφάρμακο, εμφανίζοντας ασφάλεια παρεμφε-ρή με τους υπόλοιπους GLP-1 αγωνιστές2.

Η μελέτη PIONEER 4 είναι η πρώτη μελέτη πουσυγκρίνει την αποτελεσματικότητα και ασφά-λεια της από του στόματος σεμαγλουτίδης με


Αποτελεσματικότητα καιΑποτελεσματικότητα καιασφάλεια της από του ασφάλεια της από του στόματος μονοθεραπείας στόματος μονοθεραπείας με σεμαγλουτίδη σε με σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με εικονικό σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς μεφάρμακο σε ασθενείς μεΣακχαρώδη Διαβήτη τύπουΣακχαρώδη Διαβήτη τύπου2: Μελέτη 2: Μελέτη PIONEERPIONEER 11

Από του στόματος Από του στόματος σεμαγλουτίδη έναντι σεμαγλουτίδη έναντι υποδόριας χορήγησης υποδόριας χορήγησης λιραγλουτίδης και εικονικούλιραγλουτίδης και εικονικούφαρμάκου στον φαρμάκου στον Σακχαρώδη Διαβήτη Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2: Μελέτη τύπου 2: Μελέτη PIONEERPIONEER 44

ενέσιμο GLP-1 ανάλογο, την λιραγλουτίδη. Τααποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι απότου στόματος σεμαγλουτίδη άπαξ ημερησίωςδεν είναι κατώτερη της άπαξ ημερησίως μεγί-στης δόσης ενέσιμης λιραγλουτίδης και ανώτε-ρη του εικονικού φαρμάκου ως προς την μεί-ωση της HbA1c, και πιο αποτελεσματική ωςπρος την μείωση του σωματικού βάρους κατάτην διάρκεια 52 εβδομάδων θεραπείας ασθε-νών με ΣΔ2 που δεν είχαν ικανοποιητική ρύθμι-ση με μετφορμίνη με ή χωρίς αναστολέαSGLT-2.Τα αποτελέσματα αυτά συνηγορούνυπέρ μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας τηςαπό του στόματος σεμαγλουτίδης14.

Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔ2, αρχικήθεραπεία με συνδυασμό αναστολέα DPP-4 καιμετφορμίνη έχει σαν αποτέλεσμα περισσότεροκαι μεγαλύτερης διάρκειας οφελος από τηνσταδιακή ένταξη των ασθενών αρχικά σε μετ-φορμίνη κι επί αποτυχίας του στόχου σταδιακήπροσθήκη αναστολέα DPP-4. Στην μελέτη VE-RIFY δοκιμάσθηκε η σταδιακή χορήγηση μετ-φορμίνης αρχικά και βιλνταγλιπτίνης εν συνε-χεία σε σχέση με την χορήγηση άμεσα συν-δυασμού μετφορμίνης και βιλνταγλιπτίνης επί5ετία σε 1598 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς μεΣΔ2 και HbA1c 6,5-7,5%. Το χρονικό διάστημαπου διήρκησε η επιτυχία του στόχου ήταν γιαμεν την μονοθεραπεία 36,1 μήνες για δε τονσυνδυασμό 61,9 μήνες. Και τα δύο σχήματαήταν ασφαλή και καλώς ανεκτά. Σύμφωνα μετα ευρήματα της μελέτης μπορεί κανείς να αρ-χίζει άμεσα με συνδυασμό δύο αντιδιαβητικώνδισκίων την αντιμετώπιση του ΣΔ28.


1. American Diabetes Association. Standards ofMedical Care in Diabetes—2019.2020 DiabetesCare. 2020;43(Suppl. 1):S98-S110.

2. ARODA, V. R., ROSENSTOCK, J., TER-AUCHI, Y., et al: PIONEER 1: RandomizedClinical Trial Comparing the Efficacy and Safetyof Oral Semaglutide Monotherapy with Placeboin Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care2019; 42(9): 1724-1732.

3. CANNON C., PERKOVIC V., AGARWAL R.,BALDASSARRE J., BAKRIS G., CHARYTAND., et al: Evaluating the Effects of Canagliflozinon Cardiovascular and Renal Events in Patientswith Type 2 Diabetes and Chronic Kidney DiseaseAccording to Baseline HbA1c, Including Thosewith HbA1c <7%: Results From the CRE-DENCE TrialCirculation. 2019. doi: 10.1161/CIR-CULATIONAHA.119.044359.

4. Cosentino F., Grant P., Aboyans V., et al 2019ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, andcardiovascular diseases developed in collabora-tion with the EASD The Task Force for dia-betes, pre-diabetes, and cardiovascular diseasesof the European Society of Cardiology (ESC)and the European Association for the Study ofDiabetes (EASD) European Heart Journal(2019)00,1-69

5. GERSTEIN Η., COLHOUN H, DAGENAIS G.,DIAZ R., et al: Dulaglutide and cardiovascularoutcomes in type 2 diabetes (REWIND): a dou-ble-blind, randomised placebo-controlled trialLancet 2019;394:121-130.

6. GERSTEIN H., COLHOUN H., DAGENAIS G.DIAZ R., et al: Dulaglutide and renal outcomesin type 2 diabetes: an exploratory analysis of theREWIND randomised, placebo-controlled trialLancet 2019;394:131-138.

7. MARTINEZ F., SERENELLI M., NICOLAU J.et al: Efficacy and Safety of Dapagliflozin inHeart Failure With Reduced Ejection FractionAccording to Age Insights From DAPA-HF Cir-culation. 2019;141:100–111.

8. MATTHEWS D., PALDÁNIUS P., PROOT P.et al: Glycaemic durability of an early combina-tion therapy with vildagliptin and metformin ver-sus sequential metformin monotherapy in newlydiagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year,multicentre, randomised, double-blind trial TheLancet 2019;394:1519-1529.

9. MCMURRAY JJV, SOLOMON SD, INZUC-CHI SE, KOBER L, et al. Dapagliflozin in pa-tients with heart failure and reduced ejection frac-tion. N Engl J Med. 2019; 381(21):1995-2008.

10. MCMURRAY J., DEMETS D., SILVIO E. IN-ZUCCHI S. et al: The Dapagliflozin And Preven-tion of Adverse-outcomes in Heart Failure (DA-


Άμεση έναρξη με συνδυασμόΆμεση έναρξη με συνδυασμόαντιδιαβητικών δισκίωναντιδιαβητικών δισκίωνστον νεοδιαγνωσθέντα στον νεοδιαγνωσθέντα Σακχαρώδη Διαβήτη Σακχαρώδη Διαβήτη ––Μελέτη Μελέτη VERIFYVERIFY

PA-HF) trial: baseline characteristics EuropeanJournal of Heart Failure (2019) 21:1402–1411.

11. MOSENZON O., WIVIOT T S., CAHN A. Ef-fects of dapagliflozin on development and pro-gression of kidney disease in patients with type 2diabetes: an analysis from the DECLARE–TIMI58 randomised trial Lancet Diabetes Endocrinol2019; 7: 606–17.

12. PERKOVIC V, JARDINE MJ, NEAL B, et al:Canagliflozin and renal outcomes in type 2 dia-betes and nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306.

13. POLLOCK C., STEFÁNSSON B, REYNER D.,et al: Albuminuria-lowering effect of dapagliflozin

alone and in combination with saxagliptin and ef-fect of dapagliflozin and saxagliptin on glycaemiccontrol in patients with type 2 diabetes and chron-ic kidney disease (DELIGHT): a randomised,double-blind, placebo-controlled trial Lancet Dia-betes Endocrinol 2019; 7: 429-441.

14. PRATLEY R., AMOD, A., HOFF S.T. et al: Oralsemaglutide versus subcutaneous liraglutide andplacebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a ran-domised, double-blind, phase 3a trialLancet. 2019Jul 6;394(10192):39-50.

15. WIVIOTT S.D., RAZ I., BONACA M.P. Da-pagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type2 Diabetes N Engl J Med. 2019;380;4: 347-357.


Οστεοπόρωση – Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασηςΟστεοπόρωση – Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης

Π. Kωνσταντάκου, Ε. Ζαπάντη

• Σε post-hoc ανάλυση των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών FREE-DOM και FREEDOM Extension, μελέτες που εξέτασαν την αποτελε-σματικότητα του denosumab, δείχθηκε μειωμένος κίνδυνος εμφάνισηςοστεοπορωτικού κατάγματος στις γυναίκες που έλαβαν denosumab επί10 έτη έναντι placebo

• Η συνέχιση αγωγής με αλενδρονάτη στις περισσότερες γυναίκες με με-τεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση, που είχαν λάβει αγωγή με denosumabγια ένα έτος, διατήρησε ή και αύξησε την BMD, με καταστολή των δει-κτών οστικού μεταβολισμού

• Μελέτη που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα του ζολενδρονικούοξέος με την αποτελεσματικότητα του denosumab, σε γυναίκες με με-τεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση, που αρχικά είχαν αντιμετωπισθεί μεdenosumab για περίπου δύο χρόνια, έδειξε ότι το ζολενδρονικό οξύδιατήρησε την οστική μάζα στη σπονδυλική στήλη τα επόμενα δύο χρό-νια. Αντίθετα η συνέχιση αγωγής με denosumab συνδέθηκε με μείωσητης οστικής μάζας κατά το δεύτερο έτος παρακολούθησης

• Η υψηλή δόση τεριπαρατίδης, σε σχέση με τη συνήθη δόση, σε συγχορή-γηση με denosumab σχετίζεται με μεγαλύτερη αύξηση της οστικής μά-ζας, τόσο στο μηριαίο όσο και στη σπονδυλική στήλη

• Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση που έλαβαν ro-mosozumab άπαξ μηνιαίως για 12 μήνες έναντι placebo και συνέχισανμε 24 μήνες denosumab, βρέθηκε συνεχιζόμενη αύξηση στην BMD σταδύο έτη θεραπείας με denosumab με σημαντική μείωση του σχετικούκινδύνου σπονδυλικού και μη- σπονδυλικού κατάγματος

• Η μετάβαση σε αλενδρονάτη μετά την αβαλοπαρατίδη συνδέεται μεσυνεχιζόμενο αντικαταγματικό όφελος

• Η μακροχρόνια λήψη διφωσφονικών πιθανώς να σχετίζεται με περι-προσθετικά άτυπα κατάγματα μηριαίου

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Οι ερευνητικές προσπάθειες αναζήτησης νέ-ων αναβολικών και αντιοστεοκλαστικών παρα-γόντων έχουν ατονήσει το τελευταίο διάστη-μα εξαιτίας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργει-ών σχετιζόμενων με καρδιαγγειακή νοσηρό-τητα. Το κλινικό ενδιαφέρον πλέον, εστιάζεταιστη μελέτη του συνδυασμού ή τη διαδοχήςτων υπαρχόντων θεραπευτικών παραγόντων,καθώς και στη βέλτιστη διάρκεια της θερα-πείας με στόχο την ελαχιστοποίηση του κα-ταγματικού κινδύνου.

Η σχέση του κινδύνου κατάγματος με τηναποτελεσματικότητα της αγωγής με denosu-mab εξετάστηκε σε post- hoc ανάλυση τωντυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών FREEDOMκαι FREEDOM Extension. Οι δοκιμές αυτέςέδειξαν μειωμένο ποσοστό εμφάνισης οστεο-πορωτικού κατάγματος στις γυναίκες πουέλαβαν denosumab επί 10 έτη έναντι place-bo, ενώ και ο κίνδυνος επόμενου κατάγματοςήταν σημαντικά μικρότερος στην ομάδα τουdenosumab. Ενδεικτικά, ο διάμεσος χρόνοςεμφάνισης νέου κατάγματος ήταν 1 έτος γιατην ομάδα που έλαβε placebo και 1,9 έτη γιατην ομάδα που πήρε denosumab για 10 έτη.

Η συχνότερη εντόπιση τους ήταν στη σπον-δυλική στήλη (72% placebo vs 48,6% denosu-mab) με δεύτερη συχνότερη εντόπιση το αν-τιβράχιο. Να σημειωθεί ότι η εμφάνιση κατάγ-ματος σε ασθενή υπό αντιοστεοπορωτικήαγωγή δεν υποδηλώνει απαραίτητα θεραπευ-τική αστοχία, ιδιαίτερα όταν δεν συνδυάζεταιμε παράλληλη μείωση της οστικής πυκνότη-τας (ΒΜD). Η κρίση του θεράποντος και η συ-νολική εκτίμηση κλινικών και απεικονιστικώνπαραμέτρων είναι απαραίτητες για το σχεδια-σμό της περαιτέρω αντιμετώπισης σε αυτέςτις περιπτώσεις1.

Το denosumab, σε αντίθεση με τα διφω-σφονικά που προσδένονται σταθερά και εν-σωματώνονται στη οστική θεμέλια ουσία, έχειαναστρέψιμη δράση με ανάκαμψη της οστι-κής ανακατασκευής μετά διακοπή του και συ-νοδό απώλεια οστικής μάζας. Γι’ αυτό το λό-γο το λεγόμενο drug holiday δε συνιστάταιευρέως. Επακόλουθη θεραπεία – γέφυρα μεδιφωσφονικά έχει προταθεί για την αποτροπήτης οστικής απώλειας μετά τη διακοπή τουdenosumab, αν και τα δημοσιευμένα δεδομέ-να είναι περιορισμένα. Η μεταβολή της BMDμετά από μετάβαση από denosumab σε αλεν-δρονάτη διερευνήθηκε σε post-hoc ανάλυσητης πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, διε-

196 ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ –ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΡΜΟΝΙΚΗΣ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ

• Το Fezolinetant [αναστολέας του υποδοχέα νευροκινίνης 3 (NK3R)]σχετίζεται με σημαντική μείωση των αγγειοκινητικών διαταραχών στηνεμμηνόπαυση

• Η ΘΟΥ ανεξάρτητα από τον συνδυασμό ορμονών που περιέχει το χο-ρηγούμενο σκεύασμα φαίνεται να σχετίζεται με αύξηση του κινδύνουγια νόσο Alzheimer(κατά 9-17%)

• Μία στις 50 εμμηνοπαυσιακές γυναίκες στον δυτικό κόσμο σωματικούβάρους κοντά στο μέσο όρο,που έχουν λάβει ΘΟΥ με οιστρογόνα καικαθημερινή χορήγηση προγεστερόνης για πέντε χρόνια ξεκινώντας απότην ηλικία των 50 ετών, θα νοσήσουν από καρκίνο μαστού. Ο αντίστοι-χος κίνδυνος για τις γυναίκες που έλαβαν σκευάσματα οιστρογόνων μεδιαλείπουσα χορήγηση προγεστερόνης είναι μία στις 70, ενώ για τις γυ-ναίκες που έλαβαν μόνο οιστρογόνα ο κίνδυνος αντιστοιχεί σε μία στις200

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

ΟστεοπόρωσηΟστεοπόρωση

τούς, crossover δοκιμής DAPS (DenosumabAdherence Preference Satisfaction). Ο πληθυ-σμός της μελέτης περιέλαβε γυναίκες μεοστεοπόρωση που δεν είχαν λάβει προηγού-μενη θεραπεία και τυχαιοποιήθηκαν σε ένααπό τα εξής δύο διαδοχικά σχήματα: denosu-mab για ένα έτος ακολουθούμενο από αλεν-δρονάτη για το επόμενο έτος ή αντίστροφα,αλενδρονάτη για ένα έτος με αλλαγή σε de-nosumab για το επόμενο έτος. Παρατηρήθη-κε ότι η συνέχιση αγωγής με αλενδρονάτηστις περισσότερες ασθενείς διατήρησε ή καιαύξησε την BMD, με καταστολή των δεικτώνοστικού μεταβολισμού. Μικρό ποσοστό τωνασθενών παρουσίασε μείωση στην BMD, πε-ρισσότερο στον αυχένα του μηριαίου οστού.Σε ελάχιστες ασθενείς καταγράφηκε μείωσητης BMD σε τιμές χαμηλότερες των προ-θε-ραπευτικών2.

Στο ίδιο πλαίσιο έχει μελετηθεί και η απο-τελεσματικότητα του ζολενδρονικού οξέοςστη μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση σε γυ-ναίκες που αρχικά αντιμετωπίστηκαν με deno-sumab (μέση διάρκεια θεραπείας 2,2 έτη). Οιγυναίκες τυχαιοποιήθηκαν σε 5mg ζολενδρο-νικού ενδοφλεβίως άπαξ (n=27) ή σε 2 εξα-μηνιαίες δόσεις denosumab υποδορίως(n=30). Ο συνολικός χρόνος παρακολούθη-σης ήταν τα 2 έτη. Δεν διαπιστώθηκε διαφο-ρά στην ΒΜD στη σπονδυλική στήλη στις γυ-ναίκες που έλαβαν ζολενδρονικό σε αντίθεσημε αυτές που έλαβαν denosumab, οι οποίεςστο δεύτερο έτος έχασαν ~4,8%±0,7% τηςBMD που είχαν στο πρώτο έτος της παρακο-λούθησης3.

Η συγχορήγηση denosumab με υψηλήδόση τεριπαρατίδης και η επίπτωσή της στηνBMD διερευνήθηκε στην DATA-HD μελέτη,μια τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης 4. Μετεμ-μηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωσητυχαιοποιήθηκαν σε standard δόση τεριπαρα-τίδης 20μg (n= 39) και σε υψηλή δόση 40μg(n=37) (μη εγκεκριμένη από τον FDA για αυ-τή την ένδειξη) για 9 μήνες. Toν τρίτο μήνακαι στις δύο ομάδες συγχορηγήθηκε denosu-mab για 12 μήνες. Έγινε προσδιορισμός πε-ριοχικής BMD (aBMD) αναφοράς και στους 3,9, 15 μήνες. Τα αποτελέσματα τελικά έδειξανστους 15 μήνες σημαντικά μεγαλύτερη αύξη-ση στη σπονδυλική aBMD και στην aBMD τουαυχένα του μηριαίου στην ομάδα που έλαβε

την υψηλή δόση των 40μg τεριπαρατίδης, μεμεγαλύτερη σχετική αύξηση στην ανατομικήπεριοχή της σπονδυλική στήλης. Δεν υπήρχεδιαφορά στην απόσυρση ασθενών από τη δο-κιμή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύτων ομάδων της standard και της υψηλής δό-σης. Υπερασβεστιαιμία δεν παρατηρήθηκε σεκαμία ομάδα, με προφανή εξήγηση την αντιο-στεοκλαστική δράση του denosumab. Ίσωςστο μέλλον και εφόσον ακολουθήσουν και άλ-λες μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφά-λειας, το υψηλής δόσης συνδυασμένο σχήμανα αποτελέσει χρήσιμη θεραπευτική επιλογήσε ασθενείς με οστεοπόρωση και υψηλό κα-ταγματικό κίνδυνο 4.

Η χορήγηση romosozumab, ενός μονο-κλωνικού αντισώματος κατά της σκληροστί-νης με διττή αντιοστεοκλαστική και αναβολι-κή δράση στον οστίτη ιστό, και η σχέση τουμε τη μείωση του καταγματικού κινδύνου με-τά τη μετάβαση σε denosumab μελετήθηκεστη FRAME Extension Study5. Σε μετεμμηνο-παυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση πουέλαβαν romosozumab άπαξ μηνιαίως για 12μήνες έναντι placebo και συνέχισαν με 24 μή-νες denosumab, βρέθηκε συνεχιζόμενη αύξη-ση στην BMD στα δύο έτη θεραπείας με de-nosumab με σημαντική μείωση του σχετικούκινδύνου σπονδυλικού και μη- σπονδυλικούκατάγματος. Δε σημειώθηκε σημαντική δια-φορά σε καρδιαγγειακά συμβάματα μεταξύτων γυναικών που έλαβαν romosozumabέναντι αυτών που έλαβαν placebo. Αυτή η αλ-ληλουχία romosozumab- denosumab ίσωςαποτελέσει υποσχόμενη θεραπευτική επιλογήστο μέλλον.

H συμβολή του abaloparatide, ενός συν-θετικού αναλόγου του PTHrP στην πρόληψητων καταγμάτων ευθραυστότητας, που συνι-στά βασικό θεραπευτικό στόχο στη μετεμμη-νοπαυσιακή οστεοπόρωση, μελετήθηκε καιαναδείχτηκε στην κλινική δοκιμή ACTIVEόπου χορηγήθηκε για 18 μήνες έναντι place-bo. Η μετάβαση σε αλενδρονάτη για 24 μήνεςστη δοκιμή ACTIVE Extent έδειξε το συνεχιζό-μενο αντικαταγματικό όφελος στην ομάδαπου αρχικά έλαβε abaloparatide συγκριτικάμε την ομάδα που έλαβε αρχικά placebo καισυνέχισε με αλενδρονάτη6.

Στις σπάνιες αλλά καθόλου αμελητέεςανεπιθύμητες ενέργειες των αντιοστεοπορω-

197ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ –ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΡΜΟΝΙΚΗΣ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ

τικών φαρμάκων, αφού σχετίζονται με αυξη-μένη νοσηρότητα και επίπτωση στην ποιότη-τα ζωής, έχουν από χρόνια καταγραφεί ηοστεονέκρωση της γνάθου(ONJ) και τα άτυ-πα κατάγματα του μηριαίου οστού (AFF).Πρόσφατη case control αναδρομική μελέτηεξέτασε τη σχέση της μακροχρόνιας λήψηςδιφωσφονικών με περιπροσθετικά άτυπα κα-τάγματα μηριαίου, που αν και δεν έχουν κα-ταταχθεί επισήμως στην κατηγορία των AFFs,μοιράζονται κοινά χαρακτηριστικά με τα τε-λευταία. Συγκριτικά με ομάδα ελέγχου (ασθε-νείς με κλασικά περιπροσθετικά κατάγματαμηριαίου) οι ασθενείς με περιπροσθετικά άτυ-πα κατάγματα είχαν σημαντικά μεγαλύτεροBMI και μεγαλύτερο χρόνο θεραπείας με δι-φωσφονικά. Μάλιστα, η διάρκεια λήψης δι-φωσφονικών ήταν ανεξάρτητος προγνωστι-κός δείκτης άτυπου περιπροσθετικού κατάγ-ματος7. Η ONJ σε σχέση με τη λήψη διφω-σφονικών μελετήθηκε σε προοπτική μελέτηκοόρτης. Η χρήση των παραγόντων αυτώνσυσχετίστηκε με εξαπλάσιο κίνδυνο νοσηλεί-ας για ONJ σε σύγκριση με τη μη χρήσητους8.

Το θερμορυθμιστικό κέντρο στον υποθάλαμοδιεγείρεται από την ενεργοποίηση του υπο-δοχέα νευροκινίνης 3 (NK3R) και αναστέλλε-ται από τα οιστρογόνα με τον μηχανισμό αρ-νητικής αλληλορύθμισης. Αυτή η ισορροπίαδιαταράσσεται κατά την εμμηνόπαυση μεαποτέλεσμα αγγειοκινητικές διαταραχές. Σεδιπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη διάρ-κειας 12 εβδομάδων μελετήθηκε η αποτελε-σματικότητα και η ασφάλεια του αναστολέατου NK3RFezolinetant στις αγγειοκινητικέςδιαταραχές στην εμμηνόπαυση. Τυχαιοποι-ήθηκαν συνολικά 87 γυναίκες από τις οποίεςοι 80 ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Τα αποτελέ-σματα της μελέτης έδειξαν σημαντική μείωση(226,5 vs 212,2, P, 0,001) των αγγειοκινητικώνδιαταραχών στην ομάδα του Fezolinetant σεσχέση με το εικονικό φάρμακο, χωρίς σοβα-ρές ανεπιθύμητες ενέργειες, πράγμα που κα-θιστά το Fezolinetant σημαντική μη ορμονική

επιλογή για τον έλεγχο των αγγειοκινητικώνδιαταραχών στην εμμηνόπαυση9.

Σε αναδρομική μελέτη στη Φιλανδία διε-ρευνήθηκε η δράση της ΘΟΥ στη νόσο Alzh-eimer. Μελετήθηκαν συνολικά 83 688 γυναί-κες με νόσο Alzheimer. Στο 98,8% των περι-πτώσεων η διάγνωση της νόσου έγινε κοντάστην ηλικία των 60 ετών. Τα αποτελέσματατης μελέτης έδειξαν ότι η ΘΟΥ σχετίζεται μεαύξηση του κινδύνου για νόσο Alzheimer κα-τά 9-17%. Ο κίνδυνος δεν σχετίζεται με το εί-δος της ΘΟΥ (οιστρογόνα μόνο, ή οιστρογό-να και προγεσταγόνο) ούτε με το είδος τουπρογεσταγόνου. Για τις γυναίκες που ξεκίνη-σαν αγωγή σε ηλικία κάτω των 60 ετών ο κίν-δυνος ανάπτυξης της νόσου σχετίζεται με τηδιάρκεια της ΘΟΥ (πάνω από 10 χρόνια)10.

Δεν υπάρχει μελέτη που να καταδεικνύεισαφή σχέση μεταξύ διαφόρων τύπων ορμονι-κής υποκατάστασης και καρκίνου μαστού.Στην παρούσα μετανάλυση προοπτικών μελε-τών, που δημοσιεύτηκαν από τον Ιανουάριοτου 1992 μέχρι τον Ιανουάριο του 2018 μελε-τήθηκαν συνολικά 108.647 γυναίκες μέσηςηλικίας 65 ετών που ανέπτυξαν καρκίνο μα-στού. Το 51% των γυναικών αυτών είχαν λά-βει θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης(ΘΟΥ) κατά την εμμηνόπαυση σε ηλικία πουκυμαίνετο από 40 μέχρι 59 ετών. Κάθε τύποςορμονικής υποκατάστασης (εκτός από τον εν-δοκολπικό δακτύλιο) συνδέθηκε με αυξημένοκίνδυνο καρκίνου μαστού, ο οποίος σχετιζό-ταν θετικά με τη διάρκεια της χρήσης τωνσκευασμάτων ΘΟΥ. Ο κίνδυνος ήταν μεγαλύ-τερος για τα σκευάσματα οιστρογόνων –προ-γεστερόνης σε σχέση με τα σκευάσματα πουπεριείχαν μόνο οιστρογόνα, ειδικά αν η χορή-γηση προγεστερόνης ήταν καθημερινή. Κατάτη διάρκεια 5-14 χρόνων λήψης ΘΟΥ ο σχετι-κός κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου μαστούήταν το ίδιο αυξημένος όταν η έναρξη αγω-γής αφορούσε ηλικίες 40-59 ετών και εξασθε-νούσε όταν η έναρξη αγωγής ήταν μετά τηνηλικία των 60 ετών. Ο σχετικός κίνδυνος ήτανσημαντικά υψηλότερος στους όγκους με θετι-κούς υποδοχείς οιστρογόνων. Τα αποτελέ-σματα αυτής της μετανάλυσης δείχνουν ότιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες στον δυτικό κό-σμο σωματικού βάρους κοντά στο μέσο όρο,που έχουν λάβει ΘΟΥ με οιστρογόνα και κα-θημερινή χορήγηση προγεστερόνης για πέν-

198 ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ –ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΡΜΟΝΙΚΗΣ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ

Θεραπεία ορμονικής Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασηςυποκατάστασης

τε χρόνια ξεκινώντας από την ηλικία των 50ετών, παρουσιάζουν αύξηση κινδύνου ανά-πτυξης καρκίνου μαστού από 6,3-8,3% (μίακάθε 50 γυναίκες). Αντίστοιχα γυναίκες πουέλαβαν σκευάσματα οιστρογόνων με διαλεί-πουσα χορήγηση προγεστερόνης έχουν αύ-ξηση κινδύνου από 6,3-7,7% (μία στις 70),ενώ οι γυναίκες που έλαβαν μόνο οιστρογόνααπό 6,3-6,8% (μία στις 200)11.


1. KENDLER DL, CHINES A, BRANDI ML et al(2019) The risk of subsequent osteoporotic frac-tures is decreased in subjects experiencing frac-ture while on denosumab: results from the FREE-DOM and FREEDOM Extension studies. Osteo-porosis Int (30) 71-78.

2. KENDLER D, CHINES A, CLARK P et al(2019) Bone mineral density after transitioningfrom denosumab to alendronate. J Clin En-docrinol Metab.

3. ANASTASILAKIS AD, PAPAPOULOS SE,POLYZOS SA et al (2019) Zolendronate for pre-vention of bone loss in women discontinuingdenosumab treatment. A prospective 2-year clini-cal trial. J Bone Miner Res (34) 2220-2228.

4. TSAI JN, LEE H, DAVID NL et al (2019) Com-bination denosumab and high dose terparatide forpostmenopausal osteoporosis (DATA-HD): aran-domised, controlled phase 4 trial Lancet DiabetesEndocrinol (10) 767-775.

5. LEWIECKI EM ET AL, DINAVAHI RV,LAZARETTI- CASTRO M et al (2019) One year

of romosozumab followed by two years of deno-sumab maintains fracture risk reductions: resultsof the FRAME Extension Study J Bone MinerRes (34) 419-428.

6. LEDER BZ, MITLAK B, HATTERSLEY G etal (2019) Effect of abaloparatide versus alen-dronate on fracture risk reduction in post-menopausal women with osteoporosis. J Clin En-docrinol Metab.

7. MACKENZIE SA, NG RT, SNOWDEN G etal (2019) Periprosthetic atypical femoral frac-tures exist and are associated with duration ofbisphosphonate therapy. Bone Joint J (10),1285-1291.

8. WOTTON CJ, GREEN J, BROWN A et al(2019) Use of oral bisphosphonates and risk ofhospital admission with osteonecrosis of the jaw:large prospective cohort study in UK women.Bone 124, 69-74.

9. DEPYPEREH, TIMMERMAN D. DONDERSG, et al.Treatment of Menopausal VasomotorSymptoms with Fezolinetant, a Neurokinin 3 Re-ceptorAntagonist: A Phase 2a Trial J Clin En-docrinol Metab, 2019, 104(12):5893–5905.

10. SAVOLAINEN-PELTONEN H, PÄIVI-RAHKOLA-SOISALO, FABIAN HOTI et al.Use of postmenopausal hormone therapy and riskof Alzheimer’s disease in Finland: nationwidecase-control study(2019). BMJ; 364: l665.

11. COLLABORATIVE GROUP ON HORMON-AL FACTORS IN BREAST CANCER*Type andtiming of menopausal hormone therapy andbreast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evi-dence Lancet 2019; 394: 1159–68.

199ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ –ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΡΜΟΝΙΚΗΣ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ

ΕπινεφρίδιαΕπινεφρίδια

Α. Στεφανάκη

• Επινεφριδιακή κρίση σε έναν ενήλικα ορίζεται η οξεία επιδείνωση τηςκατάστασης υγείας που συνδέεται είτε με απόλυτη υπόταση (συστολικήαρτηριακή πίεση (συστολική αρτηριακή πίεση<100 mm Hg) ή με σχετι-κή υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση ≥ 20 mm Hg χαμηλότερη απότην αρχική), με χαρακτηριστικά που λύονται εντός 1 έως 2 ωρών μετάτην παρεντερική χορήγηση γλυκοκορτικοειδούς (δηλαδή, μια αξιοση-μείωτη άνοδο της συστολικής αρτηριακής πίεσης εντός 1 ώρας και βελ-τίωση των κλινικών συμπτωμάτων σε διάστημα 2 ωρών)

• Σε όλους τους νέους ασθενείς που έχουν πρόσφατα διαγνωσθεί με Πρω-τοπαθή Επινεφριδιακή Ανεπάρκεια (ΡΑΙ) πρέπει να προσφέρεται ηθεραπευτική επιλογή με OD-MRHC (δισκίο παρατεταμένης αποδέ-σμευσης υδροκορτιζόνης)

• Πολύ πρόσφατα αναπτύχθηκε, το υψηλής ειδικής δραστηριότητας (H-SA) [131I] MIBG που αποτελείται σχεδόν εξ ολοκλήρου από 131Ι-ση-μασμένα μόρια. Τα αποτελέσματα της πολυκεντρικής μελέτης φάσης ΙΙοδήγησαν στην έγκριση από τον FDA του HSA [131I] MIBG

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η επινεφριδιακή κρίση συνιστά μια εξαιρετικάεπείγουσα κατάσταση με υψηλή θνησιμότηταπου φτάνει το 6% ιδιαίτερα όταν συμβαίνει σεέδαφος σήψης. Παρόλα αυτά υπάρχει μεγά-λο φάσμα αλληλοεπικάλυψης μεταξύ ενόςηπιότερου επεισοδίου υποαδρεναλισμού καιεπινεφριδιακής κρίσης λόγω έλλειψης κατά-ταξης των δύο παθολογικών καταστάσεωνμέσω τεκμηριωμένης επιστημονικής έρευναςκαι βάσει των παθοφυσιολογικών μηχανισμώντους.

Επινεφριδιακή κρίση σε έναν ενήλικα ορί-ζεται η οξεία επιδείνωση της κατάστασηςυγείας που συνδέεται είτε με απόλυτη υπότα-ση (συστολική αρτηριακή πίεση<100 mm Hg)ή με σχετική υπόταση (συστολική αρτηριακήπίεση ≥ 20 mm Hg χαμηλότερη από την αρχι-κή), με χαρακτηριστικά που λύονται εντός 1έως 2 ωρών μετά την παρεντερική χορήγησηγλυκοκορτικοειδούς (δηλαδή, μια αξιοσημεί-ωτη άνοδο της συστολικής αρτηριακής πίε-σης εντός 1 ώρας και βελτίωση των κλινικώνσυμπτωμάτων σε διάστημα 2 ωρών).

Ένα νέο δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευ-σης υδροκορτιζόνης OD-MRHC (Plenadren®,Shire) έχει πρόσφατα έχει λάβει άδεια κυκλο-φορίας στην Ευρώπη. Το σκεύασμα έχει εξω-τερική επικάλυψη άμεσης αποδέσμευσης μεέναν πυρήνα εκτεταμένης απελευθέρωσηςώστε να αποκτήσει ένα πιο φυσικό προφίλ κα-τανομής κορτιζόλης 24 ωρου και να βελτιωθείτο αποτέλεσμα της θεραπείας υποκατάστα-σης με γλυκοκορτικοειδή (GC). Η βιοδιαθεσι-μότητα του Plenadren® είναι κατά 20% μι-κρότερη από την κλασσική υδροκορτιζόνη,οπότε απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σεσύγκριση με την υδροκορτιζόνη TID, το Ple-nadren® οδήγησε σε αύξηση των επιπέδωντης κορτιζόλης το πρωί και σε μείωση το από-γευμα και το βράδυ. Επομένως, η 24ωρη έκ-θεση μειώνεται (κατά 20% περίπου) ενώ πα-

ράλληλα παρέχεται μεγαλύτερη έκθεση στιςπρώτες 4 ώρες το πρωί και ένα διάστημαελεύθερο κορτιζόλης τη νύχτα.

Μερικοί συγγραφείς υποστηρίζουν ότι ηχαμηλή ημερήσια δόση πρεδνιζολόνης (3 mg)έχει παρόμοιες φαρμακοδυναμικές ιδιότητεςμε το OD-MRHC και είναι ίσως μια οικονομι-κότερη θεραπευτική επιλογή. Σε όλους τουςνέους ασθενείς που έχουν πρόσφατα διαγνω-σθεί με Πρωτοπαθή Επινεφριδιακή Ανεπάρ-κεια (ΡΑΙ) πρέπει να προσφέρεται η θεραπευ-τική επιλογή με OD-MRHC (Επίπεδο 5).

Η ίδια σύσταση θα πρέπει να εφαρμόζεταικαι σε ασθενείς με ΡΑΙ και σακχαρώδη διαβή-τη τύπου I. Παρόλα αυτά εάν συνυπάρχει καιαυτοάνοση γαστρίτιδα, θα πρέπει να αξιολο-γηθεί μια καμπύλη απορρόφησης δόσης (Επί-πεδο 2). Ασθενείς με ΡΑΙ που είναι σταθεροίκαι ικανοποιημένοι με την τυποποιημένη θερα-πεία θα πρέπει να ενημερώνεται για τις εναλ-λακτικές επιλογές αλλά δεν υπάρχουν επαρκήαποδεικτικά στοιχεία που να συνιστούν τη με-τάβαση σε OD-MRHC (Επίπεδο 5).

Στους ασθενείς με Δευτεροπαθή Επινε-φριδιακή Ανεπάρκεια (SAI) και πολλαπλέςσυννοσηρότητες ή ελλιπή συμμόρφωση στηνθεραπευτική αγωγή θα πρέπει να λαμβάνεταιυπόψιν η μετάβαση στο OD-MRHC ανεξάρτη-τα από τη διάρκεια της SAI (Επίπεδο 5).1

Η κλασσική θεραπευτική προσέγγιση τουυπεραλδοστερονισμού είναι η σπιρονολακτό-νη. Η βασική παρενέργεια του εν λόγω φαρ-μάκου είναι η γυναικομαστία και οι γοναδικέςδιαταραχές στους άρρενες που οδηγεί σεπλημμελή συμμόρφωση. Αυτό το θέμα επιλύ-θηκε με την δεύτερης γενιάς MRA επλερενό-νη, η οποία έχει αμελητέα συγγένεια με τουςανδρογονικούς και προγεστερινικούς υποδο-χείς AR και PR και in vitro παρουσιάζει πολύχαμηλότερη συγγένεια από τη σπιρονολακτό-νη για τους υποδοχείς MR. Σε μεγάλο βαθμόαυτό μετριάζεται από το πολύ χαμηλότεροεπίπεδο της σύνδεσης της στο πλάσμα, έτσιώστε in vivo να έχει λιγότερη από το 50% τηςανταγωνιστικής δραστικότητας στους υποδο-χείς MR από την σπιρονολακτόνη.

202 ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ

Πρωτοπαθής επινεφριδιακήΠρωτοπαθής επινεφριδιακήανεπάρκειαανεπάρκεια

Επινεφριδιακή κρίσηΕπινεφριδιακή κρίση

ΥπεραλδοστερονισμόςΥπεραλδοστερονισμός

Επιπρόσθετα, οι in vivo μεταβολίτες τηςεπλερονόνης δεν είναι MR-δραστικοί. Ο χρό-νος ημίσειας ζωής τους είναι λιγότερο από 4ώρες, οπότε απαιτείται χορήγηση δύο φορέςημερησίως και μειώνεται ο κίνδυνος υπερκα-λιαιμίας. Δυστυχώς, παραμένει ακριβή επιλο-γή με άδεια κυκλοφορίας μόνο στην Ιαπωνίακαι στην Αυστραλία με πολύ αυστηρή ένδειξηαποζημίωσης π.χ. μόνο για καρδιακή ανεπάρ-κεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Δύο ακόμα ανταγωνιστές αλατοκορτι-κοειδών βρίσκονται σε μελέτες φάσης 3 καιαναμένεται να βρίσκονται στην αγορά σύντο-μα. Η Finerenone από τη Bayer είναι μη στε-ροειδική, καρδιοεκλεκτική (σε σχέση με τονεφρό) σε αντίθεση με τα στεροειδικά MRA,συγκρινόμενα με βάση τα επίπεδα ραδιοσε-σημασμένου παράγοντα σε κάθε ιστό, ιδιό-τητα που είναι ζωτικής σημασίας από τηνάποψη του ανταγωνισμού των αλατοκορτι-κοειδικών υποδοχέων MR. Πιο πρόσφατα, ηDaiichi-Sankyo ανέπτυξε την esaxerenoneως νέο μη στεροειδή παράγοντα δέκα φορέςπιο ισχυρό συγκριτικά με την επλερενόνηστην μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η ιδιαί-τερη κλινική σημασία της έγκειται στο ότι εί-ναι ασφαλής και αποτελεσματική αντιυπερ-τασική θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς μεμέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή τύπου IIδιαβήτη και λευκωματουρία. Δεδομένης τηςθέσης δράσης της, η esaxerenone μπορεί ναθεωρηθεί ως τρίτης γενιάς MRA (μη-στεροει-δές / ισοδύναμη εκλεκτικότητα με την επλε-ρενόνη / περισσότερο ισχυρή από την σπιρο-νολακτόνη).

Αντίθετα, αν η καρδιακή λειτουργία είναιο θεραπευτικός στόχος για την finerenone,θα μπορούσε να χαρακτηριστεί τέταρτης γε-νιάς MRA (μη-στεροειδής / ισοδύναμη εκλε-κτικότητα με την επλερενόνη / περισσότεροισχυρή από την σπιρονολακτόνη και με προ-στατευτική δράση για τα νεφρικά σωληνά-ρια). Μια τέτοια φαρμακευτική ουσία δεν εί-ναι κατάλληλη για τον πρωτοπαθή υπεραλδο-στερονισμό, όπου μια ισχυρή νατριουρητικήδράση είναι αυτό που απαιτείται αλλά είναιένας κατάλληλος παράγοντας για χρήση σεόργανα στα οποία στόχος είναι οι υποδοχείςαλατοκορτικοειδών MR - και με το πλεονέκτη-μα του μειωμένου κινδύνου πρόκλησης υπερ-καλιαιμίας.2

Πολύ ενδιαφέροντα ήταν τα αποτελέσματατης αναδρομικής πολυκεντρικής μελέτηςMAPP-Prono Study που έλεγξε προγνωστι-κούς παράγοντες για τα κακοήθη παραγαγ-γλιώματα και φαιοχρωμοκυτώματα μεταξύ1998 και 2010. Συμπεριλήφθηκαν εκατόνεξήντα εννέα ασθενείς από 18 ευρωπαϊκάκέντρα. Οι μεταστατικές θέσεις περιελάμβα-ναν οστά (64%), λεμφαδένες (40%), πνεύμονα(29%) και το ήπαρ (26%). ο μέσος χρόνος με-ταξύ της αρχικής και της κακοήθους διάγνω-σης ήταν 43 μήνες (εύρος, 0 έως 614). Η διά-μεση παρακολούθηση ήταν 68 μήνες και ημέση επιβίωση ήταν 6,7 έτη.

Η καλύτερη επιβίωση συνδέθηκε με τοπαραγαγγλιώμα κεφαλής και αυχένα, την ηλι-κία 40 έτη, μετανεφρίνες πλάσματος λιγότε-ρο από πενταπλάσια από τα ανώτερα φυσιο-λογικά όρια και χαμηλό πολλαπλασιαστικόδείκτη (ki67). Στην πολυπαραγοντική ανάλυ-ση, η ορμονική υπερέκκριση [RR 3,02 (1,65έως 5,55) Ρ= 0,0004] αναγνωρίστηκε ως έναςανεξάρτητος σημαντικός προγνωστικός πα-ράγοντας επιβίωσης.

Τα παραπάνω αποτελέσματα δείχνουν ότιοι μεταλλάξεις SDHB δεν αποτελούν τον βα-σικό προγνωστικό παράγοντα κακοήθειας καιπροτείνουν διερεύνηση επιπλέον μοριακώνσυμβαμάτων που εμπλέκονται στην εξέλιξητων νεοπλασμάτων αυτών.3

Για τα μεταστατικά PCCs / PGLs, υπάρ-χουν λίγες καθιερωμένες επιλογές θεραπεί-ας, αλλά η ακτινοθεραπεία (Θεραπεία [131]MIBG, πρόσφατα PRRT) καθώς και κλασσικήχημειοθεραπεία (σχήμα Averbuch: CVD Cy-clophosphamide 750 mg/m2, vincristine 1,4mg/m2, and dacarbazine 600 mg/m2 τηνπρώτη ημέρα, dacarbazine 600 mg/m2 τηνδεύτερη ημέρα, και σε μεσοδιαστήματα 21ημερών προσθήκης temozolomide) και διάφο-ρες ακόμα επιλογές στοχευμένης θεραπείας,έχουν χρησιμοποιηθεί εκτεταμένα εκτός τωνελεγχόμενων κλινικές δοκιμών4,5.

Πολύ πρόσφατα αναπτύχθηκε, το υψηλήςειδικής δραστηριότητας (HSA) [131I] MIBGπου αποτελείται σχεδόν εξ ολοκλήρου από131Ι-σημασμένα μόρια6. Τα αποτελέσματατης πολυκεντρικής μελέτης φάσης ΙΙ οδήγη-

203ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ

ΦαιοχρωμοκύττωμαΦαιοχρωμοκύττωμα

σαν στην έγκριση από το FDA του HSA [131I]MIBG (Ultratrace, Azedra) στις Ηνωμένες Πο-λιτείες: Οι 68 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστονμία δόση και 50/68 ασθενείς έλαβαν δύο δό-σεις HSA [131I] MIBG. Από τους 68 ασθενείςπου έλαβαν τουλάχιστον μία θεραπευτική δό-ση HSA [131I] MIBG, 17 (25%) είχαν μια στα-θερή μείωση της χρήσης αντι-υπερτασικώνφαρμάκων. Από τους 64 ασθενείς με νόσο, οιπερισσότεροι ασθενείς (59/64, 92%) έδειξανμερική ύφεση (23%, 15/64) ή σταθερότητανόσου (44/64, 69%). Το διάμεσο OS ήταν 36,7μήνες (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 29,9-49,1 μήνες) με 18 μήνες για ασθενείς πουέλαβαν μία θεραπευτική δόση και 44 μήνεςγια αυτούς που έλαβαν δύο θεραπευτικές δό-σεις. Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες δράσειςσχετιζόμενες με τη θεραπεία ήταν ναυτία,μυελοκαταστολή και κόπωση, με υψηλότεροποσοστό αιματολογικής τοξικότητας σε σύγ-κριση με τη συμβατική [131I] MIBG-θεραπεία.7

Τέλος, στην περίπτωση υποτροπής τηςνόσου μετά από χημειοθεραπεία ή θεραπείαμε ραδιοϊσότοπα, ή όταν η θεραπεία δεν είναιανεκτή από τον ασθενή, οι TKIs sunitinib (37,5mg ή 50 mg ημερησίως) ή το cabozantinib(60 mg ημερησίως ή τιτλοποιημένο σε ανεκτήδόση) είναι θεραπευτικές επιλογές που έχουνδείξει αποτελεσματικότητα ιδιαίτερα για τουςφορείς μετάλλαξης RETκαι SDHx.8,9

Η σύγχρονη θεραπεία για τον καρκίνο τωνεπινεφριδίων (ACC) είναι ο συνδυασμός ετο-ποσίδης, δοξορουβικίνης, σισπλατίνης και μι-τοτάνης με συνολική επιβίωση 14,8 μηνών.

Μια πρόσφατη αναδρομική μελέτη με μι-κρό αριθμό ασθενών οι οποίοι δεν ανταποκρί-θηκαν στο κλασσικό σχήμα και στου οποίουςπροστέθηκε επιπλέον pembrolizumab έδειξεότι η θεραπεία είναι αποτελεσματική υποδη-λώνοντας κάποιο συνεργιστικό αποτέλεσμαμε τη μιτοτάνη. Και οι έξι ασθενείς έζησαν γιατουλάχιστον 16 μήνες μετά την έναρξη τηςανοσοθεραπείας συνδυαστικά με μιτοτάνη.

Μια μελέτη φάσης II έδειξε ότι η μονοθε-ραπεία με pembrolizumab είχε μέτρια αποτε-λεσματικότητα ως θεραπεία διάσωσης ανε-

ξάρτητα από την ορμονική έκκριση του όγ-κου, ή την θέση-κατάσταση του συνδέτη γιατον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο(programmed cell death ligand-1). Η θεραπείαήταν καλά ανεκτή με χαμηλό ρυθμό εμφάνι-σης σοβαρών ανεπιθύμητων παρενεργειών.10


1. ISIDORI AΜ, ARNALDI G, BOSCARO M, etal: Towards The Tailoring Of Glucocorticoid Re-placement In Adrenal Insufficiency: The ItalianSociety Of Endocrinology Expert Opinion. J En-docrinol Invest 2019.

2. FUNDER J. Primary Aldosteronism: TreatmentOf The Disease, And New Therapeutic Ap-proaches. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab2019:101368.

3. HESCOT S, CURRAS-FREIXES M, et al: Prog-nosis Of Malignant Pheochromocytoma AndParaganglioma (Mapp-Prono Study): A EuropeanNetwork For The Study Of Adrenal Tumors Ret-rospective Study. J Clin Endocrinol Metab2019;104:2367-74.

4. MAK I, HAYES A, KHOO B, et al: Peptide Re-ceptor Radionuclide Therapy As A Novel Treat-ment For Metastatic And Invasive Phaeochromo-cytoma And Paraganglioma. Neuroendocrinology2019;109:287-98.

5. YADAR M, BALLAL S, BAL C. Concomitant(177)Lu-Dotatate And Capecitabine Therapy InMalignant Paragangliomas. Ejnmmi Res 2019; 9:13.

6. PRYMA D, CHIN BB, NOTO R, et al: EfficacyAnd Safety Of High-Specific-Activity (131)I-MibgTherapy In Patients With Advanced Pheochromo-cytoma Or Paraganglioma. J Nucl Med 2019;60:623-30.

7. NOLTING S, ULLRICH M, PIETZSCH J, et al:Current Management Of Pheochromocytoma/Paraganglioma: A Guide For The Practicing Cli-nician In The Era Of Precision Medicine. Cancers(Basel) 2019;11.

8. O’KANE GΜ, EZZAT S, JOSHUA AΜ, et al: APhase 2 Trial Of Sunitinib In Patients With Pro-gressive Paraganglioma Or Pheochromocytoma:The Snipp Trial. Br J Cancer 2019;120:1113-9.

9. PANG Y, LIU Y, PACAK K, et al: Pheochromocy-tomas And Paragangliomas: From Genetic Diversi-ty To Targeted Therapies. Cancers (Basel) 2019;11.

10. HABRA MΑ, STEPHEN B, CAMBELL M, et al:Phase Ii Clinical Trial Of Pembrolizumab EfficacyAnd Safety In Advanced Adrenocortical Carcino-ma. J Immunother Cancer 2019;7:253.

204 ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ

Καρκίνος επινεφριδίωνΚαρκίνος επινεφριδίων

Νοσήματα των παραθυρεοειδώνΝοσήματα των παραθυρεοειδών

Κ. Σαλτίκη

• Μέθοδος εκλογής στην αντιμετώπιση του πρωτοπαθούς υπερπαραθυ-ρεοειδισμού παραμένει η χειρουργική (κυρίως με τη μέθοδο ελαχίστηςπαρεμβατικότητας)

• Τα ασβεστιομιμητικά (cinacalcet) αποτελούν συντηρητική θεραπεία εί-τε επί αντενδείξεων για χειρουργείο είτε για την αντιμετώπιση της υπε-ρασβεστιαιμίας στις σπάνιες περιπτώσεις καρκίνου των παραθυρεοει-δών

• Η ανασυνδυασμένη παραθορμόνη (ΡΤΗ (1-84)) έχει λάβει έγκριση γιατις ανθεκτικές μορφές υποπαραθυρεοειδισμού

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός είναισυχνή ενδοκρινική διαταραχή που χαρακτηρίζε-ται από υπερασβεστιαιμία με ταυτόχρονααπρόσφορα υψηλά επίπεδα παραθορμόνης καιοφείλεται σε υπερλειτουργία ενός ή περισσότε-ρων παραθυρεοειδικών αδενωμάτων. Η νόσοςείναι συνήθως ασυμπτωματική αλλά μπορεί ναμεταπέσει σε συμπτωματική με σημαντικότερεςεπιπλοκές τη νεφρολιθίαση, την οστική απώ-λεια, τον αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων και τιςκαρδιο-μεταβολικές διαταραχές. Μπορεί να εμ-φανίζεται στα πλαίσια οικογενών συνδρόμωνστην πλειονότητα των οποίων έχουν βρεθεί πα-θογόνες γενετικές μεταλλάξεις1. Συχνά υποδια-γιγνώσκεται ή θεραπεύεται πλημμελώς2.

Η θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσουείναι η χειρουργική. Για την ασυμπτωματικήνόσο ισχύουν οι κατευθυντήριες οδηγίες του2014 βάσει των οποίων τα κριτήρια για τηνχειρουργική αντιμετώπιση είναι: i. ασβέστιοορού >1 mg/dl από τα ανώτερα φυσιολογικάόρια, ii. μείωση της οστικής πυκνότητας κατά-2,5 σταθερές αποκλίσεις, συγκριτικά με νέαάτομα ή σπονδυλικό κάταγμα, iii. ασβέστιοούρων 24ώρου >400 mg, ή κάθαρση κρεατι-νίνης <60ml/min, ή αυξημένος κίνδυνος γιανεφρολιθίαση βάση βιοχημικής ανάλυσης ού-ρων, ή ιστορικό νεφρολιθίασης, iv. ηλικίαασθενούς <50ετών. Τα οφέλη της χειρουργι-κής αντιμετώπισης θα πρέπει να ζυγίζονται σεσχέση με τους κινδύνους από το χειρουργείοιδίως σε υπερήλικες ασθενείς3.

Άλλες παραλλαγές της νόσου είναι: i) ονορμοασβεστιαιμικός υπερπαραθυρεοειδι-σμός για τον οποίο συνιστάται είτε συστηματι-κή μακροχρόνια παρακολούθηση είτε χειρουρ-γική αντιμετώπιση η οποία μπορεί να προσφέ-ρει όφελος στην ποιότητα ζωής ii) ο νορμο-ορ-μονικός υπερπαραθυρεοειδισμός (υπερασβε-στιαιμία με απρόσφορα φυσιολογικά επίπεδαπαραθορμόνης) ο οποίος σχετίζεται συχνότε-ρα με υπερπλασία των παραθυρεοειδών και ηχειρουργική αντιμετώπιση έχει ικανοποιητικάαποτελέσματα, iii) η σπανιότατη αυτοάνοσοςλεμφοκυτταρική παραθυρεοειδίτιδα, η οποίαβελτιώνεται με τη χρήση κορτικοστεροειδών.

Ο επαρκής προεγχειρητικός εντοπισμόςενός ή περισσοτέρων παραθυρεοειδικών αδε-νωμάτων καθώς και η εξειδίκευση των χει-ρουργών είναι καθοριστικοί παράγοντες γιατην επιτυχία των χειρουργικών επεμβάσεων.Οι κυριότερες απεικονιστικές μέθοδοι είναι τουπερηχογράφημα και το σπινθηρογράφημαμε sestamibi, ενώ αξιόπιστες είναι και η τετρα-διάστατη αξονική τομογραφία το SPECT/CTκαι το 18F-Fluorocholine PET/CT4,5. Η ενδο-σκοπική χειρουργική επέμβαση ελαχίστης πα-ρεμβατικότητας / βιντεοσκοπική (video-assi-sted) εφαρμόζεται ιδίως όταν έχει επιτευχθείπροεγχειρητική εντόπιση του αδενώματος μεδύο ταυτόχρονα μεθόδους, έχει μικρότεροκόστος, μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα καιασφάλεια και χρησιμεύει και στην αφαίρεσηέκτοπων παραθυρεοειδικών αδενωμάτων τουμεσοθωρακίου.

Οι επανεπεμβάσεις συνήθως σχετίζονταιαρκετά συχνά τόσο με μειωμένη πιθανότηταίασης όσο και με αυξημένο κίνδυνο για τρώ-ση λαρυγγικού νεύρου ή μόνιμο υποπαραθυ-ρεοειδισμό. Σε μία μελέτη 346 ασθενών πουυπεβλήθησαν σε επανεπέμβαση με την κα-τάλληλη προεγχειρητική απεικόνιση τα ποσο-στά επιτυχίας ήταν 91%6. Μία άλλη μέθοδος,η διαδερμική καταστροφή του υπερλειτουρ-γούντος αδενώματος με την βοήθεια μικρο-κυμάτων υπό υπερηχογραφική παρακολούθη-ση ήταν εξίσου επιτυχής και με παρόμοιεςεπιπλοκές με την χειρουργική επέμβαση7. Ηεπιτυχής χειρουργική επέμβαση μπορεί ναοδηγήσει στην αύξηση της οστικής πυκνότη-τας και την αποκατάσταση των βιοχημικώνδεικτών οστικού μεταβολισμού. Δεν φαίνεταιόμως να αποκαθίσταται σημαντικά και η μι-κροαρχιτεκτονική των οστών τουλάχιστον κα-τά την πρώτη διετία από την επέμβαση8. Ειδι-κή περίπτωση αποτελεί η αντιμετώπιση πρω-τοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού κατά τηδιάρκεια της κύησης. Φαίνεται ότι η συντηρη-τική αντιμετώπιση σχετίζεται με αυξημένη εμ-φάνιση προεκλαψίας σε σχέση με την χει-ρουργική αντιμετώπιση κατά το 2ο με αρχή3ου τριμήνου της κύησης9.

Στις περιπτώσεις υπερπαραθυρεοειδι-σμού στα πλαίσια οικογενούς συνδρόμουΜΕΝ (πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία) συ-στήνεται ολική παραθυρεοειδεκτομή με αυτο-μεταμόσχευση ή υφολική (αφαίρεση 3-3,5 πα-

206 ΝΟΣHΜΑΤΑ ΤΩΝ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΩΝ

Πρωτοπαθής Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμόςυπερπαραθυρεοειδισμός

ραθυρεοειδών). Μελετήθηκε η έκβαση ασθε-νών που υπεβλήθησαν σε αφαίρεση μόνοενός παραθυρεοειδικού αδενώματος συγκρι-τικά με τις προαναφερθείσες κλασσικές με-θόδους και βρέθηκε εμμονή νόσου στο 14,2%έναντι 2,6% των κλασσικών μεθόδων, ενώ κα-νένας ασθενής δεν παρουσίασε μόνιμο υπο-παραθυρεοειδισμό συγκριτικά με >17% στιςκλασικές μεθόδους10. Σε περιπτώσεις νεο-γνών με ομόζυγη μετάλλαξη στον αισθητήρατου ασβεστίου, η οποία οδηγεί σε βαριά νεο-γνική υπερασβεστιαιμία με οικογενή υποα-σβεστιουρική υπερασβεστιαιμία η ολική πα-ραθυρεοειδεκτομή προσφέρει μόνιμη θερα-πεία11.

Η αγωγή με ασβεστιομιμητικά φάρμακααποτελεί εναλλακτική θεραπεία του πρωτο-παθούς υπερπαραθυρεοειδισμού σε άτομαπου έχουν αντένδειξη για χειρουργείο, σε αρ-νητικό απεικονιστικό έλεγχο, για τον προεγ-χειρητικό έλεγχο υπερασβεστιαιμίας, σεασθενείς με εμμένοντα μετεγχειρητικό υπερ-παραθυρεοειδισμό και σε άτομα που αρνούν-ται το χειρουργείο. Τα φάρμακα αυτά δρουνως αλλοστερικοί τροποποιητές του αισθητή-ρα ασβεστίου στην επιφάνεια των κυττάρωντων παραθυρεοειδών και, αλλοιώνοντας τηνστερεοδομή του, αυξάνουν την ευαισθησίατου στο ιονισμένο ασβέστιο. Έτσι μειώνονταιτα επίπεδα του ασβεστίου και διατηρούνταιμακροχρονίως φυσιολογικά, ενώ η πτώση τωνεπιπέδων της PTH είναι μικρότερη. Αυτής τηςκατηγορίας φάρμακο είναι το Cinacalcet πουέχει πάρει έγκριση τόσο για την αντιμετώπισητου δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμούσε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκειαπου υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση όσο καιγια τη θεραπεία του πρωτοπαθούς υπερπα-ραθυρεοειδισμού. Είναι αποτελεσματικό στημείωση των επιπέδων ασβεστίου στο αίμα αλ-λά παρουσιάζει ως ανεπιθύμητη ενέργεια δια-ταραχές από το γαστρεντερικό σύστημα σεποσοστό 10% που αποτελεί λόγο δυσανεξίαςκαι διακοπής της αγωγής12. Η συνήθης ημε-ρήσια δόση είναι 15-120 mg. Το φάρμακοέχει χρησιμοποιηθεί επιτυχώς και σε νεογνάμε ομόζυγη μετάλλαξη στον αισθητήρα τουασβεστίου, η οποία οδηγεί σε βαριά νεογνικήυπερασβεστιαιμία με οικογενή υποασβεστιου-ρική υπερασβεστιαιμία13.

Επί συνύπαρξης ανεπάρκειας βιταμίνης D

συνιστάται προεγχειρητικά η καθημερινή χο-ρήγηση της με βελτίωση των επιπέδων τηςχωρίς περαιτέρω επιδείνωση των επιπέδωνασβεστίου στο αίμα ή στα ούρα14. Άλλεςεναλλακτικές κατηγορίες φαρμάκων (όπως ταδιφωσφωνικά και το αντίσωμα έναντι τουRANKL δενοσουμάμπη) στοχεύουν στην αύ-ξηση της οστικής πυκνότητας. Για το καρκί-νωμα των παραθυρεοειδών θεραπεία εκλο-γής είναι η ευρεία εκτομή του όγκου και τωνδιηθημένων ιστών. Τα ασβεστιομιμητικά βελ-τιώνουν την βαριά υπερασβεστιαιμία τωνασθενών αυτών. Σε μία μελέτη μεταστατικήςνόσου συνδυασμός ευρεία χειρουργικής εξαί-ρεσης, ακτινοβολίας, Cinacalcet, ζολενδρονι-κού οξέος και τεμοζολομίδης είχε ικανοποι-ητική δομική και βιοχημική ύφεση15.

Ο υποπαραθυρεοειδισμός είναι σχετικά σπά-νια ενδοκρινική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό υποασβεστιαιμία με ταυτόχρονα απρό-σφορα χαμηλά επίπεδα ΡΤΗ16. Η συχνότερηαιτία είναι ο μετεγχειρητικός υποπαραθυρε-οειδισμός καθώς το 20% των ασθενών πουυποβάλλονται σε θυρεοειδεκτομή μπορεί νααναπτύξει σοβαρή υποασβεστιαιμία, η οποίαστην πλειονότητα των περιπτώσεων είναι πα-ροδική. Η ανεύρεση και διατήρηση των παρα-θυρεοειδικών σωματίων και η αυτομεταμό-σχευσή τους σχετίζεται με μικρότερα ποσο-στά μόνιμου υποπαραθυρεοειδισμού (2,8%)17.Αυτοανόσου αιτιολογίας υποπαραθυρεοειδι-σμός έχει αναφερθεί από τη χορήγηση ανο-σοθεραπείας λόγω ανάπτυξης αυτοαντισωμά-των έναντι του υποδοχέα του ασβεστίου ηοποία αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με χορήγησηκορτικοστεροειδών και αζαθειοπρίνης18,19. Ηορθή θεραπευτική αντιμετώπιση του υποπα-ραθυρεοειδισμού κατά την κύηση είναι ζωτι-κής σημασίας για την αποφυγή αποβολών καιεπιπλοκών στο έμβρυο20. Η κλασσική θερα-πεία είναι η χορήγηση μεγάλων δόσεων ασβε-στίου και ενεργοποιημένης βιταμίνης D. Μίαπρόσφατη μελέτη δοκίμασε την χορήγηση μό-νο ενεργοποιημένης βιταμίνης D χωρίς σκεύα-σμα ασβεστίου σε ασθενείς με δυσανεξία στο

207ΝΟΣHΜΑΤΑ ΤΩΝ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΩΝ

ΥποπαραθυρεοειδισμόςΥποπαραθυρεοειδισμός

ασβέστιο με ικανοποιητικά αποτελέσματαόσον αφορά την ανεκτικότητα στην αγωγή καιτα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα21. Πρόσφαταη ανασυνδυασμένη ΡΤΗ (1-84) (Natpara) έχειπάρει έγκριση για τη θεραπεία του ανθεκτικούυποπαραθυρεοειδισμού. Η χρήση του φαρμά-κου μετά από 5ετή και 8ετή χορήγηση ελατ-τώνει τις ανάγκες για ασβέστιο και βιταμίνη D,βελτιώνει την ποιότητα ζωής και έχει ευνοϊκήεπίδραση στον σκελετό22-24. Παρόμοια αποτε-λέσματα έχει και η χορήγηση τεριπαρατίδηςδηλαδή ΡΤΗ (1-34) σε ενήλικες ασθενείς μεμετεγχειρητικό υποπαραθυρεοειδισμό16.


1. CETANI F, SAPONARO F, BORSARI S, MAR-COCCI C. Familial and Hereditary Forms of Pri-mary Hyperparathyroidism. Front Horm Res.2019;51:40-51.

2. ALORE EA, SULIBURK JW, RAMSEY DJ, etal. Diagnosis and Management of Primary Hyper-parathyroidism Across the Veterans AffairsHealth Care System. JAMA Intern Med. 2019.

3. NILSSON IL. Primary hyperparathyroidism:should surgery be performed on all patients? Cur-rent evidence and residual uncertainties. J InternMed. 2019;285:149-164.

4. AMADOU C, BERA G, EZZIANE M, et al.18F-Fluorocholine PET/CT and Parathyroid 4DComputed Tomography for Primary Hyper-parathyroidism: The Challenge of ReoperativePatients. World J Surg. 2019;43:1232-1242.

5. YEH R, TAY YD, TABACCO G, et al. Diagnos-tic Performance of 4D CT and SestamibiSPECT/CT in Localizing Parathyroid Adenomasin Primary Hyperparathyroidism. Radiology.2019;291:469-476.

6. PATEL SG, SAUNDERS ND, JAMSHED S,WEBER CJ, SHARMA J. Multimodal Preopera-tive Localization Improves Outcomes in Reopera-tive Parathyroidectomy: A 25-Year Surgical Expe-rience. Am Surg. 2019;85:939-943.

7. LIU F, YU X, LIU Z, et al. Comparison of ultra-sound-guided percutaneous microwave ablationand parathyroidectomy for primary hyperparathy-roidism. Int J Hyperthermia. 2019;36:835-840.

8. MIGUEL GA, CARRANZA FH, RO-DRIGUEZ JCR, et al. Trabecular Bone Score,Bone Mineral Density and Bone Markers in Pa-tients with Primary Hyperparathyroidism 2 Years

After Parathyroidectomy. Horm Metab Res.2019;51:186-190.

9. RIGG J, GILBERTSON E, BARRETT HL,BRITTEN FL, LUST K. Primary Hyperparathy-roidism in Pregnancy: Maternofetal Outcomes ata Quaternary Referral Obstetric Hospital, 2000Through 2015. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:721-729.

10. MANOHARAN J, ALBERS MB, BOLLMANNC, et al. Single gland excision for MEN1-associat-ed primary hyperparathyroidism. Clin Endocrinol(Oxf). 2020;92:63-70.

11. MARX SJ, SINAII N. Neonatal Severe Hyper-parathyroidism: Novel Insights from Calcium,PTH, and the CASR Gene. J Clin EndocrinolMetab. 2019.

12. MANAKA K, SATO J, KINOSHITA Y, et al. Ef-fectiveness and safety of cinacalcet for primary hy-perparathyroidism: a single center experience. En-docr J. 2019;66:683-689.

13. FORMAN TE, NIEMI AK, PRAHALAD P, SHIRZ, NALLY LM. Cinacalcet therapy in an infantwith an R185Q calcium-sensing receptor mutationcausing hyperparathyroidism: a case report andreview of the literature. J Pediatr EndocrinolMetab. 2019;32:305-310.

14. LOH HH, LIM LL, YEE A, LOH HS,VETHAKKAN SR. Effect of vitamin D replace-ment in primary hyperparathyroidism with con-current vitamin D deficiency: a systematic reviewand meta-analysis. Minerva Endocrinol. 2019;44:221-231.

15. STORVALL S, RYHANEN E, BENSCH FV, etal. Recurrent Metastasized Parathyroid Carcino-ma-Long-Term Remission After CombinedTreatments With Surgery, Radiotherapy, Cinacal-cet, Zoledronic Acid, and Temozolomide. JBMRPlus. 2019;3:e10114.

16. GAFNI RI, COLLINS MT. Hypoparathyroidism.N Engl J Med. 2019;380:1738-1747.

17. PONCE DE LEON-BALLESTEROS G, VE-LAZQUEZ-FERNANDEZ D, HERNANDEZ-CALDERON FJ, et al. Hypoparathyroidism AfterTotal Thyroidectomy: Importance of the Intraop-erative Management of the Parathyroid Glands.World J Surg. 2019;43:1728-1735.

18. CHAMBERLIN M, KEMP EH, WEETMANAP, KHADKA B, BROWN EM. Immunosup-pressive therapy of autoimmune hypoparathy-roidism in a patient with activating autoantibodiesagainst the calcium-sensing receptor. Clin En-docrinol (Oxf). 2019;90:214-221.

19. PIRANAVAN P, LI Y, BROWN E, KEMP EH,

208 ΝΟΣHΜΑΤΑ ΤΩΝ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΩΝ

TRIVEDI N. Immune Checkpoint Inhibitor-In-duced Hypoparathyroidism Associated With Cal-cium-Sensing Receptor-Activating Autoantibod-ies. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:550-556.

20. KHAN AA, CLARKE B, REJNMARK L,BRANDI ML. MANAGEMENT OF EN-DOCRINE DISEASE: Hypoparathyroidism inpregnancy: review and evidence-based recommen-dations for management. Eur J Endocrinol.2019;180:R37-R44.

21. AL-SHAREFI A, GLENISTER E, MORRIS M,QUINTON R. Is calcium supplementation alwaysneeded in patients with hypoparathyroidism? ClinEndocrinol (Oxf). 2019;90:775-780.

22. MANNSTADT M, CLARKE BL, BILEZIKIANJP, et al. Safety and Efficacy of 5 Years of Treat-ment With Recombinant Human ParathyroidHormone in Adults With Hypoparathyroidism. JClin Endocrinol Metab. 2019;104:5136-5147.

23. TAY YD, TABACCO G, CUSANO NE, et al.Therapy of Hypoparathyroidism With rhPTH(1-84): A Prospective, 8-Year Investigation of Effica-cy and Safety. J Clin Endocrinol Metab.2019;104:5601-5610.

24. TABACCO G, TAY YD, CUSANO NE, et al.Quality of Life in Hypoparathyroidism ImprovesWith rhPTH(1-84) Throughout 8 Years of Thera-py. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:2748-2756.

209ΝΟΣHΜΑΤΑ ΤΩΝ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΩΝ

Υποβιταμίνωση DΥποβιταμίνωση D


• Οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Ενδοκρινολογι-κής Εταιρείας συστήνουν στο γενικό πληθυσμό συγκεντρώσεις βιταμί-νης D> 20 ng/ml (> 50 nmol/L) ως επιθυμητές. Σε ασθενείς με οστεο-πόρωση και άλλες ειδικές περιπτώσεις μπορεί να επιδιώκονται συγκεν-τρώσεις> 30 ng/ml (>75 nmol/L). Η ιδανική συνολική ημερήσια πρόσ-ληψη, ενηλίκων, βιταμίνης D, είναι 600 – 800 IU βιταμίνης D3 (χολη-καλσιφερόλης)

• Mια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,δοκιμή φάσης 3 της πρώιμης χορήγησης βιταμίνης D σε ασθενείς με έλ-λειψη βιταμίνης D, οι οποίοι εισήχθησαν σε ΜΕΘ έδειξε ότι δεν παρείχεπλεονέκτημα έναντι του εικονικού φαρμάκου σε σχέση με τη θνησιμό-τητα

• Όσον αφορά τον καρκίνο του προστάτη μια πολυκεντρική αναδρομικήμελέτη που έλεγξε την συσχέτιση των συγκεντρώσεων της 25 (OH) Dκαι της 1,25 (OH) 2D προ της διάγνωσης με τον κίνδυνο ανάπτυξης συ-νολικά καρκίνου του προστάτη σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά τουόγκου, δεν έδειξε καμία συσχέτιση με ανάπτυξη επιθετικής ασθένειας

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η επίπτωση και ο επιπολασμός της ανεπάρ-κειας βιταμίνης D αυξάνεται παγκοσμίως. Οιπρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελ-ληνικής Ενδοκρινολογικής Εταιρείας συστή-νουν στο γενικό πληθυσμό συγκεντρώσεις βι-ταμίνης D> 20 ng/ml (> 50 nmol/L) ως επιθυ-μητές. Σε ασθενείς με οστεοπόρωση και άλ-λες ειδικές περιπτώσεις μπορεί να επιδιώκον-ται συγκεντρώσεις> 30 ng/ml (>75 nmol/L).Η ιδανική ημερήσια πρόσληψη, ενηλίκων, βι-ταμίνης D, από έκθεση στον ήλιο, διατροφήκαι συμπληρώματα, είναι 600 – 800 IU βιταμί-νης D3 (χοληκαλσιφερόλης).

Σε έλλειψη βιταμίνης D (< 10 ng/ml), συ-νιστάται δόση εφόδου 25000 – 60000 IUεβδομαδιαίως ή 4000 – 8000 IU ημερησίως,για 8-12 εβδομάδες. Προτείνεται νέα μέτρη-ση 25(ΟΗ)D μετά από 3 μήνες. Εάν δεν έχειεπιτευχθεί ο στόχος τροποποιείται η δόση.

Σε περιπτώσεις θεραπευτικής χορήγησηςβιταμίνης D με στόχο 20-50 ng/ml (50-125nmol/L), προτείνεται δόση συντήρησης 800-4000 IU/μέρα ή ανάλογες εβδομαδιαίες. Μετάτην επίτευξη του θεραπευτικού στόχου, συνι-στάται επανεκτίμηση μετά από ένα έτος, ήνωρίτερα εφόσον υπάρχουν σαφείς κλινικέςή εργαστηριακές ενδείξεις.

Πέρα όμως από τις ανωτέρω γενικές κα-τευθύνσεις, η επιβεβαίωση των πλειοτροπι-κών δράσεων της βιταμίνης D που συντελέ-στηκε τα τελευταία χρόνια, έχει οδηγήσει σεέντονη ερευνητική δραστηριότητα αλλά καιαντικρουόμενες απόψεις, σε ότι αφορά τη χο-ρήγηση βιταμίνης D τόσο στην πρόληψη όσοκαι τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών.

Ένας άλλος τομέας που χρήζει περαιτέ-ρω διερεύνησης και βρέθηκε στο επίκεντροτου ενδιαφέροντος αυτή την χρονιά είναι οισυννοσηρότητες σε ασθενείς με καρδιαγγει-ακά νοσήματα και ιδιαίτερα ο ρόλος της βιτα-μίνης D λόγω της γνωστής συσχέτισής της μετην ομοιοστασία του ασβεστίου.

Δύο πρόσφατα δημοσιευμένες μεγάλεςκλινικές δοκιμές (VITAL και ViDA) που αξιολό-γησαν τον ρόλο της συμπληρωματικής μέ-τριας έως υψηλής δόση χορήγησης βιταμίνηςD ως πρωτογενή πρόληψη για καρδιαγγειακάαποτελέσματα στον γενικό πληθυσμό είχανμηδενικά αποτελέσματα. Το εύρημα αυτό εί-ναι σε συμφωνία και με πρότερες τυχαιοποι-ημένες δοκιμές που έδειξαν ότι η συμπληρω-

ματική χορήγηση βιταμίνης D δεν έχει καρ-διαγγειακό όφελος. Επιπρόσθετες τυχαιοποι-ημένες δοκιμές που θα εκτιμούν μεγαλύτεροαριθμό συμμετεχόντων με χαμηλά επίπεδα βι-ταμίνης D σε μεγαλύτερες περιόδους παρα-κολούθησης είναι απαραίτητες για την καθο-ρισμό της ορθής κλινικής πρακτικής.1

Μια πολύ σημαντική μελέτη για το καρ-διαγγειακό ήταν μια τυχαιοποιημένη ελεγχό-μενη, τυφλή και με παράλληλο-βραχίονα δο-κιμή στην οποία οι ασθενείς χωρίστηκαν σεαυτούς που έλαβαν βιταμίνη D (ομάδα θερα-πείας, n = 58) και σε εκείνους που δεν έλα-βαν (ομάδα ελέγχου, n = 58) 48 ώρες πριν τηχειρουργική επέμβαση αγγειοπλαστικής (co-ronary artery bypass grafting – CABG). Στηνομάδα θεραπείας, σε ασθενείς με έλλειψη βι-ταμίνης D χορηγήθηκαν 300,000 IU βιταμίνηςD από του στόματος και σε εκείνους με ανε-πάρκεια βιταμίνης D 150,000 IU 48 ώρες προ-εγχειρητικά. Τα ποσοστά εμφάνισης κολπικήςμαρμαρυγής μετεγχειρητικά (POAF post-ope-rative atrial fibrillation) στις ομάδες θεραπείαςκαι ελέγχου ήταν 12,07% και 27,59% αντίστοι-χα. Φαίνεται ότι η θεραπεία με βιταμίνη D μει-ώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης της POAF κατά0,24 φορές (p = 0,034).2

Παρόλα αυτά, σε μια μετα-ανάλυση 21RCTs (n = 83.291) ασθενείς, η χορήγηση βι-ταμίνης D δεν συσχετίστηκε με μείωση τωνκαρδιαγγειακών συμβαμάτων ή του θανάτου.Ο ρυθμός εμφάνισης δυσμενών καρδιαγγει-ακών συμβαμάτων (το πρωταρχικό τελικό ση-μείο της μετα-ανάλυσης) δεν μειώθηκε με τηχορήγηση βιταμίνης D σε σύγκριση με το ει-κονικό φάρμακο (RR 1,00). Επιπλέον, η βιτα-μίνη D δεν συσχετίστηκε με σημαντικές αλλα-γές σε οποιοδήποτε από τα δευτερεύοντα τε-λικά σημεία: έμφραγμα του μυοκαρδίου (RR1,00), εγκεφαλικό επεισόδιο (RR 1,06), θνησι-μότητα από καρδιαγγειακή νόσο CVD (RR0,98) ή θνησιμότητα από όλες τις αιτίες (RR0,97). Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι η χορή-γηση συμπληρωματικά βιταμίνης D δεν παρέ-χει καρδιαγγειακή προστασία και δεν ενδεί-κνυται για τον σκοπό αυτό.3

Μια ακόμα μετα-ανάλυση τυχαιοποιημέ-νων κλινικών δοκιμών που εξέτασαν τη συ-σχέτιση της χορήγησης βιταμίνης D με τηνκαρδιαγγειακή νόσο επιβεβαιώνει τα παραπά-νω ευρήματα. Συγκεκριμένα, σε αυτή την

212 ΥΠΟΒΙΤΑΜIΝΩΣΗ D

αναθεωρημένη μετα-ανάλυση, η συμπληρω-ματική χορήγηση βιταμίνης D δεν συσχετί-στηκε με μείωση καρδιαγγειακών συμβαμά-των, ούτε επίσης με μείωση σε μεμονωμένατελικά σημεία καρδιαγγειακής νόσου, όπωςέμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επει-σόδιο ή μείωση θνησιμότητας από όλες τιςαιτίες.4

Σε αντίθεση με τα προαναφερθέντα απο-τελέσματα η ανεπάρκεια βιταμίνης D σχετί-στηκε με την δυσμενή νευρολογική έκβασηόσο και την θνησιμότητα μετά από καρδιοα-ναπνευστική αναζωογόνηση (SCA). Στην πα-ρούσα μελέτη οι ασθενείς αξιολογήθηκαν μετην κλίμακα εγκεφαλικής απόδοσης (CPC) 1μήνα μετά την SCA. Η ευνοϊκή έκβαση ορί-στηκε ως επιβίωση με βαθμολογία CPC 1 ή 2,ενώ δυσμενής ή θάνατος η επιβίωση με βαθ-μολογία CPC 3 έως 5. Έλλειψη βιταμίνης Dθεωρήθηκε 25 (OH) D <10 ng / mL. Από τους163 ασθενείς οι 96 (59%) ασθενείς είχαν ευ-νοϊκό νευρολογικό αποτέλεσμα, ενώ οι 67ασθενείς (41%) παρουσίασαν δυσμενείς επι-πτώσεις, συμπεριλαμβανομένης της θνησιμό-τητας 37 (23%). Στην πολυπαραγοντική ανά-λυση, η σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D ήτανένας από τους σημαντικούς προγνωστικούςπαράγοντες τόσο της δυσμενούς νευρολογι-κής έκβασης όσο και της θνησιμότητας μετάαπό SCA.5

Ένα ακόμα πεδίο ιδιαίτερου ερευνητικούενδιαφέροντος, είναι η θεραπευτική προσέγ-γιση των ατόμων που παρουσιάζουν σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου II. Ο σκοπός αυτής τηςδιπλά τυφλής τυχαιοποιημένης ελεγχόμενηςμε εικονικό φάρμακο δοκιμής ήταν να διερευ-νηθεί η επίδραση της συμπληρωματικής χο-ρήγησης βιταμίνης D στην αντίσταση στην ιν-σουλίνη (IR) και στην λειτουργία των β-κυττά-ρων σε άτομα με προδιαβήτη και ανεπάρκειαβιταμίνης D (<50 nmol / L). Η μελέτη έδειξεότι η χορήγηση χοληκαλσιφερόλης δεν είχεεπίδραση στην αύξηση της ευαισθησίας στηνινσουλίνη σε άτομα με προδιαβήτη.6

Νέα στοιχεία προέκυψαν από την ανάλυ-ση της Ευρωπαϊκής Προοπτικής Έρευνας γιατον καρκίνο και τη διατροφή (EPIC-InterActcase-cohort study) για τον T2D, που συμπε-ριέλαβε 9671 άτομα με διαβήτη τύπου II(T2D) και 13.562 άτομα ελέγχου από τηνκοόρτη. Οι μεταβολίτες πλάσματος της βιτα-

μίνης D ποσοτικοποιήθηκαν με υγρή χρωμα-τογραφία-φασματομετρία μάζας. Το μη επι-μερικό κλάσμα της 25 (ΟΗ) D3 συσχετίστηκεαρνητικά με την ανάπτυξη T2D, εύρημα σεσυνέπεια με το ότι είναι ο κύριος μεταβολίτηςπου συνεισφέρει στο σύνολο των επιπέδωντης 25 (OH) D. Η θετική συσχέτιση της επιμε-ρικής μορφής της 25 (ΟΗ) D3 με την ανάπτυ-ξη T2D παρέχει νέες πληροφορίες για τηνεκτίμηση της βιολογικής σημασίας του επιμε-ρισμού της βιταμίνης D και των υποτύπων τηςστην αιτιολογία του διαβήτη.7

Επίσης σημαντικά ήταν τα αποτελέσματαμιας τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής πουσυμπεριέλαβε συνολικά 2.423 συμμετέχοντεςμε προδιαβήτη στους οποίους δόθηκε συμ-πληρωματική χορήγηση βιταμίνης D 4.000IUημερησίως. Η μελέτη έδειξε ότι μεταξύ τωνατόμων που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφά-νισης διαβήτη τύπου II και δεν παρουσιάζουνανεπάρκεια βιταμίνης D, η χορήγηση συμπλη-ρωμάτων βιταμίνης D3 σε δόση 4.000 IU ημε-ρησίως δεν οδήγησε σε σημαντικά χαμηλότε-ρο κίνδυνο διαβήτη από το εικονικό φάρμακο.Μετά από μέση παρακολούθηση 2,5 ετών,διαβήτης εκδηλώθηκε σε 293 συμμετέχοντεςστην ομάδα βιταμίνης D και σε 323 στην ομά-δα του εικονικού φαρμάκου (9,39 και 10,66συμβάντα ανά 100 άτομα-έτη αντίστοιχα). Οσχετικός κίνδυνος (RR) για τη βιταμίνη D σεσύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 0,88(διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 0,75 έως 1,04,P = 0,12). Η επίπτωση των ανεπιθύμητωνενεργειών δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ τωνδύο ομάδων.8

Στο ερευνητικό πεδίο της αιτιολογίας τουδιαβήτη τύπου I η παρούσα μελέτη διερεύνη-σε εάν τα επίπεδα DBP κατά τη διάρκεια τηςεγκυμοσύνης ή προγεννητικής περιόδου συ-σχετίστηκαν με εμφάνιση διαβήτη τύπου Iστους απογόνους και αν οι γενετικοί πολυ-μορφισμοί της βιταμίνης D τροποποίησαν τιςσχέσεις μεταξύ DBP, 25 (OH) D και T1D. Απόμια ομάδα> 100.000 ζευγαριών μητέρων /παιδιών, αναλύθηκαν 189 ζευγάρια όπου τοπαιδί αργότερα ανέπτυξε T1D και 576 τυχαίαζεύγη ελέγχου. Το υψηλότερο επίπεδο μητρι-κής DBP κατά τον τοκετό φάνηκε ότι μπορείνα μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης T1D στουςαπογόνους. Αυξημένα επίπεδα 25 (OH) D στηγέννηση μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο

213ΥΠΟΒΙΤΑΜIΝΩΣΗ D

T1D, ανάλογα με τον γονότυπο VDR. Προτεί-νεται οι μελέτες σχετικά με τη βιταμίνη D καιτον T1D να περιλαμβάνουν τον γονότυπουVDR και την DBP, ώστε να επιβεβαιωθούν αυ-τά τα αρχικά εντυπωσιακά ευρήματα.9

Στον τομέα της ογκολογίας που εξελίσσε-ται ταχύτατα υπήρξε επιπρόσθετο ενδιαφέ-ρον για την θεραπευτική χρήση της βιταμίνηςD. Αυτή η διεθνής συνεργασία είναι η μεγαλύ-τερη προοπτική μελέτη που ανέλυσε τα επί-πεδα βιταμίνης D στο αίμα σε σχέση τον κίν-δυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Οικύριοι ερευνητές 19 προοπτικών μελετώνέδωσαν δεδομένα μεμονωμένων συμμετεχόν-των για τα επίπεδα των 25 (OH) D και 1,25(OH) 2D για 13.462 άνδρες με καρκίνο τουπροστάτη και για 20.261 συμμετέχοντες ωςομάδα ελέγχου. Εξετάστηκε η συσχέτιση τωνσυγκεντρώσεων της 25 (OH) D και της 1,25(OH) 2D προ της διάγνωσης με τον κίνδυνοανάπτυξης συνολικά καρκίνου του προστάτησύμφωνα με τα χαρακτηριστικά του όγκου.Παρά το ότι δεν έδειξε καμία συσχέτιση μεανάπτυξη επιθετικής ασθένειας, υπήρξαν με-ρικές ενδείξεις υψηλότερου κινδύνου ανάπτυ-ξης μη επιθετικής νόσου.10

Μια ακόμα πρόσφατη μελέτη που αξιολό-γησε την χορήγηση υψηλών δόσεων βιταμί-νης D σε ογκολογικούς ασθενείς έδειξε ότι ηκαθημερινή ή εβδομαδιαία συμπληρωματικήχορήγηση υπερτερεί από την μηνιαία χορήγη-ση. Συγκεκριμένα, έδειξε ότι χορήγηση βιτα-μίνης D 3300 IU ημερησίως θα ήταν ισοδύνα-μη με τη μηνιαία δόση που χρησιμοποιήθηκε.Αυτό το εύρημα εξηγείται από την μεταβλη-τότητα που προκύπτει από την χορήγηση με-γάλων δόσεων που μπορεί να είναι χρήσιμεςγια την γρήγορη επίτευξη επιθυμητών επιπέ-δων, παρόλα αυτά δεν εξασφαλίζουν υψηλάσταθερά επίπεδα βιταμίνης D. Αυτά τα επίπε-δα είναι πιθανόν καθοριστικής σημασίας γιατην πρόληψη του καρκίνου. Όσον αφορά τηδιατήρηση υψηλών, σταθερών συγκεντρώσε-ων 25-υδροξυβιταμίνης D, προτείνονται ση-μαντικά υψηλότερες δοσολογίες όπως οι5000 IU ημερησίως.11

Σε αντίθεση με τα παραπάνω ευρήματα ηδιπλή τυφλή πολυκεντρική μελέτη φάσης 2(SUNSHINE trial) έδειξε ότι σε ασθενείς(n=139 άτομα) με μεταστατικό CRC (colorec-tal cancer), η προσθήκη υψηλής δόσης βιτα-

μίνης 25 (ΟΗ)D, έναντι της τυπικής δόσης βι-ταμίνης 25 (ΟΗ) D, σε κλασσική χημειοθερα-πεία είχε ως αποτέλεσμα μια διαφορά στηδιάμεση PFS που δεν ήταν στατιστικά σημαν-τική, αλλά με σημαντικά βελτιωμένο σχετικόκίνδυνο. Αυτά τα ευρήματα δικαιολογούν πε-ραιτέρω διερεύνηση σε μια μεγαλύτερη πο-λυκεντρική τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή.12

Επίσης, τα αποτελέσματα της μελέτηςAMATERASU, μιας τυχαιοποιημένης, διπλάτυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακοδοκιμής, στην οποία οι ασθενείς τυχαιοποι-ήθηκαν να λάβουν συμπληρωματική χορήγη-ση βιταμίνης D (2000 IU / d, n = 251) ή εικονι-κού φαρμάκου (n = 166) ενισχύει την επιφυ-λακτική στάση όσον αφορά τα θεραπευτικάοφέλη της χορήγησης βιταμίνης D. Η μελέτηέδειξε ότι στους ασθενείς με καρκίνο του πε-πτικού συστήματος, η χορήγηση συμπληρω-μάτων βιταμίνης D, σε σύγκριση με το εικονι-κό φάρμακο, δεν οδήγησε σε σημαντική βελ-τίωση της επιβίωσης χωρίς υποτροπή μετάαπό 5 χρόνια παρακολούθησης.13

Θα πρέπει να επισημάνουμε ότι πιο γνω-στή δράση της βιταμίνης D αφορά τον οστικόμεταβολισμό και στοχεύει σε μεγάλο μέροςτης πρωτογενούς πρόληψης. Η διπλή τυφλήτυχαιοποιημένη μελέτη που συμπεριέλαβε311 άτομα έδειξε ότι μεταξύ των υγιών ενηλί-κων, η θεραπεία με βιταμίνη D για 3 έτη σεδόση 4.000 IU ημερησίως ή 10.000 IU ημερη-σίως, σε σύγκριση με 400 IU ημερησίως, οδή-γησε σε στατιστικά σημαντική χαμηλότερηοστική πυκνότητα (BMD), η οποία μετρήθηκεμε υπολογιστική ποσοτική αξονική τομογρα-φία. Αυτά τα ευρήματα δεν υποστηρίζουν τοόφελος της υψηλής δόσης συμπληρώματοςβιταμίνης D για την υγεία των οστών. Θαχρειαστεί περαιτέρω έρευνα για να καθορι-στεί εάν είναι επιβλαβής.14

Η εγκυμοσύνη επίσης αποτελεί μια περίο-δο αυξημένων οστικών απαιτήσεων τόσο γιατην μητέρα όσο και για την ομαλή οστικήανάπτυξη του εμβρύου. Σε μια προοπτική με-λέτη παρακολούθησης 26 ετών ελέγχθηκαν οισυγκεντρώσεις ρετινόλης, 25 (OH) D και 1,25(ΟΗ) D κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σεσχέση με την ανάπτυξη κορυφαίας οστικήςμάζας και την ποιότητα του σπογγώδουςοστού στους ενήλικους απογόνους τους. Δενπαρατηρήθηκαν συσχετίσεις μεταξύ της μη-


τρικής 25(OH)D και 1,25 (ΟΗ) D και της οστι-κής πυκνότητας (BMD) των απογόνων.15

Μια ακόμα ιδιαίτερη κατηγορία με αυξη-μένες ανάγκες σε βιταμίνη D είναι οι ηλικιω-μένοι ασθενείς, λόγω μειωμένης εντερικήςαπορρόφησης, διαταραγμένης νεφρικής λει-τουργίας και ανεπαρκούς έκθεσης στην ηλια-κή ακτινοβολία. Η παρούσα προοπτική μελέτηυποστηρίζει την αξία της διατήρησης επαρ-κών επιπέδων 25 (ΟΗ) D για υγιή γήρανση. Σεαυτή τη μελέτη, η ανεπάρκεια 25 (ΟΗ) D συ-σχετίστηκε με αυξημένη ευθραυστότητα σεόλες τις ηλικίες. Ειδικά σε ηλικίες 75 έως 80ετών, οι γυναίκες με ανεπαρκή επίπεδα 25(ΟΗ) D ήταν πιο ευπαθείς σε ασθένειες συγ-κριτικά με τις γυναίκες με επαρκή επίπεδα 25(ΟΗ) D (0,23 έναντι 0,18, P <0,001 και 0,32έναντι 0,25, Ρ = 0,001, αντίστοιχα). Στην ηλι-κία των 80 ετών, η ανεπάρκεια 25 (ΟΗ) D συ-σχετίστηκε με επακόλουθη ευθραυστότητα 5έτη αργότερα (0,41 έναντι 0,32, Ρ = 0,011).Παραδόξως η επιταχυνόμενη πρόοδος τηςευθραυστότητας σε αυτή την ηλικιακή ομάδαδεν συσχετίστηκε με χαμηλότερα επίπεδα 25(ΟΗ) D και το επίπεδο25 (ΟΗ) D> 75 nmol / Lδεν ήταν επιπρόσθετα ευεργετικό όσον αφο-ρά την ευθραυστότητα.16

Αντίθετα με τα παραπάνω ευρήματα, μιαδιασταυρούμενη μελέτη 287 ηλικιωμένων γυ-ναικών με τουλάχιστον ένα κάταγμα χαμηλήςβίας, έδειξε ότι σε ηλικιωμένους ασθενείς, ηανεπάρκεια βιταμίνης D συσχετίζεται με τηναπώλεια φλοιώδους οστού και τη σοβαρότη-τα των καταγμάτων.17

Η χορήγηση βιταμίνης D είναι συχνή σεπαθήσεις του πεπτικού συστήματος, χωρίς ναέχει επιβεβαιωθεί το θεραπευτικό της όφε-λος. Ιδιαίτερα δύσκολη είναι η θεραπευτικήπροσέγγιση των ατόμων που παρουσιάζουνΙδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσους του Εντέ-ρου (ΙΦΝΕ) και μη αλκοολική λιπώδη νόσοτου ήπατος (NAFLD). Μια πρόσφατη μελέτηέδειξε ότι σε άτομα που πάσχουν από νόσοCrohn (CD) και στην αντίστοιχη ομάδα ελέγ-χου, υπήρξε συσχετισμός μεταξύ CD και επι-πέδων βιταμίνης D έως και 8 χρόνια πριν τηδιάγνωση. Ωστόσο, παρατηρήθηκε μια αντί-στροφη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων βιτα-μίνης D μετά την διάγνωση και της νόσου CD.Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η χαμη-λή βιταμίνη D δεν συμβάλλει στην ανάπτυξη

της CD αντίθετα η CD οδηγεί σε ανεπάρκειαβιταμίνης D, λόγω δυσαπορρόφησης όπωςκαι αναμένεται.18

Προηγούμενες μελέτες παρατήρησης συ-σχέτισαν την έλλειψη βιταμίνης D με τηνNAFLD. Παρόλα αυτά τα έως τώρα στοιχείαπου υπάρχουν όσον αφορά το εάν η συμπλη-ρωματική χορήγηση βιταμίνης D σε ασθενείςμε NAFLD είναι ευεργετική και εάν η ανεπάρ-κεια βιταμίνης D συσχετίζεται με τον επιπολα-σμό και τη βαρύτητα της NAFLD είναιασαφή.19

Η ανεπάρκεια της βιταμίνης D είναι έναςκοινός, δυνητικά αναστρέψιμος παράγονταςτης νοσηρότητας και θνησιμότητας μεταξύβαρέως πάσχοντων ασθενών. Για τον λόγοαυτό διεξήχθη μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυ-φλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δοκι-μή φάσης 3 της πρώιμης χορήγησης βιταμί-νης D σε ασθενείς με έλλειψη βιταμίνης D, οιοποίοι εισήχθησαν σε ΜΕΘ. Οι ασθενείς(n=1078) έλαβαν μια μεμονωμένη εντερικήδόση 540.000 IU βιταμίνης D3 ή εικονικό φάρ-μακο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήτανη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε διάστη-μα 90 ημερών. Η πρώιμη χορήγηση της υψη-λής δόσης εντερικής βιταμίνης D3 δεν παρεί-χε πλεονέκτημα έναντι του εικονικού φαρμά-κου σε σχέση με τη θνησιμότητα ή τα δευτε-ρεύοντα αποτελέσματα που μελετήθηκαν.20

Η αντίθετη πρόταση προήλθε από μια δι-πλή τυφλή κλινική δοκιμή που έλεγξε την επί-δραση της χορήγησης υψηλής δόσης βιταμί-νης D στη διάρκεια του μηχανικού αερισμούμεταξύ των ασθενών που εισάγονται στη μο-νάδα εντατικής θεραπείας. Στη μελέτη συμ-περιελήφθησαν 44 μηχανικά αεριζόμενοιασθενείς. Η μέση διάρκεια του μηχανικούεξαερισμού ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα πα-ρέμβασης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγ-χου (p = 0,06). Το ποσοστό θνησιμότηταςστις ομάδες ελέγχου και παρέμβασης ήταν61,1% έναντι 36,3% αντίστοιχα. Φαίνεται λοι-πόν ότι η χορήγηση υψηλής δόσης βιταμίνηςD θα μπορούσε να μειώσει τη θνησιμότητα σεμηχανικά αεριζόμενους ασθενείς.21

Στον ευρύτερο όμως τομέα της νευρολο-γίας φαίνεται ότι η συμπληρωματική θερα-πεία με βιταμίνη D βελτιώνει την ποιότηταζωής των ασθενών.

Παρόλα αυτά τα αποτελέσματα της κλινι-


κής δοκιμής (RECTIFY) που σχεδιάστηκε γιανα εκτιμήσει την επίπτωση της λήψης συμ-πληρώματος βιταμίνης D στους ασθενείς μεοξεία νευρολογική βλάβη και υποβιταμίνωσηD έδειξαν αντίθετα αποτελέσματα σε σχέσημε προηγούμενες μελέτες. Ειδικότερα η με-λέτη έδειξε ότι η χορήγηση χοληκαλσιφερό-λης σε ασθενείς με οξεία νευρολογική βλάβηκαι ανεπάρκεια βιταμίνης D δεν οδήγησε σεαισθητή βελτίωση της νευρολογικής κατάστα-σης και πιθανώς δεν παίζει ρόλο στην οξείακλινική ανάκαμψη.22

Σε χρόνιες παθήσεις του νευρικού συστή-ματος η θεραπευτική επίδραση της βιταμίνηςDδεν είναι επαρκώς τεκμηριωμένη. Σε αυτήτην διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικόφάρμακο και παράλληλη ομάδα, διετή μελέτη(CHOLINE), 181 ασθενείς με σκλήρυνση κατάπλάκας (RRMS) έλαβαν χοληκαλσιφερόληυψηλής δόσης 100.000 IU ή εικονικό φάρμα-κο κάθε δεύτερη εβδομάδα για 96 εβδομά-δες. Αν και το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ηαλλαγή στο ποσοστό ετήσιας υποτροπής(ARR) στις 96 εβδομάδες, τα αποτελέσματαυποδηλώνουν πιθανή θετική επίδραση θερα-πείας με χοληκαλσιφερόλη σε ασθενείς μεRRMS που έχουν ήδη υποβληθεί σε θεραπείαμε ιντερφερόνη βήτα-1α και έχουν ανεπάρ-κεια 25OHD.23

Τέλος στον τομέα της υπογονιμότηταςπροέκυψαν ενδιαφέροντα αποτελέσματα. Μιααναδρομική μελέτη κοόρτης αξιολόγησε τηνσχέση μεταξύ ανεπάρκειας βιταμίνης D καιαναπαραγωγικών αποτελεσμάτων σε γυναί-κες που χρησιμοποίησαν μεθόδους υποβοη-θούμενης αναπαραγωγής είτε λόγω συνδρό-μου πολυκυστικών ωοθηκών (n = 607) είτελόγω ανεξήγητης στειρότητας (n = 647). Απότις γυναίκες που υπεβλήθησαν σε ωοθηκικήδιέγερση, στην ομάδα των PCOS παρουσιά-στηκε συσχέτιση μεταξύ ανεπάρκειας βιταμί-νης D και μειωμένης πιθανότητας γέννησηςζώντος νεογνού ενώ το ίδιο δεν παρατηρήθη-κε στην ομάδα με την ανεξήγητη στειρότητα.Δεδομένης της γενικά μέτριας επιτυχίας επί-τευξης κύησης μετά από διέγερση των ωοθη-κών, η αντιμετώπιση της έλλειψης βιταμίνηςD μπορεί να αποδειχθεί σημαντική προσθήκηθεραπείας για πολλές γυναίκες με υπογονι-μότητα.24

Στην ανδρολογία, μια μετα-ανάλυση έδει-

ξε ότι τα επίπεδα της βιταμίνης D ήταν ση-μαντικά υψηλότερα στους γόνιμους άνδρεςσε σύγκριση με εκείνους που παρουσίαζανπροβλήματα υπογονιμότητας (WMD -0,63,95% CI, -1,06 έως -0,21, Ρ = 0,003). Επιπλέ-ον, υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της25(OH)D, της κινητικότητας του σπέρματος(Ρ = 0,01).25


1. HIEMSTRA T, LIM K, THADHANI R, et al.Vitamin D And Atherosclerotic CardiovascularDisease. J Clin Endocrinol Metab 2019.

2. KARA H, YASIM A. Effects Of High-Dose Vita-min D Supplementation On The Occurrence OfPost-Operative Atrial Fibrillation After CoronaryArtery Bypass Grafting: Randomized ControlledTrial. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2019.

3. LIM GΒ. Vitamin D Supplementation And Cvd.Nat Rev Cardiol 2019;16:516.

4. BARBARAWI M, KHEIRI B, ZAYED Y, et al.Vitamin D Supplementation And CardiovascularDisease Risks In More Than 83000 Individuals In21 Randomized Clinical Trials: A Meta-Analysis.Jama Cardiol 2019.

5. CHA JJ, WI J. Vitamin D Deficiency And Neuro-logic Outcome After Sudden Cardiac Arrest.Shock 2019;52:E146-E52.

6. WALLACE HJ, HOLMES L, ENNIS CN, et al.Effect Of Vitamin D3 Supplementation On In-sulin Resistance And Beta-Cell Function In Pre-diabetes: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Am J Clin Nutr 2019;110:1138-47.

7. ZHENG JS, IMAMURA F, SHARP SJ, et al. As-sociation Of Plasma Vitamin D Metabolites WithIncident Type 2 Diabetes: Epic-Interact Case-Co-hort Study. J Clin Endocrinol Metab2019;104:1293-303.

8. PITTAS AG, DAWSON-HUGHES B, et al. Vi-tamin D Supplementation And Prevention OfType 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;381:520-30.

9. TAPIA G, MARILD K, DAHL SR, et al. Mater-nal And Newborn Vitamin D-Binding Protein,Vitamin D Levels, Vitamin D Receptor Geno-type, And Childhood Type 1 Diabetes. DiabetesCare 2019;42:553-9.

10. TRAVIS RC, PEREZ-CORNAGO A, APPLE-BY PN, et al. A Collaborative Analysis Of Indi-vidual Participant Data From 19 Prospective S-tudies Assesses Circulating Vitamin D AndProstate Cancer Risk. Cancer Res 2019;79:274-85.


11. PEIRIS CD, JAROUDI S, BYRD T. Role OfMonthly High-Dose Vitamin D SupplementationIn Cancer Prevention. Jama Oncol 2019;5:572.

12. NG K, NIMEIRI HS, MCCLEARY NJ, et al. Ef-fect Of High-Dose Vs Standard-Dose Vitamin D3Supplementation On Progression-Free SurvivalAmong Patients With Advanced Or MetastaticColorectal Cancer: The Sunshine RandomizedClinical Trial. Jama 2019;321:1370-9.

13. URASHIMA M, OHDAIRA H, AKUTSU T, etal. Effect Of Vitamin D Supplementation On Re-lapse-Free Survival Among Patients With Diges-tive Tract Cancers: The Amaterasu RandomizedClinical Trial. Jama 2019;321:1361-9.

14. BURT LA, BILLINGTON EO, ROSE MS, et al.Effect Of High-Dose Vitamin D SupplementationOn Volumetric Bone Density And Bone Strength:A Randomized Clinical Trial. Jama 2019;322:736-45.

15. BALASURIYA CND, LAROSE TL, MOSTIMP, et al. Maternal Serum Retinol, 25(Oh)D And1,25(Oh)2d Concentrations During PregnancyAnd Peak Bone Mass And Trabecular Bone ScoreIn Adult Offspring At 26-Year Follow-Up. PlosOne 2019;14:E0222712.

16. BUCHEBNER D, BARTOSCH P, MALM-GREN L, et al. Association Between Vitamin D,Frailty, And Progression Of Frailty In Communi-ty-Dwelling Older Women. J Clin EndocrinolMetab 2019;104:6139-47.

17. PARANHOS-NETO FP, VIEIRA NETO L,MADEIRA M, et al. Vitamin D Deficiency Is As-sociated With Cortical Bone Loss And FracturesIn The Elderly. Eur J Endocrinol 2019;181:509-17.

18. LIMKETKAI BN, SINGLA MB, RODRIGUEZB, et al. Levels Of Vitamin D Are Low AfterCrohn’s Disease Is Established But Not Before.Clin Gastroenterol Hepatol 2019.

19. ZHANG Z, THORNE JL, MOORE JB. VitaminD And Nonalcoholic Fatty Liver Disease. CurrOpin Clin Nutr Metab Care 2019;22:449-58.

20. National Heart L, Blood Institute Pctn, GindeAA, Et Al. Early High-Dose Vitamin D3 For Crit-ically Ill, Vitamin D-Deficient Patients. N Engl JMed 2019;381:2529-40.

21. MIRI M, KOUCHEK M, RAHAT DAH-MARDEH A, SISTANIZAD M. Effect Of High-Dose Vitamin D On Duration Of MechanicalVentilation In Icu Patients. Iran J Pharm Res2019;18:1067-72.

22. KARSY M, GUAN J, ELI I, et al. The Effect OfSupplementation Of Vitamin D In NeurocriticalCare Patients: Randomized Clinical Trial Of Hy-povitaminosis D (Rectify). J Neurosurg 2019:1-10.

23. CAMU W, LEHERT P, PIERROT-DESEIL-LIGNY C, et al. Cholecalciferol In Relapsing-Re-mitting Ms: A Randomized Clinical Trial(Choline). Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm2019;6.

24. BUTTS SF, SEIFER DB, KOELPER N, et al. Vi-tamin D Deficiency Is Associated With Poor O-varian Stimulation Outcome In Pcos But Not Un-explained Infertility. J Clin Endocrinol Metab2019;104:369-78.

25. ARAB A, HADI A, MOOSAVIAN SP, et al. TheAssociation Between Serum Vitamin D, FertilityAnd Semen Quality: A Systematic Review AndMeta-Analysis. Int J Surg 2019;71:101-9.


Στυτική δυσλειτουργίαΣτυτική δυσλειτουργία


• Εναλλακτική θεραπεία αποτελεί η χρήση κρουστικών κυμάτων χαμη-λής συχνότητας (LI-SWT, shock wave therapy)

• Στους ασθενείς με υπογοναδισμό συστήνεται η συγχορήγηση τεστοστε-ρόνης με αναστολείς της 5 φωσφοδιεστεράσης για αύξηση της αποτελε-σματικότητας της θεραπευτικής αγωγής

• Η θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε διαβητικούς ασθενείς αφο-ρά κυρίως τους αναστολείς της 5-φωσφοδιεστεράσης

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Το 2018 η Αμερικανική Ουρολογική Εταιρείαεξέδωσε νέες κατευθυντηρίες οδηγίες γιατην βέλτιστη αντιμετώπιση της στυτικής δυσ-λειτουργίας, οι οποίες εστιάζουν στην εκτίμη-ση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε όλουςτους ασθενείς που παρουσιάζουν την πάθησηαυτή καθώς και την κατάταξή τους ως χαμη-λού, μέσου και υψηλού κινδύνου με στόχοτην προσαρμογή της θεραπευτικής προσέγγι-σης. Ακόμα συνιστάται η πρωινή μέτρηση τηςτεστοστερόνης ορού.

Επιπλέον προτείνεται η παραπομπή τωνασθενών αυτών σε εξειδικευμένα κέντρα καιεπαγγελματίες υγείας, καθώς και η χρήση εγ-κεκριμένων ερωτηματολογίων προκειμένουνα εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της θερα-πευτικής προσέγγισης.

Όσον αφορά την θεραπεία, αρχικά θα πρέ-πει να ενθαρρύνεται η αύξηση της φυσικήςδραστηριότητας και οι διατροφικές αλλαγές.Ως θεραπεία εκλογής θεωρούνται οι αναστο-λείς της 5 φωσφοδιεστεράσης (PDE5s) πουυδρολύουν την κυκλική μονοφωσφορική γουα-νοσίνη (cGMP) στον σηραγγώδη ιστό, εφόσονδεν υπάρχει αντένδειξη για την χρήση τους. Ηδόση θα δόση πρεπει να τιτλοποιείται μέχρι ναεπιτευχθεί άριστη αποτελεσματικότητα.

Οι αναστολείς της 5 φωσφοδιεστεράσης(PDE5s) σιλδεναφίλη και βαρδεναφίλη, έχουνέγκριση απο τον FDA και έχουν δοκιμαστεί σεπερισσότερους απο 250.000 άνδρες στο γενι-κό πληθυσμό και σε 25.000 άνδρες από ειδι-κούς πληθυσμούς (διαβήτης, κακοήθεια προ-στάτη) και έχουν παρόμοια αποτελεσματικό-τητα. Λιγότερα δεδομένα υπάρχουν για τηντανταναφίλη, της οποίας η αποτελεσματικό-τητα δεν διαφοροποιείται μεταξύ της καθημε-ρινής και της κατ’ επίκληση χρήσης και επι-πρόσθετα είναι ο μόνος αναστολέας που έχειέγκριση από τον FDA για καθημερινή χρήση.Τέλος σε ότι αφορά την αβαναφίλη, φαίνεταινα παρουσιάζει συγκρίσιμη αποτελεσματικό-τητα με τους λοιπούς αναστολείς της 5 φω-σφοδιεστεράσης, αλλά έχει δοκιμαστεί σε μι-κρότερο αριθμό ασθενών, μόλις 2.000 άν-δρες.

Στις κατευθυντήριες οδηγίες αναφέρεταιότι οι ασθενείς που επιθυμούν να διατηρή-σουν την στυτική λειτουργία μετά από ριζικήπροστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία λόγω κα-κοήθειας προστάτη θα πρεπει να ενημερώ-

νονται ότι η πρώιμη έναρξη των αναστολέωντης 5 φωσφοδιεστεράσης μπορεί να μην οδη-γήσει σε βελτίωση των αυτόματων στύσεων.

Τέλος στους ασθενείς με υπογοναδισμόσυστήνεται η συγχορήγηση τεστοστερόνηςμε αναστολείς της 5 φωσφοδιεστεράσης γιααύξηση της αποτελεσματικότητας της θερα-πευτικής αγωγής1.

Τα νεότερα δεδομένα που αφορούν τουςαναστολείς της 5 φωσφοδιεστεράσης (PDE5s),παρουσιάζονται παρακάτω:

Μετα-ανάλυση που εξέτασε την αποτελε-σματικότητα και την ασφάλεια της ημερήσιαςχορήγησης τανταναφίλης στην δοσολογίατων 5 mg για 12 εβδομάδες σε 13 RCTs(3.973 ασθενείς) έδειξε ότι βελτίωσε την κλί-μακα IIEF (The International Index of ErectileFunction).2

Σε συμφωνία με την προηγούμενη, μιαακόμα μελέτη που συνέκρινε την ημερήσια μετην κατ’ επίκληση χορήγηση τανταναφίληςέδειξε ότι η χορήγηση για 12 εβδομάδες αύ-ξησε κατα 1,82 μονάδες την κλίμακα IIEF(The International Index of Erectile Function)3.

Η νέα φαρμακοτεχνική μορφή της σιλδε-ναφίλης (ODT-sildenafil orodispersible tablet)η οποία περιέχει κιτρική σιλδεναφίλη δόθηκεσε μια τυχαιοποιημένη διπλής κατεύθυνσηςμελέτη είτε υπογλώσσια είτε επιγλώσσια καιφάνηκε ότι και από τις δυο οδούς ειναι απο-τελεσματική και ασφαλής η χορήγηση της4.

Στα πλαίσια εύρεσης φαρμακοτεχνικώνμορφών με στόχο τη μείωση των παρενεργει-ών που προκαλούνται από την χρήση PDE5s,μια νέα μορφή σιλδεναφίλης ODF (oro-disper-sible film) δοκιμάστηκε in vitro και in vivo. Φαί-νεται πως αυξάνονται τα επίπεδα σιλδεναφί-λης σε 15 λεπτα ενώ αυξάνεται και η βιοδια-θεσιμότητα της στα 60 λεπτά. Τέλος παρατη-ρήθηκε σε μικρότερο ποσοστό κεφαλαλγία,ρινική συμφόρηση και εξάψεις5.

Πρόσφατα δημιουργήθηκε και νέα φαρ-μακοτεχνική μορφή της τανταναφίλης (tadala-fil ODF formulation) η οποία επίσης φαίνεταιότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική στηνχορήγηση της, όπως έδειξε μια ανοιχτή τυ-χαιοποιημένη διπλής κατεύθυνσης μελέτη σευγιείς άνδρες6.

Η χρήση των PDE5s έχει επίσης κλινικήεφαρμογή σε ασθενείς με χρόνια νοσήματακαι όπως έδειξε μια μετα-ανάλυση είναι

220 ΣΤΥΤΙΚH ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓIΑ

ασφαλής και αποτελεσματική σε ασθενείς με-τά από μεταμόσχευση νεφρού7.

Επίσης μια two-by-two factorial design με-λέτη σε ασθενείς με υπνική άπνοια έδειξε ότιη χρήση CPAP και βαρδεναφίλης για 12εβδομάδες βελτίωσε την στυτική λειτουργία,όπως μετρήθηκε με την κλίμακα InternationalIndex of Erectile Function χωρίς να επιδεινώ-σει την υπνική άπνοια8.

Οι αναστολείς της 5 φωσφοδιεστεράσης(PDE5s) έχουν συσχετιστεί με δύο σπάνιεςεπιπλοκές: την πρόσθια ισχαιμική αρτηριακήοπτική νευροπάθεια (NAION, non-arteritic an-terior ischemic optic neuropathy) και το μελά-νωμα.

Όσον αφορά το πρώτο μια μετα-ανάλυσηπου συμπεριέλαβε μελέτες παράτηρησης κα-τέληξε ότι ο σχετικός κίνδυνος είναι μικρόςμετά από χρήση ενός μηνός (RR = 1,16). Πα-ρόλα αυτά η ανάλυση υποομάδων έδειξε συ-σχέτιση μεγαλύτερη με την χρήση τανταναφί-λης (RR = 2,14) και σιλδεναφίλης (RR =2,25)9.

Από την άλλη πλευρά μια μετα-ανάλυσηπου συμπεριέλαβε περισσότερα από1,000,000 άτομα κατέληξε ότι η χρήση ανα-στολέων της 5 φωσφοδιεστεράσης μπορεί νααυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης μελανώματοςκαι βασικοκυτταρικού καρκίνου του δέρμα-τος. Θα πρέπει να αναφερθεί όμως ότι ο κίν-δυνος ανάπτυξης μελανώματος δεν αυξήθηκεμε την πάροδο του χρόνου, οπότε τα παρα-πάνω αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνευ-τούν με προσοχή διότι δεν έχουν ελεγχθείσυνεργιστικοί παράγοντες που μπορεί ναοδηγούν στην καρκινογένεση10.

Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονταιστην χορήγηση PDE5s μπορεί εναλλακτικά ναχρησιμοποιήσουν ενδοπεϊκές ενέσεις αλπρο-σταδίλης, ή ενδοουθρηθρική ή τοπική επί τηςβαλάνου χρήση αλπροσταδίλης. Μια πολυ-κεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη έλεγξε τηναποτελεσματικότητα και την ασφάλεια τηςκλασσικής θεραπείας με τοπική αλπροσταδί-λη Vitaros (Standard administration route) σεσχέση με την ενδοουρηθρική οδό (New admi-nistration route) μετά από διάστημα μιαςεβδομάδος μεταξύ των θεραπειών. Η θερα-πεία αυτή αποτελεί μια εναλλακτική επιλογήκαθώς η κλίμακα IIEF5 (International Index ofErectile Function) αυξήθηκε περισσότερο

στην ομάδα με την ενδοουρηθρική εφαρμο-γή, χωρίς να σημειωθούν διάφορες στις ανε-πιθύμητες ενέργειες11.

Παρά τη σύσταση της Αμερικανικής Ου-ρολογικής Εταιρείας για την εφαρμογή τωνκρουστικών κυμάτων χαμηλής συχνότητας(LI-SWT shock wave therapy) ως μη τεκμη-ριωμένη θεραπεία, υπάρχει μεγάλο ερευνητι-κό ενδιαφέρον στον τομέα αυτό. Πιθανόν αυ-τό να οφείλεται στο ότι περίπου 40% τωνασθενών δεν ανταποκρίνονται στους PDE5s.

Τα πρώτα αποτελέσματα μιας φάσης 2τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής που εκτίμη-σε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειατης χρήσης κρουστικών κυμάτων χαμηλήςσυχνότητας έδειξε οτι το θεραπευτικό πρωτό-κολλο με διάρκεια μεγαλύτερη των 2 εβδομά-δων είχε την καλύτερη επίδραση στη στυτικήλειτουργία12.

Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα των κλινι-κών μελετών είναι αντικρουόμενα, ενώ ακόμαλιγότερα δεδομένα υπάρχουν όσον αφορά τομακροπρόθεσμο θεραπευτικό όφελος απότην θεραπεία αυτή.

Για τον σκοπό αυτό ελήφθη μια κοόρτη,από μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. Επι-λέχθηκαν οι ασθενείς εκείνοι που ανέπτυξανυψηλή βαθμολογία στην κλιμακα IIEF-EF μετάτην πρώτη θεραπεία με Li-ESWT και χωρίστη-καν σε δυο ομάδες. Η πρώτη υπεβλήθη σε 2θεραπείες διαδοχικά και η δεύτερη έλαβε μιαθεραπεία στους 6 και μια στους 12 μήνες. Τααποτελέσματα δεν διέφεραν μεταξύ των 2ομάδων13.

Επιπλέον μια Ελληνική μελέτη εκτίμησετην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητατης θεραπείας με Li-ESWT σε ασθενείς με αγ-γειακής αιτιολογίας στυτική δυσλειτουργία οιοποίοι έλαβαν είτε 1 θεραπεία εβδομαδιαίωςείτε 2 θεραπείες εβδομαδιαίως για 6 εβδομά-δες. Κατόπιν υπεβλήθησαν σε συμπληρωματι-κή θεραπεία για 6 μήνες. Η μελέτη έδειξε ότιτο μέγιστο θεραπευτικό όφελος επιτυγχάνε-ται με 12 συνεδρίες, ενώ κρίνεται ασφαλής ηχορήγηση 18 συνεδριών14.

Εν συνεχεία μια μετα-ανάλυση εκτίμησετην αποτελεσματικότητα της χρήσης κρουστι-κών κυμάτων χαμηλής ενέργειας. Συμπεριέ-λαβε 9 μελέτες από το 2005 εως το 2017 (637ασθενείς) και έδειξε οτι βελτιώνει σημαντικάτις κλίμακες IIEF, EHS. Φαίνεται επίσης να

221ΣΤΥΤΙΚH ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓIΑ

διατηρείται το θεραπευτικό αποτέλεσμα γιατρεις μήνες τουλάχιστον από την διακοπή τηςθεραπείας15.

Επιπλέον μια προοπτική μελέτη που σκο-πό είχε να εκτιμήσει την μακροπρόθεσμηαποτελεσματικότητα αυτής της θεραπείας,συμπεριέλαβε ασθενείς στους οποίους βελ-τιώθηκε η στυτική λειτουργία από διαφορετι-κές κλινικές δοκιμες με το ίδιο πρωτόκολλοκαι τους παρακολούθησε ανα εξάμηνο για 2έτη. Το θεραπευτικό όφελος διατηρήθηκεστο 53,5% των ασθενών. Σημαντικό εύρημαήταν ότι κανείς από τους ασθενείς με διαβήτηκαι σοβαρή στυτική δυσλειτουργία δεν διατή-ρησε το αποτέλεσμα, οπότε φαίνεται ότι ειναιαποτελεσματική σε ήπια στυτική δυσλειτουρ-γία16.

Από την άλλη πλευρά μια τυχαιοποιημένηκλινική δοκιμή που χρησιμοποίησε την θερα-πεία αυτή σε ασθενείς που είχαν υποβληθείσε μεταμόσχευση νεφρού έδειξε ότι βελτιώ-νει την κλιμακα IIEF-EF μετά από 12 μήνες17.

Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς με σακχαρώ-δη διαβήτη αποτελούν μια ομάδα στην οποίαη στυτική δυσλειτουργία είναι πολύ συχνή. Οισημερινές δυνατότητες θεραπευτικής προ-σέγγισης αυτής της κατηγορίας ασθενών εί-ναι οι αναστολείς της 5 φωσφοδιεστεράσηςκαι επί υπογοναδισμού η χορήγηση τεστοστε-ρόνης18.

Μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε 8 RCTs(1.172 ασθενείς) έδειξε ότι η χορήγηση σιλ-δεναφίλης ειναι αποτελεσματική (RR 3,99) καιασφαλής (RR 2,67) σε ασθενείς που πάσχουναπό σακχαρώδη διαβήτη19.

Επιπλέον μια μελέτη που σκοπό είχε ναεκτιμήσει την δράση στην στυτική δυσλει-τουργία της κατ΄επίκληση χορήγησης 20 mgτανταναφίλης σε σχέση με την καθημερινήχορήγηση 5 mg σε διαβητικούς ασθενείς,έδειξε ότι και στα δύο πρωτόκολλα σε ασθε-νείς κάτω των 65 ετών βελτιώθηκε η κλίμακαInternational Index of Erectile Function (IIEF).Σημειώνεται όμως ότι σε ασθενείς άνω των65 ετών θα ήταν προτιμότερη η καθημερινήχορήγηση τανταναφίλης20.

Τέλος μια μετα-ανάλυση που συμπεριέλα-βε 6 RCTs (587 ασθενείς) με σκοπό να δώσειεπιπρόσθετα στοιχεία για το αμφιλεγόμενοθέμα της χορήγησης τεστοστερόνης σε δια-βητικούς τύπου 2 για την στυτική δυσλειτουρ-

γία, έδειξε ότι η θεραπεία με τεστοστερόνηβελτιώνει την σεξουαλική διάθεση και τηνστυτική λειτουργία. Στις μελέτες αυτές όμωςδεν εκτιμήθηκε ο κίνδυνος εμφάνισης κακοή-θειας προστάτη, υπογονιμότητας ή καρδιαγ-γειακής νόσου από την χορήγηση τεστοστε-ρόνης. Για το λόγο αυτό επισημαίνεται ότιαποτελεί εναλλακτική θεραπεία σε ασθενείςπου δεν ανταποκρίνονται στους PDE5s, μετάαπό προσεκτική αξιολόγηση των πιθανών πα-ραγόντων κινδύνου21.

Μια ακόμη ειδική κατηγορία ασθενών πουπαρουσιάζουν στυτική δυσλειτουργία είναιαυτοί που έχουν υποβληθεί σε ριζική προστα-τεκτομή. Έχει δειχτεί ότι 25-75% των ασθε-νών μετά από ριζική προστατεκτομή παρου-σιάζουν στυτική δυσλειτουργία.

Πρόσφατες μελέτες εξετάζουν την επί-πτωση της χορήγησης (PDE5s) στην αύξησητου κινδύνου εμφάνισης κακοήθειας προστά-τη ή βιοχημικής προόδου της νόσου σε ασθε-νείς που έχουν υποβληθεί σε ριζική προστα-τεκτομή ή ακτινοθεραπεία.

Μια μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε17.752 συμμετέχοντες έδειξε ότι οι ασθενείςμε κακοήθεια προστάτη που υπεβλήθησαν σεριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία καιέλαβαν PDE5s δεν παρουσίασαν υψηλότεροκίνδυνο υποτροπής συγκριτικά με εκείνουςπου δεν έλαβαν (RR= 1,04)22.

Το παραπάνω εύρημα επιβεβαιώνεται καιαπό μια ακόμα μελέτη που έδειξε ότι η χρή-ση αναστολέων της 5 φωσφοδιεστεράσηςδεν αυξάνει τον κίνδυνο υποτροπής(RR=1,09) και επιπλέον ότι δεν οδηγεί σε αυξημέ-νο κίνδυνο εκ νέου εμφάνισης κακοήθειαςπροστάτη 23.

Και οι δυο συγγραφείς επισημαίνουν ότι ηογκολογική ασφάλεια των αναστολέων της 5φωσφοδιεστεράσης θα πρέπει να επιβεβαι-ωθεί από μεγαλύτερες κοόρτες ασθενών.

Θα πρέπει να αναφερθεί πως η στυτικήδυσλειτουργία μπορεί να αποτελεί ανεπιθύ-μητη ενέργεια από τη χορήγηση φαρμακευτι-κών σκευασμάτων, ιδιαίτερα στους διαβητι-κούς ασθενείς και σε εκείνους με διαπιστωμέ-νη καρδιαγγειακή νόσο. Μια πρόσφατη συ-στηματική ανασκόπηση έδειξε ότι από τους βαναστολείς μόνο η νεμπιβολόλη παρουσίαζειθετική δράση στην στυτική λειτουργία, λόγωαυξήσεως της βιοδιαθεσιμότητας του μονο-


ξειδίου του αζώτου. Από τα αντιυπεργλυκαιμι-κά φάρμακα η μετφορμίνη, η πιογλιταζόνηκαι η λιραγλουτίδη παρουσίασαν ευνοϊκάαποτελέσματα24.

Τέλος μια μετα-ανάλυση που συσχέτισετην στυτική δυσλειτουργία με την χρήση στα-τίνης σε 69.448 άνδρες δεν έδειξε αυξημένοκίνδυνο εκ νέου αναπτυξης στυτικής δυσλει-τουργίας. Τα αποτελεσματα αυτά δεν διέφε-ραν μεταξύ τυχαιοποιημένων μελετών και με-λετών παρατήρησης25.


1. BURNETT AL, NEHRA A, BREAU RH, et al.Erectile Dysfunction: AUA Guideline. J Urol.2018 Sep;200(3):633-641.

2. WANG Y, BAO Y, LIU J, et al. Tadalafil 5 mgOnce Daily Improves Lower Urinary Tract Symp-toms and Erectile Dysfunction: a systematic re-view and meta-analysis. Low Urin TractSymptoms. 2018 Jan;10(1):84-92.

3. BANSAL U. K, JONES C, FULLER T, et al. TheEfficacy of Tadalafil Daily vs on Demand in theTreatment of Erectile Dysfunction: A SystematicReview and Meta-analysis. Urology, 2018, 112: 6-11.

4. LOPPRETE L, LEURATTI C, FRANGIONE V,et al. Pharmacokinetics of a Novel SildenafilOrodispersible Film Administered by theSupralingual and the Sublingual Route to HealthyMen. Clinical drug investigation, 2018, 1-8.

5. DE TONI L, DE ROCCO PONCE M,FRANCESCHINIS E, et al. Sublingual Adminis-tration of Sildenafil Oro-dispersible Film: NewProfiles of Drug Tolerability and Pharmacokinet-ics for PDE5 Inhibitors. Frontiers in pharmacology,2018, 9: 59.

6. PARK S.I, HEO S.H, KIM G, et al. Comparisonof tadalafil pharmacokinetics after administrationof a new orodispersible film versus a film-coatedtablet. Drug design, development and therapy, 2018,12: 935.

7. LIU LY, SUN T, LIU Y, et al. The Clinical Ef-fects of Sildenafil for Erection in Patients afterKidney Transplantation: A Meta-Analysis.Nephron. 2018 Nov 13:1-9.

8. MELEHAN, K. L., HOYOS, C. M., HAMIL-TON, G. S et al. “Randomized Trial of CPAP andVardenafil on Erectile and Arterial Function inMen With Obstructive Sleep Apnea and ErectileDysfunction.” The Journal of Clinical Endocrinolo-gy & Metabolism 103, no. 4 (2018): 1601-1611.

9. LIU B, ZHU L, ZHONG J, et al. The AssociationBetween Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor Useand Risk of Non-Arteritic Anterior Ischemic Op-tic Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sex Med. 2018 Sep;6(3):185-192.

10. DENG T, DUAN X, LIU B, et al. Association be-tween phosphodiesterase type 5 inhibitors use andrisk of melanoma: a meta-analysis. Neoplasma.2018;65(2):216-221.

11. CAI T, PALUMBO F, LIGUORI G, et al. Theintra-meatal application of alprostadil cream (Vi-taros®) improves drug efficacy and patient’s satis-faction: results from a randomized, two-adminis-tration route, cross-over clinical trial. Internation-al journal of impotence research. 2018 Oct 15:1.

12. KATZ JE, MOLINA ML, CLAVIJO R, et al. APhase 2 Randomized Trial To Evaluate DifferentDose Regimens of Low-intensity ExtracorporealShockwave Therapy for Erectile Dysfunction:Clinical Trial Update. Eur Urol Focus. 2018Apr;4(3):336-337.

13. FOJECKI GL, TIESSEN S, OSTHER PJ. Effectof Linear Low-Intensity Extracorporeal Shock-wave Therapy for Erectile Dysfunction—12-Month Follow-Up of a Randomized, Double-Blinded, Sham-Controlled Study. Sexual medi-cine. 2018 Mar 1;6(1):1-7.

14. KALYVIANAKIS D, MEMMOS E, MYKONI-ATIS I, et al. Low-Intensity Shockwave Therapyfor Erectile Dysfunction: A Randomized ClinicalTrial Comparing 2 Treatment Protocols and theImpact of Repeating Treatment. The journal ofsexual medicine. 2018 Mar 1;15(3):334-45.

15. MAN L, LI G. Low-intensity extracorporeal shockwave therapy for erectile dysfunction: a systematicreview and meta-analysis. Urology. 2018 Sep1;119:97-103.

16. KITREY ND, VARDI Y, APPEL B, et al. Lowintensity shock wave treatment for erectile dys-function—how long does the effect last?. TheJournal of urology. 2018 Feb.

17. YAMACAKE KG, CARNEIRO F, CURY J, etal. Low-intensity shockwave therapy for erectiledysfunction in kidney transplant recipients. Aprospective, randomized, double blinded, sham-controlled study with evaluation by penileDoppler ultrasonography. International journal ofimpotence research. 2018 Aug 14:1.

18. El-SAKKA AI. Expert Opin Pharmacother. Phar-macotherapy for erectile dysfunction in diabeticmales. 2018 Aug;19(12):1345-1356.

19. SHAH PC, TRIVEDI NA. A meta-analysis onefficacy and tolerability of sildenafil for erectile

223ΣΤΥΤΙΚH ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓIΑ

dysfunction in patients with diabetes mellitus. In-dian J Sex Transm Dis AIDS. 2018 Jan-Jun;39(1):1-6.

20. BOLAT MS, CINAR O, AKDENIZ E, et al.Low dose daily versus on-demand high dosetadalafil in diabetic patients with erectile and e-jaculatory dysfunction. J Impot Res. 2018Jun;30(3):102-107.

21. ALGEFARRI M, JAYASENA CN, MACKEI-TH P, et al. Testosterone therapy for sexual dys-function in men with Type 2 diabetes: a systemat-ic review and meta-analysis of randomized con-trolled trials. Diabetic Medicine. 2018Feb;35(2):195-202.

22. HE Q, LIAO BH, XIAO KW, et al. Is there a re-lationship between phosphodiesterase type 5 in-hibitors and biochemical recurrence after radical

prostatectomy: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2018 Dec;50(12):2113-2121.

23. WU Y, QU X, WANG Y, et al. Effect of phos-phodiesterase type 5 inhibitors on prostate cancerrisk and biochemical recurrence after prostatecancer treatment: A systematic review and meta-analysis. Andrologia. 2018 Nov 16:e13198.

24. IMPRIALOS K.P, STAVROPOULOS K.,DOUMAS M, et al. Sexual dysfunction, cardio-vascular risk and effects of pharmacotherapy. Cur-rent vascular pharmacology, 2018, 16.2: 130-142.

25. ELGENDY A.Y, ELGENDY I.Y, MAHMOUDA, et al. Statin use in men and new onset of erec-tile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. The American journal of medicine, 2018,131.4: 387-394.


Νοσήματα αναπνευστικούσυστήματος

Νοσήματα αναπνευστικούσυστήματος

Χρόνια αποφρακτικά νοσήματα –Διαταραχές της αναπνοής

στον ύπνο

Χρόνια αποφρακτικά νοσήματα –Διαταραχές της αναπνοής

στον ύπνο

Γ. Τρακαδά

• Κατευθυντήριες οδηγίες για διάγνωση, θεραπεία και πρόληψη της Χρό-νιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ)

• Χρόνιος Μη Επεμβατικός Μηχανικός Αερισμός (ΜΕΜΑ) σε υπερκα-πνική ΧΑΠ

• Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και προφύλαξη από καρκίνο του πνεύ-μονα

• Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή έναντι μακρολίδων σε βρογχεκτασίες

• Κατευθυντήριες οδηγίες για θεραπεία και πρόληψητου ΒρογχικούΆσθματος

• Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδήστη θεραπεία του Βρογχικού Άσθματος

• Κατευθυντήριες οδηγίες για το Σύνδρομο Παχυσαρκίας – Υποαερισμού

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Το 2019 επικαιροποιήθηκαν εκ νέου οι κατευ-θυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση, την πρό-ληψη και την εξατομικευμένη θεραπευτική αν-τιμετώπιση της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευ-μονοπάθειας (ΧΑΠ)1. Προδιαθεσικοί παρά-γοντες της νόσου αποτελούν – εκτός από τοκάπνισμα και την ατμοσφαιρική ρύπανση – 1)οι ενδοοικιακοί ρύποι για τις γυναίκες, απότην καύση μοντέρνων και παραδοσιακών καυ-σίμων κατά το μαγείρεμα, 2) η φτώχεια και ηχαμηλή κοινωνικοοικονομική στάθμη και 3) τοΣύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας. Ηθεραπεία του κάθε ασθενή κλιμακώνεται ήαντίστροφα, αποκλιμακώνεται, με στόχο ναμειωθούν τα συμπτώματα (μείωση συμπτωμά-των, βελτίωση ανοχής στην κόπωση, βελτίω-ση γενικού επιπέδου υγείας) και ο κίνδυνος(πρόληψη εξέλιξης νόσου, πρόληψη και θε-ραπεία παροξύνσεων, μείωση θνητότητας).Σε σταθερή νόσο, ανάλογα με το στάδιο, τασυμπτώματα, τον αριθμό παροξύνσεων ανάέτος και τον αριθμό των ηωσινοφίλων στο πε-ριφερικό αίμα συστήνεται θεραπεία με βρογ-χοδιασταλτικά εισπνεόμενα φάρμακα μακράςδράσης [β2-διεγέρτης (LABA: long-acting β2-agonist), αντιχολινεργικό (LAMA: long-actingmuscarinic antagonist), συνδυασμός], ή συν-δυασμός με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή(ICS: inhaled corticosteroid), ή και προσθήκηροφλουμουλάστης (κυρίως όταν υπάρχει φαι-νότυπος χρόνιας βρογχίτιδας ή FEV1< 50%),ή μακρολίδης (πρωτίστως αζιθρομυκίνη), κυ-ρίως σε πρώην καπνιστές. Γενικά, λόγω τηςετερογένειας της νόσου, προτείνονται διαφο-ρετικές θεραπείες σε κάθε στάδιο που εξατο-μικεύονται ανάλογα με τον ασθενή. Δε συστή-νεται η χρήση κορτικοστεροειδών από τοστόμα, αντιβηχικών, στατινών για πρόληψητων παροξύνσεων και φαρμάκων για πρωτο-παθή πνευμονική υπέρταση (ΠΥ), όταν ανα-πτυχθεί δευτεροπαθής ΠΥ επί ΧΑΠ. Επί έλλει-ψης α1-αντιθρυψίνης προτείνεται αυξητικήθεραπεία. Η χρήση βλεννολυτικών προτείνε-ται σε επιλεγμένους ασθενείς, όπως και ηχρήση οπιοειδών για την αντιμετώπιση τηςδύσπνοιας σε βαριά νόσο. κατά τις εξάρσεις

μπορούν να χορηγηθούν συστηματικά κορτι-κοστεροειδή ή εναλλακτικά εισπνεόμενη βου-τεζονίδη, ή / και αντιβιοτικά για σύντομο χρο-νικό διάστημα, 5-7 ημερών και να εφαρμοστείΜη Επεμβατικός Μηχανικός Αερισμός (ΜΕ-ΜΑ).

Ως προς τη μακροχρόνια, κατ’οίκον χρή-ση ΜΕΜΑ στη ΧΑΠ, η Ευρωπαιϊκή Πνευμονο-λογική Εταιρεία (European Respiratory Socie-ty, ERS) σε θέσεις ομοφωνίας το 2019 συστή-νει την εφαρμογή 1) σε ασθενείς με χρόνια,σταθερή υπερκαπνική ΧΑΠ και 2) σε ασθενείςμετά από απειλητικό για τη ζωή επεισόδιο,οξείας υπερκαπνικής αναπνευστικής ανεπάρ-κειας, εφόσον η υπερκαπνία επιμένει μετά.Ητιτλοποίηση με συσκευή διφασικής πίεσης,ως πρώτη επιλογή, έχει στόχο την ομαλοποί-ηση / μείωση των επιπέδωνPaCO2

2.Μετανάλυση 13 τυχαιοποιημένων μελε-

τών, σε 15519 ασθενείς με ΧΑΠ (συνδυασμόςICS/LABA/LAMA 53,1%, συνδυασμός ICS/LA-BA 46,9%) απέδειξε ότι ο τριπλός συνδυα-σμός, έναντι του διπλού, βελτίωσε την ανα-πνευστική λειτουργία (FEV1, meandifference,104,86 mL; 95% CI, 86,74-122,99; high qualityof evidence) και προστάτεψε έναντι παροξύν-σεων (relative risk, 0,78;95% CI, 0,71-0,85; hi-gh quality of evidence), χωρίς να αυξήσει τονκίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων3.

Σε μελέτη (1997 – 2007) 39676 ασθενών,70,7±11,1 ετών, εκ των οποίων 53% γυναί-κες, μελετήθηκε η εκδήλωση καρκίνου τουπνεύμονα, που αποτελεί την πρώτη αιτία θα-νάτου στη ΧΑΠ, σε όσους ελάμβαναν εισπνε-όμενα στεροειδή4. Στα έτη παρακολούθησηςεκδηλώθηκαν 994 (2,5%) νέες περιπτώσειςκαρκίνου. Ο κίνδυνος ήταν μειωμένος κατά30% σε σχέση με αυτούς που δεν ελάμβανανεισπνεόμενα κορτικοστεροειδή [HR 0,70 (95%CI. 61–0,80)]. Η προφυλακτική δράση τωνστεροειδών έναντι του καρκίνου ενδεχομένωςοφείλεται στην καταστολή της μετάπλασηςτου επιθηλίου των μεγάλων αεραγωγών5. Ηχρήση εισπνεόμενων στεροειδών στη ΧΑΠ καιη σχέση τους με τη νοσηρότητα και τη θνητό-τητα από πνευμονία, συνεχίζει να παραμένειυπό συζήτηση, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνοςπνευμονίας, μειώνεται όμως ταυτόχρονα οκίνδυνος θανάτου από πνευμονία6. Το παρά-δοξο αυτό εύρημα μπορεί να οφείλεται σεστατιστικό σφάλμα επιλογής. Τέλος, η προ-

228 ΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ – ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ

Χρόνια αποφρακτική Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθειαπνευμονοπάθεια

σθήκη εισπνεόμενων στεροειδών στη βρογχο-διασταλτική θεραπεία της ΧΑΠ φαίναται πωςδρα καρδιοπροστατευτικά7.

Η ΧΑΠ αποτελεί την 3η αιτία θανάτου παγ-κόσμια, ενώ 1 στους 10 ενήλικες πάσχει απότη νόσο. Συνεχίζει όμως να υποδιαγιγνώσκε-ται και να υποθεραπεύεται, ενώ δε λαμβάνον-ται επαρκή μέτρα πρόληψης, ιδιαίτερα στιςυποανάπτυκτες και στις αναπτυσσόμενες χώ-ρες8. Είναι καιρός να εντατικοποιηθεί η προ-σπάθεια για πρόληψη, σωστή και πρώιμη διά-γνωση και αποτελεσματική θεραπεία.

Σε μελέτη (2006 – 2014) αξιολογήθηκαν285043 ασθενείς με βρογχεκτασίες, που έλα-βαν για πρώτη φορά είτε ICS (83589), είτεμακρολίδες (6500)9. Η συχνότητα αναπνευ-στικών λοιμώξεων που χρειάστηκαν νοσηλείαήταν 12,6 και 10,3, ανά 100 ασθενείς / έτη,αντίστοιχα. Ο κίνδυνος λοιμώξεων ήταν 1,39(95% CI 1,23–1,57), για οξείας παρόξυνσης1,56 (95% 1,49–1,64) και θνητότητας 1,09(95% 0,95–1,25) με ICS, έναντι μακρολίδων.

Το 2019 επικαιροποιήθηκαν οι κατευθυντή-ριες οδηγίες για τη διάγνωση, την πρόληψηκαι τη θεραπευτική αντιμετώπιση του βρογχι-κού άσθματος10. Η θεραπεία πρέπει να αρχί-ζει άμεσα, κατά τη διάγνωση της νόσου, μεφάρμακα «ελέγχου», προκειμένου να βελτιω-θεί η αναπνευστική λειτουργία και να απο-φευχθεί σοβαρή παρόξυνση. Δε συστήνεταιαποκλειστική λήψη βραχείας δράσης β2αδρενεργικών αγωνιστών, κατ’ επίκληση, σεστάδιο 1 της νόσου. Γενικά, κατά την έναρξητης θεραπείας προτείνεται συστηματική χο-ρήγηση χαμηλής δόσης εισπνεόμενων κορτι-κοστεροειδών όταν ο ασθενής έχει συμπτώ-ματα συχνότερα από δύο φορές το μήνα,αφυπνίζεται λόγω συμπτωμάτων συχνότερααπό μια φορά το μήνα ή έχει παράγοντες κιν-δύνου για παροξύνσεις. Αν τα συμπτώματαείναι εντονότερα, προτείνεται συστηματική

χορήγηση μέτριας / υψηλής δόσης εισπνεό-μενων κορτικοστεροειδών, ή συνδυασμό τουςμε β2 διεγέρτη μακράς δράσης. Αν το άσθμαείναι βαρύ, μη ελεγχόμενο χορηγούνται πα-ράλληλα κορτικοστεροειδή από το στόμα.Όταν η νόσος σταθεροποιηθεί για τρεις του-λάχιστον μήνες, επανεξετάζεται η θεραπευτι-κή αντιμετώπιση κατά βήματα.Αν τα συμπτώ-ματα και οι κρίσεις είναι έντονα προτείνεταιπροσθήκη τιοτρόπιου σε ασθενείς ≥12 ετώνκαι συχνές παροξύνσεις ή αντι-IgE μονοκλω-νικό αντίσωμα –ομαλιζουμάμπη υποδόρια –σε σοβαρό αλλεργικό άσθμα, σε ασθενείς ≥ 6ετών ή αντι-Il5 μονοκλωνικό αντίσωμα –μεπο-λιζουμάμπη ή μπενραλιζουμάμπη υποδόρια,σε ασθενείς ≥12 ετών ή ρεσλιζουμάμπη ενδο-φλέβια, σε ασθενείς ≥18 ετών – σε σοβαρόηωσινοφιλικό άσθμα. Ορισμένοι ασθενείςμπορεί να ωφεληθούν από τη μακροχρόνιαχορήγηση χαμηλών δόσεων κορτικοστεροει-δών από του στόματος, όμως είναι συχνές οιανεπιθύμητες παρενέργειες. Σε κάθε βήμα οασθενής πρέπει να έχει γραπτές οδηγίες τιςοποίες πρέπει να ακολουθήσει επί επιδείνω-σης (αύξηση εισπνεόμενων κορτικοστεροει-δών, έναρξη κορτικοστεροειδών από το στό-μα, αναζήτηση ιατρικής βοήθειας). Τέλος, συ-στήνεται πάντα αποφυγή των εκλυτικών τουάσθματος παραγόντων και ελέγχεται συχνά ηορθή χρήση των συσκευών εισπνεόμενωνφαρμάκων. Επανεκτίμηση του ασθενή γίνεται1-3 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής καικάθε 3-12 μήνες στη συνέχεια, εκτός από τηνεγκυμοσύνη που γίνεται κάθε 4-6 εβδομάδες.Αν υπάρξει παρόξυνση, η επανεκτίμηση γίνε-ται σε 1 εβδομάδα.Ασθενείς σε κίνδυνο βα-ριάς παρόξυνσης που μπορεί να οδηγήσει σεθάνατο, είναι αυτοί με 1) ιστορικό προηγού-μενης βαριάς παρόξυνσης που χρειάστηκεδιασωλήνωση και μηχανικό αερισμό, 2) εισα-γωγή στο νοσοκομείο ή αντιμετώπιση στοτμήμα επειγόντων περιστατικών τους τελευ-ταίους 12 μήνες, 3) μη χρήση εισπνεόμενωνκορτικοστεροειδών στην παρούσα φάση ήπτωχή συμμόρφωση στη θεραπεία, 4) θερα-πεία με κορτικοστεροειδή από το στόμα ήπρόσφατη διακοπή, 5) αυξημένη χρήση β2

διεγέρτη βραχείας δράσης, > 1 συσκευήςανά μήνα, 6) έλλειψη γραπτών οδηγιών γιατην αντιμετώπιση οξείας κατάστασης, 7) ιστο-ρικό ψυχιατρικής νόσου ή ψυχοκοινωνικών

229ΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ – ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ

ΒρογχεκτασίεςΒρογχεκτασίες

Βρογχικό άσθμαΒρογχικό άσθμα

προβλημάτων και 8) επιβεβαιωμένη αλλεργίασε τρόφιμα. Επί παρόξυνσης συστήνεται με-γιστοποίηση της δόσης των εισπνεόμενωνκορτικοστεροειδών ή / και προσθήκη πρεδνι-ζολόνης, 1mg/kgr/24ωρο, ως 50mg, κατάπροτίμηση σε μία πρωινή δόση. Δεν απαιτεί-ται σταδιακή διακοπή της πρεδνιζολόνης σεθεραπεία διάρκειας έως 2 εβδομάδων. Στοτμήμα επειγόντων περιστατικών συστήνεταιάμεση χορήγηση β2 διεγέρτη βραχείας δρά-σης, ανά 20min την 1η ώρα, πρεδνιζολόνηςκαι οξυγονοθεραπείας με στόχο SaO2 93-95%, επαναξιολόγηση σε 1 ώρα και επανάλη-ψη χορήγηση β2 διεγέρτη βραχείας δράσης.Αν υπάρχει επιδείνωση ή αν η κρίση είναι πο-λύ βαριά συστήνεται μεταφορά στη μονάδαεντατικής θεραπείας, αν υπάρχει βελτίωσησυστήνεται μεγιστοποίηση της δόσης των ει-σπνεόμενων κορτικοστεροειδών και προσθή-κη πρεδνιζολόνης και επανεκτίμηση εντός 2-7ημερών.

Η καλή και διαχρονική συμμόρφωση στηθεραπεία με ICS οδηγεί σε καλύτερο έλεγχοτου άσθματος (OR 1,25, 95% CI 1,06−147),σύμφωνα με μελέτη 847 ασθενών, ηλικίας6−40 ετών, για τουλάχιστον 2 έτη και άνω,που διεξήχθη στη Γαλλία και στη ΜεγάληΒρετανία11. Τα ICS ίσως επιτυγχάνουν καλύ-τερο έλεγχο της νόσου λόγω μείωσης τωνπαροξύνσεων και διατήρησης ικανοποιητικήςαναπνευστικής λειτουργίας, ενώ επιπρόσθεταφαίνεται να μειώνουν και τη θνητότητα12.

Το 2019 διατυπώθηκαν νέες κατευθυντήριεςοδηγίες για τη θεραπεία του ΣυνδρόμουΆπνοιας στον Ύπνο (ΣΑΥ) με θετική πίεση αε-ραγωγών (Positive Airways Pressure, PAP)13.Οι ασθενείς με ΣΑΥ πρέπει να θεραπεύονταιμε PAP, ιδίως αν έχουν εκσεσημασμένη υπνη-λία, επηρεασμένη ποιότητα ζωής λόγω μηαποδοτικού ύπνου και υπέρταση. Η τιτλοποί-ηση της συσκευής μπορεί να γίνει είτε στοεργαστήριο, είτε στο σπίτι, αν δεν υπάρχεισημαντική συνοσηρότητα. Η θεραπεία γίνεταικυρίως με απλή ή αυτόματη συσκευή, έναντι

διφασικής, στην καθημερινή κλινική διαχείρι-ση. Πρέπει να γίνεται εκπαίδευση και παρεμ-βάσεις τροποποίησης της συμπεριφοράς τωνασθενών προκειμένου να είναι επιτυχής η θε-ραπεία. Τέλος, η χρήση υπηρεσιών τηλεϊατρι-κής για τη βελτιστοποίηση της εφαρμογήςPAP είναι υποβοηθητική, ιδίως κατά την έναρ-ξη της θεραπείας.

Το 2019 διατυπώθηκαν επίσης νέες κα-τευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και τηθεραπεία του Συνδρόμου Παχυσαρκίας –Υποαερισμού (ΣΠΥ)14. Σε ασθενείς με αυξη-μένη πιθανότητα ΣΠΥ, η διάγνωση πρέπει ναβασίζεται στην τιμή PaCO2 και όχι στις τιμέςSpO2 ή HCO3

2. Σε μικρή ή μέτρια πιθανότητα,όταν HCO3

2 >27 mmol/L, πρέπει να λαμβά-νονται αέρια αρτηριακού αίματος για μέτρη-ση PaCO2. Η θεραπεία γίνεται με συσκευέςθετικής πίεσης των αεραγωγών. Επωφελούν-ται κυρίως οι συμπτωματικοί ασθενείς και αυ-τοί που έχουν εκδηλώσει οξύ επεισόδιο επίχρόνιας υπερκαπνικής αναπνευστικής ανε-πάρκειας. Πρώτη εκλογή αποτελεί συσκευήσυνεχούς θετικής πίεσης αεραγωγών (Conti-nuous Positive Airways Pressure: CPAP) καιεπί αποτυχίας, ΜΕΜΑ. Αν ο ασθενής νοση-λεύτηκε για οξύ επεισόδιο χορηγείται ΜΕΜΑκαι έπεται η ακριβής τιτλοποίηση στο εργα-στήριο ύπνου, ιδανικά εντός 3 μηνών. Συστή-νεται πρόγραμμα απώλειας σωματικού βά-ρους (25-30%), είτε με αλλαγή τρόπου ζωής,είτε με βαριατρικό χειρουργείο.

Αξιολογήθηκε η επίδραση CPAP έναντιsham-CPAP, σε 272 ασθενείς με πρωτοδια-γνωσθήσα υπέρταση (113 dippers, 159 non-dippers) και μέτριο / βαρύ Σύνδρομο Άπνοιαςστον Ύπνο. Μόνο οι non-dippers εμφάνισανμείωση της αρτηριακής πίεσης15. Σε ασθενείςμε μέτριο / βαρύ ΣΑΥ που διέκοψαν τη θερα-πεία με CPAP, χορηγήθηκε συμπληρωματικόοξυγόνο έναντι sham, για 14 συνεχόμενες νύ-χτες με αποτέλεσμα να μειωθεί η πρωινή αύ-ξηση της συστολικής (26,6 mmHg; 95%confi-denceinterval [CI], 211,3 to 21,9; P= 0,008)και της διαστολικής πίεσης (24,6 mmHg; 95%CI, 27,8 to 21,5; P = 0,006), καθώς και ο δεί-κτης αποκορεσμών(223.8/h; interquartileran-ge, 231,0 to 216,3; P, 0,001)16. Δε διαφορο-ποιήθηκε ο δείκτης απνοιών / υποπνοιών, ηυποκειμενική και η αντικειμενική υπνηλία.

230 ΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ – ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ

Διαταραχές της αναπνοήςΔιαταραχές της αναπνοήςστον ύπνοστον ύπνο

Βιβλιογραφία

1. Global Initiative for Chronic Obstructive LungDisease. Global Strategy for the Diagnosis, Man-agement, andPrevention of Chronic ObstructivePulmonary Disease. 2019. https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2018/11/ GOLD-2019-v1.7-FINAL-14Nov2018-WMS.pdf Date last accessed:March 6, 2019.

2. ΕRGAN B, OCZKOWSKI S, ROCHWERG B, etal. European Respiratory Society Guideline onLong-term Home Non-Invasive Ventilation forManagement of Chronic Obstructive PulmonaryDisease. Eur Respir J 2019; (https://doi.org/10.1183/13993003.01003-2019).

3. CALZETTA L, MPHIL PGD, CAZZOLA M etal., Adding a LAMA to ICS/LABA Therapy AMeta-analysis of Triple Combination Therapy inCOPD. CHEST 2019; 155(4):758-770,DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest. 2018.12.016.

4. RAYMAKERS AJN, SADATSAFAVI M, SINDD, et al. Inhaled corticosteroids and the risk oflung cancer in COPD: a population-based cohortstudy. Eur Respir J 2019; 53: 1801257 [https://doi.org/10.1183/13993003.01257-2018].

5. LU W, SHARMA P, EAPEN MS, et al. Inhaledcorticosteroids attenuate epithelial mesenchy-mal transition: implications for COPD and lungcancer prophylaxis. Eur Respir J 2019; 54:1900778 [https://doi.org/10.1183/13993003.00778-2019].

6. ALMAGRO P, MARTINEZ-CAMBLOR P,SORIANO JB. Inhaled corticosteroids and pneu-monia mortality in COPD patients. Eur Respir J2019; 54: 1901035 [https://doi.org/10.1183/13993003.010352019].

7. LIPWORTH BJ, KUO CRW. Cardioprotectiveeffects of inhaled corticosteroid-containing combi-nation therapy in COPD. Eur Respir J 2019; 53:1802420 [https://doi.org/10.1183/ 13993003.024202018].

8. Halpin DMG, Celli BR, Criner GJ, et al. It is timefor the world to take COPD seriously: a statementfrom the GOLD board of directors. Eur Respir J

2019; 54: 1900914 [https://doi.org/ 10.1183/13993003. 00914-2019].

9. HENKLE E, CURTIS JR, CHEN L, et al. Com-parative risks of chronic inhaled corticosteroidsand macrolides for bronchiectasis. Eur Respir J2019; 54: 1801896 [https://doi.org/10.1183/13993003. 018962018].

10. Global Initiative for Asthma (GINA), https://gi-nasthma.org/

11. DIMA AL, VAN GANSE E, STADLER G, et al.Does adherence to inhaled corticosteroids predictasthma-related outcomes over time? A cohort s-tudy. Eur Respir J 2019; 54: 1900901 [https://doi.org/10.1183/13993003.00901-2019].

12. O’BYRNE P, FABBRI LM, PAVORD ID, et al.Asthma progression and mortality: the role of in-haled corticosteroids. Eur Respir J 2019; 54:1900491 [https://doi.org/10.1183/13993003.00491-2019].

13. PATIL SP, AYAPPA IA, CAPLES SM, et al.Treatment of adult obstructive sleep apnea withpositive airway pressure: anAmerican Academy ofSleep Medicine clinical practice guideline. J ClinSleep Med. 2019;15(2):335–343, https://doi.org/10.5664/jcsm.7640

14. MOKHLESI B, MASA JF, BROZEK JL, et al. E-valuation and Management of Obesity Hypoventi-lation Syndrome. An Official American ThoracicSociety Clinical Practice Guideline. Am J RespirCrit Care Med. 2019 Aug 1;200(3):e6-e24. doi:10.1164/rccm.201905-1071ST.

15. SAPINA-BELTRAN E, TORRES G, BENITEZI, et al. Differential blood pressure response tocontinuous positive airway pressure treatment ac-cording to the circadian pattern in hypertensivepatients with obstructive sleep apnoea. Eur RespirJ 2019; 54: 1900098 [https://doi.org/10.1183/13993003.00098-2019].

16. TURNBULL CD, SEN D, KOHLER M, et al.:Effect of Supplemental Oxygen on Blood Pressurein ObstructiveSleep Apnea (SOX). A Random-ized Continuous Positive Airway Pressure With-drawal TrialAm J Respir Crit Care Med Vol 199,Iss 2, pp 211–219, Jan 15, 2019.

231ΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ – ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ

ΦυματίωσηΦυματίωση

Α. Καλλιάνος

• Νέες οδηγίες αντιμετώπισης ανθκτικής-πολυανθεκτικής φυματίωσης

• Φθοριοκινολόνες και φυματίωση ανθεκτική σε ισονιαζίδη

• Λανθάνουσα φυματίωση σε περιοχές χαμηλής συχνότητας εμφάνισηςφυματίωσης

• Bραχύ θεραπευτικό σχήμα πολυανθεκτικής φυματίωσης

• Αντοχή μοξιφλοξασίνης-λεβοφλοξασίνης σε θεραπεία πολυανθεκτικήςφυματίωσης

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η φυματίωση εξακολουθεί να αποτελεί απει-λή για την παγκόσμια δημόσια υγεία και απο-τελεί την πρώτη λοιμώδη αιτία θανάτου παγ-κοσμίως. Εκτιμάται ότι το 2018, 10 εκατομμύ-ρια άνθρωποι ανέπτυξαν φυματίωση και 1,5εκατομμύριο κατέληξαν από τη νόσο. Εκτιμά-ται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας ότι500.000 νέα κρούσματα ανθεκτικής – πολυαν-θεκτικής φυματίωσης (MDR-XDR TB) θα εκ-δηλώνεται σε ετήσια βάση, αλλά μόνο 1 στα3 κρούσματα δηλώνεται και αντιμετωπίζεταιανάλογα. Σημαντική πρόοδος στη διαθεσιμό-τητα βελτιωμένων διαγνωστικών μεθόδων καιπιο αποτελεσματικών φαρμάκων οδήγησε σεπρωιμότερη ανίχνευση και υψηλότερα ποσο-στά επιτυχούς αντιμετώπισης MDR-XDR TB.Ωστόσο τα αποτελέσματα αυτά δεν είναι σεπαγκόσμιο επίπεδο και τα ποσοστά θεραπεί-ας της MDR έφτασαν μόλις στο 56% και τηςXDR μόλις στο 39% σε ασθενείς με ανθεκτι-κότητα. Οι τελευταίες κατευθυντήριες γραμ-μές ανακοινώθηκαν τον Μάρτιο του 2019 καιο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας μεταξύ 12-14 Νοέμβρη 2019 σύστησε ανεξάρτητη κα-τευθυντήρια αρχή που θα επικαιροποιήσει καιθα ανακοινώσει το 2020 όλες τις νέες κατευ-θυντήριες θεραπευτικές γραμμές για την αν-θεκτική φυματίωση.

Α. Μικρότερη σε δοσολογία αγωγή, εξ ολο-κλήρου p.os με συμπληρωματική μπεντακι-λίνη για βραχύτερο χρονικό διάστημα σεσχέση με ενέσιμα φάρμακα έχει καλύτερααποτελέσματα σε MDR-TB. H αντικατάστα-ση του ενέσιμου δείχνει καλύτερα αποτε-λεσματα και σε ασθενείς με παραλληληΗΙV λοίμωξη (71%). Αποκλείονται μόνο σο-βαρές μορφές εξωπνευμονικής ΤΒ καιασθενείς με εκτεταμένη φυματίωση.

Β. Νέο θεραπευτικό σχήμα- BPaL 6-9 μηνώναποτελούμενο από μπεντακιλίνη, πρετο-μανίδη και λινεζολίδη δείχνει να βελτιώνειμε ασφάλεια την θεραπεία της ΧDR-TBστη Νότια Αφρική. Λόγω μικρού δείγμα-τος ασθενών (108) και ανεπιθύμητωνενεργειών (ηπατοτοξικότητα, αιματολογι-

κών διαταραχών, οπτικής και περιφερικήςνευροπάθειας) αναμένονται πρόσθεταστοιχεία. Σε μεμονωμένες περιπτώσειςκαι με ατομική συγκατάθεση επί αποτυ-χίας προηγούμενης αγωγής δίνεται λόγωτης απειλητικής για τη ζωή νόσου.

Γ. Όλοι οι ασθενείς με ΜDR-TB με εκτεταμέ-νη νόσο, σοβαρές μορφές εξωπνευμονι-κης νόσου συμπεριλαμβανόμενοων αυτώνμε ανθεκτικότητα στις φθοριοκινολόνες ήμε θεραπεία με φάρμακα δεύτερης γραμ-μής θα πρέπει να αντιμετωπίζονται εξατο-μικευμένα με μεγαλύτερης διάρκειας θε-ραπεία.

Δ. Για τους ασθενείς χωρίς εκτεταμένη νό-σο, σοβαρές μορφές εξωπνευμονικής νό-σου και ανθεκτικότητα στις φθοριοκινολό-νες, η προτιμώμενη επιλογή θεραπείας εί-ναι μια ροs, συντομότερη και με πιθανήπροσθήκη μπεντακιλίνης. Σε αυτή τηνομάδα ασθενών συνιστάται σταδιακή δια-κοπή των ενέσιμων φαρμάκων για καλύτε-ρη ανταπόκριση των ασθενών και ολοκλή-ρωση των σχημάτων.

Ε. Σύσταση για πρόσβαση σε ταχείες δοκι-μές ευαισθησίας των φαρμάκων, ιδίως γιαεξάλειψη της αντοχής σε φθοριοκινολό-νες πριν από την έναρξη των ροs θερα-πειών σε MDR-TB που περιέχουν καιμπεντακιλίνη.1

Αναδρομική μελέτη 626 ασθενών με φυματίω-ση ανθεκτική σε ισονιαζίδη που διενεργήθηκεστο Λονδίνο μεταξύ 2009-2013, έδειξε ότι οσυνδυασμός ριφαμπικίνης, εθαμβουτόλης,πυραζιναμίδης μαζί με φθοριοκινολόνη για 12μήνες έχει αντίστοιχα θεραπευτικό αποτέλε-σμα με την κλασική τετραπλή θεραπεία διάρ-κειας 6 μηνών με ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη,εθαμβουτόλη, πυραζιναμίδη. Η συνολική μέ-ση περίοδος λήψης ήταν 11,9 μήνες και τηςπυραζιναμίδης 2,1 μήνες. Η αναλογία πιθα-νού αρνητικού θεραπευτικού αποτελέσματος(θάνατος λόγω φυματίωσης, αποτυχίας θερα-πείας ή υποτροπή της νόσου) ήταν στατιστικάίδια στις δυο ομάδες (1,05 με 0,6-1,82)p=0,872.

Αναδρομική μελέτη διενεργήθηκε στονΚαναδά από το 1985 ως το 2012 που περιε-λάμβανε όλους τους μετανάστες (Ν =1.080.908 άτομα) που ελέγχθησαν για πιθανή

234 ΦΥΜΑΤIΩΣΗ

Βασικές αρχέςΒασικές αρχές

έκθεση σε φυματίωση. Από αυτούς 16.805άτομα (1,5%) είχαν ισχυρούς παράγοντες κιν-δύνου (ΗΙV, ανοσοκαταστολή, μεταμοσχευμέ-νοι, αυτοάνοσα νοσήματα, κακοήθη νοσήμα-τα). Από αυτούς οι 2814 είχαν ενεργή νόσοκαι 118 (4,2%) θεωρήθηκε ότι μπορούσε νααποφευχθεί με απλό προληπτικό έλεγχο πα-ραγόντων κινδύνου προ μετανάστευσης, ενώτο 49,4% θεωρήθηκε ότι μπορούσε να απο-φευχθεί με εκτεταμένο κλινικοεργαστηριακόέλεγχο. Από αυτό η Παγκόσμια ΟργάνωσηΥγείας έβγαλε το συμπέρασμα ότι η διαλογήομάδων υψηλού κινδύνου βάσει των συστά-σεων της WHO θα μείωνε την επίπτωση τηςφυματίωσης στους ασθενείς σε χώρες χαμη-λής επίπτωσης της νόσου.3,4

Μετά από δέκα χρόνια από την στιγμή εμ-φάνισης του βραχέως θεραπευτικού σχήμα-τος πολυανθεκτικής φυματίωσης διάρκειας 9μηνών που περιελάμβανε υψηλή δόση ισονια-ζίδης, εθαμβουτόλης, πυραζιναμίδης, κλοφα-ζιμίνης, υψηλή δόση γκατιφλοξασίνης, προ-θιαμίδης και καναμυκίνης (θεραπεία τουΜπαγκλαντές) δημοσιεύεται αναδρομική με-λέτη. Εξετάζει τα θεραπευτικά αποτελεσματατης θεραπέιας του Μπαγκλαντές σε σχέση μετα υπόλοιπα θεραπευτικά σχήματα πολυανθε-κτικής φυματίωσης διάρκειας 20 μηνών του-λάχιστον. Τα αποτελέσματα δείχνουν επιτυχία80% του σχήματος του Μπαγκλαντές, ενώ ταμακροχρόνια σχήματα δεν υπερβαίνουν το50% επιτυχίας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειεςδεν διαφέρουν στατιστικά σημαντικά και φαί-νεται οτί η πιο αποτελεσματική φθοριοκινολό-νη στην αντιφυματική αγωγή είναι η γκατι-φλοξασίνη που δεν περιλαμβάνεται ακόμασαν βασικό φάρμακο από τον Παγκόσμιο Ορ-γανισμό Υγείας.5

To 2014 o Παγκόσμιος Οργανισμός Υγεί-ας ξεκίνησε στρατηγική δράσης για την απο-τροπή αναζωπύρωσης φυματίωσης σε ασθε-νείς που ξεκίνησαν αγωγή λανθάνουσας φυ-ματίωσης. Οι διαθέσιμες θεραπείες λανθά-νουσας φυματίωσης βασίζονται στην ισονιαζί-δη και στην ριφαμπικίνη. Σκοπός της μελέτηςπου διενεργήθηκε στην Ιταλία στο ΙνστιτούτοVilla Marelli του Μιλάνου καλύπτοντας την πε-ρίοδο 1992-2018, ήταν να αξιολογήσει και νασυγκρίνει τα ποσοστά ολοκλήρωσης τωνασθενών που έλαβαν θεραπεία με ισονιαζίδηή ριφαμπικίνη, να συγκρίνει τις ανεπιθύμητες

ενέργειες των φαρμάκων και τον χρόνο πουπαράτησαν την αγωγή τους ασθενείς από τηνομάδα του κάθε φαρμάκου. Συνολικά συμμε-τείχαν 19670 άτομα μέσης ηλικίας 29 ετώνπου τους συνταγογραφήθηκε αγωγή για λαν-θάνουσα φυματίωση. Το 20,7% των ασθενώνέλαβαν στην αγωγή τους και ριφαμπικίνη καιτο 79,3% μόνο ισονιαζίδη. Το ποσοστό ολο-κλήρωσης της θεραπείας ήταν 79,4%, μευψηλότερο ποσοστό ολοκλήρωσης αυτώνπου έλαβαν ριφαμπικίνη (85,6%), έναντι 77,8(p <0,0001) αυτών μόνο με ισινιαζίδη. Οι ομά-δες υψηλότερου κινδύνου (υγειονομικοί,άστεγοι, πρόσφατη επαφή με φυματίωση)ήταν επίσης πιο πιθανό να ολοκληρώσουν τηναγωγή με ριφαμπικίνη έναντι των υπολοίπωνομάδων. Ανεξάρτητα σχήματος, οι περισσό-τερες αποχωρήσεις από την θεραπεία ήτανμεταξύ έναρξης θεραπείας και πρώτης επί-σκεψης παρακολούθησης σε ποσοστό 14,3%(15,2% με ισονιαζίδη-11,1% με ριφαμπικίνη).Στόχος του Παγκόμιου Οργανισμου Υγείας, ημείωση του χρόνου χορήγησης των σχημά-των για περαιτέρω αύξηση του ποσοστούολοκλήρωσης.6

Η λεβοφλοξασίνη και η μοξιφλοξασίνη είναιβασικά φάρμακα εκλογής πολυανθεκτικής φυ-ματίωσης (ΜDR-TB). Διενεργήθηκε μελέτηστην Κίνα που στόχο είχε την ανεύρεση αντο-χής των κινολονών σε Κινεζικό πληθυσμό μεMDR-TB, μέσω συσχέτισης με γονίδια gyr πουενεργοποιούν την DNA γυράση που είναι ο κύ-ριος στόχος των κινολονών στην MDR-TB. Συ-νολικά αναλύθηκαν 400 δείγματα ασθενών μεMDR-TB και ανιχνεύθηκαν 303 από τα 400(75,75%) δείγματα ανθεκτικά στην λεβοφλοξα-σίνη και 292 από τα 400 (73%) δείγματα στηνμοξιφλοξασίνη. Αποδείχθηκαν με την μελέτηαυτή τα υψηλά επίπεδα αντοχής του Κινέζικουπληθυσμού με MDR-TB στις φθοριοκινολόνες.7

Βιβλιογραφία

1. World Health Organization. Rapid Communica-tion: Key changes to the treatment of drug-resis-tant tuberculosis.

2. STAGG HR, BOTHAMLEY GH, DAVIDSONJA et al. Fluoroquinolones and isoniazid-resistanttuberculosis: implications for the 2018 WHOguidance. Eur Respir J. 2019 Oct 10;54(4). pii:1900982. doi: 10.1183/13993003.00982.

235ΦΥΜΑΤIΩΣΗ

3. World Health Organization. Global TB Pro-gramme. Latent tuberculosis infection: Updatedand consolidated guidelines for programmaticmanagement Background document on the 2019revision.

4. RONALD LA, CAMBELL JR, ROSE C et al,Estimated Impact of World Health OrganizationLatent Tuberculosis Screening Guidelines in aRegion With a Low Tuberculosis Incidence: Ret-rospective Cohort Study. Clin Infect Dis. 2019Nov 27;69(12):2101-2108. doi: 10.1093/cid/ciz188.

5. TREBUCQ A, DECROO T, VAN DEUN A etal. Short-Course Regimen for Multidrug-Resis-tant Tuberculosis: A Decade of Evidence. J Clin

Med. 2019 Dec 25;9(1). pii: E55. doi: 10.3390/jcm 9010055.

6. VILLA S, FERRARESE M, SOTGIU G et al. La-tent Tuberculosis Infection Treatment Completionwhile Shifting Prescription from Isoniazid-Only toRifampicin-Containing Regimens: A Two-DecadeExperience in Milan, Italy. J Clin Med. 2019 Dec31;9(1). pii: E101. doi: 10.3390/jcm9010101.

7. HAMEED HMA, TAN Y, ISLAM MM et al.Phenotypic and genotypic characterization of lev-ofloxacin- and moxifloxacin-resistant Mycobac-terium tuberculosis clinical isolates in southernChina. J Thorac Dis. 2019 Nov;11(11):4613-4625.doi: 10.21037/jtd.2019.11.03.

236 ΦΥΜΑΤIΩΣΗ

Διάχυτα παρεγχυματικά πνευμονικά νοσήματα

Διάχυτα παρεγχυματικά πνευμονικά νοσήματα

Α. Καλλιάνος

• Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της πιρφενιδόνης στην εξέλιξη τηςνόσου και σε προχωρημένο στάδιο ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης

• Δεδομένα ασφάλειας της θεραπείας με νιντεντανίμπη σε ασθενείς μειδιοπαθή πνευμονική ίνωση και επίδραση σε σχέση με φύλο, ηλικία καιφυσιολογία

• Θεραπεία με Νιντεντανίμπη και Σιλντεναφίλη σε ασθενείς με ιδιοπαθήπνευμονική ίνωση και δυσλειτουργία δεξιών κοιλοτήτων καρδιάς

• Θεραπεία με Νιντεντανίμπη και μείωση προόδου νόσου σε διάχυτεςδιάμεσες πνευμονοπάθειες

• Θεραπεία με αντιινωτικά σε ασθενείς με διάμεσες πνευμονοπάθειεςπλην ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης

• Μακροπρόθεσμη αξιολόγηση της πνευμονικής αποκατάστασης σεασθενείς με μη ειδική διάμεση πνευμονία

• Μακροχρόνια θεραπεία με αζαθειοπρίνη και μυκοφαινολάτη μοφετίληγια μυοσίτιδα- διάμεση πνευμονοπάθεια

• Διερεύνηση αποτελεσματικότητας κυκλοφωσφαμίδης και κορτικοστε-ροειδών στην θεραπεία της παρόξυνσης ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνω-σης

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η θεραπεία με πιρφενιδόνη σε ασθενείς μειδιοπαθή πνευμονική ίνωση (ΙΠΙ) σε προχωρη-μένο στάδιο της νόσου (FVC<50% και TLCO<30%) έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητακαι ασφάλεια με πρώιμα στάδια. Η πιρφενιδό-νη χορηγήθηκε σε 138 ασθενείς, το 27% σο-βαρού βαθμού, για 51 εβδομάδες με δοσολο-γία 1600-2400mg ημερησίως και ο ρυθμόςμείωσης της ζωτικής χωρητικότητας (FVC)και της διαχυτικής ικανότητας πνευμόνων(ΤLCΟ) μειώθηκε στατιστικά σημαντικά τόσοσε προχωρημένα όσο και σε μη προχωρημέ-να στάδια της νόσου 6 μήνες μετά την έναρ-ξη της θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειεςτου φαρμάκου (διάρροιες, έμετοι, ναυτία)ήταν σε παρόμοιο ποσοστό.1

Στις μελέτες φάσης 3 ASCEND και CAPA-CITY έλαβαν μέρος 623 ασθενείς με ΙΠΙ μελήψη πιρφενιδόνης, με δόση 2400mg, έναντι624 ασθενών με εικονικό φάρμακο. Η διάρ-κειά της ήταν 12 μήνες και τα αποτελέσματαέδειξαν στατιστικά σημαντική μείωση συμβα-μάτων προόδου της ίνωσης στην ομάδα λή-ψης πιρφενιδόνης σε σχέση με το εικονικόφάρμακο (17% έναντι 30%, Ρ <0,0001). Κρι-τήρια προόδου ίνωσης ορίστηκαν η μείωσητης FVC>10%, η μείωση >50 μέτρα στο6MWT της νοσηλείας από αναπνευστικό αίτιοή του θανάτου. Θάνατος εμφανίστηκε στηνομάδα της πιρφενιδόνης σε σχέση με εικονι-κό φάρμακο (2,1% έναντι 6,3%, Ρ <0,0002).2,3

Συγκεντρωτικά δεδομένα 6 μελετών φά-σης 3Β, που περιλάμβαναν λήψη νιντεντανίμ-πης από 1126 ασθενείς με ΙΠΙ σε δοσολογία150mgx2 για 28 μήνες, έναντι 565 ασθενώνμε εικονικό φάρμακο, ανέδειξαν επιβράδυνσητης νόσου στην ομάδα της νιντεντανίμπης σεσχέση με εικονικό φάρμακο και αύξηση τουπροσδόκιμου ζωής. Με βάση την στατιστικήκατανομή Weibul,ορίστηκε η μέση επιβίωσησε 11,6 έτη σε ασθενείς που έλαβαν θερα-πεία με νιντεντανίμπη, έναντι 3,7 έτη επιβίω-σης στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.Το προ-φίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν διαχειρίσι-μο και οδήγησε σε διακοπή το 3,6% τωνασθενών ανά έτος.4

Στην μελέτη INPULSIS εξετάσθηκε η επί-δραση του φύλου, της ηλικίας και της φυσι-κής κατάστασης των ασθενών στην θεραπείαμε νιντεντανίμπη σε ασθενείς με ΙΠΙ. Χωρίστη-καν 1060 ασθενείς (638 έλαβαν νιντεντανίμ-πη- 422 εικονικό φάρμακο), σε ομάδες με βά-ση ηλικία, φύλο, φυσική κατάσταση. Στουςασθενείς που έλαβαν νιντεντανίμπη ανεξαρ-τήτως φύλου, ηλικίας, φυσικής κατάστασηςμειώθηκε η πρόοδος της νόσου με βάση τορυθμό μείωσης της ζωτικής χωρητικότηταςτων πνευμόνων κατά το πρώτο έτος λήψης -FVC-110ml στο στάδιο Ι (νεότεροι με καλύτε-ρη φυσική κατάσταση) και FVC-116ml στοστάδιο ΙΙ (μεγαλύτεροι με χειρότερη φυσικήκατάσταση ανεξαρτήτως φύλου). Αποδει-κνύεται η ευεργετική επίδραση της νιντεντα-νίμπης στους ασθενείς με ΙΠΙ ανεξαρτήτωςηλικίας, φύλου και φυσικής κατάστασης.5

Στην μελέτη INSTAGE εξετάσθηκε η επί-δραση της σιλντεναφίλης και της νιντεντανίμ-πης σε 117 ασθενείς με ΙΠΙ και δυσλειτουργίαδεξιών κοιλοτήτων καρδιάς ως προς την κλι-νική βελτίωση μέσω αναπνευστικού ερωτημα-τολογίου St. George, του ρυθμού μείωσηςτης ζωτικής χωρητικότητας πνευμόνων (FVC)και την μείωση του νευριουρητικού πεπτιδίου(BNP), σε σχέση με 156 ασθενείς με ΙΠΙ χωρίςδυσλειτουργία των δεξιών κοιλοτήτων. Αξιο-λογήθηκαν στις 12 και στις 24 εβδομάδες λή-ψης και βρέθηκε μεγαλύτερη πτώση του ΒΝΡστην ομάδα με δυσλειτουργία δεξιών κοιλο-τήτων (-119 ng/L) και λήψη σιλντεναφίλης καινιντεντανίμπης σε σχέση με την ομάδα χωρίςεπηρεασμένες δεξιές κοιλότητες (Ρ <0,01).Αντίθετα στο St. George και στην FVC δεν εμ-φανίζει καμία διαφορά μεταξύ των δυο ομά-δων.6

Σε διπλή τυφλή μελέτη φάσης 3 που διε-ξήχθη σε 15 χώρες συμμετείχαν 663 ασθενείςμε διάμεσες πνευμονοπάθειες εκτός ΙΠΙ, μεκριτήρια ένταξης εικόνα μελικηρύθρας ή θαμ-βής υάλου σε HRCT σε τουλάχιστον 10% τηςσυνολικής επιφάνειας, ζωτική χωρητικότηταπνευμόνων (FVC) μεταξύ 45%-80% και διαχυ-τική ικανότητα μονοξειδίου (TLCO) μεταξύ30%-80%. Χωρίστηκαν σε δυο ομάδες (λήψηνιντεντανίμπης 150mg x2 για 52 εβδομάδεςέναντι εικονικού φαρμάκου). Σκοπός της με-λέτης ήταν η αποδοτικότητα του φαρμάκουσε διάμεσες πνευμονοπάθειες εκτός ΙΠΙ. Ο

238 ΔΙAΧΥΤΑ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΙΚA ΠΝΕΥΜΟΝΙΚA ΝΟΣHΜΑΤΑ

Ιδιοπαθής πνευμονική Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωσηίνωση

ρυθμός μείωσης της FVC της ομάδας λήψηςνιντεντανίμπης ανά έτος ήταν στατιστικά ση-μαντικά μικρότερος έναντι του εικονικού φαρ-μάκου (-82,9ml έναντι -211,1ml, P <0,001)στις ινωτικές ομάδες ασθενών (μελικηρύθρα)και στις ομάδες με θαμβή ύαλο η μείωση τηςFVC ήταν -80,8ml με νιντεντανίμπη έναντι -187,8ml με εικονικό φάρμακο (Ρ <0,001).Ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφησαν μόνοοι διάρροιες.7,8

Σε μελέτη 112 ασθενών με διάμεση πνευ-μονοπάθεια (61 με ΙΠΙ και 51 με μη ειδική διά-μεση πνευμονία) εξετάσθηκαν τα βραχυπρό-θεσμα και μακροπρόθεσμα πιθανά οφέλη τηςπνευμονικής αποκατάστασης.Επιλέχθηκαν 65ασθενείς με ηπίου-μετρίου βαθμού μειωμένηπνευμονική λειτουργία (FVC >50% και TLCO>30%) και 47 ασθενείς με σοβαρού βαθμούμειωμένη πνευμονική λειτουργία (FVC <50%και TLCO <30%).Ακολούθησαν δίμηνο πρό-γραμμα πνευμονικής αποκατάστασης με εκ-παίδευση και ψυχοκοινωνική υποστήριξη. Με-τρήθηκαν η αντοχή στην άσκηση μέσω εξάλε-πτης δοκιμασίας βάδισης (6ΜWT), ερωτημα-τολόγια ποιότητας ζωής (VSRQ) και άγχους(ΗΑDS) 6 μήνες και 12 μήνες μετά το πέραςτης αποκατάστασης. Τα αποτελέσματα στους6 και στους 12 μήνες στην αντοχή στην άσκη-ση βελτιώθηκαν στατιστικά σημαντικά σεσύγκριση με την αρχική φυσική κατάστασητων ασθενών ανεξάρτητα του τύπου της διά-μεσης πνευμονοπάθειας, όπως και η ποιότη-τα ζώης και το άγχος. Η πνευμονική λειτουρ-γία των ασθενών που ολοκλήρωσαν τις δίμη-νες συνεδρίες έιχε στατιστικά σημαντικότερηβελτίωση σε σχέση με αυτόυς που δεν ολο-κλήρωσαν.9

Σε αναδρομική μελέτη διάρκειας 5 ετώνστο John Hopkins με διάμεση πνευμονοπά-θεια σε έδαφος μυοσίτιδος,αναλύθηκε η επί-δραση της αζαθειοπρίνης (66 ασθενείς) καιτης μυκοφαινολάτης μοφετίλης-ΜΜF (44ασθενείς) στη θεραπεία της νόσου και στηνσυγχορήγηση με κορτικοστεροειδή. Μετρή-θηκαν η μεταβολή της FVC και της TLCO καιη δοσολογία των κορτικοστεροειδών σε σχέ-ση με την χορήγηση των ανωτέρω φαρμάκωνσε διάστημα από 2 ώς 5 έτη. Στην ομάδα τηςαζαθειοπρίνης η FVC και η TLCO βελτιώθηκεστατιστικά σημαντικά όπως και η δοσολογίατης κορτιζόνης (-6,6mg). Στην ομάδα λήψης

ΜΜF βελτιώθηκε στατιστικά σημαντικά η FVCκαι μειώθηκε η κορτιζόνη. Οι ασθενείς πουέλαβαν αζαθειοπρίνη χρειάστηκαν χαμηλότε-ρες δόσεις κορτικοστεροειδών από αυτούςπου έλαβαν MMF μετά από 36 μήνες.Oι ανε-πιθύμητες ενέργειες ήταν συχνότερες στηνομάδα της αζαθειοπρίνης (33,3% έναντι13,6% Ρ<0,04) έναντι της ΜΜF.10

Διενεργείται πολυκεντρική διπλή τυφλήμελέτη στην Γαλλία (EXAFIP) σε ασθενείς μεΙΠΙ σε παρόξυνση της νόσου που αξιολογείτην αποτελεσματικότητα της κυκλοφωσφαμί-δης μαζί με τα κορτικοστεροειδή. Μελετά τηναποτελεσματικότητα της πρόσθεσης της κυ-κλοφωσφαμίδης στα κορτικοστεροειδη σεσχέση με εικονικό φάρμακο και την συσχέτι-ση με την συνολική επιβίωση στους μήνες 6-12, την θνησιμότητα που σχετίζεται με ανα-πνευστική νόσο και την απεικονιστική επιδεί-νωση της ΗRCT θώρακος.11


1. YOON HY, KIM DS, SONG JW et al. Efficacyand Safety of Pirfenidone in Advanced IdiopathicPulmonary Fibrosis. Respiration. 2019;97(3):242-251. doi: 10.1159/000492937.

2. NATHAN S, COSTABEL U, GLASPOLE I etal. Efficacy of Pirfenidone in the Context of Mul-tiple Disease Progression Events in Patients WithIdiopathic Pulmonary Fibrosis. Chest. 2019Apr;155(4):712-719. doi: 10.1016.

3. JOUNEAU S, GAMEZ AS, TRACLET J et al. A2-Year Observational Study in Patients Sufferingfrom Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Treatedwith Pirfenidone: A French Ancillary Study ofPASSPORT. Respiration. 2019;98(1):19-28. doi:10.1159/000496735.

4. RYERSON CJ, KOLB M, RICHELDI L et al.Effects of nintedanib in patients with idiopathicpulmonary fibrosis by GAP stage. ERJ OpenRes. 2019 Apr 29;5(2). doi: 10.1183/23120541.

5. LANCASTER L, CRESTANI B, HERNAN-DEZ P, et al. Safety and survival data in pa-tients with idiopathic pulmonary fibrosis treatedwith nintedanib: pooled data from six clinicaltrials . BMJ Open Respir Res. 2019 Mar25;6(1):e000397. doi: 10.1136/bmjresp-2018-000397.

6. BEHR J, KOLB M, JIN WS et al. Nintedanib andSildenafil in Patients with Idiopathic PulmonaryFibrosis and Right Heart Dysfunction. Am J

239ΔΙAΧΥΤΑ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΙΚA ΠΝΕΥΜΟΝΙΚA ΝΟΣHΜΑΤΑ

Respir Crit Care Med. 2019 Dec 15;200(12):1505-1512. doi: 10.1164.

7. FLAHERTY KR, WELLS AU, COTTIN V et al,Nintedanib in Progressive Fibrosing InterstitialLung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727. doi: 10.1056.

8. SEBASTIANO ET, NICOLAS K, JULIA W etal. Possible value of antifibrotic drugs in pa-tients with progressive fibrosing non-IPF inter-stitial lung diseases. BMC Pulmonary Medicine(2019) 19:213 https://doi.org/10.1186/s12890-019-0937-0.

9. BENOIT W, LOUISE D, ELODIE D et al.Long-term evaluation of home-based pulmonaryrehabilitation in patients with fibrotic idiopathic

interstitial pneumonias. ERJ Open Res. 2019 Apr8;5(2). pii: 00045-2019. doi: 10.1183/23120541.

10. HUAPAJA JA, SILHAN L, PINAL-FERNAN-DEZ L et al. Long-Term Treatment With Aza-thioprine and Mycophenolate Mofetil for Myosi-tis-Related Interstitial Lung Disease. Chest. 2019Nov;156(5): 896-906. doi: 10.1016.

11. NACCACHE JM, MONTIL M, CADRANEL J etal. Study protocol: exploring the efficacy ofcy-clophosphamide added to corticosteroids for treat-ing acute exacerbation of idiopathic pulmonary fi-brosis; arandomized double-blind, placebo con-trolled, multi-center phase III trial(EXAFIP).Naccache et al. BMC Pulmonary Medicine (2019)19:75https://doi.org/10.1186/s12890-019-0830.

240 ΔΙAΧΥΤΑ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΙΚA ΠΝΕΥΜΟΝΙΚA ΝΟΣHΜΑΤΑ

Πεπτικό σύστημαΠεπτικό σύστημα

Μ. Στουπάκη, Σ. Μιχόπουλος

• Βονοπραζάνη αντί αναστολέων αντλίας πρωτονίων καθώς και μελέτητων πολυμορφισμών σε προσωποποιημένη θεραπεία στην εκρίζωσητου Ελικοβακτηριδίου

• Πρώιμη τοποθέτηση ενδοσκοπικής κάψουλας σε ασθενείς με αιμορρα-γία ανωτέρου πεπτικού

• Ο επιπλέον εμβολισμός μειώνει την πιθανότητα υποτροπής της αιμορ-ραγία στα μεγάλα έλκη

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

ΣτόμαχοςΣτόμαχος

Ο συνδυασμός υψηλών δόσεων ενός αποτε-λεσματικού αναστολέα αντλίας πρωτονίων(ΑΑΠ) και αμοξυκιλλίνης (διπλή θεραπείαεκρίζωσης) παραμένει ασαφής. Έγινε σύγκρι-ση εάν η προσθήκη βισμουθίου στη διπλή θε-ραπεία εκρίζωσης 1ης γραμμής βελτιώνει τηνεκρίζωση του Hp. Ανοιχτή τυχαιοποιημένη μο-νοκεντρική μελέτη σε 160 ασθενείς. Τυχαι-οποίηση για θεραπεία 14 ημερών με εσομε-πραζόλη 40mg δυο φορές ημερησίως καιαμοξυκιλλίνη 1g τρείς φορές ημερησίως με ήχωρίς την προσθήκη βισμουθίου 600mg δυοφορές ημερησίως. Τα ποσοστά επιτυχίαςήταν υψηλά (> 90%) και στις 2 ομάδες. Τοκάπνισμα περιόρισε την αποτελεσματικότητατης θεραπείας στην ομάδα που δεν έλαβε βι-σμούθιο 1. Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτηεκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα της βονο-πραζάνης σε σχέση με τη λανσοπραζόλη σε7ημέρο σχήμα 3ης γραμμής όταν συνδυά-σθηκαν με αμοξυκιλλίνη και σιτοφλοξασίνη(sitafloxacin). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τοσχήμα με βονοπραζάνη είχε μεγαλύτερα πο-σοστά εκρίζωσης που όμως δεν έφθασαν τηστατιστική σημαντικότητα στην κατά πρόθεσηανάλυση 2. Στην τριπλή θεραπεία εκρίζωσηςπου παρουσιάζει χαμηλά ποσοστά εκρίζωσηςβρέθηκε ότι η μελέτη των πολυμορφισμώνCYP2C19 για τον μεταβολισμό των ΑΑΠ μπο-ρεί να βοηθήσει στη βελτίωση των αποτελε-σμάτων 3.

Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σύγκρι-σης της αποτελεσματικότητας της πρώιμηςενδοσκοπικής κάψουλας σε ασθενείς με αι-μορραγία ανώτερου πεπτικού (χωρίς συμ-πτωματολογία αιματέμεσης). Πραγματοποι-ήθηκε μια τυχαιοποιημένη μελέτη για νααξιολογήσει τα οφέλη από τη χρήση της εν-

δοσκοπικής κάψουλας μετά την εισαγωγήασθενών με συμπτωματολογία μέλαινων κε-νώσεων, αιματοχεσίας και σοβαρής αναιμίας.Οι ασθενείς με οξεία αιμορραγία ανώτερουπεπτικού τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδεςαμέσως μετά την εισαγωγή. Στην πειραματι-κή ομάδα τοποθετήθηκε ενδοσκοπική κάψου-λα αμέσως μετά την εισαγωγή στο νοσοκο-μείο. Αναλόγως των ευρημάτων της κάψου-λας οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε περαιτέρωενδοσκοπικό έλεγχο – παρέμβαση. Στην ομά-δα ελέγχου οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εν-δοσκοπικό έλεγχο (γαστροσκόπηση, ενδο-σκοπική κάψουλα, ή/ και κολοσκόπηση) ανα-λόγως της εκτίμησης από το θεράποντα γα-στρεντερολόγο. Το πρωτεύον καταλυτικό ση-μείο της μελέτης ήταν το ποσοστό ανίχνευ-σης της αιμορραγίας κατά τη διάρκεια νοση-λείας των ασθενών. Σε 87 ασθενείς (45 κά-ψουλα) η αιτία της αιμορραγίας ανιχνεύθηκεστο 64,3% των ασθενών έναντι του 31,1%στην ομάδα ελέγχου (Ρ <0,01). Σε ασθενείςμε συμπτωματολογία οξείας αιμορραγίαςανώτερου πεπτικού (χωρίς αιματέμεση) πουεισάγονται στο νοσοκομείο η χρήση ενδο-σκοπικής κάψουλας είναι ασφαλής και απο-τελεσματική εναλλακτική προσέγγιση για τηνανίχνευση της αιτίας της αιμορραγίας 4. Ηυποτροπή ασθενών με αιμορραγία από πεπτι-κό έλκος σχετίζεται με υψηλά ποσοστά θνη-τότητας. Εξετάσθηκε εάν η προσθήκη εμβο-λισμού μετά από ενδοσκοπική αιμόσταση σευψηλού κινδύνου πεπτικά έλκη μπορεί να μει-ώσει την πιθανότητα υποτροπής της αιμορ-ραγίας. Οι ασθενείς μετά από ενδοσκοπικήαιμόσταση σε αιμορραγία από γαστρο- δω-δεκαδακτυλικά έλκη με τουλάχιστον ένα απότα ακόλουθα κριτήρια (έλκη ≥20mm, ενεργόαιμορραγία από τον κρατήρα του έλκους,υποτασική καταπληξία, Hb <9g/dl) τυχαι-οποιήθηκαν να υποβληθούν σε επιπρόσθετοεμβολισμό ή συμβατική θεραπεία. Το πρω-τεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήτανη υποτροπή της αιμορραγίας εντός 30 ημε-ρών. 118 υποβλήθηκαν σε επιπρόσθετο εμ-βολισμό (ομάδα μελέτης) και 123 σε συμβα-τική θεραπεία (ομάδα ελέγχου). 22 από τους118 ασθενείς στην ομάδα μελέτης υποβλήθη-καν σε αγγειογραφία αλλά όχι σε εμβολισμό.Στην κατά πρόθεση ανάλυση 10,2% από τηνομάδα μελέτης και 11,4% από την ομάδα

244 ΣΤΟΜΑΧΟΣ

Ελικοβακτηρίδιο Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (του πυλωρού (HpHp))

Αιμορραγία μη κιρσικής Αιμορραγία μη κιρσικής αιτιολογίας*αιτιολογίας*

* Για τις αιμορραγίες κιρσικής αιτιολογίας (βλ. Κίρρωση).

ελέγχου πέτυχαν το πρωτεύον καταλυτικόσημείο. Το ποσοστό παρέμβασης και θανά-του ήταν ίδιο στις δύο ομάδες. Στην κατάπρωτόκολλο ανάλυση 6,2% από την ομάδαμελέτης και 11,4% από την ομάδα ελέγχουεμφάνισαν υποτροπή της αιμορραγίας. Κα-νείς από τους 96 ασθενείς στην ομάδα μελέ-της δεν πέθανε σε σύγκριση με 5 (4,1%) θα-νάτους στην ομάδα ελέγχου. Στην μετέπειτα(post hoc) ανάλυση ο εμβολισμός μείωσε τηνπιθανότητα υποτροπής της αιμορραγία μόνοσε ασθενείς με έλκη ≥15mm. Συμπερασματι-κά ο επιπρόσθετος εμβολισμός δεν μειώνειτην πιθανότητα υποτροπής της αιμορραγίαστο πλείστο των πεπτικών ελκών 5.


1. YU L, LUO L, LONG X et al. High-dose PPI-amoxicillin dual therapy with or without bis-muth for first-line Helicobacter pylori therapy:

A randomized trial. Helicobacter 2019;24:e12596.

2. SUE S, SHIBATA W, SASAKI T et al. Random-ized trial of vonoprazan-based versus proton-pump inhibitor-based third-line triple therapywith sitafloxacin for Helicobacter pylori. J Gas-troenterol Hepatol 2019;34:686-692.

3. ARÉVALO GALVIS A, TRESPALACIOSRANGEL AA, OTERO REGINO W. Personal-ized therapy for Helicobacter pylori: CYP2C19genotype effect on first-line triple therapy. Heli-cobacter 2019;24:e12574.

4. MARYA NB, JAWAID S, FOLEY A et al. A ran-domized controlled trial comparing efficacy of ear-ly video capsule endoscopy with standard of carein the approach to non- hematemesis GI bleeding(with videos). Gastrointest Endosc 2019; 89:33-43.

5. LAU JYW, PITTAYANON R, WONG KT et al.Prophylactic angiographic embolisation after en-doscopic control of bleeding to high-risk pepticulcers: a randomised controlled trial. Gut 2019;68:796-803.

245ΣΤΟΜΑΧΟΣ

ΟισοφάγοςΟισοφάγος

Σ. Μιχόπουλος, Β. Γκάγκαρη

• Η προυκαλοπρίδη στη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ)

• Eνδοσκοπική θολοπλαστική στην ανθεκτική ΓΟΠ

• Μελέτη AspECT για χρήση ασπιρίνης και αναστολέων αντλίας πρωτο-νίων στον οισοφάγο Barrett (ΟΒ)

• Καυτηριασμός με ραδιοσυχνότητες και κρυοθεραπεία του ΟΒ

• Ενδοσκοπική μυοτομή σε αχαλασία μετά από αποτυχία μυοτομής κα-τά Heller

• Βιοδιασπώμενες ενδοπροθέσεις στις στενώσεις οισοφάγου

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Η προυκαλοπρίδη είναι μία ουσία που ανα-στέλλει εκλεκτικά τους υποδοχείς 5ΗΤ4 ενι-σχύοντας τα δευτερογενή περισταλτικά κύμα-τα στον οισοφάγο. Σε μία μελέτη διερευνήθη-κε αν μπορεί να βελτιώσει την κινητικότητατου οισοφάγου σε ασθενείς με ΓΟΠ και προ-βλήματα οισοφαγικής κινητικότητας. Σε 15ασθενείς αφού πραγματοποιήθηκε μελέτη τηςκινητικότητας του οισοφάγου με μανομετρία-εμπέδηση, τους χορηγήθηκε σε δύο συνε-δρίες 4mg προυκαλοπρίδης ή εικονικού φαρ-μάκου. Βρέθηκε ότι η προυκαλοπρίδη αύξησεσημαντικά τα πρωτογενή περισταλτικά κύμα-τα στον οισοφάγο. Επίσης η προυκαλοπρίδημείωσε τον ουδό έκλυσης των δευτερογενώνπερισταλτικών κυμάτων όπως και αύξησε τησυχνότητα τους χωρίς όμως να αυξήσει τηνένταση τους. Η παραπάνω μελέτη θεμελιώνειπαθοφυσιολογικά το μηχανισμό δράσης τηςπρουκαλοπρίδης στον οισοφάγο. Θα χρει-αστούν όμως μεγαλύτερες μελέτες για να διε-ρευνήσουν τη θέση της στο θεραπευτικό αλ-γόριθμο ασθενών με γαστροοισοφαγική πα-λινδρομική νόσο1. Η ενδοσκοπική θολοπλαστι-κή με τη χρήση της συσκευής EsophyX2 απο-τελεί μια τεχνική αντιμετώπισης της ΓΟΠ. Eν-δοσκοπική θολοπλαστική έκαναν 63 ασθενείςπου έπασχαν από χρόνια ΓΟΠ νόσο με ενο-χλητικά συμπτώματα παρά την αγωγή με ανα-στολείς της αντλίας πρωτονίων, απουσία δια-φραγματοκήλης και με παθολογική pHμετρία.Μετά από 5ετή παρακολούθηση κλινική αντα-πόκριση παρουσίασε το 88% των ασθενώνστο πρώτο χρόνο, το 90% των ασθενών στα 3έτη και το 86% των ασθενών στα 5 έτη. Σοβα-ρές ανεπιθύμητες ενέργειες δεν παρατηρήθη-καν ενώ 3 ασθενείς χρειάστηκαν επανεπέμβα-ση. Στο τέλος της παρακολούθησης το 34%των ασθενών ελάμβανε αναστολείς της αντ-λίας πρωτονίων έναντι του 100% στην αρχή2.

Το αδενοκαρκίνωμα του οισοφάγου αποτελείτην έκτη πιο συχνή αιτία θανάτου λόγω κακοή-

θειας παγκοσμίως. Η μελέτη AspECT αποτελείμία πολυκεντρική μελέτη στην οποία συμμετεί-χαν 2557 ασθενείς με οισοφάγο Barrett οι οποί-οι τυχαιοποιήθηκαν σε 4 ομάδες, 705 ασθενείςέλαβαν χαμηλή δόση εσομεπραζόλης 20mgημερησίωςχωρίς ασπιρίνη, 704 έλαβαν υψηλήδόση εσομεπραζόλης 40mg δύο φορές τηνημέρα χωρίς ασπιρίνη, 571 ασθενείς έλαβανχαμηλή δόση εσομεπραζόλης μαζί με ασπιρίνησε δόση 300mg την ημέρα και 577 ασθενείςέλαβαν υψηλή δόση εσομεπραζόλης μαζί μεασπιρίνη για ένα μέσο διάστημα 8,9 ετών. Σκο-πός της μελέτης ήταν να αξιολογήσει το όφε-λος της συνδυασμένης θεραπείας ασπιρίνηςκαι αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (ΑΑΠ)σε ασθενείς με οισοφάγο Barrett. Το πρωτογε-νές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν σύν-θετο και περιελάμβανε τη συνολική θνητότητακαι την εμφάνιση αδενοκαρκινώματος ή υψη-λόβαθμης δυσπλασίας στον ΟΒ. Από τις συγ-κρίσεις μεταξύ των ομάδων το μεγαλύτεροόφελος προέκυψε για την ομάδα λήψης υψη-λής δόσης εσομεπραζόλης με ασπιρίνη, με ένααριθμό που πρέπει να θεραπευτούν (NNT:NumberNeededtoTreat) 34 για την χορήγησηΑΑΠ και 43 για την ασπιρίνη3. Η μέθοδος τουκαυτηριασμού με χρήση ραδιοσυχνοτήτων(RFA) έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στην αν-τιμετώπιση του δυσπλαστικού ΟΒ, σχετίζεταιόμως και με την εμφάνιση στενώσεων. 79ασθενείς με ΟΒ και δυσπλασία τυχαιοποιήθη-καν και έλαβαν οι 43 καυτηριασμό με RFAμετην κλασσική τεχνική σε δόση 15j/cm2 σε 3ώσεις και οι 36 με μία νέα απλοποιημένη μέθο-δο σε δόση 12j/cm2 σε 3 ώσεις, με στόχο τονέλεγχο της αποτελεσματικότητας και τηςασφάλειας με τη χρήση χαμηλότερου δυναμι-κού. Μεταξύ των δύο ομάδων τα ποσοστά εν-δοσκοπικής και ιστολογικής υποστροφής τηςδυσπλασίας δεν διέφεραν όπως επίσης δενπαρατηρήθηκαν διαφορές στις ανεπιθύμητεςενέργειες και ιδιαίτερα στην εμφάνιση στενώ-σεων. Αποδεικνύεται από αυτά τα δεδομένα ότιη απλοποιημένη μέθοδος είναι εξίσου αποτελε-σματική και ασφαλής με την κλασσική μέθοδογια την αντιμετώπιση του δυσπλαστικού OB4. Ηκρυοθεραπεία ψεκασμού υγρού αζώτου έχειχρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση του δυ-σπλαστικού OB. Σε μία προοπτική μελέτηεφαρμόστηκε η μέθοδος της κρυοθεραπείαςσε 41 ασθενείς με ΟΒ από τους οποίους οι 13

248 ΟΙΣΟΦΑΓΟΣ

Γαστροοισοφαγική Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ)παλινδρόμηση (ΓΟΠ)

Οισοφάγος Οισοφάγος Barrett (Barrett (ΟΒΟΒ))

με χαμηλόβαθμη επιθηλιακή δυσπλασία, οι 23με υψηλόβαθμη δυσπλασία και 5 με ενδοβλεν-νογονικό καρκίνο. Συνολικά σε ένα έτος τα πο-σοστά εξάλειψης της δυσπλασίας και της εντε-ρικής μετάπλασης ανήλθαν σε 95% και 88%αντίστοιχα. Στους ασθενείς όμως με μήκοςΟΒ>8cm το ποσοστό εξάλειψης της δυσπλα-σίας ήταν μόνο 67%. Ο μέσος αριθμός συνε-δριών για να επιτευχθεί εξάλειψη της εντερι-κής μετάπλασης ήταν 3 σε ένα έτος. 4 ασθε-νείς παρουσίασαν δυσφαγία λόγω στενώσεωνπου αντιμετωπίστηκαν με διαστολές. Τα ανωτέ-ρω δεδομένα συνηγορούν υπέρ της αποτελε-σματικότητας και της ασφάλειας της μεθόδουτης κρυοθεραπείας σε ασθενείς με δυσπλαστι-κό ΟΒ5. Σε μία αναδρομική μελέτη πραγματο-ποιήθηκε σύγκριση μεταξύ των δύο μεθόδων(RFA προς κρυοθεραπεία) σε 154 ασθενείς μεΟΒ με δυσπλασία ή ενδοβλεννογονικό καρκίνο.Από την πολυπαραγοντική ανάλυση βρέθηκεότι οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε RFA είχαντριπλάσια πιθανότητα πλήρους εξάλειψης τηςεντερικής μετάπλασης συγκριτικά με την ομά-δα της κρυοθεραπείας χωρίς όμως να υπάρχειδιαφορά στα ποσοστά εξάλειψης της δυσπλα-σίας. Οι ενδοσκοπικές μέθοδοι διαχείρισης τουΟΒ και της σχετιζόμενης δυσπλασίας έχουνυψηλή αποτελεσματικότητα με τα δεδομένα ναευνοούν τη χρήση RFA6.

Η κρυοθεραπεία ψεκασμού υγρού αζώτου δο-κιμάστηκε για πρώτη φορά στην αντιμετώπισηδυσπλασίας εκ πλακωδών κυττάρων στον οισο-φάγο 10 ασθενών. 24 ενδοσκοπικές βλάβεςαναγνωρίστηκαν στους 10 ασθενείς από τουςοποίους οι 2 είχαν χαμηλόβαθμη επιθηλιακήδυσπλασία, οι 7 υψηλόβαθμη επιθηλιακή δυ-σπλασία και ένας καρκίνο μετά από βλεννογο-νεκτομή. Το διάμεσο μέγιστο μέγεθος των βλα-βών που καυτηριάστηκαν ήταν 1,5cm (ενδοτε-ταρτημοριακό εύρος 1-2cm) και η μέση διάρ-κεια της επέμβασης 34’ (εύρος 18’-57’). Ο διά-μεσος αριθμός των συνεδριών κρυοθεραπείαςσε ασθενείς με μονήρεις βλάβες ήταν 2 ενώ 4ασθενείς με πολλαπλές βλάβες χρειάστηκαν 6έως 12 συνεδρίες κρυοθεραπείας. Η κρυοθε-

ραπεία ήταν τεχνικά επιτυχής σε όλους τουςασθενείς με πλήρη ενδοσκοπική και ιστολογικήεξάλειψη της δυσπλασίας στους 3 μήνες. Δε-δομένα παρακολούθησης μετά από ένα έτοςήταν διαθέσιμα για 7 ασθενείς που όλοι παρέ-μειναν ελεύθεροι νόσου. Όσον αφορά τις ανε-πιθύμητες ενέργειες 4 ασθενείς παρουσίασανοπισθοστερνικό άλγος με ανάγκη λήψης ναρ-κωτικών αναλγητικών ενώ δύο ασθενείς πα-ρουσίασαν στενώσεις που αντιμετωπίστηκανμε διαστολή χωρίς υποτροπή. Τα αποτελέσμα-τα από την χρήση της κρυοθεραπείας για τηνεξάλειψη της δυσπλασίας από το πλακώδεςεπιθήλιο του οισοφάγου είναι θετικά ωστόσοχρειάζονται προοπτικές μελέτες που θα επιβε-βαιώσουν αυτό το όφελος7.

Η θεραπεία της αχαλασίας περιλαμβάνει τηνμυοτομή κατά Heller (MH) όμως παρά τα υψη-λά ποσοστά αποτελεσματικότητας της ΜΗένας αριθμός ασθενών παραμένει συμπτωματι-κός και μετά το χειρουργείο. Σε αυτή την ομά-δα ασθενών αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρικήμελέτη η αποτελεσματικότητα της ενδοσκοπι-κής μυοτομής - POEM (PeroralEndoscopicMyo-tomy). Στη μελέτη συμμετείχαν 51 ασθενείς μέ-σης ηλικίας 54,2 ετών και στο 47% άνδρες. Τε-χνική επιτυχία σημειώθηκε στο 100% και κλινι-κή επιτυχία στο 94% των ασθενών όπως αυτήεκτιμήθηκε με τιμή του κλινικού δείκτη Ec-kardt<3 παρουσιάζοντας μέση μείωση κατά6,25 μονάδες. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργει-ες παρατηρήθηκαν σε 7 ασθενείς, οι 6 εμφάνι-σαν βλεννογονικές σχάσεις που αντιμετωπίστη-καν ενδοσκοπικά και ένας ασθενείς παρουσία-σε μεσοθωρακίτιδα που αντιμετωπίστηκε συν-τηρητικά. Η POEM αποτελεί μια ασφαλή και μεκαλά αποτελέσματα θεραπευτική επιλογή γιαασθενείς με αχαλασία και υποτροπιάζουσασυμπτωματολογία μετά από ΜΗ8.

Σε μία πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτηπραγματοποιήθηκε σύγκριση των πλήρως επι-καλυμμένων μεταλλικών αυτοδιατεινόμενων

249ΟΙΣΟΦΑΓΟΣ

Δυσπλασία εκ πλακωδώνΔυσπλασία εκ πλακωδώνκυττάρωνκυττάρων

ΑχαλασίαΑχαλασία

Στενώσεις οισοφάγουΣτενώσεις οισοφάγου

ενδοπροθέσεων (FC-SEMS) έναντι των μερι-κώς επικαλυμμένων μεταλλικών αυτοδιατεινό-μενων ενδοπροθέσεων (PC-SEMS) σε 98ασθενείς με κακοήθεις στενώσεις οισοφάγουκαι δυσφαγία. Το ποσοστό επανεμφάνισηςαπόφραξης, που ήταν το πρωτογενές καταλη-κτικό σημείο της μελέτης, ήταν 19% για τηνομάδα ασθενών που έλαβε FC-SEMS και 22%γι’ αυτούς που έλαβαν PC-SEMS. Η συχνότη-τα των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν διέφερεμεταξύ των δύο ομάδων. Τα FC-SEMS και PC-SEMS φαίνεται να είναι εξίσου ασφαλείς θερα-πευτικές επιλογές και με παρόμοια αποτελε-σματικότητα στα πλαίσια της παρηγορητικήςθεραπείας ασθενών με κακοήθεις στενώσειςοισοφάγου και δυσφαγία9. Η θεραπεία τωνυποτροπιαζουσών καλοήθων οισοφαγικώνστενώσεων περιλαμβάνει κατά κύριο λόγο τηδιενέργεια ενδοσκοπικών διαστολών. Σε μιαπολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη στηνοποία συμμετείχαν 32 ασθενείς με συμπτωμα-τικές καλοήθεις στενώσεις οισοφάγου ελέγχ-θηκε το όφελος της πρώιμης χρήσης βιοδια-σπώμενων ενδοπροθέσεων. Το πρωτογενέςκαταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο αριθ-μός των ενδοσκοπικών διαστολών σε 3 και 6μήνες μετά την εφαρμογή της ενδοπρόθεσης.Η χρησιμοποίηση βιοδιασπώμενων ενδοπρο-θέσεων σχετίστηκε με μειωμένο αριθμό δια-στολών στους 3 μήνες όχι όμως στους 6 μή-νες, βελτιώνοντας παράλληλα την ποιότηταζωής των ασθενών. Ο μέσος χρόνος για τηνδιενέργεια της πρώτης επαναληπτικής διαστο-λής ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδατου stent, 106 ημέρες έναντι 41,5 ημερών στηνομάδα των διαστολών. Οι ανεπιθύμητες ενέρ-γειες δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύοομάδων. Η χρήση βιοδιασπώμενων ενδοπρο-θέσεων σχετίστηκε με βραχυχρόνια μείωσητης ανάγκης επαναληπτικών διαστολών10.


1. LEI WY, HUNG JS, LIU TT et alInfluence of prucalopride on esophageal second-

ary peristalsis in reflux patients with ineffectivemotility. J Gastroenterol Hepatol 2018;33:650-655.

2. TRAD KS, BARNES WE, PREVOU ER et alThe TEMPO Trial at 5 Years: Transoral Fundo-plication (TIF 2.0) Is Safe, Durable, and Cost-ef-fective. Surg Innov 2018;25:149-57.

3. JANKOWSKI JAZ, DE CAESTECKER J,LOVE SB et al: AspECT Trial Team Esomepra-zole and aspirin in Barrett’s oesophagus (As-pECT): a randomised factorial trial. Lancet 2018;392(10145):400-408.

4. POUW RE, KUNZLI HT, BISSCHOPS R etal.: Simplified versus standard regimen for fo-cal radiofrequency ablationof dysplastic Barrett’soesophagus: a multi centre randomised con-trolled trial . Lancet Gastroenterol Hepa-tol 2018;3:566-74.

5. CANTO MI, SHAHEEN NJ, ALMARIO J et al,:Multifocal nitrous oxide cryoballoon ablation withor without EMR for treatment of neoplastic Bar-rett’s esophagus (with video).Gastrointest En-dosc 2018; 88:438-46.e2.

6. THOTA PN, ARORA Z, DUMOT J et al,:Cryotherapy and Radiofrequency Ablation forEradication of Barrett’s Esophagus with Dysplasiaor Intramucosal Cancer. Dig Dis Sci 2018;63:1311-19.

7. CANTO MI, ABRAMS JA, KUNZLI HT et al,:Nitrous oxide cryotherapy for treatment of e-sophageal squamous cell neoplasia: initial multi-center international experience with a novelportable cryoballoon ablation system (with video).Gastrointest Endosc 2018;87:574-81.

8. TYBERG A, SHARAIHA RZ, FAMILIARI P etal: Peroral endoscopic myotomy as salvation tech-nique post-Heller: International experience. DigEndosc 2018;30:52-56.

9. DIDDEN P, REIJM AN, ERLER NS et al: Ful-ly vs. partially covered self expandable metal stentfor palliation of malignant esophageal strictures: arandomized trial (the COPAC study). En-doscopy 2018;50:961-71.

10. WALTER D, VAN DEN BERG MW, HIRDESMM et al: Dilation or biodegradable stent place-ment for recurrent benign esophageal strictures: arandomized controlled trial. Endoscopy 2018;50:1146-55.

250 ΟΙΣΟΦΑΓΟΣ

Ήπαρ - ΠάγκρεαςΉπαρ - Πάγκρεας

Γ. Λεωνιδάκης, Σ. Μιχόπουλος

• Τενοφοβίρη σε πολυανθεκτική χρόνια HBV λοίμωξη

• Besifovir Dipivoxil Maleate, νέο νουκλεοτιδικό ανάλογο

• Μικρό όφελος από τη διακοπή της αγωγής σε ασθενείς με χρόνια HBVλοίμωξη. Σχήματα με sofosbuvir σε HCV (+) ογκολογικούς ασθενείς εί-ναι αποτελεσματικά και ασφαλή

• Ο συνδυασμός Glecaprevir/Pibrentasvir (G/P) αλλά και ο συνδυασμόςsofosbuvir/ledipasvir με ριμπαβιρίνη, αποτελεσματικοί σε HCV λοίμωξημε αποτυχία σε προηγούμενες θεραπεία με sofosbuvir

• Σημαντική μείωση του ηπατικού λίπους με pegbelfermin

• Mεθοκαρβαμόλη στον έλεγχο των μυϊκών κραμπών στην κίρρωση

• Η επί μακρόν χορήγηση β-αναστολέων μειώνει τον κίνδυνο ρήξης αν-τιρρόπησης. Μοσχεύματα HCV (+) με παράλληλη θεραπεία στους δέ-κτες

• Σερτραλίνη στον χρόνιο κνησμό

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

ΉπαρΉπαρ

Για ασθενείς με πολυανθεκτική χρόνια HBVλοίμωξη δεν υπάρχουν διεθνώς αποδεκτές κα-τευθυντήριες οδηγίες. Προς την κατεύθυνσηαυτή, μία πολυκεντρική μελέτη αξιολόγησετην αποτελεσματικότητα της τενοφοβίρης(TDF) σε ασθενείς με αντοχή σε πολλαπλά αν-τιικά. 423 ασθενείς έλαβαν αγωγή διάσωσηςμε τενοφοβίρη ως μονοθεραπεία και 174ασθενείς έλαβαν συνδυαστική θεραπεία βασι-σμένη στην TDF. Τα ποσοστά ιολογικής αντα-πόκρισης – η οποία ορίστηκε ως HBV DNA <20 IU/ml – δεν παρουσίασαν σημαντική διαφο-ρά στις 48 εβδομάδες μεταξύ της μονοθερα-πείας με TDF και της συνδυαστικής θεραπείας(71,7% σε σύγκριση με 68,9%). Επίπεδα HBVDNA < 4 log10 IU/ml και η απουσία μεταλλάξε-ων που να σχετίζονται με αντίσταση στην αδε-φοβίρη σχετίσθηκαν με ιολογική ανταπόκρισησε ασθενείς με πολυανθεκτική λοίμωξη ενώαντίστοιχη συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε μετην ηλικία, το φύλο, την παρουσία κίρρωσης,την παρουσία HBeAg (+) ή τη νεφρική λει-τουργία. Επομένως, μακροχρόνια μονοθερα-πεία με TDF σε ασθενείς με πολυανθεκτικήχρόνια HBV λοίμωξη είναι εξίσου αποτελεσμα-τική με τη συνδυαστική θεραπεία1. Σε μια τυ-χαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή τυφλή με-λέτη από την Κορέα αξιολογήθηκε η αποτελε-σματικότητα και η ασφάλεια της Besifovir Dipi-voxil Maleate (BSV – νουκλεοτιδικού αναλόγουυπό διερεύνηση) σε ασθενείς με χρόνια HBVλοίμωξη. Ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν150mg/ημέρα BSV ή TDF 300mg/ημέρα για48 εβδομάδες. Ακολούθως, μετά τις 48 εβδο-μάδες, έγινε αλλαγή του TDF σε BSV και αξιο-λογήθηκε η ιολογική ανταπόκριση, η νεφρικήλειτουργία και η οστική πυκνότητα. Μετά τις48 εβδομάδες θεραπείας, το 80,9% των ασθε-νών που έλαβαν BSV και το 84,9% των ασθε-νών που έλαβαν TDF έφθασαν το καταληκτικόσημείο αποτελεσματικότητας το οποίο ορίστη-κε ως HBV DNA< 69 IU/ml, ενώ την εβδομά-δα 96 τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 87,2% και85,7%. Αλλαγές στην οστική πυκνότητα ισχίουκαι ΟΜΣΣ και στο ρυθμό σπειραματικής διηθή-σεως ήταν σημαντικά μικρότερες την εβδομά-δα 48 για την ομάδα BSV αλλά την εβδομάδα

96 δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές. Επομέ-νως, το BSV έχει συγκρίσιμη αποτελεσματικό-τητα με το TDF στην χρόνια HBV λοίμωξη καικαλύτερο προφίλ ασφαλείας σε ό,τι αφοράτην οστική μάζα και τη νεφρική λειτουργία 2.Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, φάσης 4μελέτη (Toronto STOP study) εξετάσθηκε η έκ-βαση ασθενών με χρόνια HBV λοίμωξη μετάαπό διακοπή μακροχρόνιας αγωγής με νου-κλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα. Για το σκοπό αυτό,ασθενείς που είχαν λάβει αντιική αγωγή για>1 έτος και είχαν πετύχει ιολογική ύφεση(ορομετατροπή του HBeAg σε συνδυασμό μεμη ανιχνεύσιμο HBV DNA για >12 μήνες σεHBeAg (+) ασθενείς ή >36 μήνες σε HBeAg(–) ασθενείς) τυχαιοποιήθηκαν να διακόψουν ήνα συνεχίσουν την αγωγή για 72 εβδομάδες.Διατήρηση της ύφεσης παρατηρήθηκε στο29% των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπείασυγκριτικά με το 82% των ασθενών που συνέ-χισαν. Ο ρυθμός πτώσης των επιπέδων τουHBsAg ήταν παρόμοιος μεταξύ των 2 ομάδων.Το 1/3 των ασθενών που διέκοψαν την αγωγήεμφάνισαν βιοχημική ή ιολογική έξαρση-υπο-τροπή, ενώ 31% εμφάνισαν αύξηση των τιμώντων τρανσαμινασών σε τιμές ALT > 10X, χω-ρίς κανένας ασθενής παρόλα αυτά να παρου-σιάσει ρήξη της αντιρρόπησης της ηπατικήςλειτουργίας ή να πεθάνει. Τα ανωτέρω ευρή-ματα υποδηλώνουν μειωμένο όφελος από τηδιακοπή της αγωγής σε ασθενείς με χρόνιαHBV λοίμωξη3. Μία στρατηγική στην αντιμετώ-πιση της χρόνιας HBV λοίμωξης θα μπορούσενα είναι η αύξηση της λειτουργίας ειδικών –κατά συγκεκριμένων ιών – Τ κυττάρων. Με βά-ση αυτή τη θεωρία, μία πολυκεντρική μελέτη,φάσης 2 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητακαι ασφάλεια του GS-4774, ενός βασισμένουσε ζυμομύκητα εμβολίου, κατασκευασμένουώστε να εκφράζει αντιγόνα του ιού HBV.Ασθενείς HBsAg (+) για > 6 μήνες και με επί-πεδα HBV DNA >2000 IU/ml τυχαιοποιήθηκαννα λάβουν τενοφοβίρη (TDF) 300mg/ημέραως μονοθεραπεία ή με 2, 10 ή 40 μονάδεςGS-4774 σε υποδόρια χορήγηση κάθε 4 εβδο-μάδες για συνολικά 6 δόσεις. Η αποτελεσματι-κότητα εκτιμήθηκε από την πτώση των επιπέ-δων HBsAg την εβδομάδα 24, ενώ συγκεκριμέ-νες απαντήσεις στον HBV (παραγωγή IFNG,TNF και IL-2) μετρήθηκαν στα λεμφοκύτταρα.Το GS-4774 ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό

252 ΗΠΑΡ

Ηπατίτιδα ΒΗπατίτιδα Β

αλλά δεν οδήγησε σε σημαντική πτώση τωνεπιπέδων HBsAg. Η παραγωγή IFNG, TNF καιIL-2 αυξήθηκε σημαντικά τις εβδομάδες 24 και48 – συγκριτικά με τις τιμές αναφοράς- σε ει-δικά για τον HBV CD8+ Τ λεμφοκύτταρα σεασθενείς που έλαβαν GS-4774 αλλά όχι καιστην ομάδα ελέγχου, με ελάχιστη επίδρασηστα CD4+ T κύτταρα. Έτσι, αν και το GS-4774δε μείωσε τα επίπεδα του HBsAg, η ανοσολο-γικά ισχυρή διεγερτική δράση του στα CD8+Τ λεμφοκύτταρα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σεσυνδυασμό με άλλα αντιικά φάρμακα για ναπροάγει την απάντηση του ανοσοποιητικούσυστήματος4. Το NVR 3-778 είναι ένας –πρώ-τος στην κατηγορία του – ρυθμιστής της συ-ναρμολόγησης του καψιδίου του ιού HBV, οοποίος μπορεί να αναστείλει την αντιγραφήτου ιού. Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένημελέτη φάσης 1, μη κιρρωτικοί ασθενείς μεχρόνια HBV λοίμωξη τυχαιοποιήθηκαν να λά-βουν NVR 3-778 από του στόματος (100mg,200mg ή 400mg /ημερησίως ή 600mg ή1000mg δύο φορές /ημέρα) ή εικονικό φάρμα-κο για 4 εβδομάδες. Επιπλέον ομάδες έλαβανσυνδυαστική θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερ-φερόνη (pegIFN) και NVR 3-778 (600mg, δύοφορές/ημέρα) ή pegIFN με εικονικό φάρμακο.Μείωση στα επίπεδα HBV DNA και HBV RNAπαρατηρήθηκε σε ασθενείς που ελάμβαναν>1200mg/ημέρα NVR 3-778 και η μεγαλύτερημείωση του HBV DNA παρατηρήθηκε στηνομάδα που ελάμβανε NVR 3-778 μαζί με pe-gIFN. Το ίδιο ίσχυε και για το HBV RNA. Κατάτη διάρκεια των 4 εβδομάδων θεραπείας δενπαρατηρήθηκε σημαντική μείωση των επιπέ-δων του HBsAg. Επιπλέον, δεν παρατηρήθη-καν σημαντικές ή δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύ-μητες ενέργειες, ούτε χρειάσθηκε διακοπή τηςαγωγής σε κάποιον ασθενή. Συμπερασματικά,το NVR 3-778 ήταν καλά ανεκτό και ανέδειξεαντιικές ιδιότητες, ιδιαίτερα σε συνδυασμό μεpegIFN, που χρήζουν περαιτέρω μελετών προ-κειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότη-τα του φαρμάκου στην αντιμετώπιση της χρό-νιας HBV λοίμωξης5.

Ο συνδυασμός 3 άμεσα δρώντων αντιικών

(AL-335, odalasvir και simeprevir: Σχήμα JNJ-4178) για 6 ή 8 εβδομάδες έδειξε καλή απο-τελεσματικότητα και ασφάλεια σε μία μελέτηφάσης IIa για ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδαC με γονότυπο 1 χωρίς κίρρωση. Το συγκε-κριμένο σχήμα αξιολογήθηκε σε μία μεγαλύ-τερη, φάσης IIb, τυχαιοποιημένη, πολυκεν-τρική μελέτη όπου 365 ασθενείς, οι οποίοιδεν είχαν λάβει καμία θεραπεία στο παρελθόνή είχαν λάβει ιντερφερόνη +/- ριμπαβιρίνη μελοίμωξη από τους γονοτύπους 1,2,4,5 και 6έλαβαν 800mg AL-335, 25mg odalasvir και75mg simeprevir για 6 (n=183) ή 8 (n=182)εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαντην αγωγή. Πρωταρχικό καταληκτικό σημείοήταν η μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση,12 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση τηςαγωγής (SVR12) η οποία επιτεύχθηκε στο98,9% των ασθενών με αγωγή 6 εβδομάδωνκαι στο 97,8% των ασθενών με αγωγή 8 εβδο-μάδων. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέρ-γειες ήταν ήπιες χωρίς καμία σοβαρή να σχε-τίζεται με τη θεραπεία. Επομένως το σχήμαJNJ-4178 είχε καλή αποτελεσματικότητα καιήταν καλά ανεκτό6. Λίγα δεδομένα υπάρχουνσχετικά με τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτι-δας C σε ογκολογικούς ασθενείς. Σε μία προ-οπτική μελέτη από τις ΗΠΑ αξιολογήθηκε ηαποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αντιικώνσχημάτων που περιλαμβάνουν sofosbuvir σε153 ογκολογικούς ασθενείς. Οι συχνότερεςκακοήθειες ήταν το ηπατοκυτταρικό καρκίνω-μα (18%) και το πολλαπλούν μυέλωμα (9%).Το συνολικό SVR12 ήταν 91% ενώ έφτασε το100% σε ασθενείς που έλαβαν sofosbuvir/le-dipasvir για 8 εβδομάδες. Το 84% των ασθε-νών που είχαν αρχικά αποκλεισθεί από κλινι-κές μελέτες ογκολογικών φαρμάκων λόγωHCV λοίμωξης ενώ μετά την έναρξη αντιικήςαγωγής τελικά έλαβαν αντινεοπλασματικήαγωγή. Επιπλέον, 6 ασθενείς με βραδείαςεξελίξεως Νon Hodgkin’s λέμφωμα (NHL)έλαβαν αντιική αγωγή χωρίς ταυτόχρονη αν-τικαρκινική αγωγή. 2 από αυτούς πέτυχανπλήρη ύφεση της νόσου, 1 ασθενής μερικήύφεση και 2 είχαν σταθερή νόσο. Εντός 5 μη-νών από τη θεραπεία με σχήματα βασισμέναστο sofosbuvir, 5% των ασθενών σε ύφεση ήμε σταθερή νόσο εμφάνισαν πρόοδο νόσουή υποτροπή, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειεςπου παρατηρήθηκαν ήταν κυρίως grade 1-2.

253ΗΠΑΡ

Ηπατίτιδα Ηπατίτιδα CC

Συμπερασματικά, η θεραπεία με σχήματα βα-σισμένα στο sofosbuvir σε ογκολογικούς HCV(+) ασθενείς είναι αποτελεσματική και ασφα-λής, μπορεί να επιτρέψει τη συμμετοχή τωνασθενών σε θεραπευτικά πρωτόκολλα, μπο-ρεί να επάγει την ύφεση σε ασθενείς με NHLκαι μπορεί να χορηγηθεί για 8 εβδομάδες7.Ασθενείς με HCV λοίμωξη και αποτυχία σεπροηγούμενη θεραπεία με sofosbuvir και 1αναστολέα NS5A έχουν περιορισμένες θερα-πευτικές επιλογές. Σε μία τυχαιοποιημένη,φάσης 3b, μελέτη από τις ΗΠΑ αξιολογήθηκεη αποτελεσματικότητα του σχήματος Gleca-previr/Pibrentasvir (G/P) με ή χωρίς ριμπαβιρί-νη σε αυτούς τους ασθενείς με λοίμωξη απότον γονότυπο 1. Οι μη κιρρωτικοί ασθενείςτυχαιοποιήθηκαν να λάβουν G/P για 12 εβδο-μάδες (ομάδα Α) ή 16 εβδομάδες (ομάδα Β).Ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση τυχαι-οποιήθηκαν να λάβουν G/P και ριμπαβιρίνηγια 12 εβδομάδες (ομάδα C) ή 16 εβδομάδες(ομάδα D). Τα ποσοστά SVR12 για αυτές τιςομάδες ήταν 90%, 94%, 86% και 97% αντί-στοιχα. Οι περισσότεροι ασθενείς με αποτυ-χία στη θεραπεία είχαν σχετιζόμενες με αντο-χή μεταλλάξεις αναφοράς στην NS5A περιο-χή. Συνολικά, η θεραπεία με G/P ήταν καλάανεκτή, ενώ η ριμπαβιρίνη αύξησε το ποσο-στό ανεπιθύμητων ενεργειών αλλά όχι τηναποτελεσματικότητα8. Η αποτελεσματικότητατου πανγονοτυπικού συνδυασμού άμεσαδρώντων αντιικών Glecaprevir/Pibrentasvir(G/P) αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, φά-σης 3b δοκιμή (ENDURANCE -5,6) για ασθε-νείς με χρόνια ηπατίτιδα C από τους γονοτύ-πους 5 και 6 που είναι και οι λιγότερο διαδε-δομένοι. Οι ασθενείς έλαβαν G/P (300mg/120mg) άπαξ ημερησίως από το στόμα για 8εβδομάδες (μη κιρρωτικοί ασθενείς) και 12εβδομάδες (κιρρωτικοί ασθενείς). Το συνολι-κό SVR12 ήταν 97,6% και 95,7% αντίστοιχαγια ασθενείς με λοίμωξη από τον γονότυπο 5και 98,4% για ασθενείς με λοίμωξη από τονγονότυπο 6,6% των ασθενών εμφάνισαν σο-βαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, καμία από τιςοποίες δεν οδήγησε σε διακοπή της αγωγής.Η κόπωση και η κεφαλαλγία ήταν οι συχνότε-ρες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρή-θηκαν στο 10% των ασθενών ενώ δεν παρα-τηρήθηκε καμία αύξηση των τρανσαμινασώνμεγαλύτερη από grade 39. Σε μία πολυκεντρι-

κή, προοπτική μελέτη εξετάσθηκε η αποτελε-σματικότητα και ασφάλεια του Daclatasvir(DCV) και του Asunaprevir (ASV) σε ασθενείςμε χρόνια HCV λοίμωξη υπό αιμοκάθαρση.Κανένας από τους ασθενείς δεν είχε λοίμωξηαπό στέλεχος με μετάλλαξη στην NS5A πε-ριοχή που να σχετίζεται με ανάπτυξη αντοχής(NS5A RAV) εκτός από έναν ασθενή ο οποίοςήταν ακαθόριστος για NS5A RAV. Το 80% τωνασθενών ολοκλήρωσαν 24 εβδομάδες θερα-πείας με DCV και ASV. Στην κατά πρόθεσηανάλυση (ΙΤΤ) το SVR12 ήταν 76,1% και στηνκατά πρωτόκολλο ανάλυση (ΡΡ) το ποσοστότων ασθενών που πέτυχαν SVR12 ήταν 100%.Η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή για την πλει-οψηφία των ασθενών. 3 ασθενείς διέκοψαντην αγωγή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειώνπου περιελάμβαναν ζάλη, δύσπνοια και ουδε-τεροπενία, ενώ ο ασθενής που ήταν ακαθόρι-στος για NS5A RAV παρουσίασε ιολογικήέξαρση και η αγωγή διεκόπη. Συνεπώς η θε-ραπεία με συνδυασμό DCV και ASV σε ασθε-νείς υπό αιμοκάθαρση επιτυγχάνει υψηλόSVR12 για την βελτιστοποίηση του οποίουίσως είναι απαραίτητη η αναγνώριση πιθανώνυποψηφίων για έναρξη αγωγής με έλεγχοRAV. Επιπλέον, μπορεί να είναι απαραίτητη ηστενή παρακολούθηση των ασθενών για πιθα-νή εμφάνιση δυσανεξίας και ανεπιθύμητωνενεργειών10. Σε μία άλλη πολυκεντρική μελέ-τη, φάσης 3 αξιολογήθηκε η αποτελεσματικό-τητα και η ασφάλεια του συνδυασμού sofo-sbuvir/ledipasvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη για 8ή 12 εβδομάδες για τη θεραπεία ασθενών μεχρόνια HCV λοίμωξη από τον γονότυπο 4.Ανάμεσα σε μη κιρρωτικούς ασθενείς, με λοί-μωξη από τον γονότυπο 4, που δεν είχαν λά-βει θεραπεία στο παρελθόν, θεραπεία με so-fosbuvir/ledipasvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη για8 εβδομάδες ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικήμε SVR12 95% και 90% αντίστοιχα και 98%για διάρκεια θεραπείας 12 εβδομάδων. Εξί-σου αποτελεσματικό ήταν το σχήμα και για12 εβδομάδες ανεξάρτητα από την παρουσίακίρρωσης ή το ιστορικό προηγούμενης απο-τυχημένης θεραπείας, συμπεριλαμβανομένηςτης προηγηθείσης λήψης θεραπείας με sofo-sbuvir. Συγκεκριμένα, τα ποσοστά SVR12 γιαασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν ιν-τερφερόνη ήταν 94% για θεραπεία 12 εβδο-μάδων με sofosbuvir/ledipasvir και 100% για

254 ΗΠΑΡ

θεραπεία 12 εβδομάδων με sofosbuvir/ledipa-svir και ριμπαβιρίνη. Όλοι οι ασθενείς που εί-χαν λάβει στο παρελθόν σχήματα με sofosbu-vir και έλαβαν sofosbuvir/ledipasvir και ριμπα-βιρίνη πέτυχαν SVR12. Οι κυριότερες ανεπι-θύμητες ενέργειες ήταν η κόπωση και η κε-φαλαλγία και ήταν συχνότερες σε ασθενείςπου ελάμβαναν ριμπαβιρίνη11.

Η Μη Αλκοολική Λιπώδης Νόσος του Ήπατος(NAFLD) αποτελεί ηπατική έκφραση του Με-ταβολικού Συνδρόμου και τείνει στο να κατα-στεί η πρώτη αιτία μεταμόσχευσης ήπατος.Περιλαμβάνει όλο το φάσμα της λιπώδους νό-σου του ήπατος σε άτομα χωρίς σημαντικήκατανάλωση αλκοόλ, που κυμαίνεται από λι-πώδες ήπαρ, την στεατοηπατίτιδα (NASH)έως και την κίρρωση. Δεν υπάρχει μέχρι σήμε-ρα κάποια εγκεκριμένη φαρμακευτική θερα-πεία. Η αρχική θεραπευτική προσέγγιση τωνασθενών αυτών στοχεύει στην απώλεια βά-ρους και τη διατροφή. Σε 143 υπέρβαρουςασθενείς, διατροφική παρέμβαση 12 βδομά-δων με παράλληλη απώλεια σωματικού βά-ρους οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη μεί-ωση του ηπατικού λίπους, μείωση στους δεί-κτες ηπατικές βιοχημείας (GGT, ALT, AST)όπως και βελτίωση της ευαισθησίας στην ιν-σουλίνη (HOMA-IR) στην ομάδα με ΝΑLFD σεσχέση με την ομάδα χωρίς NAFLD12. Ακόμηκαι η ταχεία απώλεια βάρους (10-20% ΣΒ απότην αρχή της μελέτης) σε διάρκεια 8-10 βδο-μάδων φαίνεται να βελτιώνει την στεάτωση/ίνωση και τις βιοχημικές/μεταβολικές παρα-μέτρους σε ασθενείς με σοβαρή NASH καισακχαρώδη διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ2)13. Ωςπρος τη σύσταση της διατροφής μελετήθηκεη επίδραση δίαιτας με χαμηλά σάκχαρα για 8βδομάδες σε 40 άρρενες εφήβους με αποδε-δειγμένη ιστολογικά NAFLD και αυξημένηΑLT. Η μείωση στην ηπατική στεάτωση ήτανσημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα παρέμβα-σης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (Diet:25% to 17% vs Control: 21% to 20%, P <0,001) καθώς και στην πτώση της ALT (Diet:103 U/L to 61 U/L vs Control: 82 U/L to 75 U/L,

P < 0,001)14. Γενικά, η αερόβια άσκηση θεω-ρείται ωφέλιμη στη NAFLD, χωρίς να είναι ξε-κάθαρο το είδος και η διάρκεια της άσκησης.Σε 16 διαβητικούς παχύσαρκους ασθενείς με-λετήθηκε η επίδραση της υψηλής έντασης αε-ρόβιας άσκησης για διάρκεια 8 βδομάδων σεσυνδυασμό με φαρμακευτική αγωγή για τηNAFLD, σε σχέση με άλλους 16 διαβητικούςπαχύσαρκους ασθενείς (Control) που έλαβανφαρμακευτική αγωγή χωρίς άσκηση. Στηνομάδα της άσκησης παρατηρήθηκαν σημαντι-κές βελτιώσεις στη μείωση των ενδοηπατικώντριγλυκεριδίων (IHTG), στο μεταβολισμό(VO2peak, σπλαγχνικά λιπίδια, γλυκοζυλιωμέ-νη αιμοσφαιρίνη, γλυκόζη ορού) και σε όλεςτις παραμέτρους που σχετίζονται με την ποι-ότητα ζωής (health-related quality of life,HR-QoL) μετά τις 8 βδομάδες παρέμβασης15. Σεμία τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη συμ-μετείχαν 150 ασθενείς με NAFLD, οι οποίοιχωρίστηκαν σε 5 ομάδες α) με αλλαγή τρό-που ζωής και placebo, β) metformin 500mg/day, γ) silymarin 140 mg/day, δ) pioglitha-sone 15 mg/ημ και ε) vitamin E 400 IU/ημ, όλοιγια 3 μήνες. Οι ασθενείς και των 5 ομάδωνέδειξαν σημαντική βελτίωση στις ανθρωπομε-τρικές παραμέτρους όπως περιφέρεια μέσηςκαι ΔΜΣ. Βελτίωση στις τιμές των ηπατικώνενζύμων (AST, ALT) εμφάνισαν μόνο οι ομά-δες παρέμβασης και όχι η ομάδα ελέγχου με-τά από θεραπεία16. Σε μία τυχαιοποιημένη με-λέτη συγκρίθηκαν η αλλαγή τρόπου ζωήςπου περιλάμβανε σωματική άσκηση και διαιτο-λογική καθοδήγηση και από την άλλη πλευράη αντικατάσταση γευμάτων με σόγια-γιαούρτι-μέλι για 24 βδομάδες. Και οι 2 παρεμβάσειςείχαν συγκρίσιμα αποτελέσματα στο ολικόσωματικό και ηπατικό λίπος, αλλά και στη μεί-ωση των δεικτών ηπατικής φλεγμονής σεασθενείς με NASH17. Από τους νέους φαρμα-κολογικούς παράγοντες αισιόδοξα αποτελέ-σματα έδωσε η πολυκεντρική, φάσης 2 κλινικήδοκιμή που δημοσιεύτηκε στο Lancet και με-λετά την αποτελεσματικότητα και ασφάλειατου Resmetirom σε ασθενείς με NASH. Το Re-smetirom (MGL-3196) αποτελεί έναν δραστικόαπό του στόματος, εκλεκτικό αγωνιστή τουυποδοχέα β θυρεοειδικής ορμόνης, που σχε-διάστηκε με σκοπό τη βελτίωση της NASH μέ-σω αύξησης του μεταβολισμού του ηπατικούλίπους και μείωσης λιποτοξικότητας. 78 ασθε-

255ΗΠΑΡ

Μη αλκοολική λιπώδης Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατοςνόσος του ήπατος

νείς υπό Resmetirom παρουσίασαν σχετικήμείωση στο ηπατικό λίπος συγκριτικά με 38ασθενείς σε placebo τη 12η εβδομάδα καιτην 36η εβδομάδα Η καθημερινή από του στό-ματος αγωγή με Resmetirom φάνηκε να οδη-γεί σε μείωση του ηπατικού λίπους, όπως αυ-τό μετρήθηκε με MRI PDFF. Παράλληλα, συ-νέβαλε σε στατιστικά και κλινικά σημαντικήμείωση των λιπιδίων του ορού συμβάλλονταςέτσι στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνουπου συχνά συνοδεύει αυτήν την κατηγορίαασθενών. Επίσης, παρατηρήθηκε μείωση τωνηπατικών ενζύμων και βιοδεικτών που σχετί-ζονται με φλεγμονή και ίνωση (PRO-C3, cyto-keratin-18) και αύξηση της αντιπονεκτίνης,που συνήθως είναι μειωμένη σε ασθενείς μεNASH και σχετίζεται αντιστρόφως ανάλογα μετο βαθμό ηπατικής ίνωσης. Οι ανεπιθύμητεςενέργειες ήταν κυρίως ήπιας ή μέτριας βαρύ-τητας και ισοκατανεμημένες στις δύο ομάδεςασθενών, εκτός από τη μεγαλύτερη επίπτωσηπαροδικής ήπιας διάρροιας και ναυτίας στουςασθενείς υπό Resmetirom18. Η Pegbelfermin(BMS-986036), ένα πεγκυλιωμένο ανθρώπινοανάλογο του αυξητικού παράγοντα των ινο-βλαστών 21 (FGF21) έχει βρεθεί ότι βοηθά τηδιόρθωση των μεταβολικών δεικτών και τηςηπατικής στεάτωσης των παχύσαρκων ασθε-νών με ΣΔ2. Σε αυτή την Φάσης 2α πολυκεν-τρική, διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη,εκτιμήθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικό-τητα της υποδόριας χορήγησης Pegbelferminγια 16 βδομάδες σε ασθενείς με NASH. Παρα-τηρήθηκε σημαντική μείωση στο ηπατικό λί-πος στην ομάδα που λάμβανε 10 mg pegbel-fermin ημερησίως (-6,8% vs -1,3%, p=0,0004),αλλά και στην ομάδα που λάμβανε 20 mgpegbelfermin εβδομαδιαίως (-5,2% vs -1,3%.p=0,008) σε σχέση με την ομάδα placebo.Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητεςενέργειες ή διακοπή της θεραπείας λόγω αυ-τών19. Η δαπαγλιφλοζίνη (dapagliflozin) είναιένας πολύ ισχυρός εκλεκτικός και αναστρέψι-μος αναστολέας της της πρωτεΐνης SGLT2, ηοποία επαναρροφά γλυκόζη από τα ούρα. Σεμία τυχαιοποιημένη μελέτη με 57 ασθενείς μεNAFLD και ΣΔ2, δόθηκε dapagliflozin 5 mgημερησίως για 24 βδομάδες, οδηγώντας σεσημαντική μείωση της ηπατικής στεάτωσηςκαι ίνωσης, όπως εκτιμήθηκε με ελαστογρα-φία και με το δείκτη CAP (314 to 290 dB/m, P

= 0,0424) σε σχέση με την ομάδα εικονικούφαρμάκου. Επίσης, παρατηρήθηκε σημαντικήμείωση στην ΑLT, γ-GT και στο σπλαγχνικό λί-πος μόνο στην ομάδα παρέμβασης20. Το προ-πιονικό οξύ είναι ένα λιπαρό οξύ βραχείαςαλύσου (SCFA), που παράγεται μέσω της ζύ-μωσης διαιτητικών ινών από το μικροβίωματου εντέρου και έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλ-λει τις ηπατικές μεταβολικές διεργασίες μει-ώνοντας την αποθήκευση των λιπιδίων. Σκο-πός αυτής της τυχαιοποιημένης μελέτης ήταννα διερευνηθεί κατά πόσο η της αύξησης τηςπαραγωγής του προπιονικού οξέος στο κόλονεπιδρά στην ηπατική στεάτωση σε ενήλικες μεNAFLD. Δεκαοκτώ ενήλικες τυχαιοποιήθηκαννα λάβουν είτε 20 gr προπιονικού οξέος ημε-ρησίως με τη μορφή εστέρα προπιονικού οξέ-ος και ινσουλίνης (IPE) – (σχεδιασμένου ναμεταφέρει προπιονικό οξύ στο κόλον στηνομάδα παρέμβασης) είτε ινουλίνη στην ομάδαελέγχου για 42 ημέρες. Η τιμή των ενδοηπατι-κών λιπιδίων (IHCL) αυξήθηκε σημαντικά στηνομάδα ελέγχου (20,9% ± 2,9% έως 26,8% ±3,9%, Ρ = 0,012, Ν = 9), και όχι στην ομάδαΙΡΕ (22,6% ± 6,9% έως 23,5% ± 6,8%, Ρ =0,635, Ν =9). Το κυρίαρχο SCFA από την ζύ-μωση της ινουλίνης στο κόλον είναι το οξικόοξύ, το οποίο προάγει τη συσσώρευση λίπουςκαι παρέχει επιπλέον λιπογόνο υπόστρωμαστο ήπαρ. Η αυξημένη χορήγηση του προπιο-νικού μέσω του ΙΡΕ φαίνεται να επηρεάζειαρνητικά την διαμεσολαβούμενη από το οξι-κό οξύ αύξηση στα ενδοηπατικά λιπίδιαIHCL21.

Μυϊκές κράμπες εμφανίζονται στο 29-88%των κιρρωτικών ασθενών. Σε μία μελέτη στηνοποία συμμετείχαν 100 κιρρωτικοί ασθενείςσε έδαφος ηπατίτιδας C εκτιμήθηκε η απο-τελεσματικότητα και η ασφάλεια της μεθο-καρβαμόλης (μυοχαλαρωτικού) ως καινοτό-μος θεραπεία στον έλεγχο των μυϊκών κραμ-πών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και χωρί-στηκαν σε 2 ομάδες- η μία ομάδα έλαβε με-θοκαρβαμόλη και η άλλη placebo. Βρέθηκεότι οι ασθενείς που έλαβαν μεθοκαρβαμόληπαρουσίασαν σημαντικού βαθμού μείωση της

256 ΗΠΑΡ

ΚίρρωσηΚίρρωση

συχνότητας και της διάρκειας των κραμπώνκαθώς και βελτίωση του άλγους. Οι παρενέρ-γειες της μεθοκαρβαμόλης ήταν λίγες μεταξύτων οποίων ξηρότητα στοματικής κοιλότηταςκαι υπνηλία 22. Η έγχυση αλβουμίνης βελτιώ-νει τον κυκλοφορούντα όγκο αίματος σε κιρ-ρωτικούς ασθενείς με ασκίτη μετά από εκκε-νωτική παρακέντηση. Σε μία τυχαιοποιημένημελέτη στην οποία συμμετείχαν 75 ασθενείςπου χωρίστηκαν σε 2 ομάδες και η μία έλαβεαλβουμίνη ενώ η άλλη μιδοδρίνη (έναν α1αδρενεργικό αγωνιστή) εξετάστηκε αν η νο-σηρότητα στα πλαίσια νεφρικής ανεπάρκειας,υπονατριαιμίας και αιμοδυναμικής αστάθειαςή αν η θνητότητα διέφερε μεταξύ των δύοομάδων. Βρέθηκε ότι η μιδοδρίνη είναι τόσοαποτελεσματική όσο η αλβουμίνη στη μείωσητης νοσηρότητας και της θνητότητας σε κιρ-ρωτικούς ασθενείς μετά από εκκενωτική πα-ρακέντηση ασκιτικού υγρού ενώ παράλληλαείναι σημαντικά οικονομικότερη. Επιπρόσθε-τα, η χορήγηση μιδοδρίνης για μεγαλύτεροχρονικό διάστημα (30 ημέρες) φαίνεται να εί-ναι αποτελεσματικότερη όσον προς την βελ-τίωση της νεφρικής λειτουργίας και της υπο-νατριαιμίας σε σχέση με τη χορήγησή της γιαμικρότερο χρονικό διάστημα (6 ημέρες) 23. Σεμία τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη στηνοποία συμμετείχαν 200 ασθενείς με αντιρρο-πούμενη κίρρωση και πυλαία υπέρταση χωρίςμεγάλους κιρσούς εκτιμήθηκε αν οι β-ανα-στολείς μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνορήξης της αντιρρόπησης και θανάτου. Οιασθενείς χωρίστηκαν σε 2 ομάδες. Η μία έλα-βε β-αναστολείς (προπανολόλη ή καρβεδιλό-λη) και η άλλη placebo. Βρέθηκε ότι η χορή-γηση β-αναστολέων για μακρά περίοδο μπο-ρεί να ελαττώσει τον κίνδυνο ρήξης αντιρρό-πησης και να αυξήσει την επιβίωση κυρίωςμέσω της αποτροπής της εμφάνισης ασκίτη24. Η αντιπηκτική αγωγή είναι η θεραπείαεκλογής της οξείας θρόμβωσης της πυλαίαςφλέβας σε μη κιρρωτικούς ασθενείς. Σε μίατυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία συμμετεί-χαν 84 ασθενείς εκτιμήθηκε η αποτελεσματι-κότητα και η ασφάλεια της ριβαροξαμπάνηςσυγκριτικά με την βαρφαρίνη στην αντιμετώ-πιση της οξείας θρόμβωσης της πυλαίας φλέ-βας – μη νεοπλασματικής αιτιολογίας- σεασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση σεέδαφος ηπατίτιδας C. Βρέθηκε ότι η λύση

της θρόμβωσης επετεύχθη σε σημαντικά με-γαλύτερο ποσοστό στην ομάδα ασθενών πουέλαβε ριβαροξαμπάνη. Επίσης, η ομάδα πουέλαβε ριβαροξαμπάνη παρουσίασε βελτίωσηστο ποσοστό βραχυπρόθεσμης επιβίωσηςχωρίς να εμφανίσουν επιπλοκές. Αντιθέτως,οι ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη εμφάνι-σαν επιπλοκές όπως αιμορραγία ανώτερουπεπτικού, ηπατική ανεπάρκεια, μεσεντέριαισχαιμία, υποτροπή και θάνατο 25. Σε μία τυ-χαιοποιημένη μελέτη εκτιμήθηκε η εφαρμογήαιμοστατικής σκόνης άμεσα μετά την εισαγω-γή σε περίπτωση κιρσορραγίας, ως μία πρό-σθετη στη συμβατική αντιμετώπιση τεχνικήπου δεν απαιτεί υψηλό επίπεδο εξειδίκευσης.86 ασθενείς με κιρσορραγία χωρίστηκαν σε 2ομάδες. Και οι 2 ομάδες έλαβαν αρχικά τηναπαραίτητη φαρμακευτική θεραπεία. Στη συ-νέχεια στη μία ομάδα έγινε εφαρμογή αιμο-στατικής πούδρας άμεσα μετά την εισαγωγήστο νοσοκομείο και σε δεύτερο χρόνο (εντός12-24 ωρών) έγινε επεμβατική ενδοσκόπησηενώ η άλλη ομάδα υποβλήθηκε μόνο σε επεμ-βατική ενδοσκόπηση εντός 12- 24 ωρώνεκτός εάν χρειάσθηκε να γίνει ενδοσκόπησηδιάσωσης πριν τις 12 ώρες για τις πολύ σο-βαρές αιμορραγίες. Πρωταρχικό καταληκτικόσημείο ήταν η επίτευξη ενδοσκοπικής αιμό-στασης στις 12-24 ώρες. Βρέθηκε ότι καιστις 2 ομάδες έγινε επιτυχής αιμόσταση στις12-24 ώρες σε όλους τους ασθενείς που δενείχε χρειασθεί να προηγηθεί ενδοσκόπησηδιάσωσης. Η εφαρμογή αιμοστατικής πού-δρας βελτίωσε το ποσοστό επιβίωσης στις 6εβδομάδες 26. Η περίδεση κιρσών με ελαστι-κούς δακτυλίους είναι η θεραπεία εκλογήςτης κιρσορραγίας. Σε κάποιες περιπτώσειςόμως είναι τεχνικά δύσκολο να εφαρμοστεί.Σε μία προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτηστην οποία συμμετείχαν 113 κιρρωτικοί ασθε-νείς που παρουσίασαν κιρσορραγία κατά τηνοποία ήταν αδύνατη η περίδεση των κιρσώνλόγω αθρόας αιμορραγίας που περιόριζε τοοπτικό πεδίο. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 2ομάδες. Στη μία εφαρμόστηκε σκληροθερα-πεία και στην άλλη έγχυση κυανοακρυλικού.Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτηςήταν ο έλεγχος της αιμορραγίας και δευτερο-γενή καταληκτικά σημεία η συχνότητα επα-ναιμορραγίας, επιπλοκών και θανάτου. Το πο-σοστό ελέγχου της αιμορραγίας ήταν σημαν-

257ΗΠΑΡ

τικά υψηλότερο στην ομάδα των ασθενώνπου έγινε έγχυση κυανοακρυλικού ενώ δενυπήρχε σημαντικά στατιστική διαφορά όσοναφορά στα δευτερογενή καταληκτικά σημεία.Συμπερασματικά, και οι δύο μέθοδοι φαίνεταινα είναι αποτελεσματικές ενώ η έγχυση κυα-νοακρυλικού υπερτερεί όσον αφορά στον αρ-χικό έλεγχο της κιρσορραγίας 27.

Η τακτική μέχρι σήμερα για ασθενείς μεανάγκη για μεταμόσχευση καρδίας – πνεύμο-νος, ήταν να μην δέχονται μόσχευμα από δό-τες θετικούς για HCV. Χορηγήθηκε σε 44 δέ-κτες (36 για πνεύμονα και 8 για καρδιά) οσυνδυασμός Sofosbuvir–velpatasvir για 4εβδομάδες, με έναρξη λίγες ώρες πριν τηνμεταμόσχευση. Στους 6 μήνες όλοι οι ασθε-νείς που επανελέγχθηκαν είχαν άριστη λει-τουργία του μοσχεύματος και μη ανιχνεύσιμοHCV. Παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμόςοξειών απορρίψεων στους HCV θετικούςπνεύμονες χωρίς στατιστική σημαντικότητα.Τα αποτελέσματα είναι πολύ ενθαρρυντικάγια αύξηση των μοσχευμάτων καρδίας –πνεύμονος 28.

Χρησιμοποιώντας δεδομένα τριών ετών απότην πενταετή επέκταση της βασικής μελέτηςφάσης 3 POISE αξιολογήθηκε η μακροπρόθε-σμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια τουομπετιχολικού οξέος σε ασθενείς με πρωτο-παθή χολική χολαγγειίτιδα. Στη μελέτη συμ-μετείχαν 217 ασθενείς με πρωτοπαθή χολικήχολαγγειίτιδα και ανεπαρκή ανταπόκριση ήδυσανεξία στο ουρσοδεσοξυχολικό οξύ. Οιασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ει-κονικό φάρμακο, οβετιχολικό οξύ 5 έως 10mg, ή οβετιχολικό οξύ 10 mg μια φορά ημε-ρησίως για 12 μήνες. Κατά τη διάρκεια τηςφάσης επέκτασης, οι ασθενείς έλαβαν προ-σαρμοσμένες δόσεις οβετιχολικού οξέος.Αξιολογήθηκαν οι δείκτες χολόστασης και

ηπατικής βλάβης, η αλκαλική φωσφατάση(ALP), η ολική και η άμεση χολερυθρίνη, και ηασφάλεια του οβετιχολικού οξέος για 48 μή-νες θεραπείας. 193 ασθενείς υποβλήθηκαν σεθεραπεία κατά τη διάρκεια της επέκτασης. Οιτιμές της ALP μειώθηκαν σημαντικά σε σύγ-κριση με την αρχική τιμή όπως και οι τιμέςτης ολικής και της άμεσης χολερυθρίνηςστους 12 μήνες. To οβετιχολικό οξύ ήταν γε-νικά καλά ανεκτό, ενώ ο κνησμός και η κόπω-ση ήταν οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργει-ες. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητεςενέργειες σχετικές με το οβετιχολικό οξύ.Συμπερασματικά, οι ενδιάμεσες αναλύσειςυποδεικνύουν τη μακροπρόθεσμη αποτελε-σματικότητα και ασφάλεια του οβετιχολικούοξέος σε ασθενείς με πρωτοπαθή χολική χο-λαγγειίτιδα οι οποίοι έχουν δυσανεξία ή ανε-παρκή ανταπόκριση στο ουρσοδεσοξυχολικόοξύ 29.

Σε μία μελέτη φάσης ασφάλειας, I-IIa χορη-γήθηκε ιντερλευκίνη IL-2 σε χαμηλή δόση σε46 ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα και βα-ρύτητα μετρίου ως σοβαρού βαθμού, συμπε-ριλαμβανομένης της σκληρυντικής χολαγγει-ίτιδας. Βρέθηκε ότι η IL-2 μπορεί να είναι κα-λά ανεκτή και ότι μπορεί να έχει κλινικό όφε-λος σε ασθενείς με διάφορα αυτοάνοσα νο-σήματα 30.

Η ενδοηπατική χολόσταση της κύησης χαρα-κτηρίζεται από κνησμό της μητέρας και αυξη-μένες συγκεντρώσεις χολικών οξέων στονορό. Σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά θνησι-μότητας, πρόωρης γέννησης και εισαγωγήςστη μονάδα νεογνών.

Το ουρσοδεσοξυχολικό οξύ χρησιμοποιεί-ται ευρέως ως θεραπεία της ενδοηπατικήςχολόστασης της κύησης χωρίς επαρκή βάσητεκμηρίωσης. Σε μια διπλή-τυφλή, πολυκεν-τρική, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό

258 ΗΠΑΡ

ΜεταμόσχευσηΜεταμόσχευση

Πρωτοπαθής χολική Πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα (χολαγγειίτιδα (PBCPBC))

Πρωτοπαθής σκληρυντικήΠρωτοπαθής σκληρυντικήχολαγγειίτιδα (χολαγγειίτιδα (PSCPSC))

Χολόσταση κύησηςΧολόσταση κύησης

φάρμακο μελέτη, συμμετείχαν 605 γυναίκεςμε χολόσταση κύησης, ηλικίας 18 ετών καιάνω και μονής ή δίδυμης κύησης μεταξύ 20και 40 εβδομάδων. Οι συμμετέχουσες έλαβαντυχαία 1:1 ουρσοδεσοξυχολικό οξύ (n=305)ή εικονικό φάρμακο (n=300), χορηγούμενοσε δόση των 500 mg δύο φορές την ημέρα.Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο περιελάμ-βανε είτε περιγεννητικό θάνατο του νεογνού(θάνατος μετά από την τυχαιοποίηση ή θάνα-τος έως 7 ημέρες μετά τη γέννηση), πρόωροτοκετό (<37 εβδομάδες κύησης) ή εισαγωγήστη μονάδα νεογνών για τουλάχιστον 4 ώρες(από τη γέννηση μέχρι το εξιτήριο). Η κύριαανάλυση των αποτελεσμάτων περιελάμβανε304 γυναίκες και 322 βρέφη στην ομάδα ουρ-σοδεσοξυχολικού οξέος και 300 γυναίκες και318 βρέφη στην ομάδα του εικονικού φαρμά-κου. Σε 74 (23%) από τα 322 βρέφη στηνομάδα του ουρσοδεσοξυχολικού οξέος καισε 85 (27%) από τα 318 βρέφη στην ομάδατου εικονικού φαρμάκου προέκυψε ένα απότο προαναφερόμενα καταληκτικά σημεία(προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου 0.85[95% CI 0,62-1,15]). Δύο σοβαρές ανεπιθύμη-τες ενέργειες αναφέρθηκαν στην ομάδα τουουρσοδεσοξυχολικού οξέος και έξι σοβαρέςστην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Καμίασοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια δεν θεωρήθη-κε ότι σχετίζεται με τη θεραπεία 31.

Σε μια μονή-τυφλή τυχαιοποιημένη κλινικήδοκιμή, 36 ασθενείς με PSC και PBC, τυχαι-οποιήθηκαν σε 2 ομάδες. Η μία έλαβε 100 mg/ ημέρα σερτραλίνη και κι η άλλη ριφαμπικίνη300 mg / ημέρα για 4 εβδομάδες. Κατά τηδιάρκεια της περιόδου παρακολούθησης, οκνησμός είχε υποχωρήσει και στις δύο ομά-δες με τη βοήθεια της οπτικής αναλογικήςκλίμακας, αλλά δεν υπήρχαν σημαντικές δια-φορές μεταξύ της σερτραλίνης και της ρι-φαμπικίνης στη διαχείριση του κνησμού (p va-lue = 0,740). Δεν υπήρχε σημαντική διαφοράμεταξύ των δύο ομάδων στις τιμές της χολε-ρυθρίνης (p value = 0,106). Όμως, τα επίπε-δα ALT, AST και ALP βρέθηκαν να διαφέρουνσημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (p value=

0.01). Συμπερασματικά, δεν υπήρχε διαφοράμεταξύ της σερτραλίνης και της ριφαμπικίνηςστη βελτίωση του κνησμού, ενώ η σερτραλίνηείχε μικρότερη επίδραση στις τιμές των ηπα-τικών ενζύμων και επομένως φαίνεται να είναιασφαλέστερη από τη ριφαμπικίνη 32.

Tα αυτοδιαστελλόμενα μεταλλικά stents(SEMS) χρησιμοποιούνται ευρέως σε ασθε-νείς με ανεγχείρητες κακοήθεις αποφράξειςτων χοληφόρων αγγείων, αν και συχνά απο-φράσσονται λόγω επέκτασης του όγκου. Σεμία προοπτική μελέτη στην οποία συμμετεί-χαν 106 ασθενείς με απόφραξη χοληφόρωναπό κακοήθεις όγκους συγκρίθηκε η αποτε-λεσματικότητα και η ασφάλεια του επικαλυμ-μένου μεταλλικού stent (CMS) με αυτή ενόςνέου μεταλλικού stent που απελευθερώνειπακλιταξέλη μαζί με καπρικό νάτριο (MSCPM-III). Τοποθετήθηκαν MSCPM-III σε 54 ασθε-νείς και CMS σε 51 ασθενείς. Οι ασθενείςέλαβαν συστηματικά σχήματα χημειοθεραπεί-ας σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά της νόσουτους. Απόφραξη του stent συνέβη σε 14ασθενείς που έλαβαν MSCPM-III και σε 11ασθενείς που έλαβαν CMS. Ο χρόνος υπο-τροπής της απόφραξης των χοληφόρων(RBO) και ο χρόνος επιβίωσης δεν διέφερανσημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (Ρ = 0,84και Ρ = 0,29 αντίστοιχα). Ωστόσο, το μέγεθοςτου όγκου δύο μήνες μετά την τοποθέτησητου stent μειώθηκε σημαντικά στους ασθενείςτης ομάδας MSCPM-III με καρκίνο χοληφό-ρου πόρου ή σε αυτούς που παρουσίασανμετανάστευση του stent, σε σύγκριση με τηνομάδα CMS. Επιπλοκές, όπως χολαγγειίτιδακαι παγκρεατίτιδα παρατηρήθηκαν και στιςδύο ομάδες33.


1. LEE HW, PARK JY, LEE JW, et al: Long-termEfficacy of Tenofovir Disoproxil FumarateMonotherapy for Multidrug-Resistant Chronic H-BV infection. Clin Gastroenterol Hepa-tol 2019;17:1348-55.

259ΗΠΑΡ

ΚνησμόςΚνησμός

Κακοήθεις στενώσεις Κακοήθεις στενώσεις χοληφόρωνχοληφόρων

2. AHN SH, KIM W, JUNG YK, et al: Efficacy andSafety of Besifovir Dipivoxil Maleate ComparedWith Tenofovir Disoproxil Fumarate in Treat-ment of Chronic Hepatitis B Virus Infection. ClinGastroenterol Hepatol 2019;17:1850-59.

3. LIEM KS, FUNG S, WONG DK, et al: Limitedsustained response after stopping nucleos(t)ideanalogues in patients with chronic hepatitis B: re-sults from a randomised controlled trial (TorontoSTOP study). Gut 2019;68:2206-13.

4. BONI C, JANSSEN HLA, ROSSI M, et al: Com-bined GS-4774 and Tenofovir Therapy Can Im-prove HBV-Specific T-Cell Responses in PatientsWith Chronic Hepatitis. Gastroenterology 2019;157:227-41.

5. YUEN MF, GANE EJ, KIM DJ, et al: AntiviralActivity, Safety, and Pharmacokinetics of CapsidAssembly Modulator NVR 3-778 in Patients withChronic HBV Infection. Gastroenterolo-gy 2019;156:1392-1403.

6. ZEUZEM S, BORGEOIS S, GREENBLOOM S,et al. JNJ-4178 (AL-335, Odalasvir, and Simepre-vir) for 6 or 8 Weeks in Hepatitis C Virus-Infect-ed Patients Without Cirrhosis: OMEGA-1. Hepa-tology 2019;69:2349-63.

7. TORRES HA, ECONOMIDES MP, ANGELI-DAKIS G, et al: Sofosbuvir-Based Therapy in He-patitis C Virus-Infected Cancer Patients: AProspective Observational Study. Am J Gastroen-terol 2019;114:250-57.

8. LOK AS, SULKOWSKI MS, KORT JJ et al: Effi-cacy of Glecaprevir and Pibrentasvir in PatientsWith Genotype 1 Hepatitis C Virus InfectionWith Treatment Failure After NS5A InhibitorPlus Sofosbuvir Therapy. Gastroenterolo-gy 2019;157:1506-17.

9. ASSELAH T, LEE SS, YAO BB, et al: Efficacyand safety of glecaprevir/pibrentasvir in patientswith chronic hepatitis C virus genotype 5 or 6 in-fection (ENDURANCE-5,6): an open-label, mul-ticentre, phase 3b trial. Lancet Gastroenterol He-patol 2019; 4:45-51.

10. LEE BS, SONG MJ, KWON JH, et al: Efficacyand Safety of Daclatasvir and Asunaprevir in Pa-tients with Hepatitis C Virus Genotype 1b Infec-tion on Hemodialysis. Gut Liver 2019;13:191-96.

11. Shiha G, Esmat G, Hassany M, et al. Ledi-pasvir/sofosbuvir with or without ribavirin for 8or 12 weeks for the treatment of HCV genotype4 infection: results from a randomised phase IIIstudy in Egypt. Gut 2019 ;68:721-728.

12. SCHÜBEL R, NONNENMACHER Τ, DIS-ORN SOOKTHAI et al: Nutrients 2019; 11: 544.

13. OSHAKBAYEV K, BIMBETOV Β, MANEKEN-OVA et al: Curr Med Res Opin 2019 ; 35: 1307-1308.

14. SCHWIMMER JB, UGALDE-NICALO Ρ,WELSH J et al: JAMA 2019 ; 321 (3), 256-265 .

15. ABDELBASSET WK, TANTAWY SA, KAMELDM et al: Medicine (Baltimore) 2019; 98: e14918.

16. Anushiravani A, Haddadi N, Pourfarmanbar M,et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019 ; 31: 613-617.

17. DEIBERT P, LAZARO A, SCHAFFNER D, etal: World J Gastroenterol 2019 ; 25: 1116-1131.

18. HARRISON SA, BASHIR M, GUY C, et al:Lancet 2019;394 (10213):2012-2024 .

19. SANYAL A, CHARLES E, NEUSCHWAN-DER-TETRI B et al: Lancet 2019 ; 392 (10165) :2705-2717.

20. SHIMIZU M, SUZUKI K, KATO K, et al: Dia-betes Obes Metab 2019 ; 21: 285-292.

21. CHAMBERS ES, BYRNE C, RUGYENDO A,et al: Diabetes Obes Metab 2019; 21 : 372-376.

22. ABD-ELSALAM S , ARAFA M , ELKADEEMM et al: Randomized-controlled Trial of Metho-carbamol as a Novel Treatment for MuscleCramps in Cirrhotic Patients Eur J GastroenterolHepatol 2019; 31: 499-502.

23. YOSRY A, SOLIMAN Z, ELETREBY R et al:Oral Midodrine Is Comparable to Albumin Infu-sion in Cirrhotic Patients With Refractory AscitesUndergoing Large-Volume Paracentesis: Resultsof a Pilot Study. Eur J Gastroenterol Hepatol2019; 31, 345-351.

24. VILLANUEVA C, ALBILLOS A, GENESCÀ Jet al: β Blockers to Prevent Decompensation ofCirrhosis in Patients With Clinically SignificantPortal Hypertension (PREDESCI): A Ran-domised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Mul-ticentre Trial Lancet 2019; 393 (10181): 1597-160.

25. SHAABAN HANAFY A , ABD-ELSALAM S ,M DAWOUD M. Randomized Controlled Trialof Rivaroxaban Versus Warfarin in the Manage-ment of Acute Non-Neoplastic Portal VeinThrombosis. Vascul Pharmacol 2019; 113: 86-91.

26. IBRAHIM Μ , EL-MIKKAWY A , ABDELHAMID M et al: Early Application of Haemosta-tic Powder Added to Standard Management forOesophagogastric Variceal Bleeding: A Ran-domised Trial. Gut 2019; 68, 844-85.

27. ELSEBAEY M, TAWFIK M, EZZAT S et al:Endoscopic Injection Sclerotherapy Versus N-Butyl-2 Cyanoacrylate Injection in the Manage-ment of Actively Bleeding Esophageal Varices: ARandomized Controlled Trial BMC Gastroenterol

260 ΗΠΑΡ

2019; 19: 23 Woolley Α, Singh Σ, Goldberg H etal. Heart and Lung Transplants from HCV In-fected Donors to Uninfected Recipients. N Engl JMed 2019; 380: 1606-1617

28. TRAUNER M, NEVENS F, SHIFFMAN M etal: Long-term efficacy and safety of obeticholicacid for patients with primary biliary cholangitis:3-year results of an international open-label ex-tension study. Lancet Gastroenterology Hepatology2019; 4:445-53.

29. ROSENZWAJG M, LORENZON R, CACOUBP et al: Immunological and clinical effects of low-dose interleukin-2 across 11 autoimmune diseasesin a single, open clinical trial. Ann Rheum Dis2019; 78:209-17.

30. CHAPPELL LC, BELL JL, SMITH A et al: Ur-sodeoxycholic acid versus placebo in women withintrahepatic cholestasis of pregnancy (PITCHES):a randomised controlled trial. Lancet 2019;394:849-60.

31. ATAEI S, KORD L, LARKI A et al. Comparisonof Sertraline with Rifampin in the treatment of C-holestatic Pruritus: A Randomized Clinical Trial.Rev Recent Clin Trials 2019;14:217-23.

32. JANG SI, LEE KT, CHOI JS et al: Efficacy of apaclitaxel-eluting biliary metal stent with sodiumcaprate in malignant biliary obstruction: aprospective randomized comparative study. En-doscopy. 2019 Sep;51(9):843-851. doi: 10.1055/a-0754-5763. Epub 2018 Nov 9.

261ΗΠΑΡ

263ΠΑΓΚΡΕΑΣ

• Υπόθετο δικλοφενάκης για την πρόληψη της οξείας παγκρεταίτιδας με-τά από ERCP

• Τριμεθαδιόνη στη λιθόλυση σε ασθενείς με χρόνια ασβεστοποιό παγ-κρεατίτιδα. Αναστολέας PARP(olaparib) σε μεταστατικό καρκίνο παγ-κρέατος

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

ΠάγκρεαςΠάγκρεας

Β. Γκάγκαρη, Σ. Μιχόπουλος

Η οξεία παγκρεατίτιδα είναι σημαντική επι-πλοκή της ΕRCP. Η χορήγηση μη στερινοει-δών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ)από του ορθού μειώνει τη συχνότητα εμφάνι-σης παγκρεατίτιδας. Σε μία τυχαιοποιημένηπροοπτική μελέτη εξετάστηκε αν ο συνδυα-σμός υπόθετου δικλοφενάκης με τη λήψηυπογλώσσιου νιτρώδους είναι πιο αποτελε-σματικός στην πρόληψη της οξείας παγκρεα-τίτιδας μετά από ERCP. Στη μελέτη συμμετεί-χαν 900 ασθενείς και χωρίστηκαν σε 2 ομά-δες. Η μία ομάδα έλαβε μόνο υπόθετο δικλο-φενάκης αμέσως μετά την ERCP και η άλληομάδα έλαβε επιπρόσθετα υπογλώσσιο νι-τρώδες αμέσως πριν την ERCP. Βρέθηκε ότιο συνδυασμός δικλοφενάκης και νιτρώδουςείναι πιο αποτελεσματικός στην πρόληψη τηςοξείας παγκρεατίτιδας μετά από ERCP ενώδεν περιγράφηκε καμία ανεπιθύμητη ενέργειαπου να συνδέεται με τον συνδυαστική αγωγήμε τα δύο φάρμακα1. Σε μία τυχαιοποιημένηδιπλή-τυφλή προοπτική μελέτη εξετάστηκε ηαποτελεσματικότητα της προφυλακτικής χο-ρήγησης δικλοφενάκης στην πρόληψη οξείαςπαγκρεατίτιδας μετά από ERCP. Στη μελέτησυμμετείχαν 100 ασθενείς που χωρίσθηκανσε 5 υποομάδες: δικλοφενάκη από του στό-ματος, υπό μορφή υποθέτου, σε ενδομυική ήενδοφλάβιο χορήγησή και placebo. Βρέθηκεότι η χορήγηση δικλοφενάκης από το ορθόυπερέχει καθώς σε αυτή την ομάδα παρατη-ρήθηκαν σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά εμ-φάνισης παγκρεατίτιδας και κοιλιακού άλ-γους μετά από ERCP2. H χορήγηση υπόθε-των ινδομεθακίνης πριν ή μετά από τη διενέρ-γεια ERCP έχει βρεθεί ότι είναι χρήσιμη στηνπρόληψη της εμφάνισης παγκρεατίτιδας μετάαπό ERCP. Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτηστην οποία συμμετείχαν 160 ασθενείς εξετά-σθηκε αν υπερέχει η χορήγηση μονής δόσηςινδομεθακίνης συγκριτικά με τη χορήγηση δι-πλής δόσης. Βρέθηκε ότι μία δόση ινδομεθα-κίνης από το ορθό αμέσως μετά τη διενέρ-γεια ERCP είναι ικανή για την πρόληψη παγ-κρεατίτιδας. Παρόλα αυτά ο δύσκολος καθε-τηριασμός αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμ-φάνισης παγκρεατίτιδας ακόμα και παρά τηχρήση ινδομεθακίνης3. Σε μία μελέτη δοκιμά-στηκε η αποτελεσματικότητα της τριμεθαδιό-νης (ενός αντιεπηλιπτικού φαρμάκου) στη λι-θόλυση σε ασθενείς με χρόνια ασβεστοποιό

παγκρεατίτιδα οι οποίοι δεν ανταποκρίνονταιστην εξωσωματική λιθοτριψία και στην ενδο-σκοπική αντιμετώπιση ή είναι ακατάλληλοι γιααυτές. Στους 13 από τους 15 ασθενείς παρα-τηρήθηκε επιτυχής λιθόλυση (ολική στους 10και μερική στους 3). Επίσης, Ο BMI αυξήθηκεστους ασθενείς μετά από την επιτυχή λιθόλυ-ση. Τέλος, δεν παρατηρήθηκε κανενός είδουςοργανική ανεπάρκεια. Συμπερασματικά η τρι-μεθιαδόνη φαίνεται να είναι μία αποτελεσμα-τική μη επεμβατική συμπληρωματική θερα-πεία για ασθενείς με χρόνια ασβεστοποιόπαγκρεατίτιδα οι οποίοι δεν ανταποκρίνονταιστην εξωσωματική λιθοτριψία και στην ενδο-σκοπική αντιμετώπιση ή είναι ακατάλληλοι γιααυτές4. Οι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνοπαγκρέατος (ΚΠ) και μεταλλάξεις BRCA1 ή 2αποτελούν μια μικρή υπο-ομάδα των ασθενώνμε ΚΠ. Το olaparib (300mgX2/ημ), αναστολέ-ας PARP, έδειξε στη διπλή τυφλή, τυχαιοποι-ημένη φάσης 3 μελέτη POLO, ότι μεγαλύτε-ρο ποσοστό ασθενών (>10%) αυτής της υπο-ομάδας που είχαν σταθεροποιηθεί από τηνχημειοθεραπεία ήταν χωρίς πρόοδο νόσουστα 2 έτη. Η μελέτη είναι η πρώτη που δείχνειεπιτυχία στοχευμένης θεραπείας σε ασθενείςμε ΚΠ που πέτυχαν σταθεροποίηση με άλαταπλατίνας. Το πρόβλημα είναι ότι το ποσοστόμε μεταλλάξεις BRCA1 ή 2 είναι μικρό5.


1. TOMODA T, KATO H, UEKI T et al: Combina-tion of Diclofenac and Sublingual Nitrates Is Su-perior to Diclofenac Alone in Preventing Pancre-atitis After Endoscopic Retrograde Cholan-giopancreatography. Gastroenterology 2019;156:1753-60.

2. GERACI G, PALUMBO VD, D’ORAZIO B etal: Rectal Diclofenac administration for preven-tion of post-Endoscopic Retrograde Cholangio-Pancreatography (ERCP) acute pancreatitis.Randomized prospective study. Clin Ter 2019;170:e332-e336.

3. LAI JH, HUNG CY, CHU CH et al: A random-ized trial comparing the efficacy of single-doseand double-dose administration of rectal in-domethacin in preventing post-endoscopic retro-grade cholangiopancreatography pancreatitis.Medicine (Baltimore). 2019 May; 98:e15742.

4. HAMANO K, NODA A, IBUKI E et al: Oral

264 ΠΑΓΚΡΕΑΣ

Litholysis in Patients with Chronic Calcific Pan-creatitis Unresponsive to or Ineligible for Extra-corporeal Shock Wave Lithotripsy and Endoscop-ic Therapy. Digestion 2019;100:55-63.

5. GOLAN T, HAMMEL P, RENI M et al: Mainte-nance Olaparib for Germline BRCA-MutatedMetastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med2019;381:317-27.

265ΠΑΓΚΡΕΑΣ

Νοσήματα κατώτερου πεπτικούσυστήματος

Νοσήματα κατώτερου πεπτικούσυστήματος

Γ. Αξιάρης, Ε. Ζαμπέλη

• Η τοπική έγχυση βλαστοκυττάρων για την αντιμετώπιση των περιπρω-κτικών συριγγίων είναι μία νέα μέθοδος υψηλού κόστους και ικανοποι-ητικής αποτελεσματικότητας

• Η ολική παρεντερική σίτιση που είναι αποτελεσματική θεραπεία γιατην ενεργό νόσο Crohn στα παιδιά σχετίζεται με κακή ανοχή στον ενή-λικο πληθυσμό. Επιχειρείται η διαμόρφωση διατροφικών σχημάτων μεπαρόμοια σύνθεση αλλά με λιγότερο στερητικό χαρακτήρα ώστε η δια-τροφική θεραπεία να έχει διείσδυση και σε ενήλικες

• Η αντί-ιντερλευκίνη 6 χορηγήθηκε με επιτυχία για την επαγωγή τηςύφεσης στην νόσο Crohn αλλά σημειώνονται ζητήματα ασφάλειας

• Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της ανταλιμουμάμπης σε ασθε-νείς με νόσο Crohn που δεν είχαν λάβει θεραπεία με βιολογικούς παρά-γοντες είναι καλύτερη στις περιπτώσεις με βραχύτερη διάρκεια νόσου

• Η σκωληκοειδεκτομή οδηγεί σε ύφεση ένα τρίτο περίπου των ασθενώνμε ανθεκτική ελκώδη κολίτιδα

• Η βεντολιζουμάμπη φαίνεται να υπερέχει της ανταλιμουμάμπης στηναντιμετώπιση ασθενών με ελκώδη κολίτιδα στην πρώτη head to headμελέτη που συνέκρινε βιολογικούς παράγοντες

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Νόσος CrohnΜία ανοιχτή μελέτη φάσης 3 ενέταξε προ-οπτικά 101 ασθενείς με ενεργό νόσο (που κα-θορίστηκε με βάση κλινικό και ενδοσκοπικόδείκτη) που έλαβαν βεντολιζουμάμπη. Οι μι-σοί περίπου ασθενείς είχαν προηγούμενηαποτυχία σε έναν ή περισσότερους αντί-TNFπαράγοντες και το 44% των ασθενών είχανενδοσκοπικά σοβαρή νόσο. Τα καταληκτικάσημεία της μελέτης ήταν η ενδοσκοπική,ιστολογική και απεικονιστική ανταπόκριση τηςνόσου κατά την εβδομάδα 26 και εν συνεχείαγια ένα σκέλος της μελέτης την εβδομάδα 52.17,9% των δύσκολων αυτών ασθενών οδηγή-θηκε σε ενδοσκοπική ύφεση την εβδομάδα52. Παράγοντες ανεπαρκούς ανταπόκρισηςήταν η προηγούμενη αποτυχία σε αντί-TNFπαράγοντες καθώς και η σοβαρή έναντι τηςμέτριας ενεργότητας νόσος. Τα ποσοστά εν-δοσκοπικής επούλωσης ήταν υψηλότεραπροϊόντος του χρόνου και για το κόλον έναντιτου λεπτού εντέρου1.

Η έγχυση καλλιεργημένων βλαστοκυττά-ρων προερχόμενων από λιπώδη ιστό, σε πε-ριπρωκτικά συρίγγια, είναι αποτελεσματικήσε επιλεγμένες περιπτώσεις. Η μέθοδος είναιχρονοβόρα και κυρίως υψηλού κόστους. Μίαομάδα από την Δανία εφάρμοσε την μέθοδοαποσπώντας βλαστοκύτταρα με λιποαναρρό-φηση από κάθε άρρωστο με το πλεονέκτηματης άμεσης διάθεσής τους. Το 57% των 21ασθενών οδηγήθηκε σε πλήρη σύγκλειση τωνσυριγγίων 6 μήνες μετά την τελευταία έγχυ-ση. Η εκτίμηση της ανταπόκρισης βασίστηκεσε κλινικά και απεικονιστικά (MRI) κριτήρια.Το 43% των ασθενών χρειάστηκαν μόνο μίασυνεδρία. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέρ-γεια ήταν η πρωκταλγία2.

Η ποιότητα ζωής των ασθενών μετά τηνεντερεκτομή μελετήθηκε τις εβδομάδες 24και 52 με βάση τα ερωτηματολόγια SIBDQ-9και EQ-5D. 61 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν καιέλαβαν προφύλαξη με αζαθειοπρίνη ή ανταλι-μουμάμπη. Όλοι οι ασθενείς βελτίωσαν ση-μαντικά την ποιότητα ζωής τους κατά τα δύο

χρονικά σημεία σε σύγκριση με την αναφορά,είτε έλαβαν αζαθειοπρίνη είτε ανταλιμουμάμ-πη. Μόνο ασθενείς με ενδοσκοπική ύφεση κα-τέγραψαν σημαντική βελτίωση ως προς τηνποιότητα ζωής τους 1 έτος μετά το χειρουρ-γείο. Η παρακολούθηση των ασθενών μετεγ-χειρητικά βασίζεται στην ενδοσκόπηση καθώςτα ευρήματά της σχετίζονται με τον κίνδυνοκλινικής υποτροπής και όπως υποδεικνύει ηανωτέρω μελέτη και με την ποιότητα ζωήςτων ασθενών3.

Η μόνη τεκμηριωμένη διατροφική θερα-πεία για την νόσο είναι η αποκλειστική εντερι-κή σίτιση, η οποία όμως έχει χαμηλά ποσοστάανοχής. Αυτό το σχήμα συγκρίθηκε με ένασχήμα διατροφής που έχει παρόμοια σύνθε-ση με αυτό της αποκλειστικής σίτισης (foodbased diet, CD-TREAT). Η δίαιτα εφαρμόστη-κε σε ποντίκια, υγιείς ενήλικες και παιδιά μενόσο Crohn. Οι παράμετροι που εξετάστηκανήταν η επίδραση στο μικροβίωμα και τηνφλεγμονή καθώς και η κλινική κατάσταση τωνυποκειμένων. Οι ενήλικοι ανέχτηκαν το σχήμαδιατροφής καλύτερα από την αποκλειστικήεντερική σίτιση. Από τα 5 παιδιά που έλαβανμέρος στην μελέτη, 60% ήταν σε ύφεση σε 8εβδομάδες με συνοδό σημαντική μείωση καιτης τιμής της καλπροτεκτίνης. Η επίδρασηστο μικροβίωμα και την φλεγμονή δεν διέφε-ρε μεταξύ των δύο σχημάτων4.

Μία μελέτη φάσης 2 εξέτασε την αποτε-λεσματικότητα και την ασφάλεια μίας αντί-ιντερλευκίνης 6 (PF-04236921) σε αποτυ-χόντες στους αντί-TNF. Στα πλαίσια της επα-γωγής ύφεσης χορηγήθηκαν υποδόρια 3διαφορετικές δόσεις του φαρμάκου ή εικονι-κό σε 249 ασθενείς την ημέρα 1 και 28. Ηδόση των 200mg εγκαταλείφθηκε λόγω ανε-πιθύμητων ενεργειών. Στα πλαίσια του ανοι-χτού σκέλους της μελέτης 191 ασθενείς έλα-βαν το φάρμακο ανά 8 εβδομάδες μέχρι τηνεβδομάδα 48. Σημαντικά περισσότεροι ασθε-νείς που έλαβαν το φάρμακο ανταποκρίθη-καν (περίπου οι μισοί) ή οδηγήθηκαν σε ύφε-ση (περίπου 1/3) τις εβδομάδες 8 και 12, σεσύγκριση με όσους έλαβαν εικονικό. Σχετικάμε τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρ-θηκαν οι συνήθεις ήταν επιδείνωση της νό-σου, ρινοφαρυγγίτιδα και κοιλιακό άλγος,ενώ οι συγγραφείς εφιστούν την προσοχή σεπεριπτώσεις αποστήματος και διάτρησης

268 ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΠΕΠΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Ιδιοπαθείς φλεγμονώδειςΙδιοπαθείς φλεγμονώδειςνόσοι του εντέρου (ΙΦΝΕ)νόσοι του εντέρου (ΙΦΝΕ)

που σχετίζονται με τον μηχανισμό δράσηςτου φαρμάκου5.

Η αντιμετώπιση 143 ασθενών με ειλεοκο-λική, μη στενωτική νόσο που δεν ανταποκρί-νεται στην συμβατική θεραπεία με λαπαρο-σκοπική εξαίρεση ήταν συγκρίσιμη με τηνχορήγηση ινφλιξιμάμπης ως προς την βελτίω-ση της ποιότητας ζωής σύμφωνα με πολυκεν-τρική μελέτη που διεξήχθη σε Ολλανδία καιΒρετανία. Επιπροσθέτως, φαίνεται ότι τα κό-στη της χειρουργικής επιλογής είναι χαμηλό-τερα. Οι συγγραφείς καταλήγουν ότι το εκλε-κτικό χειρουργείο φαίνεται να είναι πιο συμ-φέρουσα επιλογή σε σύγκριση με την επιλο-γή του βιολογικού παράγοντα6.

Μία πολυκεντρική, διπλή τυφλή τυχαι-οποιημένη μελέτη συνέκρινε το βιοομοειδέςτης ινφλιξιμάμπης CT-P13 σε 308 ασθενείςπου είχαν αποτύχει σε συμβατικές θεραπείες.Οι άρρωστοι τυχαιοποιήθηκαν σε 4 διαφορε-τικά σκέλη και έλαβαν κάθε δυνατό συνδυα-σμό ινφλιξιμάμπης και βιοομοειδούς. Η αλλα-γή γινόταν την εβδομάδα 30 και η διάρκειατης μελέτης ήταν μέχρι την εβδομάδα 54. Τοπρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η μεί-ωση του CDAI κατά ≥70 μονάδες την εβδομά-δα 6 και ήταν συγκρίσιμη για τους δύο παρά-γοντες. Κατά την διάρκεια της μελέτης τα 2/3των ασθενών εκδήλωσαν μία τουλάχιστο ανε-πιθύμητη ενέργεια που σχετίστηκε με την θε-ραπεία και αυτό το ποσοστό αφορούσε εξί-σου και τις 4 ομάδες. Το βιοομοειδές της ιν-φλιξιμάμπης δεν είναι κατώτερο του πρωτό-τυπου φαρμάκου7.

Η ουστεκινουμάμπη είναι αποτελεσματι-κή θεραπεία για την μέτρια προς σοβαρή νό-σο. Σε 251 ασθενείς που συμμετείχαν στις εγ-κριτικές μελέτες του φαρμάκου αναλύθηκαντα ιστολογικά δεδομένα. Ελήφθησαν βιοψίεςαπό ειλεό, σπληνική καμπή και ορθό κατά τιςεβδομάδες 0,8 και 44. Η ιστολογική ενεργό-τητα αξιολογήθηκε με βάση την κλίμακα Glo-bal Histology Activity Scores (GHASs). Τηνεβδομάδα 8, οι ασθενείς που έλαβαν το φάρ-μακο είχαν σημαντική μείωση του δείκτη ιστο-λογικής ενεργότητας σε σύγκριση με όσουςέλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διατήρηση τουκαλού αποτελέσματος όμως μέχρι την εβδο-μάδα 44 αφορούσε κυρίως όσους έλαβαν τηνουστεκινουμάμπη ανά 8 εβδομάδες έναντιαυτών που έλαβαν το φάρμακο ανά 12 εβδο-

μάδες. Η μελέτη έχει περιορισμούς και επι-πλέον, δεν γνωρίζουμε ακόμα την σημασίατης ιστολογικής βελτίωσης σε βάθος χρό-νου8.

Σε παιδιατρικό πληθυσμό εξετάστηκε ηθέση της αζιθρομυκίνης στην επίτευξη ύφε-σης σε ήπια προς μέτρια νόσο. 71 παιδιά τυ-χαιοποιήθηκαν και έλαβαν είτε μετρονιδαζόληγια 8 εβδομάδες είτε μετρονιδαζόλη σε συν-δυασμό με αζιθρομυκίνη (σε σχήμα 5 ημέρεςτην εβδομάδα για 4 εβδομάδες και εν συνε-χεία 3 ημέρες την εβδομάδα για άλλες 4εβδομάδες). Όσοι δεν ανταποκρίθηκαν απότην ομάδα της μετρονιδαζόλης μπορούσαννα λάβουν «ανοιχτά» αζιθρομυκίνη. Σημαντικάπερισσότεροι ασθενείς που έλαβαν τον συν-δυασμό οδηγήθηκαν σε ύφεση και μείωσαντην τιμή της καλπροτεκτίνης την εβδομάδα 8.Περί το 80% των αποτυχόντων της ομάδαςτης μετρονιδαζόλης που έλαβε αζιθρομυκίνηείχε ύφεση της νόσου9.

Η αντιμετώπιση της συριγγικής νόσουCrohn είναι ασθενώς τεκμηριωμένη και συχνάαμφιλεγόμενη. Από την καταγραφή GETAIDανευρέθησαν 156 ασθενείς που έλαβαν αντί-TNF για συριγγική νόσο. Μετά από 3,5 έτη43% των ασθενών υποβλήθηκαν σε μείζοναχειρουργική επέμβαση. Η πιθανότητα να μηχρειαστούν χειρουργείο στην πορεία τουχρόνου ήταν 83% τον πρώτο χρόνο και 51%τον πέμπτο χρόνο. Οι παράμετροι που σχετί-στηκαν με υψηλό κίνδυνο χειρουργείου ήτανη χαμηλή αλβουμίνη, η υψηλή CRP, η ύπαρξηστένωσης και η ύπαρξη αποστήματος κατάτην διάγνωση. Παρότι η θεραπεία φαίνεται νααπομακρύνει τον κίνδυνο χειρουργείου, το1/5 των ασθενών ανέπτυξε απόστημα, 4ασθενείς εκδήλωσαν κακοήθεια (3 καρκίνολεπτού εντέρου) και 1 ασθενής απεβίωσε απόσηπτική καταπληξία λίγους μήνες μετά τηνέναρξη της θεραπείας10.

Στα πλαίσια της μελέτης PYRAMID μελε-τήθηκε η μακροχρόνια (μέχρι 6 έτη) αποτελε-σματικότητα και ασφάλεια της ανταλιμου-μάμπης σε 2057 ασθενείς με μέτρια προς σο-βαρή νόσο, χωρίς προηγούμενη εμπειρία βιο-λογικών παραγόντων. Όλες οι παράμετροιπου αξιολογήθηκαν {Physician’s Global As-sessment (PGA), κλινική ύφεση (HBI < 5), Sh-ort Inflammatory Bowel Disease Questionnaire(SIBDQ) και Work Productivity and Activity Im-

269ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΠΕΠΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

pairment (WPAI) questionnaire} βελτιώθηκανμε την πρόοδο του χρόνου. Η αποτελεσματι-κότητα δεν φάνηκε να επηρεάζεται από τηνσυγχορήγηση ανοσοκατασταλτικών, ενώ ηβραχύτερη διάρκεια νόσου σχετίστηκε με κα-λύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Σοβαρέςλοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 11% των ασθε-νών, ενώ ο κίνδυνος κακοήθειας, λεμφώμα-τος ή απομυελίνωσης ήταν μικρός11.

Η μελέτη PANTS (personalized anti-TNFtherapy in Crohn’s disease study) είναι μίαπροοπτική μελέτη παρατήρησης 995 ασθε-νών με φλεγμονώδη νόσο, χωρίς εμπειρία αν-τί-TNF, που έλαβαν ινφλιξιμάμπη ή ανταλι-μουμάμπη από το 2013 έως το 2016. Ως απο-τυχία στο φάρμακο ορίστηκε η μη ανταπόκρι-ση την εβδομάδα 14 (23,8%), η μη επίτευξηύφεσης την εβδομάδα 54 (63,1%) και η διακο-πή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητου συμβά-ματος (7,8%). Αντισώματα αναπτύχθηκαν σε62,8% των ασθενών που έλαβαν ινφλιξιμάμπηκαι 28,5% των ασθενών που έλαβαν ανταλι-μουμάμπη. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση,ο μόνος παράγοντας που προέβλεψε τηνπρωτογενή μη ανταπόκριση ήταν τα χαμηλάεπίπεδα φαρμάκου την εβδομάδα 14. Ο ίδιοςπαράγοντας προέβλεψε και την απουσία ύφε-σης την εβδομάδα 54. Ειδικά για την ινφλιξι-μάμπη και η συγχορήγηση ανοσοκατασταλτι-κών ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παρά-γοντας ύφεσης την εβδομάδα 54. Ιδανικήσυγκέντρωση φαρμάκου για την επίτευξηύφεσης τόσο την εβδομάδα 14 όσο και τηνεβδομάδα 54 ήταν για την ινφλιξιμάμπη τα7mg/l και για την ανταλιμουμάμπη τα 12mg/l.Η αποτυχία της θεραπείας με αντί-TNF σχετί-ζεται με την συγκέντρωση του φαρμάκου καιεν μέρει με την ανοσογονικότητα12.

Ελκώδης κολίτιδαΗ πολυκεντρική μελέτη VARSITY συνέκρινετην βεντολιζουμάμπη με την ανταλιμουμάμ-πη σε 769 ασθενείς με μέτρια προς σοβαρήελκώδη κολίτιδα (head to head). Προηγούμε-νη έκθεση σε αντί-TNF (άλλο από την ανταλι-μουμάμπη) είχε το 25% των ασθενών. Η εντα-τικοποίηση δεν επιτρεπόταν σε καμία από τιςδύο ομάδες. Την εβδομάδα 52 σημαντικά πε-ρισσότεροι ασθενείς στην ομάδα της βεντολι-ζουμάμπης ήταν σε ύφεση σε σύγκριση με

την ομάδα της ανταλιμουμάμπης (31,3% vs22,5%, p=0,006). Σημαντικά περισσότεροιασθενείς που έλαβαν βεντολιζουμάμπη είχανενδοσκοπική βελτίωση (39,7% vs. 27,7%, p<0,001). Αντίθετα, λιγότεροι ασθενείς υπόβεντολιζουμάμπη ήταν σε ύφεση χωρίς κορτι-κοειδή. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορέςως προς την ασφάλεια παρότι οι λοιμώξειςκαι οι σοβαρές λοιμώξεις καταγράφηκαν λι-γότερο συχνά στην ομάδα της βεντολιζου-μάμπης13.

Η μελέτη UNIFI αποτελεί την εγκριτικήμελέτη για την αποτελεσματικότητα της ου-στεκινουμάμπης στην ελκώδη κολίτιδα. 961ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο διαφορε-τικά σχήματα του φαρμάκου ή εικονικούφαρμάκου μέχρι την εβδομάδα 8. Όσοι αν-ταποκρίθηκαν τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου καιέλαβαν υποδορίως τον βιολογικό παράγονταανά 8 ή 12 εβδομάδες. Οι μισοί περίπουασθενείς δεν είχαν εκτεθεί ποτέ σε βιολογι-κές θεραπείες. Τα πρωτογενή καταληκτικάσημεία ήταν η κλινική ύφεση την εβδομάδα 8και 44 που επιτεύχθηκε σε σημαντικά περισ-σότερους ασθενείς που έλαβαν το φάρμακοσε σύγκριση με το εικονικό {εβδομάδα 8:15,6% και 15,5% vs 5,3%, p<0,001 και εβδο-μάδα 44: ανά 12 weeks 38,4% και ανά 8εβδομάδες 43,8% vs 24,0%, p = 0,002 καιp<0,001}. Σημειώνονται 2 θάνατοι από κιρ-σορραγία και ARDS καθώς και 7 κακοήθειεςεκ των οποίων 3 μη μελανωματικοί καρκίνοιδέρματος14.

Σε μία μελέτη φάσης 2 χορηγήθηκε υπο-δόρια η αντί-ιντεγκρίνη α4β7 αμπριλουμάμ-πη σε 354 ασθενείς με μέτρια προς σοβαρήνόσο, ανθεκτική σε κλασικές θεραπείες. Τοφάρμακο χορηγήθηκε σε διάφορες δόσεις.Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλα-βαν τις μεγαλύτερες δόσεις οδηγήθηκαν σεύφεση την εβδομάδα 8 έναντι όσων πήραν ει-κονικό φάρμακο. Τα επίπεδα α4β7 στα CD4λεμφοκύτταρα σχετίστηκαν με την έκβασητης νόσου αλλά όχι με την ανταπόκριση στοφάρμακο. Δεν καταγράφηκαν περιπτώσειςλευκοεγκεφαλοπάθειας15.

30 ασθενείς με ανθεκτική νόσο που είχανπαραπεμφθεί για κολεκτομή υποβλήθηκανπρώτα σε προληπτική σκωληκοειδεκτομή.Μετά από 12 μήνες οι 9 (30%) είχαν κλινικήανταπόκριση εκ των οποίων οι 5 (17%) είχαν


ενδοσκοπική ύφεση. Ιστολογική ανταπόκρι-ση διαπιστώθηκε μετά από ένα μέσο διάστη-μα 13 εβδομάδων και αφορούσε τους μι-σούς περίπου ασθενείς. Η παρουσία φλεγ-μονής στην σκωληκοειδή σχετίστηκε θετικάμε ανταπόκριση στην παρέμβαση. Φαίνεταιότι μία ομάδα ασθενών (1/3 στην μελέτη)μπορεί να ωφελείται από την προληπτικήσκωληκοειδεκτομή16.

Η αντιμετώπιση της ανθεκτικής πρωκτίτι-δας αποτελεί μία πρόκληση στην θεραπευτι-κή των ΙΦΝΕ. Στα πλαίσια του μητρώου GE-TAID καταγράφηκαν αναδρομικά 104 ασθε-νείς που έλαβαν τουλάχιστο μία δόση ινφλιξι-μάμπης, ανταλιμουμάμπης ή γκολιμουμάμ-πης. Τα ποσοστά κλινικής και ενδοσκοπικήςύφεσης ήταν 50 και 60%, αντίστοιχα, ενώ πά-νω από 2/3 των ασθενών διατήρησαν την κλι-νική ύφεση παραμένοντας υπό θεραπεία μεαντί-TNF. Οι παράμετροι που σχετίστηκαν μεκακή ανταπόκριση ήταν οι εξωεντερικές εκ-δηλώσεις και η συνεχιζόμενη θεραπεία με το-πικά κορτικοειδή ή μεσαλαζίνη17.

Στα πλαίσια ανάλυσης των δεδομένωντης εγκριτικής μελέτης για την αποτελεσματι-κότητα της βεντολιζουμάμπης στην ελκώδηκολίτιδα, 373 ασθενείς που ανταποκρίθηκαντην εβδομάδα 6 τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου καιέλαβαν εικονικό ή βεντολιζουμάμπη κάθε 4 ή8 εβδομάδες. Όπως και αν ορίστηκε η βαθιάύφεση, δηλαδή η κλινική σε συνδυασμό μετην ενδοσκοπική ύφεση, αφορούσε σημαντι-κά περισσότερους ασθενείς υπό αγωγή μεβεντολιζουμάμπη την εβδομάδα 52 (30-40%ανάλογα με τον ορισμό). Υψηλότερα επίπεδαφαρμάκου σχετίστηκαν με υψηλότερη πιθα-νότητα ύφεσης18.

Στα πλαίσια μίας πολυκεντρικής μελέτηςαπό την Γερμανία, ασθενείς με ελκώδη κολίτι-δα σε έξαρση εξετάστηκαν προοπτικά σχετι-κά με το αν η χρήση του υπερηχογραφήμα-τος μπορούσε να συμβάλει στην παρακολού-θησή τους. Η ενεργότητα αποτυπώνεται απει-κονιστικά στην πάχυνση του τοιχώματος τουπάσχοντος κόλου. Η πλειοψηφία των ασθε-νών είχε πάχυνση κατά την ένταξη στην μελέ-τη, ενώ κατά την διάρκεια της βραχείας πα-ρακολούθησής τους για 12 εβδομάδες, ηυπερηχογραφική βελτίωση ανιχνεύθηκε ήδηαπό την 2η εβδομάδα και σχετίστηκε σημαντι-κά με την κλινική ανταπόκριση19.

Μία πολυκεντρική προοπτική μελέτη που διε-νεργήθηκε μέσω ηλεκτρονικών ερωτηματολο-γίων σε Δανία, Αυστραλία και Νέα Ζηλανδία,κατέγραψε την συμπεριφορά της ιδιοπαθούςφλεγμονώδους νόσου σε εγκύους που διέκο-ψαν την θεραπεία με αντί-TNF κατά το τρίτοτρίμηνο (πριν την εβδομάδα 30). Μεταξύ τωνασθενών που ήταν σε ύφεση κατά τα δύοπρώτα τρίμηνα ο κίνδυνος υποτροπής δενδιέφερε είτε διέκοψαν το φάρμακο μετά τηνεβδομάδα 30, είτε το συνέχισαν. Οι δύο πα-ράμετροι που σχετίστηκαν με χαμηλό βάροςγέννησης (όχι όμως χαμηλότερο από 2500kg)ήταν η εκδήλωση υποτροπής και η συνέχισητης θεραπείας με αντί-TNF20.

Η επίδραση της χρήσης της ινφλιξιμάμ-πης στην συχνότητα χειρουργείων και νοση-λειών των ασθενών με ΙΦΝΕ αποτέλεσε το αν-τικείμενο σχεδιασμού μίας μελέτης από τονΚαναδά. Σε σύγκριση με το τι θα περιμέναμεμετά την έλευση της ινφλιξιμάμπης δεν φάνη-κε να μειώνονται τα χειρουργεία και οι νοση-λείες για τους ασθενείς με νόσο Crohn. Γιατους ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα δεν προ-έκυψε μείωση της συχνότητας κολεκτομής,αλλά φάνηκε να μειώνεται η συχνότητα νοση-λειών. Ως προς τα κόστη κατεγράφη σημαντι-κή αύξηση για την νόσο Crohn και καμία αλ-λαγή για την ελκώδη κολίτιδα. Οι συγγραφείςυποθέτουν πως αυτό αποδίδεται στην μεγάλη«διείσδυση» του φαρμάκου στον πληθυσμόμε νόσο Crohn και, αντίστροφα, στην περιορι-σμένη, σε σχέση με το αναμενόμενο, χρήσητης ινφλιξιμάμπης σε ασθενείς με ελκώδη21.

Ασθενείς με μεταλοιμώδες σύνδρομο ευερέ-θιστου εντέρου και προεξάρχουσα διάρροιατυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν γλουταμίνη ή ει-κονικό φάρμακο για 8 εβδομάδες. Το πρωτο-γενές καταληκτικό σημείο που ήταν η ≥50 μο-νάδες μείωση του δείκτη βαρύτητας IBS-SS


Ειδικά θέματα και ΙΦΝΕΕιδικά θέματα και ΙΦΝΕ

Σύνδρομο ευερέθιστου Σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου και εντερικές εντέρου και εντερικές λοιμώξειςλοιμώξεις

(Irritable Bowel Syndrome Severity ScoringSystem) επιτεύχθηκε σε συντριπτικά περισσό-τερους ασθενείς στην ομάδα της γλουταμί-νης (79,6 vs 5,8%). Τα δευτερογενή καταλη-κτικά επίσης επιτεύχθηκαν και ανάμεσα σεαυτά η μείωση της συχνότητας των κενώσεωνκαι η αποκατάσταση της εντερικής διαπερα-τότητας. Η διαπερατότητα μετρήθηκε ως λό-γος λακτουλόζη ούρων/μαννιτόλη και ήτανφυσιολογική μόνο στους ασθενείς που έλα-βαν γλουταμίνη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειεςδεν ήταν σοβαρές και ήταν συγκρίσιμες στιςδύο ομάδες22.

Ασθενείς με υποτροπή λοίμωξης με κλω-στηρίδιο Difficile τυχαιοποιήθηκαν και έλαβανμεταμόσχευση κοπράνων δια της κολονο-σκόπησης ή μέσω ρινονηστιδικού σωλήνα με-τά από ένα βραχύ σχήμα βανκομυκίνης, βαν-κομυκίνη ή φινταξομυκίνη. Όσοι υποτροπία-σαν μπορούσαν να λάβουν μεταμόσχευση κο-πράνων ως διάσωση. Το πρωτογενές καταλη-κτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός κλινικήςύφεσης και αρνητικής PCR για την τοξίνη τουκλωστηριδίου μετά από 8 εβδομάδες: 71%για όσους υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση,33% για όσους έλαβαν φινταξομυκίνη και19% για όσους έλαβαν βανκομυκίνη (p =0,009 FMTv vs φινταξομυκίνη, p = 0,001FMTv vs βανκομυκίνη, p=0,31 φινταξομυκίνηvs βανκομυκίνη). Καταγράφηκε μία σοβαρήανεπιθύμητη ενέργεια που θα μπορούσε νασχετίζεται με την μεταμόσχευση. Ο συνδυα-σμός μεταμόσχευσης κοπράνων με βανκομυ-κίνη υπερείχε των έτερων δύο επιλογών γιατην αντιμετώπιση της υποτροπιάζουσας λοί-μωξης με κλωστηρίδιο23.

Η λοίμωξη με κλωστηρίδιο difficile υπο-τροπιάζει στο ένα τέταρτο των ασθενών. Μίαπολυκεντρική μελέτη εξέτασε το όφελος τηςπροφυλακτικής χορήγησης ριφαξιμίνης μετάαπό θεραπεία με μετρονιδαζόλη ή βανκομυκί-νη. 151 ασθενείς έλαβαν σχήμα ριφαξιμίνης400mg τρις ημερησίως για 2 εβδομάδες καιμετά 200mg τρις ημερησίως για 2 εβδομάδεςή εικονικό φάρμακο. Το πρωτογενές καταλη-κτικό σημείο ήταν η υποτροπή εντός 12 εβδο-μάδων και ήταν 29,5% για την ομάδα της ρι-φαξιμίνης και 15,9% για το εικονικό (διαφορά13,7%, p=0,06). Τα αποτελέσματα είναι εν-θαρρυντικά σχετικά με το όφελος της παρα-τεταμένης προφύλαξης με ριφαξιμίνη για την

πρόληψη υποτροπής αλλά χρειάζονται μεγα-λύτεροι αριθμοί ασθενών για ασφαλέστερασυμπεράσματα24.


1. DANESE S, SANDBORN WJ, COLOMBEL JFet al. Endoscopic, Radiologic, and HistologicHealing With Vedolizumab in Patients With Ac-tive Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2019Oct;157(4):1007-1018.e7.

2. DIGE A, HOUGAARD HT, AGNHOLT J et al.Efficacy of Injection of Freshly Collected Autolo-gous Adipose Tissue Into Perianal Fistulas in Pa-tients With Crohn’s Disease. Gastroenterology.2019 Jun;156(8):2208-2216.e1.

3. TAXONERA C, LÓPEZ-SANROMÁN A, VE-RA-MENDOZA I et al. Quality of life during oneyear of postoperative prophylactic drug therapyafter intestinal resection in Crohn’s patients: Re-sults of the APPRECIA trial. Dig Liver Dis. 2019Apr;51(4):529-535. doi: 10.1016/j.dld.2019.01.002.

4. SVOLOS V, HANSEN R, NICHOLS B et al.Treatment of Active Crohn’s Disease With an Or-dinary Food-based Diet That Replicates ExclusiveEnteral Nutrition. Gastroenterology. 2019Apr;156(5):1354-1367.e6.

5. DANESE S, VERMEIRE S, HELLSTERN P etal. Randomised trial and open-label extension s-tudy of an anti-interleukin-6 antibody in Crohn’sdisease (ANDANTE I and II). Gut. 2019Jan;68(1):40-48.

6. DE GROOF EJ, STEVENS TW, ESHUIS EJ etal. Cost-effectiveness of laparoscopic ileocaecalresection versus infliximab treatment of terminalileitis in Crohn’s disease: the LIR!C Trial. Gut.2019 Oct;68(10):1774-1780.

7. YE BD, PESEGOVA M, ALEXEEVA O et al.Efficacy and safety of biosimilar CT-P13 com-pared with originator infliximab in patients withactive Crohn’s disease: an international, ran-domised, double-blind, phase 3 non-inferiority s-tudy. Lancet. 2019 Apr 27;393(10182):1699-1707.

8. Li K, Friedman JR, Chan D et al. Effects ofUstekinumab on Histologic Disease Activity inPatients With Crohn’s Disease. Gastroenterology.2019 Oct;157(4):1019-1031.e7.

9. Levine A, Kori M, Kierkus J et al. Azithromycinand metronidazole versus metronidazole-basedtherapy for the induction of remission in mild tomoderate paediatric Crohn’s disease : a ran-domised controlled trial. Gut. 2019 Feb;68(2):239-247


10. BOUGUEN G, HUGUET A, AMIOT A et al.Efficacy and Safety of Tumor Necrosis Factor An-tagonists in Treatment of Internal FistulizingCrohn’s Disease. Clin Gastroenterol Hepatol.2019 May 22. pii: S1542-3565(19)30549-X.

11. LOFTUS EV, REINISCH W, PANACCIONE Ret al. Adalimumab Effectiveness Up to Six Yearsin Adalimumab-naïve Patients with Crohn’s Dis-ease: Results of the PYRAMID Registry. In-flamm Bowel Dis. 2019 Aug 20;25(9):1522-1531

12. KENNEDY NA, HEAP GA, GREEN HD et al.Predictors of anti-TNF treatment failure in anti-TNF-naive patients with active luminal Crohn’sdisease: a prospective, multicentre, cohort study.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 May;4(5):341-353.

13. SANDS BE, PEYRIN-BIROULET L, LOFTUSEV JR et al. Vedolizumab versus Adalimumab forModerate-to-Severe Ulcerative Colitis. N Engl JMed. 2019 Sep 26;381(13):1215-1226.

14. SANDS BE, SANDBORN WJ, PANACCIONER et al. Ustekinumab as Induction and Mainte-nance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl JMed. 2019 Sep 26;381(13):1201-1214.

15. SANDBORN WJ, CYRILLE M, HANSEN MBet al. Efficacy and Safety of Abrilumab in a Ran-domized, Placebo-Controlled Trial for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology.2019 Mar;156(4):946-957.e18.

16. SAHAMI S, WILDENBERG ME, KOENS L etal. Appendectomy for Therapy-Refractory Ulcer-ative Colitis Results in Pathological Improvementof Colonic Inflammation: Short-Term Results ofthe PASSION Study. J Crohns Colitis. 2019 Feb1;13(2):165-171.

17. PINETON DE CHAMBRUN G, AMIOT A,BOUGUEN G et al. Efficacy of Tumor NecrosisFactor Antagonist Treatment in Patients WithRefractory Ulcerative Proctitis. Clin Gastroen-terol Hepatol. 2019 Jun 13 (Epub ahead of print).

18. SANDBORN WJ, COLOMBEL JF, PANAC-CIONE R et al. Deep Remission WithVedolizumab in Patients With Moderately to Se-verely Active Ulcerative Colitis: A GEMINI 1post hoc Analysis. J Crohns Colitis. 2019 Feb1;13(2):172-181.

19. Maaser C, Petersen F, Helwig U et al. Intestinalultrasound for monitoring therapeutic response inpatients with ulcerative colitis: results from theTRUST&UC study. Gut. 2019 Dec 20. pii: gutjnl-2019-319451.

20. JULSGAARD M, HVAS CL, GEARRY RB etal. Anti-TNF Therapy in Pregnant Women WithInflammatory Bowel Disease: Effects of Thera-peutic Strategies on Disease Behavior and BirthOutcomes. Inflamm Bowel Dis. 2020 Jan1;26(1):93-102.

21. MURTHY SK, BEGUM J, BENCHIMOL EI etal. Introduction of anti-TNF therapy has notyielded expected declines in hospitalisation andintestinal resection rates in inflammatory boweldiseases: a population-based interrupted time se-ries study. Gut. 2020 Feb;69(2):274-282.

22. QI QI ZHOU, MEGHAN L VERNE, JEREMYZ FIELDS et al. Randomised Placebo-ControlledTrial of Dietary Glutamine Supplements forPostinfectious Irritable Bowel Syndrome. Gut, 68(6), 996-1002 Jun 2019.

23. HVAS CL, DAHL JØRGENSEN SM, JØR-GENSEN SP et al. Fecal Microbiota Transplan-tation Is Superior to Fidaxomicin for Treatmentof Recurrent Clostridium difficile Infection.Gastroenterology. 2019 Apr;156(5):1324-1332.e3.

24. GILES MAJOR, LUCY BRADSHAW, NAFISABOOTA et al. Follow-on RifAximin for the Preven-tion of Recurrence Following Standard Treatmentof Infection With Clostridium Difficile (RAPID): ARandomised Placebo Controlled Trial. Gut, 68 (7),1224-1231 Jul 2019.


Ερειστικό σύστημαΕρειστικό σύστημα

Μ. Μαυρικάκης

• Επικαιροποιημένες Συστάσεις EULAR για την αντιμετώπιση της Οστε-οαρθίτιδος των χειρών

• Ρευματικές παθήσεις: Εκδηλώσεις από το πεπτικόν σύστημα και θερα-πευτική αντιμετώπιση αυτών, (Αγγειίτιδα, Σκληροδερμία, Αντιρρευμα-τικά Φάρμακα, Νόσος Αδαμαντιάδη, Πρωτοπαθής χολαγγειίτις, Ρευ-ματοειδής Αρθρίτις, Σύνδρομο Sjogren’s, ΣΕΛ)

• Σκληροδερμία και αυτόλογη μεταμόσχευση Rituximab

• Θεραπευτική αντιμετώπιση της εντοπισμένης νεανικής σκληροδερμίας,συστάσεις ειδικών

• 118 φάρμακα θεωρούνται υπεύθυνα για την ανάπτυξη ερυθηματώδουςλύκου βάσει δεδομένων φαρμακοεπαγρύπνησης του Παγκόσμιου Ορ-γανισμού Υγείας (WHO)

• Νέα κριτήρια κατάταξης του Σ.Ε.Λ.

• ΣΕΛ και Belimumab, Anifrolumab

• Σχέση Σ.Ε.Λ. κορτικοειδών και κίνδυνος λοίμωξης με απλό έρπητα

• Υδροξυχλωροκίκη και Alzheimer

• Κορτικοειδή και Τριμεθοπρίμη-Σουλφομεθοξαζόλη

• Επικαιροποιημένες συστάσεις EULAR για την θεραπεία του αντιφω-σφολιπιδικού συνδρόμου των ενηλίκων

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Εξελίξεις στην αντιμετώπιση τωνρευματικών παθήσεων

Εξελίξεις στην αντιμετώπιση τωνρευματικών παθήσεων

Επικαιροποιημένες Συστάσεις EULAR για την ΟστεοαρθρίτιδαΧειρών (2019)Οι συστάσεις της EULAR δια την νόσον συνί-στανται σε γενικές κατορθωτές συστάσεις καισαφείς θεραπευτικές συστάσεις.

Γενικές Συστάσεις

1. Η βασική επιτυχία της αγωγής, είναι οέλεγχος των συμπτωμάτων (πόνος, δυ-σκαμψία) και η διατήρηση ή αύξηση τηςλειτουργικότητας.

2. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να είναι ενήμεροιγια την φύση και την πορεία της νόσουκαι να αυτοεκπαιδεύονται για την αντιμε-τώπισή της.

3. Η θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται,ανάλογα με την εντόπιση και την βαρύτη-τα.

4. Η θεραπεία πρέπει να στηρίζεται σε κοινήσυμφωνία ιατρού-ασθενούς.

5. Η βέλτιστη αγωγή συνίσταται στην συνερ-γασία διαφόρων ειδικοτήτων.

Θεραπευτικές Συστάσεις

1. Η εκπαίδευση στις αρχές εργονομίας γιατην λειτουργικότητα και η χρήση υποστη-ρικτικών μηχανικών μέσων είναι σημαντικά.

2. Οι ασκήσεις βελτίωσης της λειτουργικό-τητας, της μυϊκής ισχύος και η μείωσητου πόνου συνίστανται σε κάθε ασθενή.

3. Ορθωτικά εξαρτήματα συνιστώνται γιατην ΟΑ της βάσεως του αντίχειρα αλλά σεβραχυχρόνια χρήση.

4. Η τοπική θεραπεία, είναι προτιμότερη τηςσυστηματικής λόγω ασφαλείας. Η πρώτηεπιλογή είναι τοπικά ΜΣΑΦ.

5. Από του στόματος αναλγητικά, ιδίως ταΜΣΑΦ συνιστώνται για βραχύ χρονικό διά-στημα (2-3 εβδομάδες).

6. Η θεϊκή χονδροειτίνη μπορεί να χρησιμο-ποιηθεί.

7. Ενδοαρθρικά κορτικοειδή σε ασθενή μεεπώδυνες μεσοφαλαγγικές αρθρώσεις.

8. Στην οστεοαρθρίτιδα των χειρών δενέχουν ένδειξη τα συμβατικά τροποποιητι-κά αντιρρευματικά φάρμακα και η θερα-πεία με βιολογικούς παράγοντες.

9. Οι χειρουργικές επεμβάσεις συνιστώνται,σε ασθενείς που οι λοιπές αγωγές έχουναποτύχει, η όταν έχουν δημιουργηθεί δο-μικές διαταραχές. Η εκτομή του τραπεζο-ειδούς συνιστάται, σε βαρεία ΟΑ της βά-σεως του αντίχειρα και η αρθρόδεση ήαρθροπλαστική σε βαρεία ΟΑ των μεσο-φαλλαγικών αρθρώσεων.

10. Η μακροχρόνια παρακολούθηση θεωρεί-ται απολύτως απαραίτητη. (KloppenburgM et al: (2019), (Kroon F et al: (2018),(Dammon W et al: (2017), (Osteras N etal: (2017), (Azarpour M et al: (2017),(Zeng C et al: (2018), (Aciksor S et al:(2017).

Ορισμένοι υποστηρίζουν ότι σε διαβρωτικήοστεοαρθρίτιδα των χειρών μπορεί να εφαρ-μοσθεί αγωγή με ανθελονοσιακά, με αντιΤΝF-α μονοκλωνικό αντίσωμα (Adalimumab)ή με μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της ιντερ-λευκίνης 1L-άλφα (Lee W et al: (2017), Aitkenet al: (2018), (Kloppenburg M et al: (2017),(Kloppenburg M et al: (20191, (Kinsbury SR etal: (2018).

Σε πρόσφατη μελέτη υποστηρίζεται ότι ηχαμηλή δόση ακτινοθεραπείας δεν επηρεάζειτα συμπτώματα και τα σημεία φλεγμονής τηςοστεοαρθρίτιδας του γόνατος. (Mahler C et al(2019), (Crema MD et al: (2017).

Πολλές ρευματικές παθήσεις πλην των άλλωνοργάνων δυνατόν να προσβάλλουν το πεπτι-κόν σύστημα, όπως οι αγγειίτιδες, η συστη-ματική σκλήρυνση, η νόσος Αδαμαντιάδη –Behçet, η ρευματοειδής αρθρίτις, οι φλεγμο-νώδεις μυοπάθειες, η ινομυαλγία, το σύνδρο-μο Sjopren’s, οι σπονδυλοαρθροπάθειες και οσυστηματικός ερυθηματώδης λύκος, άλλεςσυχνότερα και άλλες ολιγώτερον συχνά (Wei-sman M: (2018).

278 ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΡΕΥΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ

Οστεοαρθρίτις (ΟΑ)Οστεοαρθρίτις (ΟΑ)

Πεπτικόν σύστημα Πεπτικόν σύστημα –– ΉπαρΉπαρκαι ρευματικές παθήσειςκαι ρευματικές παθήσεις

Πολλές αγγειίτιδες δυνατόν να προβάλλουντο έντερο και το μεσεντέριο. Οι αγγειίτιδεςTakayasu, οι ΑΝCA αγγειίτιδες και η IgA αγ-γειίτιδες προσβάλλουν συχνότερα το έντερο,χωρίς να αποκλείονται και οι άλλες αγγειίτι-δες. Στην Takayasu εντερική αγγειίτιδα, θε-ραπεία εκλογής είναι τα κορτικοειδή σε υψη-λές δόσεις αν όμως αναπτυχθούν ανευρύ-σματα στην μεσεντέριο η επανασυράγγωσηείναι απαραίτητη (Hunder GG: (2017). Στηνεντερική Αγγειίτιδα IgA τα κορτικοειδή παρα-μένουν ως πρώτη επιλογή. Η προσθήκη κυ-κλοφωσφαμίδης δεν ωφελεί.

Στην περίπτωση πεπτικής Αγγειίτιδαςστην Wegener απαιτείται χειρουργική παρέμ-βαση εφ’ όσον παρουσιασθεί αιμορραγία.

Η οζώδης πολυαρτηριίτης είναι, η πλέονσυχνή αγγειίτιδα που προβάλλει την χοληδό-χο κύστη. Η αγγειίτιδα της χοληδόχου κύστε-ως στην οζώδη πολυαρτηριίτιδα, ταξινομείταισε δύο τύπους. Στον τύπο Ι που αποτελεί εκ-δήλωση της συστηματικής αγγειίτιδος καιστον τύπο ΙΙ που αποτελεί προσβολή ενός μό-νο μεμονωμένου οργάνου. Στον τύπο Ι η αγω-γή είναι ή της συστηματικής αγγειίτιδος (κορ-τικοειδή με κυκλοφωσφαμίδη), ενώ στον τύποΙΙ έχει απόλυτο ένδειξη ή χολοκυστεκτομή(Weiss GM et al: (2016), (Apstein MD: (2017).

Η κινητικότης του εντέρου αποτελεί σοβαρόπρόβλημα στην σκληροδερμία. Πρώτη προτε-ραιότης της αγωγής αποτελεί η αποφυγήφαρμάκων που επηρεάζουν αρνητικά την κι-νητικότητα του εντέρου (όπως αντιχολινεργι-κά, οπιούχα, αναστολείς της διϋδροπυριδί-νης). Οι ανταγωνιστές των οπιούχων, όπως ηναλτρεξόνη, αλνιμοπάνη και ναλοξόνη δύναν-ται να χρησιμοποιηθούν ως αντίδοτο). Αν ταοπιούχα πρέπει να χρησιμοποιηθούν ωςαναλγητικά, αντί αυτών δύνανται να χρησιμο-ποιηθούν η θραμαδόλη ή η μεθαδόνη.

Δια την γαστροπάρεση δεν ενδείκνυνται ηχρόνια χρήση της μετοκλοπραμίδης (CamilleriM. (2017). Δια την αντιμετώπιση της μικροβια-κής υπερανάπτυξης του λεπτού εντέρου,πλην της περιοδικής χορήγησης των δραστι-κών αντιβιοτικών, η ριφαξιμίνη, ενός δυσα-πορρόφητου από το έντερο αντιβιοτικού, έχειάριστα αποτελέσματα, πλην όμως έχει υψη-λόν κόστος (Gatta L and Scarpignato G(2017).Τα προβιοτικά μειώνουν τον πόνο στο SIBOαλλά δεν το προλαμβάνουν (Zhong C et al(2017).

Οι ηπατοκυτταρικές και χολοστατικές αντι-δράσεις στους χρήστες της αζαθειοπρίνης(8%) αναπτύσσονται συχνότερα στο πρώτοέτος της θεραπείας (Bjornson et al. (2017). Οιαπό το πεπτικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέρ-γειες της υδροξυχλωροκίνης δεν οφείλονταιστην ουσία αλλά στην μάρκα και τη παρα-σκευήν του δισκίου. (Srinivasa A and Tosouni-dou S (2017). Το Secucinumab μονοκλωνικόαντίσωμα έναντι της ΙL-7 υποστηρίζεται ότιδεν αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ιδιοπα-θούς φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (De-odhar A et al (2017), εντούτοις οι ρευματοπα-θείς που λαμβάνουν αναστολείς της IL-17,πρέπει να είναι ενήμεροι δια την πιθανότηταεπιδείνωσης της ιδιοπαθούς φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου.

Σε οξεία έξαρση του συμπτωμάτων εκ του πε-πτικού η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται απότην βαρύτητα της προσβολής. Για την ύφεσηενδείκνυνται τα κορτικοειδή για βραχύ χρονικόδιάστημα προς επίτευξη ύφεσης. Σε ασθενείςμε ολίγα και επιπολής έλκη, με μικρό κίνδυνοαιμορραγίας ή διατρήσεως, συστηματικά ή το-πικά παράγωγα S-αμινοσαλικικού. Σε ασθενείςμε μέτρια ή σοβαρή νόσο αζαθειοπρίνη. Σε αν-θεκτικούς στις ανωτέρω αγωγές ασθενείς ή σεπερίπτωση υποτροπών θαλιδομίδη ή αντι-TNF-α παράγοντες (Inoue N et al (2017).

279ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΡΕΥΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ

Αγγειίτιδες: (Αγγειίτιδες: (Anderson E Anderson E et al: (2018)et al: (2018)

Συστηματική σκλήρυνση:Συστηματική σκλήρυνση:(Σκληροδερμία)(Σκληροδερμία) Νόσος Αδαμαντιάδη Νόσος Αδαμαντιάδη BehBehççetet

Αντιρρευματικά φάρμακαΑντιρρευματικά φάρμακα

Την βασική θεραπεία εξακολουθεί να αποτε-λεί το ουρσεοδεοξυχολικόν οξύ. Προσφάτωςένα ανάλογο του ουρσεοδεοξυχολικού οξέοςτο ομπετιχολικόν οξύ, μόνο του ή σε συνδυα-σμό με το ούρσο έχει πολύ καλά αποτελέ-σματα. Τα ανοσοκατασταλτικά, αν αποφασι-σθούν πρέπει να συγχορηγούνται με το ουρ-σεοδεοξυχολικόν οξύ. (Floreani A et al (2017).

Η oξεία διάρροια σε ασθενή με ΡΑ συνήθως εί-ναι λοιμώδους αιτιολογίας και αυτοπεριοριζό-μενη. Σε συνύπαρξη ΡΑ και φλεγμονώδους νό-σου του εντέρου ή αυτοανόσου ηπατίτιδος,αζαθειοπρίνη ή Αντι-TNFα παράγοντες ή σουλ-φασαλαζίνη. Σε ΡΑ και γαστρίτιδα ή πεπτικόνέλκος η παρεντερική χορήγηση μεθοτρεξάτηςπροτιμητέα της per’os. Σε ΡΑ με εκκολπωμάτω-ση προσοχή στην χορήγηση τοσιλιζουμάμπη, ήτοφασινίμπης λόγω κινδύνου διατρήσεως.

Η ξηροστομία του συνδρόμου αντιμετωπίζε-ται, με μη φαρμακολογικά και φαρμακολογικάμέσα. Τα μη φαρμακολογικά, περιλαμβάνουντην χρήση τσιχλών ελεύθερων σακχάρου, ξυ-λιτόλη ή μαννιτόλη. Τα φαρμακευτικά μέσαείναι η πιλοκαρπίνη και σεμιβελίνη. Η σεμιβε-λίνη βελτιώνει την ξηροστομία σε ποσοστόμέχρι 45%, ενώ υποστηρίζεται ότι μειώνει καιτην λεμφοκυτταρική διήθηση των σιελογόνωναδένων. Υποχρεωτική η αποφυγή αντιχολι-νεργικών φαρμάκων, καθώς επίσης οινοπνευ-ματωδών, καφεΐνης, καπνίσματος. Σε καντιν-τίαση του στόματος τοπικά νυστατίνη.

Δια την αγγειίτιδα της μεσεντερίου, η δόση

των κορτικοστεροειδών κυμαίνεται από40mg/24 μέχρι 1mgr/kgr σωματικού βάρουςτο 24ωρο. Σε συνυπάρχουσα προσβολή οργά-νων (Ν.Σ. ή νεφρά) η κυκλοφωσφαμίδη χρησι-μοποιείται επιτυχώς ενδοφλεβίως. Στην θερα-πεία συντήρησης χρησιμοποιούνται αζαθει-οπρίμη, μυκοφαινολική μοφετίλη, τακρόλι-μους ή rιτουξιμάμπη. Στην εντερική ψευδοα-πόφραξη, κορτικοειδή σε δόση κυμαινόμενηαπό 5mg/24 πρεδνιζόνης μέχρι 1 mgr/kg ημε-ρησίως μεθυλπρεδνιζόνης. Τυπικά τα συμπτώ-ματα υφίενται εντός 2-10 ήμερων. Στην εντε-ροπάθεια εξ’ απωλείας λευκώματος, κορτι-κοειδή σε δόση 1mg/kgr/24 ενδοφλεβίως, εν-δείκνυται σε συνδυασμό με δίαιτα λευκωμα-τούχο και τριγλυκερίδια. Η ύφεση θεωρείταιπλήρης αν τα λευκώματα του ορού είναι άνωτων 35gr/dl ενώ μερική αν είναι άνω των 30.

Ως προγνωστικοί παράγοντες επιδείνωσηςτης νόσου θεωρούνται η επιδείνωση των λει-τουργικών δοκιμασιών των πνευμόνων (ιδίωςτου FVC), ή εμφάνιση νεφρικής κρίσεως, ήεπιδείνωση του κλάσματος εξώθησης τηςαριστερής κοιλίας, η διάχυση αερίων εντός12 μηνών από τις βασικές προηγούμενες τι-μές, ιδίως αν οι τιμές είναι μικρότερες κατά10% συγκριτικά με τις προηγούμενες τιμές.Όμως αυτή η επιδείνωση εντός αυτού τουχρόνου demαποτελεί ευνοϊκό προγνωστικόπαράγοντα θνητότητος. (Volikmaun E et al.(2019) και μακροχρονίου επιβιώσεως (BeckerM et al.(2019)35, (Jordan W et al (2018). Η αυ-τόνομη μεταμόσχευση οδηγεί σε διόρθωσημοριακών σηματοδοτών, που οδηγούν στηνβελτίωση των πνευμονικών όγκων και στηνβελτίωση της δερματικής σκλήρυνσης (As-sassis S et al. (2019), (Gernet M et al (2019).

Πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι ηχρήση του αντι-CD-20 μονοκλωνικών αντισώ-ματος (Rituximab) επηρεάζει σημαντικά τηνίνωση του δέρματος, ενώ δεν ωφελεί στηνπαθολογία του πνεύμονος, όπως υποστηρί-ζουν παλαιότερες μελέτες (Elhai M 2019),(Thibaut Metal (2018), (Melsens K et al (2018).

Προσφάτως εκδόθηκαν από ειδικούς Ευ-ρωπαίους παιδορευματολόγους, συστάσεις


Πρωτοπαθής χολαγγειίτιςΠρωτοπαθής χολαγγειίτις

Ρευματοειδής αρθρίτιςΡευματοειδής αρθρίτις

ΣκληροδερμίαΣκληροδερμία

Σύνδρομο Σύνδρομο Sjopren’sSjopren’s

Συστηματικός Συστηματικός ερυθηματώδης λύκοςερυθηματώδης λύκος

δια την διάγνωση και την θεραπεία της νεανι-κής εντοπισμένης σκληροδερμίας. Συνιστούνσυστηματικά κορτικοστεροειδή σε συνδυα-σμό με μεθοτρεξάτη, ιδιαίτερα σε προοδευτι-κά επιδεινούμενο γραμμικό σκληρόδερμα καισε γενικευμένη πανσκληρυτική μορφέα. Προ-τείνεται μεθοτρεξάτη ιδιαίτερα σε δόση απότου στόματος ή υποδορίως 15mgr/m2 άπαξεβδομαδιαίως σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη1mgr/kg/24 επί τρίμηνο, με εν συνεχεία προ-οδευτική μείωση των κορτικοειδών και διατή-ρηση της μεθοτρεξάτης τουλάχιστον δια έναέτος. (Zullan F et al (2019).

Προσφάτως υποστηρίζεται ότι, ο συνδυα-σμός αγγειοδιασταλτικών και μικρών δόσεωνασπιρίνης, συνοδεύεται με χαμηλή επίπτωσηπρωτοπαθών καρδιακών εκδηλώσεων σεασθενείς με γενικευμένο συστηματικό σκλη-ρόδερμα (VargaJ and Lee D. (2019), (ValentiniG et al. (2019).

Οι ασθενείς που θεραπεύονται με Belimu-mab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που ανα-στέλλει την διέγερση των Β λεμφοκυττάρων,προκαλεί πολύ σημαντική μικρότερη εξέλιξηβλάβης οργάνων σε σύγκριση με ασθενείςπου λαμβάνουν την συνήθη αγωγή (Urowitz Met al.(2019),(Furie RA et al. (2018).

Τα δεδομένα φαρμακοεπαγρύπνησης τουδιεθνούς οργανισμού υγείας (WHO) θεωρείυπεύθυνα 118 φάρμακα για την πρόκλησηερυθηματώδους λύκου εκ των οποίων 42 δενείχαν αναφερθεί προηγουμένως ως υπεύθυναμέχρι το 1987. Από το 2007, συχνά θεωρούνυπεύθυνα φάρμακα, τους αντι-TNF-α αναστο-λείς. Οι κύριες ομάδες υπευθύνων φαρμάκωντου φαρμακογενούς λύκου είναι:1. Αντιαρρυθμικά φάρμακα (προκαϊναμίδη,

κινιδίνη)2. Αντιϋπερτασικά φάρμακα (Καπτοπρίλη,

ασεβουτολόλη)3. Αντιβιοτικά (Μινοσυκλίνη, ισονιαζίδη)4. Αντιεπιληπτικά (Καρβαμαζεπίνη, φαινυν-

τοΐνη) και 5. Ανοσορρυθμιστικά (Ιντερφερόνη και Αντι-

TNFα παράγοντες)

Τα 118 φάρμακα αναφέρονται στο περιοδικά

(Annals of the Rheumatic Disease 2019:78:504 (Arnaud L et al. (2019), (Rubin E(2019).

To Anifrolumab, μονοκλωνικό αντίσωμαέναντι του υποδοχέως της ιντερφερόνης-άλ-φα, βελτιώνει σημαντικά τον βαθμόν ενεργό-τητος της νόσου συγκριτικά με το εικονικόφάρμακο. (Morand E et al.(2019) διαχωρίζον-τας τους αντιδρώντας και μη.

Ασθενείς με Σ.Ε.Α. ευρίσκονται σε μεγα-λύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν σοβαρή λοί-μωξη από απλό έρπητα. Ως παράγοντες κιν-δύνου θεωρούνται, η ηλικία > 18 ετών, προ-ηγούμενο ιστορικού λοίμωξης των βλεννογό-νων-δέρματος με απλό έρπητα, η πρόσφατηαγωγή ώσεως με κορτικοειδή και η ημερησίαδόση κορτικοειδών > 7,5mgr επί μακρόν(Tzu-Hao L et al (2019).

Το 2019 από την EULAR και την Αμερικα-νική Ρευματολογική Εταιρεία καθιερώθηκαννέα κριτήρια δια τον Συστηματικόν Ερυθημα-τώδη Λύκο. Νέο κριτήριο θεωρείται η παρου-σία ανεξήγητου πυρετού. Πρώτα, πρέπει νααποκλεισθούν λοιμώξεις με συνοδό υψηλέςτιμές της CRP. Ο υψηλός πυρετός θεωρείταικριτήριο αν δεν συνοδεύεται με αυξημένες τι-μές CRP. (Aringer M et al (2019), (Mosca M etal (2019).

Ασθενείς σε χρονία χρήση της υδροξυ-χλωροκίνης δεν ευρίσκονται σε υψηλότεροκίνδυνο ανάπτυξης, νόσου Alzheimer συγκρι-τικά με εικονικό φάρμακο (Fardel et al (2019).

Ο σχετικός κίνδυνος σοβαρών λοιμώξεων σεασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, που θε-ραπεύονται με tocilizumab, abadacept ή rituxi-mab προϊόντος του χρόνου βαίνει μειούμενοςtocilizumab < abadacetp < rituximab. (Gron Ket al (2019).

Σε ασθενείς με RA η χρήση οπιοειδών,εκλεκτικών αναστολέων της σεροτονίνης καικορτικοστεροειδών συνοδεύεται με αυξημένοκίνδυνο οστικών καταγμάτων, ενώ η χρήσηστατινών και αντι-TNF παραγόντων συνοδεύε-ται με μειωμένο κίνδυνο σπονδυλικών καταγ-μάτων (Ozen G eta l (2019).

Σε ασθενείς με RA ένας νέος αναστολέας


Ερυθηματώδης λύκοςΕρυθηματώδης λύκος

Άλλες ρευματικές παθήσειςΆλλες ρευματικές παθήσεις

της κίνασης (Janus kirase, jAK1, jAK2, jAK3) καιτης τυροσινικής κινάσης 2 σε από τους στόμα-τος δόση 100 ή 150 mgr, pericitinib), υποστηρί-ζεται ότι αποτελεί εναλλακτική λύση αγωγήςσε ασθενείς μη ανταποκρινόμενους στην με-θοτρεξάταη με άριστα αποτελέσματα (TanakaY et al: (2019), (Takenchi T et a: (2019).

Σε ασθενείς με ρευματικές παθήσεις πουλαμβάνουν υψηλές δόσεις κορτικοειδών καιγια χρονικό διάστημα μεγαλύτερο του μηνός,καλόν είναι να λαμβάνουν προφυλακτικά τρι-μεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη για να μειωθείο κίνδυνος λοίμωξης από πνευμονοκύστη.(Paria J et al (2019).

Επικαιροποιημένες συστάσεις της EULARγια την αντιμετώπιση του αντιφωσφολιπιδικούσυνδρόμου των ενηλίκων. Τονίζεται η προφυ-λακτική χρήση στατινών σε έγκυες με αντιφω-σφολιπιδικό σύνδρομο, ασπιρίνης και ηπαρί-νης. Θεωρούνται δραστικές και ασφαλείς.(Tectonidou M et al (2019) (Uthman I et al:(2019).

Στην νεανική μυοσίτιδα τα Αnti-RO52 αυτο-αντισώματα συνοδεύονται με σοβαρή νόσοκαι με αυξημένο κίνδυνο διαμέσου πνευμονι-κής νόσου (Sabbagh S et al (2019).


1. ACIKSOZ S et al: (2017). The effect of self-admin-istered superficial of local hot or cold application inpatients with knee OA. J Clin Nurs 26:5179.

2. AITKEN D et al: (2018). A randomized trial ofHumira (Adalimumab) for erosive of hand OA.Osteoarthritis Cartilage 26:59.

3. ANDERSON E et al: (2018). Gastrointestinaland Hepatic Diseases in Vasculitis. Rheum DisClin North Am 44:1-14.

4. APSTEIN MD: (2017). Gastrointestinal manifes-tations of vasculitis in Merkel PA editor up toDate available at http://www.com June 2017.

5. ARINGER M et al: 2019 ULAR/ACR classifica-tion criteria for SLE. Ann Rheum Dis 78:1151.

6. ARNAUD L et al: (2019). Drug – induced SLE:revisiting the ever-changing spectrum of the dis-ease using the WHO pharmacovigilance database.Ann Rheum Dis 78:504.

7. Assassi S et al: (2019). Myeloablation followed byautologous stem cell transplantation normalizesSS molecular gignaturos. Ann Rheum Dis78:1371.

8. AZORPOUR M et al: (2017). The effect ofthumb splinting on thenar muscle atrophy painand function with thumb OA. Prosthet Orthot Int41:3.

9. BECKER M et al: (2019). Predictors of diseaseworsening defined by progression of organ dam-age in diffuse S.S. Ann Rheum Dis 78:1242.

10. BJORNSSON et al: (2017). AZA and 6-mercap-topurine induces liver injury. J Clin Gastroenterol51:63.

11. BREWER B et al: (2018). Gastrointestinal andhepatic disease in SLE. Rheum Dis Clin N Am44:165.

12. CAMILLERI M: (2017). Functional dyspepsiaand gastroparesis. Dig Dis 34:491.

13. CRAIG E et al: (2018). Gastrointestinal and He-patic Diseases in RA. Rheum Dis Clin N Am44:89.

14. CREMA MD et al: (2017). Comparison betweensemiquantitative methods for the assessment ofknee synovitis in OA. Osteoarthritis Cartiloge25:267.

15. DAMMAN W et al: (2017). Bone marrow lesionsand synovitis on MRI after two years of hand OA.Ann Rheum Dis 76:214.

16. DEODHER A et al: (2017). No increased risk forINFE among secicinumab treated patients.Arthritis Rheum 68:9 Abs. Accessed Octob 2017.

17. ELHAI M et al: (2019). Outcomes of patientswith SS treated with Rituximab in contemporarypractice: a prospective cohort study. Ann RheumDis 78:979.

18. FARDET L et al: (2019). Chronic hydroxychloro-quine exposure for CTD and risk of Alzheimerdisease: a populations based cohort study. AnnRheum Dis 78:279.

19. FLOREANI A et al: (2017). Primary biliary cholan-gitis old and Novel therapy. Eur J Int Med 2017.

20. FURIE RA et al: (2018). Long-term safety and ef-ficacy of belimumab in patients with SLE. Arthri-tis Rheumatol 70:868.

21. GATTA L AND SCARPIGNATO G: (2017).Systematic review and meta-analysis: Rifaximin iseffective and safe for the treatment of SIBO. Ali-ment Pharmacol Ther 45:604.

22. GERNET M et al: (2019). Autologous hematopoi-etic stem transplantation in SS induces changes inB cell homeostasis toward an anti-inflammatory Bcell cytocine patients. Arthr Res Ther 21.

23. GRON K et al: (2019). Risk of serious infectionsin RA patients treated in routine care with abada-cept, rituximab and tocilizumab. Ann Rheum Dis78:320.


24. HATEMI I et al: (2018). Gastrointestinal Involve-ment in Behcet Dis. Rheum Dis Clin N Am 44:45.

25. HUNDER GG: (2017). In Matteson EL editorUpto Date 12 Aug 2017.

26. INONE N et al: (2017). Long-term safety and effi-cacy of adalimumab for intestinal Behcet’s dis-ease. Intest Res 15:305.

27. JORDAN W et al: (2018). Progression skin fibro-sis is associated with a decline in lung functionand poor survival in patients with difuse SS. AnnEur Congress of Rheumatology, Amsterdam 13-16 June 2018.

28. KINBURY SR et al: (2018). Hydroxychloroquineffectiveness of hand OA. Ann Int Med 168:385.

29. KLOPENBURG M et al: (2019). Update of theULAR recommendations for the management ofhand OA. Ann Rheum Dis 78:16.

30. KLOPPENBURG M et al: (2019). Phase IIa s-tudy of an anti-IL-1a and anti-IL-1b in patientswith erosive hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis78:41.

31. KLOPPENBURG M et al: (2017). A phase 2a s-tudy of ABT, an anti-IL-1alpha and 1-beta Im-munoglobulin to treat erosive hand OA. AnnRheum Dis 76:122.

32. KROON F et al: (2018). Efficacy and Safety ofnon-pharmacological and pharmacological andsurgical management of have OA. Ann RheumDig: Submitted for publication.

33. LEE W et al: (2017). Efficacy of Hydroxycheoro-quine of hand OA. Arth Care Res 74:188.

34. MAHLER E et al: (2019). Effectiveness of low-dose radiation therapy of knee OA. Ann RheumD 78:83.

35. MELSENS K et al: (2018). Two years follow up ofan open label pilot study of treatment with Ritux-imab in SS. Acta Clin Belg 73:119.

36. MORAND E et al: (2019). Lupus Low DiseaseActivity Score attainment discriminates respon-der’s in SLE trial.

37. MOSCA M et al: (2019). Brief report how do pa-tients with newly diagnosed SLE present. ArthritisRheumatol 71:91.

38. OSTERAS N et al: (2017). Exercise for hand OA.Cochrane Database 2017:1 CDO 10388.

39. OZEN G et al: (2019). Medications associatedwith fracture risk in patients with RA. AnnRheum Dis 78:1041.

40. PARK J et al: (2019). Prophylactic effect of TMP-SMX for pneumocystis pneumonia in patientswith rheumatic diseases exposed to prolong highdose corticosteroids. Ann Rheum Dis 78:644.

41. POPOV Y et al: (2018). Gastrointestinal and He-

patic Diseases in Sjogren’s. Rheum Dis Clin NAm 44:143.

42. RUBIN R: (2019). Evolving and expanding scopeof lupus inducing drugs. Ann Rheum Dis 78:443.

43. SABBAGH S et al: (2019). Anti-RO52 autoanti-bodies are associated with ILD and more severedisease in juvenile myositis. Ann Rheum Dis78:988.

44. SELMI C et al: (2018). Rheumatic manifestationsin Autoimmune Liver Disease. Rheum Dis Clin NAm 44:65.

45. SRINIVASA A AND TOSOUNIDOU S: (2017).Increased incidence of gastrointestinal side effectsin patients taking HCG. J Rheumatol 44:398

44. TAKEUCHI T et al: (2019). Efficacy and safetyof peficitinib in patients with RA and an inade-quate response to MTX. Ann Rheum Dis 78:1305.

45. TUNAKA Y et al: (2019). Efficacy and safety ofpeficitinib in patients with RA and an inadequateresponse to DMARDs. Ann Rheum Dis 78:1320.

46. TECTONIDOU M et al: (2019). EULAR recom-mendations for the management of antiphospho-lipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis78:1296.

47. Thiebaut M et al: (2018). Efficacy and safety ofRituximab in SS. French retrospective study. Au-toimminity Reviews 17:582.

48. TRACY et al: (2018). Gastroinstestinal and He-patic diseases in systemic vasculitis. Rheum DisClin N Am 44:15-28.

49. Tzu-Hao L et al: (2019). Risk factors of severeherpes simplex infection in SLE. Ann Rheum Dis78:941.

50. UROWITZ M et al: (2019). Organ damage in pa-tients treated with belimumab versus standard ofcare. Ann Rheum Dis 78:372.

51. UTHMAN I et al: (2019). Management of an-tiphospholipid antiphospholipid syndrome. AnnRheum Dis 78:155.

52. VALENTINI G et al: (2019). Vasolidators andlow-dose aspirin are associated with a low inci-dence or primary myocardial manifestations in SS.Ann Rheum Dis 78:1576.

53. VARGA J AND LEE D: (2019). Getting to theheart of the matter: detecting and imaging cardiaccomplications is SS. Ann Rheum Dis 78:1452.

54. VOLKMANN E et al: (2019). Short-term pro-gression of ILD in systemic sclerosis predicts long-term survival. Ann Rheum Dis 78:122.

55. Weisman M: (2018). Digestive and Hepatig As-pects of the rheumatic Diseases. Rheum Dis ClinN Am 44(2018) XIII-XIV.

56. Weiss GM et al: (2016). Gastrointestinal involve-


ment in Systemic Vasculitis. Norwalk UBM med-ica 2016.

57. WOOD P AND CAPLAN L: (2018). Drug in-duced gastrointestinal and hepatic disease.Rheum Dis Clin N Am 44:29-43.

58. ZENG C et al (2018). Relative efficacy and safety oftopical NSARDS for OA. Brit J Sports Med 52:642.

59. ZHONG C et al: (2017). Probiotics for preventingand treatment of SIBO. J Clin Gastroenterol51:300.

60. ZULLAN F et al: (2019). Consensus based rec-ommendations for the management of juvenilelocal ized scleroderma. Ann Rheum Dis78:1019.


Λοιμώδη νοσήματαΛοιμώδη νοσήματα

Ε. Κωστής

• Δελαφλοξασίνη για βακτηριδιακές λοιμώξεις του δέρματος

• Ομαδακυκλίνη για πνευμονία της κοινότητος και λοιμώξεις δέρματοςκαι μαλακών μορίων

• Λεφαμουλίνη στην πνευμονία της κοινότητος, κεφτολοζάνη-ταζοβα-κτάμη στη νοσοκομειακή πνευμονία

• Εραβακυκλίνη σε επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, Ιμιπενέμη-ραλεβακτάμη σε επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού και τηςκοιλίας από εντεροβακτηριδιακά που παράγουν καρβαπενεμάσες

• Πλαζομικίνη σε ουρολοιμώξεις με πολυανθεκτικά

• Βακτηριοφάγοι σε λοιμώξεις με πολυανθεκτικά

• Βραχύτερη διάρκεια αγωγής στη βακτηριαιμία από εντεροβακτηριδιακά

• Η πριτομανίδη νέο αντιμυκοβακτηριδιακό φάρμακο για MDR και X-DR φυματίωση

• Tιγεκυκλίνη και βιδακιλίνη στην πολυανθεκτική φυματίωση

• Η ισαβουκοναζόλη υποδεέστερη της κασποφουγκίνης στην καντινται-μία και διηθητική καντιντίαση

• Βαλοξαβίρη, το νέο αντιγριπικό φάρμακο και σε ασθενείς με συνοση-ρότητες

• Μαριβαβίρη, στην CMV λοίμωξη σε μεταμοσχευμένους

• Δοραβιρίνη, ένας νέος NNRTI- χρήση της διπλής αγωγής υπό προϋπο-θέσεις σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με δολουτεγραβίρη και λαμι-βουδίνη

• 7μερη αγωγή με πριμακίνη και εφάπαξ ταφενοκίνη σε ελονοσία από P vivax

• Υψηλή η μικροβιακή αντοχή στην Ελλάδα με παρουσία NDM και blaV-IM-2 - αντοχή του ασπεργίλλου στη βορικοναζόλη

• Ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα σε νεογνά γυναικών υπό δολουτεγρα-βίρη στη σύλληψη

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Θεραπευτικές εξελίξεις στις λοιμώξεις 2019

Θεραπευτικές εξελίξεις στις λοιμώξεις 2019

Η δελαφλοξασίνη είναι μια νέα φθοριοκινολό-νη, διαθέσιμη σε από του στόματος και σεπαρεντερική μορφή, που πρόσφατα έλαβεάδεια κυκλοφορίας από τον FDA για βακτηρι-διακές λοιμώξεις του δέρματος. Σε αντίθεσημε τις μέχρι τώρα διαθέσιμες κινολόνες, είναιδραστική έναντι του ανθεκτικού στη μεθικιλλί-νη σταφυλοκόκκου (MRSA).1

Σε ασθενείς με βακτηριαιμία από Staphy-lococcus aureus ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη(MRSA), ο συνδυασμός δαπτομυκίνης-κεφτα-ρολίνης υπερείχε εμφανώς της μονοθεραπεί-ας με βανκομυκίνη, όσον αφορά τη θνητότη-τα. Απαιτείται περαιτέρω επιβεβαίωση των ενλόγω ευρημάτων.2 Αντίθετα ο συνδυασμός βλακτάμης- δαπτομυκίνης στη βακτηριαιμίααπό MSSA έχει τα ίδια αποτελέσματα με τημονοθεραπεία με β λακτάμη, δεν μειώνει τηθνητότητα, η οποία είναι υψηλή και χρειάζον-ται τρόποι να μειωθεί.3

Σε μια πολυκεντρική μελέτη, σε ασθενείςμε αριστερή μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα απόEnterococcus faecalis, Staphylococcus aureusή coagulase-negative staphylococci, οι όποιοιείχαν λάβει τουλάχιστον 10ήμερη ενδοφλέβιααγωγή και ήταν σταθεροί, μελετήθηκε αν ησυμπλήρωση της απαραίτητης διάρκειας τηςαγωγής με μετάπτωση αυτής σε από του στό-ματος ή με συνέχιση ενδοφλεβίως, έχουν πα-ρόμοια ή όχι αποτελέσματα. Από τη μελέτηπροέκυψε ισοδυναμία των δύο προσεγγίσε-ων. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό, αφούμπορεί να μειώσει την διάρκεια παραμονήςτου ασθενούς στο νοσοκομείο και βέβαια τοοικονομικό κόστος της θεραπείας.4

H ομαδακυκλίνη, ένα νεότερο αντιβιοτικό,στην ομάδα της αμινομεθυλκυκλίνης, χορη-γούμενη μια φορά την ημέρα παρεντερικά καιαπό του στόματος, συγκρίθηκε με τη μοξι-φλοξασίνη στη αντιμετώπιση της εξωνοσοκο-μειακής βακτηριακής πνευμονίας και βρέθηκεισοδύναμη.5 Επίσης σε ασθενείς με λοιμώξειςδέρματος και μαλακών μορίων, η χορήγησηpo ομαδακυκλίνης μια φορά την ημέρα, ήτανισοδύναμη με την από του στόματος χορήγη-ση λινεζολίδης δις ημερησίως.6,7 Η ομαδακυ-κλίνη πρόσφατα έλαβε έγκριση από τον FDA,

έναντι της πνευμονίας της κοινότητος και τωνλοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων,ενώ μελετάται και στις ουρολοιμώξεις. Είναιδραστική έναντι θετικών και αρνητικών κατάgram, αναεροβίων, ατύπων και πολυανθεκτι-κών, όπως Staphylococcus aureus, αλλά καιYersinia pestis και Bacillus anthracis. Οι κύριεςανεπιθύμητες ενέργειες αφορούν το γα-στρεντερικό.8

Σε επιλεγμένους ασθενείς, χαμηλού κιν-δύνου, με σταφυλοκοκκική βακτηριαιμία, είναιεφικτή η αντικατάσταση της Ε/Φ αγωγής, μεαπό του στόματος λινεζολίδη, μεταξύ 3ης και9ης ημέρας και μέχρι την ολοκλήρωση τηςαγωγής.9

Η λεφαμουλίνη, μια πλευρομουτιλίνη δρα-στική έναντι των συνήθων αιτίων της εξωνο-σοκομειακής πνευμονίας, συγκρίθηκε με τηνμοξιφλοξασίνη σε ενήλικες με πνευμονία τηςκοινότητος και βρέθηκε ισοδύναμη, χωρίς ιδι-αίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες.10 Η λεφα-μουλίνη έλαβε άδεια κυκλοφορίας από τοFDA, με ένδειξη την πνευμονία της κοινότη-τος. Είναι δραστική έναντι των περισσοτέρωνπαθογόνων του αναπνευστικού, περιλαμβανο-μένων των σταφυλοκόκκων (MSSA, MRSA),της Legionella, του Hemophilus influenza, χλα-μυδίων και μυκοπλασμάτων. Φαίνεται να έχειεπίσης δράση σε λοιμώξεις δέρματος και μα-λακών μορίων και σε σεξουαλικά μεταδιδόμε-νες λοιμώξεις. Κυκλοφόρησε σε po (600mg/12ωρο) και σε ενέσιμη μορφή(150mg/12ωρο).11

Σε ασθενείς με νοσοκομειακή πνευμονία,ο σταθερός συνδυασμός κεφοπεραζόνης –σουλβακτάμης χορηγούμενος σε δόση 2g/12ωρο, ήταν ισοδύναμος της κεφιπίμης σεδόση 2 g/12 ωρο.12 Σε μια πολυκεντρική μελέ-τη, σε ασθενείς με πνευμονία από τον ανα-πνευστήρα ή νοσοκομειακή πνευμονία υπόαναπνευστήρα, συγκρίθηκε η αγωγή με κε-φτολοζάνη-ταζοβακτάμη σε δόση 3g/8ωρομε τη μεροπενέμη 1g/8ωρο και αναδείχθηκανισοδύναμες.13

Η κεφτολοζάνη-ταζοβακτάμη χρησιμο-ποιήθηκε επίσης σε αιματολογικούς ασθενείςμε λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosaκαι τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με εκείνασε παρόμοιους ασθενείς που έλαβαν διαφο-ρετική θεραπεία. Τα αποτελέσματα ήταν εξίσου καλά στους εν λόγω ασθενείς, περιλαμ-

288 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 2019

Βακτηριδιακές λοιμώξειςΒακτηριδιακές λοιμώξεις

βανομένων και ουδετεροπενικών ασθενών μεσήψη από XDR στελέχη.14

H εμπειρική αγωγή με κεφιπίμη ή πιπερα-κιλλίνη-ταζοβακτάμη σε αιματολογικούςασθενείς με βακτηριαιμία από E. coli που πα-ρήγαγαν ESBL, δεν συνοδεύονταν με αυξημέ-νη θνητότητα έναντι αυτών που ελαβαν καρ-βαπενέμη, όμως σχεδόν σε όλους έγινε αλλα-γή σε καρβαπενέμες νωρίς. Σε κάθε περίπτω-ση λόγω του παρατεταμένου πυρετού και τηςεμμένουσας βακτηριαιμίας ο ρόλος τουςμπορεί να είναι περιορισμένος σαυτόν τονπληθυσμό των ασθενών.15

Η εξ αρχής χορήγηση, μαζί με τη β-λα-κτάμη βανκομυκίνης, στον ουδετεροπενικόπυρετό, φαίνεται να μην τεκμηριώνεται ούτεστις περιπτώσεις που οι κατευθυντήριες οδη-γίες τη συνιστούν, καθότι η μεν καταπληξίαπροκαλείται κυρίως από αρνητικά κατάGRAM, ενώ παράγοντες που σχετίζονται μετον πρόωρο θάνατο αποτελούν η πνευμονία,η καταπληξία, η βακτηριαιμία με Klebsiellapneumoniae και το non-Hodgkin λέμφωμα.Καταπληξία δεν προκαλούσαν η βακτηριαιμίααπό θετικά κατά GRAM, οι λοιμώξεις του δέρ-ματος και των μαλακών μορίων ή οι λοιμώξειςπου σχετίζονται με τους καθετήρες.16

Ο συνδυασμός κεφταζιδίμης – αβιβακτά-μης (CAZ-AVI), χρησιμοποιήθηκε, με ένα δεύ-τερο αντιμικροβιακό, ως θεραπεία διάσωσης,σε ασθενείς με βακτηριαιμία με K. pneumoni-ae που παρήγαγαν KPC. Ο εν λόγω συνδυα-σμός οδήγησε σε σημαντικά μικρότερα θνη-τότητα έναντι άλλων φαρμάκων που δεν περι-είχαν CAZ-AVI (36,5% vs 55,8%, P =,005).17 Hκεφταζιδίμη-αβιβακτάμη χρησιμοποιήθηκεκαι σε μια σειρά ασθενών με κυστική ίνωση,στους οποίους οι άλλες αντιμικροβιακές θε-ραπείες απέτυχαν, λόγω της παρουσίας MDRστελεχών Pseudomonas aeruginosa και Bur-kholderia cepacia. Οι δείκτες φλεγμονής υπο-χώρησαν και η πνευμονική λειτουργία βελτιώ-θηκε.18

Σε μια μετανάλυση 10 μελετών, διαπιστώ-θηκε ότι η τιγεκυκλίνη μπορεί να χρησιμοποι-ηθεί στην αντιμετώπιση της πνευμονίας απόMDR Acinetobacter baumannii, αφού δίνει πα-ρόμοια αποτελέσματα με τα αντιμικροβιακάπου συγκρίθηκε και τα ίδια ποσοστά θνητότη-τος, με μικρότερη όμως μικροβιολογική ίασηκαι ως εκ τούτου μεγαλύτερη πιθανότητα

ανάπτυξης αντοχής. Χρειάζονται μελέτες μετη χρήση υψηλοτέρων δόσεων τιγεκυκλίνηςστην αντιμετώπιση της πνευμονίας από Acine-tobacter baumannii.19

Σε ασθενείς με επιπλεγμένες ενδοκοιλια-κές λοιμώξεις, η εραβακυκλίνη ήταν ισοδύνα-μη της μεροπενέμης, περιλαμβανομένων τωνλοιμώξεων με πολυανθεκτικά μικρόβια. Οιανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λίγες κυρίωςαπό το πεπτικό (ναυτία, έμετοι, διάρροια).20

Η ιμιπενέμη-ραλεβακτάμη είναι ένας συν-δυασμός β-λακτάμης/αναστολέως β-λακταμα-σών, δραστικός και έναντι αρνητικών κατάgram που παράγουν μερικές από τις καρβαπε-νεμάσες, ισχυρότερος των κεφταζιδίμη/ αβιβα-κτάμη και κολιμικίνη, έναντι εντεροβακτηριδια-κών που παράγουν καρβαπενεμάσες.21 O ενλόγω συνδυασμός έλαβε από τον FDA άδειακυκλοφορίας με ενδείξεις προς το παρόν επι-πλεγμένες λοιμώξεις της κοιλιάς και του ουρο-ποιητικού.

Η πλαζομικίνη, μια νέα αμινογλυκοσίδη μεδράση έναντι και πολυανθεκτικών εντεροβα-κτηριδιακών, συγκρίθηκε σε δόση 15 mg/kgμια φορά την ημέρα, με τη μεροπενέμη, στηναντιμετώπιση επιπλεγμένων ουρολοιμώξεωνκαι βρέθηκε ισοδύναμη. Στο 7% των λαβόντωντο φάρμακο, παρατηρήθηκε αύξηση της κρε-ατινίνης μεγαλύτερη ή ίση των 0,5 mg έναντι4% στην ομάδα της μεροπενέμης.22

Μια ενέσιμη φωσφομυκίνη, σε δόση 6g/8ωρο, συγκρίθηκε με τον συνδυασμό πιπε-ρακιλλίνης-ταζοβακτάμης, σε δόση 4,5g/8ωρο, επί 7ήμερο (επί βακτηριαιμίας μέχρικαι 14 ημέρες), σε ασθενείς με πυελονεφρίτι-δα και απεδείχθη ισοδύναμη –συνολική επιτυ-χία 64,7% vs 54,5%– και καλώς ανεκτή. Οι συ-χνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η υπο-καλιαιμία και η αύξηση των τρανσαμινασών,μέτριας βαρύτητας και παροδικές. Η φωσφο-μυκίνη είναι ένα ευρέος φάσματος αντιμικρο-βιακό, δραστικό έναντι και πολυανθεκτικών μι-κροβίων που παράγουν ESBL και μερικές καρ-βαπενεμάσες, αλλά όχι ιδιαίτερα έναντι τηςψευδομονάδος και του Acinetobacter. Η ενέσι-μη αυτή μορφή αναπτύχτηκε στην Αμερική,ενώ στην Ευρώπη κυκλοφορεί από ετών καιχρησιμοποιείται, μόνη ή σε συνδυασμούς, σελοιμώξεις με πολυανθεκτικά μικρόβια.23

Σε μια σειρά ασθενών με χρόνια προστα-τίτιδα από πολυανθεκτικά μικρόβια, χρησιμο-

289ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 2019

ποιήθηκε η από του στόματος φωσφομυκίνησε δόση 3g ημερησίως, επί μια εβδομάδα καιστη συνέχεια ανά διήμερο επί 6-12 εβδομά-δες. Στο τέλος της θεραπείας κλινική ίασηεπιτεύχθηκε στο 82%, και μικροβιολογική ία-ση στο 86%. Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέρ-γεια (18%) ήταν η διάρροια.24

Έγινε μια ανασκόπηση των μελετών πουχρησιμοποίησαν, ως θεραπεία των ουρολοι-μώξεων, μια άπαξ δόση μιας αμινογλυκοσί-δης. Από τα ευρήματα των δημοσιευθεισώνμελετών φαίνεται ότι αυτή η τακτική είναιαποτελεσματική στην αντιμετώπιση των λοι-μώξεων του κατωτέρου ουροποιητικού σε μησηπτικούς ασθενείς, ενώ απαιτούνται περαι-τέρω μελέτες για να την αποτελεσματικότητάτης στην πυελονεφρίτιδα.25 Από μια αναδρο-μική μελέτη προέκυψε ότι σε λοιμώξεις κατω-τέρου ουροποιητικού η αγωγή με πιβμεκιλλι-νάμη σε δόση 400 mg/8ωρο επί 5μερο, είναιεπαρκής σε άνδρες, έγκυες και γυναίκες με-γαλύτερες των 50 ετών, ενώ η 3μερη διάρ-κεια ενδείκνυται για γυναίκες μη έγκυες μι-κρότερες των 50 ετών.26

Έγινε σύγκριση της κλινικής εκβασηςασθενών με βραχεία (μικρότερη των 10 ημε-ρών) θεραπεία της βακτηριαιμίας από Entero-bacteriaceae και εκείνων με μακρά (>10 ημε-ρών) και δεν υπήρχε διαφορά. 27 Σε άλλη με-λέτη σε ασθενείς με Gram αρνητική βακτηρι-αιμία, που πέτυχαν κλινική σταθεροποίησηπριν την 7η ημέρα, μια αντιμικροβιακή αγωγή7 ημερών ήταν ισοδύναμη της 14μερης αγω-γής. 28 Τέλος σε μια πολυκεντρική μελέτη ηβραχεία χορήγηση αντιβιοτικών (8-10 ήμερες)σε ασθενείς με μη επιπλεγμένη βακτηριαιμίααπό Pseudomonas aeruginosa, είχε τα ιδίααποτελέσματα με την μακρότερης διάρκειαςθεραπεία (14-17 ημερών).29 Πριν η βραχείαδιάρκεια γίνει αποδεκτή στην κλινική πράξη,χρειάζονται περαιτέρω μελέτες.

Σε μια μετανάλυση 13 μελετών που συνέ-κριναν τον συνδυασμό δυο β λακταμών έναντιτου συνδυασμού β λακτάμης-αμινογλυκοσί-δης στην αποτελεσματικότητα της θεραπείαςέναντι των Gram-αρνητικών, φάνηκε ότι οιδυο συνδυασμοί είχαν παρόμοια κλινική καιμικροβιολογική αποτελεσματικότητα έναντιτων διαφόρων αρνητικών κατά Gram και ότι οσυνδυασμός των δυο λακταμικών ήταν ση-μαντικά ασφαλέστερος.30

Σε ασθενείς που πρόκειται να υποβλη-θούν σε επεμβάσεις στο παχύ έντερο, η απότου στόματος προληπτική χορήγηση αντιβιο-τικών, χωρίς τη μηχανική προετοιμασία τουεντέρου, μειώνει την επίπτωση των μετεγχει-ρητικών λοιμώξεων του χειρουργικού πεδίου,γι’ αυτό και ενδείκνυται.31

Σε ασθενείς σε χρόνια αιμοδιύλυση, μέσωκεντρικού καθετήρα, η χρήση διαλύματος τρι-μεθοπριμης 5 mg/mL, αιθανόλης 25%, και Ca-EDTA 3% (lock solution), στο διάστημα μετα-ξύ των συνεδριών, μείωσε σημαντικά τις αιμα-τογενείς λοιμώξεις εκ του καθετήρα.32

Η έκβαση ενός σοβαρού επεισοδίου ψευ-δομεμβρανώδους κολίτιδος σε αγωγή με φιν-ταξομυκίνη ή με από του στόματος βανκομυ-κίνη ήταν παρόμοια, όσον αφορά το οξύ επει-σόδιο, αλλά και τον αριθμό των υποτροπών.Ως εκ τούτου τα δύο σχήματα θα μπορούσαννα χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά στην σοβα-ρή ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα.33

Σε ασθενείς ≤65 ετών με αρχικά μετρίαςβαρύτητος ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα, ηκλινική έκβαση ήταν παρόμοια μεταξύ της με-τρονιδαζόλης και της βανκομυκίνης, όσοναφορά τη θνητότητα, τη συχνότητα υποτρο-πής ή αποτυχίας. Θα μπορούσε ως εκ τούτουη μετρονιδαζόλη να χρησιμοποιηθεί στην αν-τιμετώπιση αυτής της ομάδος των ασθενών.34

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ετερό-λογη μεταμόσχευση μυελού των οστών, ηπροφυλακτική χορήγηση από του στόματοςβανκομυκίνης σε δόση 125 mg δις ημερη-σίως, μειώνει σημαντικά την πιθανότητα ψευ-δομεμβρανώδους κολίτιδος, χωρίς να αυξά-νει την επίπτωση του GVHD.35

Η χρήση του 13δυναμου αντιπνευμονιο-κοκκικού εμβολίου στα παιδιά, μείωσε την επί-πτωση των διηθητικών λοιμώξεων στους ενή-λικες, από στελέχη που περιλαμβάνονται στοεμβόλιο, αλλά υπήρξε μια σημαντική αύξησητων λοιμώξεων από οροτύπους που δεν περι-λαμβάνονται στο εμβόλιο, ιδιαίτερα σε άτομαμεγαλύτερα των 65 ετών.36 Η μείωση όμωςαυτή εξασθενεί αυξανομένης της ηλικίας καιεξαφανίζεται σε άτομα άνω των 75 ετών.37 ΤοACIP (αμερικανικός Οργανισμός υπευθυνοςγια τους εμβολιασμούς στις ΗΠΑ) στις τελευ-ταίες συστάσεις του τον Νοέμβριο του 2019προτείνει στους άνω των 65 ετών που δενέχουν άλλους παράγοντες κινδύνου, να συζη-


τείται η λήψη ή μη του 13δυναμου αντιπνευ-μονιοκοκκικού εμβολίου, αλλά να γίνεται το23δύναμο.

Καίτοι η μεροπενέμη χορηγούμενη εμπει-ρικά σε ασθενείς με μικροβιακή μηνιγγίτιδαέχει παρόμοια αποτελέσματα με τον συνδυα-σμό κεφοταξίμης + αμπικιλλίνης, ο συνδυα-σμός πρέπει να προτιμάται ως εμπειρική αγω-γή για λόγους προστασίας των καρβαπενε-μών.38

Οι γαλλικές κατευθυντήριες οδηγίες γιατην μηνιγγίτιδα στην κοινότητα προτείνουν τηνκεφτριαξόνη σε δόση 75–100 mg/kg/ημερ. Ημεγάλη αυτή δόση γίνεται καλά ανεκτή με λί-γες ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ, κυ-ρίως σε άνδρες πάνω από 75 ετών και σεασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουρ-γία.39

Έλαβε άδεια κυκλοφορίας ένα νέο αντι-μυκοβακτηριδιακό φάρμακο η πριτομανίδη(pretomanid), μέλος της ομάδας της νιτροϊμι-δαζοοξαζίνης, η οποία έχει χρησιμοποιηθείεπιτυχώς στην αντιμετώπιση της MDR καιXDR-TB σε συνδυασμό με βιδακιλίνη(beda-quiline) και λινεζολίδη, επί 6μηνο. Οι κυριότε-ρες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρή-θηκαν ήταν ηπατοξικότητα, μυελοκαταστολή,περιφερική και οπτική νευρίτιδα.40

Η τιγεκυκλίνη μπορεί να χρησιμοποιηθείστη θεραπεία της φυματίωσης με XDR ή MDRμυκοβακτηρίδια, όπου άλλες αγωγές έχουναποτύχει, ενώ χορηγουμένη μια φορά τηνεβδομάδα μπορεί να αντικαταστήσει τα δεύ-τερης γραμμής ενέσιμα φάρμακα στα αντιφυ-ματικά σχήματα για MDR-TB.41

Η υποκατάσταση ενός ενέσιμου αντιμυκο-βακτηριδιακού 2ης γραμμής με βιδακιλίνηστις πολυανθεκτικές φυματιώσεις, οδήγησεσε καλύτερη έκβαση, έναντι της διατήρησηςτου ενεσίμου φαρμάκου.42

Σε ασθενείς με φυματίωση ανθεκτική στηριφαμπικίνη, αλλά ευαίσθητη στις κινολόνεςκαι τις αμινογλυκοσίδες, ένα βραχύ σχήμαδιαρκείας 9-11 μηνών, με υψηλή δόση μοξι-φλοξασίνης (μέχρι 800 mg/ημέρα ανάλογαμε το βάρος του ασθενούς), ήταν εξ ίσουαποτελεσματικό με ένα μακράς διαρκείαςσχήμα, 20 μηνών.43

Στα πλαίσια μελέτης διακόπηκε πρόωρα ηαιθαμβουτόλη μετά τη λήψη των αποτελε-σμάτων ευαισθησίας του μυκοβακτηριδίου

στην ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη, βάση τουMTBDR plus assay, και το αποτέλεσμα ήταντο αυτό ως επί τετραπλής αγωγής (επιτυχία93,9% vs 93,6%).44

Συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα ενόςμηνιαίου σχήματος ριφαπεδίνης και ισονιαζί-δης με την εννιάμηνη λήψη μόνης της ισονια-ζίδης, ως θεραπεία λανθάνουσας φυματίω-σης, σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και βρέθη-καν ισοδύναμες, με πολύ καλύτερη συμμόρ-φωση στο μηνιαίο σχήμα.45

Οι κίνδυνοι (πρόωροι τοκετοί, αυτόματεςαποβολές, μικρό βάρος νεογνών ή συγγενείςανωμαλίες των νεογνών), που συνεπάγεται ηέναρξη ισονιαζίδης για θεραπεία λανθάνου-σας φυματίωσης στη διάρκεια της κύησης, εί-ναι μεγαλύτεροι εκείνων με την έναρξη στηλοχεία.46

Σε ενήλικες που έχουν έλθει σε επαφή μετη φυματίωση (θετική δοκιμασία παραγωγήςιντερφερόνης γ) ο εμβολιασμός με τοM72/AS01E, παρέσχε προστασία στο 49,7%έναντι της ανάπτυξης πνευμονικής φυματίω-σης, στα τρία χρόνια.47

Σε ασθενείς άνω των 80 ετών, η ερταπε-νέμη μπορεί να χορηγηθεί και υποδορίως μεαποτελέσματα παρόμοια με την ενδοφλέβιαχορήγηση.48

Σε ασθενείς με σήψη η κανονική δοσολο-γία (800-1200 mg/ημέρα) της κιπροφλοξασί-νης πετυχαίνει ικανοποιητικές συγκεντρώσειςμόνο για βακτήρια με MICs ≤0,25 mg/L και μό-νο με φυσιολογική ή μειωμένη κάθαρση κρεα-τινίνης. Σε ασθενείς με αυξημένη νεφρική κά-θαρση ή με ψηλότερες MICs, οι δόσεις πρέ-πει να αυξηθούν. Ετσι για την εμπειρική θερα-πεία της P. aeruginosa δόσεις 600 mg/8ωροείναι απαραίτητες για να επιτευχτεί ικανοποι-ητική σχέση AUC/MIC.49

Η συνδυασμένη θεραπεία της πνευμονίαςαπό S. maltophilia είχε παρόμοια κλινικά απο-τελέσματα με τη μονοθεραπεία και οδηγούσετο ίδιο στην ανάπτυξη αντοχής.50

Σε ένα ασθενή με μετατραυματική οστικήλοίμωξη από πολυανθεκτικό Acinetobacterbaumannii και MDR Klebsiella pneumoniae, ηλοίμωξη αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με συν-δυασμό αντιβιοτικών και βακτηριοφάγων.51 Οιβακτηριοφάγοι μπορούν να αποτελέσουν έναφυσικό, ασφαλή και αποτελεσματικό μέσοπρόληψης και ελέγχου των πολυανθεκτικών


μικροοργανισμών. Οι μελέτες δείχνουν απο-τελεσματικότητα (87%) και ασφάλεια (67%)των φάγων, αλλά λίγες μελέτες εξέτασαν τηναντοχή (35%).52

Σε μια πολυκεντρική μελέτη ασθενών μεσύνθετη λοίμωξη των οστών ή αρθρώσεωνπου έλαβαν επί μία εβδομάδα ενδοφλεβίωςαντιβιοτικά συγκρίθηκε η συνέχιση της αγω-γής ενδοφλεβίως με τη μετάπτωση σε απότου στόματος αγωγή, μέχρι τη συμπλήρωσητων έξι πρώτων εβδομάδων. Και οι δύο προ-σεγγίσεις είχαν ισοδύναμο αποτέλεσμα όπωςαυτό εκτιμήθηκε με το ποσοστό αποτυχίαςτης αγωγής τον πρώτο χρόνο.53

Νοσηλευόμενοι ασθενείς αποικισμένοι μεMRSA, εμφανίζουν αυξημένη επίπτωση λοι-μώξεων μετά την έξοδό τους από το νοσοκο-μείο. Ο αποαποικισμός τους με στοματικέςπλύσεις, μπάνιο με χλωρεξιδίνη και ρινικήεπίθεση μουπιροσίνης επί 5μερο, δύο φορέςτον μήνα, επί 6 μήνες, μείωσε το ποσοστό αυ-τών των λοιμώξεων, κατά 30%, τον επόμενοχρόνο.54 Σε άλλη μελέτη ο αποαποικισμόςστους φορείς MRSA με ολόσωμο μπάνιο χλω-ρεξιδίνης και τοπική χρήση μουπιροσίνηςδεν μείωσε σημαντικά την επίπτωση των λοι-μώξεων με πολυανθεκτικά μικρόβια (MRSAκαι VRE), σε ασθενείς εκτός των μονάδων εν-τατικής θεραπείας.55

Η χρήση χλωρεξιδίνης, για την απολύμαν-ση των έξω γεννητικών οργάνων προ στις ει-σαγωγής καθετήρα κύστεως στις άνδρες,μείωσε στις ασυμπτωματικές βακτηριουρίεςκαι στις ουρολοιμώξεις στις σχετιζόμενες μετον ουροκαθετήρα.56

Η δοξυκυκλίνη υπερέχει στις αζιθρομυκί-νης στην αντιμετώπιση στις πρωκτικής λοίμω-ξης με χλαμύδια και μυκοπλάσματα στις γυ-ναίκες. Το αντίθετο συμβαίνει στις κολπικέςλοιμώξεις.57

Η γενταμυκίνη δεν είναι κατάλληλη ωςαγωγή πρώτης γραμμής στην αντιμετώπισητης γονόρροιας, αλλά παραμένει μια λύση σεασθενείς με γονοκοκκική λοίμωξη που περιο-ρίζεται στα γεννητικά όργανα και σε ασθενείςμε αλλεργία ή αντοχή στην κεφτριαξόνη.58

Η σολιθρομυκίνη, σε μια εφάπαξ δόση1000 mg, υπολείπεται σε αποτελεσματικότη-τα, του συνδυασμού κεφτριαξόνης-αζιθρομυ-κίνης, ως θεραπεία πρώτης εκλογής της γο-νόρροιας, χωρίς να είναι σαφές εάν η διάρ-

κεια της χορήγησης της σολιθρομυκίνης είναιανεπαρκής.59

Η λήψη αντιμικροβιακής χημειοπροφύλα-ξης, προ των χειρουργικών χειρισμών, στιςαυτόματες αποβολές, δεν μειώνει τις πυελι-κές φλεγμονές έναντι του εικονικού φαρμά-κου.60

Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσεως αμοξι-κιλλίνης-κλαβουλανικού σε κολπικό τοκετό μευποβοήθηση με εμβρυουλκούς ή με βεντούζα(υποβοηθούμενος κολπικός τοκετός), μείωσετην επίπτωση των λοιμώξεων, έναντι εκείνωνπου έλαβαν εικονικό φάρμακο και ως εκ τού-του προτείνεται η αλλαγή των συστάσεωντου ΠΟΥ, που προς το παρόν δεν συνιστά τηνχημειοπροφύλαξη στην ομάδα αυτή.61

Η χρήση μηχανικού καθαρισμού σε συν-δυασμό με την προεγχειριτική χημειοπροφύ-λαξη σε χειρουργικές επεμβάσεις του παχέοςεντέρου, δεν μειώνει τις λοιμώξεις του εγχει-ρητικού πεδίου και θα πρέπει να αναθεωρη-θεί η σύσταση πολλών επιστημονικών εταιρει-ών για χρήση τους.62

Σε μια πολυεθνική μελέτη σε ασθενείς με καν-τινταιμία ή διηθητική καντιντίαση, συγκρίθηκεη ισαβουκοναζόλη με την κασποφουγκίνη.Επιτυχής έκβαση υπήρξε στο 60.3% τωνασθενών υπό ισαβουκοναζόλη και στο 71.1%στους υπό κασποφουγκίνη, δείχνοντας έτσιτην κατωτερότητα της αζόλης έναντι της εχι-νοκανδίνης.63

Από μια ιταλική μελέτη προέκυψε ότι ηαντιμυκητιασική χημειοπροφύλαξη στην ΟΜΛμειώνει την επίπτωση της διηθητικής ασπερ-γίλλωσης την περίοδο της εντατικής χημει-οθεραπείας, αλλά η θνητότητα εξ αυτής δενείναι αμελητέα μεταξύ των ασθενών μεγάληςηλικίας. Χρειάζονται περισσότερες προοπτι-κές μελέτες σε άτομα μεγάλης ηλικίας πουλαμβάνουν εντατική αγωγή με υψηλή δόσηκυταραβίδης, προκειμένου να εντοπιστούνυποομάδες που χρειάζονται χημειοπροφύλα-ξη έναντι του ασπεργίλλου.64

Σε ένα μονοψήφιο αριθμό ασθενών μεδιηθητική μουκορμύκωση η ποσακοναζόλημε τη νέα της μορφή (ενέσιμη μορφή και δι-


Μυκητιασικές λοιμώξειςΜυκητιασικές λοιμώξεις

σκία επιβραδυνομένης αποδέσμευσης), φά-νηκε να είναι αποτελεσματική και μπορεί νααποτελέσει εναλλακτική λύση στην κλασικήαγωγή με λιποσωμική αμφοτερικίνη Β, με τηνεπιφύλαξη ότι η μελέτη αφορούσε πολύ μι-κρό αριθμό ασθενών.65

Στη διάρκεια πολλών περιόδων γρίπης, η έγ-καιρη έναρξη αναστολέων των νευραμινιδα-σών, συνδέονταν με μειωμένη θνητότητα καιβραχύτερη παραμονή στο νοσοκομείο.66 Σεάλλη μελέτη η έγκαιρη, εντός 48ωρου, έναρ-ξη αγωγής με οσελταμιβίρη, φαίνεται να μει-ώνει τη θνητότητα από τον ιό της γρίπηςΑ/Η3Ν2 και να μειώνει τον χρόνο παραμονήςστη ΜΕΘ, ενώ δεν φαίνεται να επηρεάζει τηθνητότητα από τον ιό Α/Η1Ν1 και Β.67

Το FDA επεξέτεινε τον Οκτώβριο του2019 τις ενδείξεις της βαλοξαβίρης, του νέουαντιγριπικού φαρμάκου. Οι μέχρι τώρα ενδεί-ξεις αφορούσαν υγιή κατά τα λοιπά άτομα,άνω των 12 ετών, που είχαν συμπτώματα γρί-πης για λιγότερο από 48 ώρες. Η αλλαγήπρόεκυψε από δεδομένα τυχαιοποιημένης με-λέτης, ότι σε υψηλού κινδύνου έφηβους καιενήλικες με εργαστηριακά επιβεβαιωμένη γρί-πη, ο μέσος χρόνος υποχώρησης των συμ-πτωμάτων ήταν 73 ώρες με τη βαλοξαβίρη,81 ώρες με την οσελταμιβίρη και 102 ώρες μετο εικονικό φάρμακο. Η πλειονότητα των αρ-ρώστων είχε σαν υποκείμενα νοσήματα βρογ-χικό άσθμα, χρόνια πνευμονικά νοσήματα,σακχαρώδη διαβήτη, καρδιολογικά προβλή-ματα, νοσογόνο παχυσαρκία ή ήταν μεγαλύ-τεροι των 65 ετών (μελέτη CAPSTONE-2).68

Η αποτελεσματικότητα του αντιγριπικούεμβολίου είναι υποδεέστερη για τον ιό τύπουΗ3Ν2, έναντι του τύπου H1N1pdm09, γιαάγνωστο προς το παρόν λόγο και για αυτόχρειάζεται βελτίωση των υπαρχόντων εμβο-λίων.69 Σε υγειονομικούς ηλικίας 18-64 ετών,το υψηλής δόσεως τριδύναμο αδρανοποιημέ-νο αντιγριπικό εμβόλιο ήταν περισσότεροανοσοδιεγερτικό και εξίσου ανεκτό με τοαπλής δόσεως εμβόλιο.70 Ο εμβολιασμόςέναντι της γρίπης με το τριδύναμο αδρανο-ποιημένο εμβόλιο, σε άτομα με ετερόλογη

μεταμόσχευση μυελού των οστών, μείωσε τηνεπίπτωση της γρίπης σ’ αύτη την ομάδαασθενών (36% έναντι 51%), όπως και τηνανάγκη εισαγωγής στο νοσοκομείο.71 Μεταξύτων ετών 2010-2016 ο αντιγριπικός εμβολια-σμός των εγκύων προσέφερε μετρίου βαθμούπροστασία της ομάδας αυτής, έναντι της γρί-πης.72

Η μαριβαβίρη (Maribavir), ένα παράγωγοτης βενζιμιδαζόλης, σε δόση τουλάχιστον 400mg δυο φορές την ημέρα, ήταν αποτελεσμα-τικό, στην κάθαρση της CMV ιαιμίας, όσο καιη βαλκανκυκλοβίρη, στους ασθενείς με μετα-μόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων ή συμπα-γών οργάνων.73

Οι ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς με αιμα-τολογικές κακοήθειες είναι υψηλού κινδύνουγια εμφάνιση έρπητα ζωστήρα. Το ανασυν-δυασμένο εμβόλιο του έρπητα ζωστήρα,φαίνεται να συμβάλει στη προστασία αυτήςτης ομάδος των ασθενών, αφού το 80.4% τωνεμβολιασθέντων, τον δεύτερο μήνα μετά τονεμβολιασμό, είχαν μια ικανοποιητική ανοσο-λογική απάντηση και αυτή διατηρούνταν μέ-χρι τον δεκατο-τρίτο μήνα. Δεν υπήρχε δια-φορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες με το εικο-νικό φάρμακο.74 Σε άλλη μελέτη το εν λόγωεμβόλιο, ενώ φάνηκε να προστατεύει, έναντιτου έρπητα ζωστήρα, τους ασθενείς με συμ-παγείς όγκους, που ελάμβαναν χημειοθερα-πεία, δεν προστάτευε τους ασθενείς με αιμα-τολογικές κακοήθειες.75

Η δοραβιρίνη, είναι ένας νέος NNRTI,που εισήχθη πρόσφατα στην αντιμετώπισητης HIV-1 λοίμωξης, σε συνδυασμό με 2NRTIs, σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς.Η δοραβιρίνη εμφανίζει διαφορετικό προφίλαντοχής έναντι των άλλων NNRTIs και διατη-ρεί τη δράση της έναντι στελεχών του ιούπου έχουν τις συνηθέστερες μεταλλάξεις αυ-τής της ομάδος των αντιρετροϊκών. Επιπλέονοι μεταλλάξεις στη δοραβιρίνη σε πρωτοθε-ραπευόμενους ασθενείς είναι πολύ περιορι-σμένες.76 Σε άλλη μελέτη ο συνδυασμόςDOR/3TC/TDF απεδείχθη ισοδύναμος τουσυνδυασμού EFV/FTC/TDF στις 48 εβδομά-δες, σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς μεHIV λοίμωξη, ήταν καλά ανεκτός και είχε σα-φώς λιγότερα νευροψυχιατρικά συμβάματακαι καλύτερο λιπιδιακό προφίλ, έναντι τουσυνδυασμού EFV/FTC/TDF.77


Ιογενείς λοιμώξειςΙογενείς λοιμώξεις

Ο συνδυασμός δολουτεγραβίρης + 2NRTIs υπερείχε του συνδυασμού ριτοναβίρης/λοπιναβίρης + 2 NRTIs στις 48 εβδομάδες,στους ασθενείς που ο συνδυασμός 2 NRTIs+ ΝNRTI έχει αποτύχει.78

Σε ασθενείς που αρχίζουν αντιρετροϊκήαγωγή με CD4 <200 cells/mm3 και HIV-RNA>5 log10 copies/mL, τα σχήματα που διατη-ρούν επί μακρότερο την αποτελεσματικότητάτους είναι αυτά στηρίζονται στους αναστο-λείς ιντεγκράσης, έναντι αυτών που στηρίζον-ται στους αναστολείς πρωτεασών (bPI) καιστα μη νουκλεοσιδικά ανάλογα(NNRTI).79

Σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη στο Καμε-ρούν, συγκρίθηκε ο συνδυασμός τενοφοβί-ρης, εμτρισιταβίνης και εφαβιρένζης 400mg/ημέρα, με τον συνδυασμό τενοφοβίρης,εμτρισιταβίνης και δολουτεγραβίρης και βρέ-θηκαν ισοδύναμοι. Στον συνδυασμό με δο-λουτεγραβίρη, παρατηρήθηκε μεγαλύτερηαύξηση του σωματικού βάρους, έναντι τουσυνδυασμού με τη χαμηλή δόση (400 mg)της εφαβιρένζης.80

Η διπλή αγωγή με δολουτεγραβίρη καιλαμιβουδίνη είναι μια ασφαλής και αποτελε-σματική αρχική θεραπεία σε ασθενείς με HIV-1 RNA <500000 copies/mL. Στις 48 εβδομά-δες το 85% των ασθενών είχε επιτύχει ιικόφορτίο <50 copies/mL.81 Σε άλλη μελέτη σεπρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με HIV λοί-μωξη, συγκρίθηκε ένας διπλός συνδυασμόςδολουτεγραβίρης και λαμιβουδίνης με τονκλασικό συνδυασμό δολουτεγραβίρης, τενο-φοβίρης, εμτρισιταβίνης (μελέτες GEMINI-1και GEMINI-2). Τα αποτελέσματα στις 48εβδομάδες ήταν παρόμοια. Τα δεδομένα αυ-τά ενισχύουν τη χρήση της διπλής αγωγής σεπρωτοθεραπευόμενους ασθενείς. 82

Σε χρόνιους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη,που πετυχαίνουν καταστολή του ιικού φορτί-ου με τριπλή αντιρετροϊκή αγωγή που περι-λαμβάνει δολουτεγραβίρη, η απλοποίηση τηςαγωγής σε μονοθεραπεία με δολουτεγραβί-ρη, είχε ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη αντο-χής στο 9,7% των ασθενών στις 48 εβδομά-δες, έναντι 0% σε αυτούς που συνέχισαν τηντριπλή αγωγή, ως εκ τούτου η μονοθεραπείαδεν έχει θέση στην αντιμετώπιση της HIV-1λοίμωξης, κάτω από αυτές τις συνθήκες.83

Όμως σε μια πιλοτική μελέτη, σε ασθενείς μεHIV-1 λοίμωξη που ξεκίνησαν cART στη διάρ-

κεια της πρωτολοίμωξης και πέτυχαν HIV-1RNA < 50 copies/mL, η στη συνεχεία μετά-πτωση σε μονοθεραπεία με δολουτεγραβίρηδεν ήταν υποδεέστερη της cART. Επομένωςμελλοντικές απλοποιήσεις της αντιρετροϊκήςαγωγής πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τη φάσητης λοίμωξης, όταν αρχίζει η cART. 84

Η χρήση κολπικού δακτυλίου δαπιβιρίνης(dapivirine), ενός μη νουκλεοσιδικού αναστο-λέως της ανάστροφης μεταγραφάσης(NNRTI), για προφύλαξη έναντι της HIV λοί-μωξης, δεν εμποδίζει τη χρήση των NNRTIsστην αντιμετώπιση τυχόν HIV λοίμωξης, στηνομάδα αυτή των ασθενών.85

Το TAK-003 είναι ένα τετραδύναμο υπο-ψήφιο εμβόλιο, έναντι του δάγκειου πυρετού.Δοκιμάστηκε σε 20071 συμμετέχοντες, σε χώ-ρες όπου ή νόσος είναι ενδημική και έδειξεαποτελεσματικότητα στο 80,2%, χωρίς διαφο-ρές στις ανεπιθύμητες ενέργειες έναντι τουεικονικού φαρμάκου. 86

Το 2016 ξέσπασε στην Αγκόλα και τοΚονγκό μια επιδημία κίτρινου πυρετού. Επει-δή υπήρχε έλλειψη του εμβολίου, χρησιμο-ποιήθηκε το 17DD εμβόλιο στο 1/5 της ενδει-κνυόμενης δόσης. Η δόση αυτή ήταν αποτε-λεσματική στην πρόκληση μετατροπής τωνοροαρνητικών, με τίτλους που παρέμεινανπάνω από το όριο της οροθετικότητος στοένα έτος, στο σύνολο σχεδόν αυτών που εμ-φάνισαν ορομετατροπή στον ένα μήνα. 87

Σε μη γενικευμένη στρογγυλοϊδίαση πρέπεινα προτιμάται η χορήγηση μιας δόσης ιρβε-μεκτίνης, καθόσον οι πολλαπλές δόσεις δενέδειξαν καλύτερο αποτέλεσμα, αλλά και έγι-ναν λιγότερο καλά ανεκτές, έναντι της μιαςδόσεως.88

Συγκρίθηκε η 14ημερη με την 7ήμερηαγωγή με πριμακίνη σε ασθενείς με ελονοσίααπό P vivax και χωρίς έλλειψη G6PD. Το απο-τέλεσμα όσον αφορά την εμφάνιση υποτρο-πής της παρασιταιμίας τον επόμενο χρόνοήταν παρόμοιο.89 Η ταφενοκίνη, μια 8-αμινο-κινολίνη, εισήχθη πρόσφατα, σε μια εφάπαξδόση, στη θεραπεία της ελονοσίας από P. vi-


Παρασιτικές λοιμώξειςΠαρασιτικές λοιμώξεις

vax για την περιστολή των υποτροπών. Οι λα-βόντες μια δόση ταφενοκίνης ήταν ελεύθεροιυποτροπών στο 62,4% έναντι 27,7% στηνομάδα του εικονικού φαρμάκου. Προϋπόθεσηοι ασθενείς να μην παρουσιάζουν έλλειψηG6PD.90 Σε άλλη μελέτη, σε σύγκριση με τηνπριμακίνη, η ταφενοκίνη απεδείχθη λιγότεροαποτελεσματική (67% ελεύθεροι υπότροπωνέναντι 72,8% στην ομάδα τις πριμακίνης), αλ-λά δεν διέφερε σημαντικά η πτώση της αιμο-σφαιρίνης στις δυο ομάδες των ασθενών,πάντα σε ασθενείς χωρίς έλλειψη G6PD.91

Την 4ετία 2013-16 παρατηρήθηκε στην Ελλά-δα μια συρροή κρουσμάτων με κλεμσιέλλαπου παρήγαγαν καρβαπενεμάσες τύπουNDM-1.92 Σε ασθενείς της μονάδος με πνευ-μονία του αναπνευστήρα μελετήθηκε στις χώ-ρες Ελλάδα, Ιταλία και Ισπανία, η αντοχή τηςψευδομονάδος στα αντιβιοτικά και οι μηχανι-σμοί τους. Στελέχη MDR/XDR ή και PDR,υπήρχαν πολλά, ιδιαίτερα στην Ελλάδα(88,9%). Συνολικά η συχνότητα αντοχής τηςP. aeruginosa στην ιμιπενέμη, κιπροφλοξασί-νη, κεφτολοζάνη/ταζοβακτάμη και κεφταζιδί-μη/αβιβακτάμη ήταν 64.1%, 54,7%, 22,6% και24,5%, αντίστοιχα. Τρία ελληνικά στελέχηήταν ανθεκτικά στην κολιμυκίνη. Όλα τα αν-θεκτικά στην κεφτολοζάνη/ταζοβακτάμη καικεφταζιδίμη/ αβιβακτάμη (Ελλάδα, n= 10; καιΙταλία, n= 2) είχαν το γονίδιο blaVIM-2.93 Η ευ-ρεία χρήση της κεφταζιδίμης-αβιβακτάμηςμπορεί να οδηγήσει σε αλλαγή των επικρα-τουσών καρβαπενεμασών από KPC σε MBL,όπως συνέβη το 2018 σε ΜΕΘ ελληνικού νο-σοκομείου.94

Η χημειοπροφύλαξη με φθοριοκινολόνες,σε αιματολογικές κακοήθειες και μεταμό-σχευση μυελού των οστών, αυξάνει τα επει-σόδια βακτηριαιμίας με P. aeruginosa ανθε-κτικής στη μεροπενέμη, μέσω αύξησης τηςδραστηριότητος των αντλιών αποβολής τουφάρμακου.95

Σε αιματολογικούς ασθενείς με ασπεργίλ-λωση και θετικές καλλιέργειες παρατηρήθηκευψηλό ποσοστό αντοχής του ασπεργίλλου

στη βορικοναζόλη. Η θνητότητα μεταξύ αυ-τών ήταν σημαντικά υψηλότερη, έναντι εκεί-νων με ασπεργίλλωση ευαίσθητη στη βορικο-ναζόλη.96

Μια συρροή περιστατικών με ουδετεροπενίαπαρατηρήθηκε μετά από παρατεταμένη πέ-ραν των 2 εβδομάδων ταχεία χορήγηση κεφι-πίμης σε εξωνοσοκομειακή βάση.97

Ο συνδυασμός πιπερακιλλίνης-ταζοβα-κτάμης και βανκομυκίνης έχει συσχετιστεί μεαυξημένη νεφροτοξικότητα, επί παρατεταμέ-νης συγχορήγησης. Αντίθετα η βραχυχρόνιασυγχορήγηση στη ΜΕΘ δεν φαίνεται να συ-νοδεύεται από αυτή την ανεπιθύμητη ενέρ-γεια, άμεσα ή το επόμενο 2μηνο.98

Η χρήση εκουλιζομάβης ενέχει τον κίνδυ-νο γενικευμένης γονοκοκκικής λοίμωξης. 99

Καίτοι η συγχορήγηση αμιωδαρόνης καιβορικοναζόλης παρατείνει το QTc διάστημασε βαθμό μεγαλύτερο από το καθένα χωρι-στά, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικάαρρυθμιολογικά προβλήματα.100

Η βραχεία χρήση οσελταμιβίρης διεγείρειτην εμφάνιση στο προσκήνιο νευροψυχιατρι-κών διαταραχών και πάντα όταν εμφανίζονταιπρέπει να επανεξετάζεται η σχέση κινδύνου-οφέλους από την οσελταμιβίρη101

Η επίπτωση των ανωμαλιών του νευρικούσωλήνα ήταν ελαφρά υψηλότερος στις γυναί-κες με HIV λοίμωξη που ελάμβαναν στη διάρ-κεια της σύλληψης δολουτεγραβίρη, έναντιεκείνων που ελάμβαναν άλλου τύπου αντιρε-τροϊκή αγωγή (3/1000 έναντι 1/1000 γεννή-σεις).102


1. SARAVOLATZ LD, STEIN GE Delafloxacin: ANew Anti–methicillin-resistant Staphylococcus au-reus Fluoroquinolone Clin Infect Dis. 2019;68:1058–62.

2. GERIAK M, HADDAD F, RIZVI K, et al Clini-cal Data on Daptomycin plus eftaroline versus S-tandard of Care Monotherapy in the Treatment ofMethicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bac-


ΑντοχήΑντοχή

Ανεπιθύμητες ενέργειεςΑνεπιθύμητες ενέργειες

teremia. Antimicrob Agents Chemother. 2019 ;63:e02483-18.

3. GRILLO S, CUERVO G, CARRATALÀ J, et alImpact of β-Lactam and Daptomycin Combina-tion Therapy on Clinical Outcomes in Methicillinsusceptible Staphylococcus aureus Bacteremia:A Propensity Score-matched Analysis. Clin InfectDis. 2019 Oct 15;69(9):1480-88.

4. IVERSEN K, IHLEMANN N, GILL SU, PartialOral versus Intravenous Antibiotic Treatment ofEndocarditis N Engl J Med 2019; 380:415-24.

5. STETS R, POPESCU M, GONONG JR, et al O-madacycline for Community-Acquired BacterialPneumonia N Engl J Med 2019; 380:517-27.

6. O’RIORDAN W, CARDENAS C, SHIN E, etal; OASIS-2 Investigators Once-daily oral omadacy-cline versus twice-daily oral linezolid for acute bac-terial skin and skin structure infections (OASIS-2):a phase 3, double-blind, multicentre, randomised,controlled, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis.2019;19:1080-90.

7. O’RIORDAN W, GREEN S, OVERCASHJS, PULJIZ I, et al. Omadacycline for Acute Bac-terial Skin and Skin-Structure Infections N Engl JMed 2019; 380:528-38.

8. WATKINS RR, DERESINSKI S. Omadacycline:A Novel Tetracycline Derivative With Oraland Intravenous Formulations. Clin InfectDis. 2019;69:890-6.

9. WILLEKENS R, PUIG-ASENSIO M, RUIZ-CAMPS I, et al Early oral switch to linezolidfor low risk patients with Staphylococcus aureusbloodstream infections: a propensity-matched co-hort study. Clin Infect Dis, 2019; 69: 381-7.

10. FILE T M, GOLDBERG L, DAS A, et al Effica-cy and Safety of Intravenous-to-oral Lefamulin, aPleuromutilin Antibiotic, for the Treatment ofCommunity-acquired Bacterial Pneumonia: ThePhase III Lefamulin Evaluation Against Pneumo-nia (LEAP 1) Trial Clin Infect Dis, 2019; 69:1856–67.

11. NABRIVA THERAPEUTICS RECEIVES USFood and Drug Administration Approval of Lefa-mulin (Xenleta) To Treat Community-acquiredBacterial Pneumonia Clin Infect Dis. 2019; 69: i–ii.

12. LIU JW, CHEN YH, LEE WS et al Random-ized Noninferiority Trial of Cefoperazone-Sulbac-tam versus Cefepime in the Treatment of Hospi-tal-Acquired and Healthcare-Associated Pneumo-nia. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63:e00023-19.

13. KOLLEF MH, NOVÁČEK M, KIVISTIK Ü, et al

Ceftolozane- tazobactam versus meropenem fortreatment of nosocomial pneumonia (ASPECT-NP): a randomised, controlled, double-blind,phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis.2019; 19: 1299-311.

14. FERNÁNDEZ-CRUZ A, ALBA N, SEMI-GLIA-CHONG MA, et al Case-Control Studyof Real-Life Experience with Ceftolozane -Tazobactam in Patients with Hematologic Malig-nancy and Pseudomonas aeruginosa Infection.Antimicrob Agents Chemother. 2019;63: e02340-18.

15. BENANTI GE, BROWN ART, SHIGLE TL, etal Carbapenem versus Cefepime or Piperacillin-Tazobactam for Empiric Treatment of Bac-teremia Due to Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Escherichia coli in Patients with Hema-tologic Malignancy. Antimicrob Agents Chemoth-er. 2019; 29: e01813-18.

16. GUARANA M, NUCCI M, NOUÉR SA Shockand Early Death in Hematologic Patients withFebrile Neutropenia Antimicrob AgentsChemother. 2019;63: e01250-19.

17. TUMBARELLO M, TRECARICHIEM, CORONA A et al Efficacy of Ceftazidime-Avibactam Salvage Therapy in Patients With In-fections Caused by Klebsiella pneumoniae Car-bapenemase-producing K. pneumoniae. Clin In-fect Dis.2019;68:355-64.

18. SPOLETINI G, ETHERINGTON C, SHAW N,et al Use of ceftazidime/avibactam for he trea-ment of MDR Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia complex infections in cystic fibro-sis: a case series. J Antimicrob Chemother.2019;74:1425-9.

19. MEI H, YANG T, WANG J, et al Efficacy andsafety of tigecycline in treatment of pneumoniacaused by MDR Acinetobacter baumannii: a sys-tematic review and meta-analysis. J AntimicrobChemother. 2019;74:3423-31.

20. SOLOMKIN JS, GARDOVSKIS J, LAWRENCEK, et al. IGNITE4: Results of a Phase 3, Random-ized, Multicenter, Prospective Trial of Eravacy-cline vs Meropenem in the Treatment of Compli-cated Intraabdominal Infections. Clin Infect Dis.2019 ;69:921-9.

21. CARPENTER J, NEIDIG N, CAMPBELL A, et alActivity of imipenem/relebactam against carbapene-mase-producing Enterobacteriaceae with high col-istin resistance. J Antimicrob Chemoth-er. 2019;74:3260-3.

22. WAGENLEHNER FME, CLOUTIER DJ,KOMIRENKO AS, et al for the EPIC Study Group


Once-Daily Plazomicin for Complicated UrinaryTract Infections.N Engl J Med 2019; 380:729-40.

23. KAYE K S, RICE L B, DANE A L, et al Fos-fomycin for Injection (ZTI-01) Versus Piperacillintazobactam for the Treatment of ComplicatedUrinary Tract Infection Including AcutePyelonephritis: ZEUS, A Phase 2/3 Random-ized Trial Clin Infect Dis. 2019:69;2045-51.

24. KARAISKOS I, GALANI L, SAKKA V, et al O-ral fosfomycin for the treatment of chronic bacter-ial prostatitis. J Antimicrob Chemother.2019;74:1430-7.

25. GOODLET KJ, BENHALIMA FZ, NAILORMD. A Systematic Review of Single-Dose Amino-glycoside Therapy for Urinary Tract Infection: IsIt Time To Resurrect an Old Strategy? Antimi-crob Agents Chemother. 2018;21;63: e02165-18.

26. BOEL JB, JANSÅKER F, HERTZ FB, et alTreatment duration of pivmecillinam in men, non-pregnant and pregnant women for community-ac-quired urinary tract infections caused by Es-cherichia coli: a retrospective Danish cohort s-tudy. J Antimicrob Chemother. 2019;74:2767-73.

27. TANSARLI GS, ANDREATOS N, PLIAKOSEE, MYLONAKIS EA Systematic Reviewand Meta-analysis of Antibiotic Treatment Dura-tion for Bacteremia Due to Enterobacteriaceae.Antimicrob Agents Chemother. 2019;63: e02495-18.

28. YAHAV D, FRANCESCHINI E, KOPPEL F, etal ; Bacteremia Duration Study Group. Seven Ver-sus 14 Days of Antibiotic Therapy for Uncompli-cated Gram-negative Bacteremia: A Noninferiori-ty Randomized Controlled Trial. Clin InfectDis. 2019;69: 1091-8.

29. FABRE V, AMOAH J, COSGROVE SE, TAM-MA PD Antibiotic Therapy for Pseudomonasaeruginosa Bloodstream Infections: How LongIs Long Enough? Clin Infect Dis. 2019;69:2011-14.

30. JIAO Y, MOYA B, CHEN MJ, et alComparable Efficacy and Better Safety of Double β-Lactam Combination Therapy versus β-Lactam plusAminoglycoside in Gram-Negative Bacteria in Ran-domized, Controlled Trials. Antimicrob AgentsChemother. 2019;63:e00425-19.

31. MULDER T, CROLLA RMPH, Kluytmans-vanden Bergh MFQ et al Preoperative Oral Antibiot-ic Prophylaxis Reduces Surgical Site InfectionsAfter Elective Colorectal Surgery: Results From aBefore–After Study Clin Infect Dis. 2019;69:93-9.

32. RIJNDERS B, DISCIULLO GJ, CSIKY B et alLocking Hemodialysis Catheters With Trimetho-prim-Ethanol-Ca-EDTA to Prevent Bloodstream

Infections: A Randomized, Evaluator-blindedClinical Trial Clin Infect Dis. 2019 ;69:130-6.

33. GENTRY CA, NGUYEN PK, THIND S, et alFidaxomicin versus oral vancomycin for se-vere Clostridium difficile infection: a retrospec-tive cohort study. Clin Microbiol In-fect. 2019;25:987-93.

34. APPANEAL HJ, CAFFREY AR, LAPLANTEKL What Is the Role for Metronidazole inthe Treatment of Clostridium difficile Infec-tion? Results From a National Cohort Study ofVeterans With Initial Mild Disease. Clin InfectDis. 2019; 69:1288-95.

35. GANETSKY A, HAN JH, HUGHES ME, et alOral Vancomycin Prophylaxis Is Highly Effectivein Preventing Clostridium difficile Infection in Al-logeneic Hematopoietic Cell Transplant Recipi-ents Clin Infect Dis. 2019;68:2003-9.

36. VADLAMUDI NK, CHEN A, MARRA F Im-pact of the 13-Valent Pneumococcal ConjugateVaccine Among Adults: A Systematic Review andMeta-analysis. Clin Infect Dis. 2019;69:34-49.

37. PELTON SI, BORNHEIMER R, DOROFFR, et al Decline in Pneumococcal Disease Attenu-ated in Older Adults and Those With Comorbidi-ties Following Universal Childhood PCV13 Im-munization. Clin Infect Dis. 2019;68:1831-8.

38. BRINK M, GLIMÅKER M, SJÖLIN J, NAUCLERP. Meropenem versus Cefotaxime adAmpicillin asEmpirical Antibiotic Treatment in Adult BacterialMeningitis: a Quality Registry Study, 2008 to 2016.Antimicrob Agents Chemother 2019;63: e00883-19.

39. LE TURNIER P, NAVAS D, GAROT D, etal; High-Dose Ceftriaxone CNS InfectionsStudy Group.Tolerability of high dose ceftriax-one in CNS infections: a prospective multicen-tre cohort study. J Antimicrob Chemother. 2019;74: 1078-85.

40. Food and Drug Administration Approves NewTreatment for Highly Drug-resistant Forms of Tu-berculosis Clin Infect Dis. 2019, 69:i–ii.

41. DESHPANDE D, MAGOMBEDZE G, SRI-VASTAVA S, et al Once-a-week tigecycline forthe treatment of drug-resistant TB. J AntimicrobChemother. 2019;74:1607-17.

42. ZHAO Y, FOX T, MANNING K, et al Im-proved Treatment Outcomes With BedaquilineWhen Substituted for Second-line Injectable A-gents in Multidrug-resistant Tuberculosis: A Ret-rospective Cohort Study. Clin Infect Dis. 2019;68:1522-29.

43. NUNN AJ, PHILLIPS PPJ, MEREDITH SK etal., for the STREAM Study Collaborators A Trial


of a Shorter Regimen for Rifampin-Resistant Tu-berculosis N Engl J Med. 2019;380:1201-13.

44. JO KW, KIM M, KIM YJ, et al Early discontinua-tion of ethambutol in pulmonary tuberculosis treat-ment based on results of the GenoType MTBDR-plus assay: A prospective, multicenter, non-inferi-ority randomized trial in South Korea. AntimicrobAgents Chemother. 2019; 16: AAC.00980-19.

45. SWINDELLS S, RAMCHANDANI R, GUPTAA, et al., for the BRIEF TB/A5279 Study TeamOne Month of Rifapentine plus Isoniazid to Pre-vent HIV-Related Tuberculosis N Engl J Med2019; 380:1001-11.

46. GUPTA A, MONTEPIEDRA G, AARON L, etal., for the IMPAACT P1078 TB APPRISE StudyTeam Isoniazid Preventive Therapy in HIV-In-fected Pregnant and Postpartum Women N Engl JMed 2019; 381:1333-46.

47. TAIT DR, HATHERILL M, VAN DERMEEREN, et al Final Analysis of a Trial ofM72/AS01E Vaccine to Prevent Tuberculosis NEngl J Med. 2019;381:2429-39.

48. ROUBAUD BAUDRON C, LEGERON R, OL-LIVIER J, et al Is the subcutaneous route an al-ternative for administering ertapenem to older pa-tients? PHACINERTA study. J AntimicrobChemother. 2019;74:3546-54.

49. ROBERTS JA, ALOBAID AS, WALLIS SC, etal Defining optimal dosing of ciprofloxacin in pa-tients with septic shock. J Antimicrob Chemother.2019; 74:1662-9.

50. SHAH MD, COE KE, EL BOGHDADLY Z, et alEfficacy of combination therapy versus monother-apy in the treatment of Stenotrophomonas mal-tophilia pneumonia. J Antimicrob Chemother.2019;74:2055-9.

51. NIR-PAZ R, GELMAN D, KHOURI A, et alSuccessful Treatment of Antibiotic-resistant,Polymicrobial Bone Infection With Bacterio-phages and Antibiotics Combination. Clin InfectDis. 2019;69:2015-18.

52. EL HADDAD L, HARB CP, GEBARA MA, etal A Systematic and Critical Review of Bacterio-phage Therapy Against Multidrug-resistant ES-KAPE Organisms in Humans. Clin Infect Dis.2019;69:167-78..

53. LI HK, ROMBACH I, ZAMBELLAS R, et al; O-VIVA Trial Collaborators. Oral versus Intra-venous Antibiotics for Bone and Joint InfectionNEngl J Med 2019; 380:425-36.

54. HUANG SS, SINGH R, MCKINNELL JA et al.,for the Project CLEAR Trial Decolonization toReduce Postdischarge Infection Risk among MR-SA Carriers N Engl J Med 2019; 380:638-50.

55. HUANG SS, SEPTIMUS E, KLEINMAN K et alABATE Infection trial team Chlorhexidine versusroutine bathing to prevent multidrug-resistant organ-isms and all-cause bloodstream infections in generalmedical and surgical units (ABATE Infection trial):a cluster-randomised trial Lancet. 2019;393:1205-15.

56. FASUGBA O, CHENG AC, GREGORY V, etal Chlorhexidine for meatal cleaning in reduc-ing catheter-associated urinary tract infections:a multicentre stepped-wedge randomised con-trolled trial. Lancet Infect Dis. 2019;19:611-9.

57. DUKERS-MUIJRERS NHTM, WOLFFSPFG, DE VRIES H, et al Treatment Effective-ness of Azithromycin and Doxycycline in Uncom-plicated Rectal and Vaginal Chlamydia trachoma-tis Infections in Women:A Multicenter Observa-tional Study (FemCure). Clin InfectDis. 2019;69:1946-54.

58. ROSS JDC, BRITTAIN C, COLE M, et al on be-half of the G-ToG trial team Gentamicin com-pared with ceftriaxone for the treatment of gonor-rhoea (G-ToG): a randomised non-inferiority trialLancet 2019; 393: 2511-20.

59. CHEN MY, MCNULTY A, AVERY A, etal; Solitaire-U Team Solithromycin versus ceftri-axone plus azithromycin for the treatment of un-complicated genital gonorrhoea (SOLITAIRE-U): a randomised phase 3 non-inferiority trial.Lancet Infect Dis. 2019; 19:833-42.

60. LISSAUER D, WILSON A, HEWITT CA et al.A Randomized Trial of Prophylactic Antibioticsfor Miscarriage Surgery N Engl J Med 2019;380:1012-21.

61. KNIGHT M, CHIOCCHIA V, PARTLETT C, etal Prophylactic antibiotics in the prevention of in-fection after operative vaginal delivery (AN-ODE): a multicentre randomised controlled trialLancet 2019; 393: 2395–403.

62. KOSKENVUO L, LEHTONEN T, KOSKENSA-LO S, et al Mechanical and oral antibiotic bowelpreparation versus no bowel preparation for elec-tive colectomy (MOBILE): a multicentre, ran-domised, parallel, single-blinded trial.Lancet. 2019;394: 840-8.

63. KULLBERG BJ, VISCOLI C, PAPPAS PG et alIsavuconazole Versus Caspofungin in the Treat-ment of Candidemia and Other Invasive Candi-da Infections: The ACTIVE Trial. Clin Infect Dis.2019;68:1981-9.

64. DEL PRINCIPE MI, DRAGONETTI G, VER-GA L, et al ; Sorveglianza Epidemiologica In-fezioni nelle Emopatie (SEIFEM) Group ‘Real-life’ analysis of the role of antifungal prophylax-is in preventing invasive aspergillosis in AML pa-


tients undergoing consolidation therapy: Sorveg-lianza Epidemiologica Infezioni nelleEmopatie(SEIFEM) 2016 study. J Antimicrob Chemoth-er. 2019 ;74:1062-8.

65. SALMANTON-GARCÍA J, SEIDEL D,KOEHLER P, et al; FungiScope® ECMM/ISHAM Working Group. Matched-paired analy-sis of patients treated for invasive mucormycosis:standard treatment versus posaconazole new for-mulations (MoveOn). J Antimicrob Chemother.2019 Nov 1;74(11):3315-27.

66. KATZEN J, KOHN R, HOUK JL, ISON MG.Early Oseltamivir After Hospital Admission Is As-sociated With Shortened Hospitalization: A 5-Year Analysis of Oseltamivir Timing and Clini-cal Outcomes. Clin Infect Dis. 2019; 69:52-58.

67. LYTRAS T., MOURATIDOU E, A AN-DREOPOULOU, et al Effect of Early OseltamivirTreatment on Mortality in Critically Ill PatientsWith Different Types of Influenza: A MultiseasonCohort Study Clin Infect Dis, 2019;69: 1896–902.

68. ISON M G, PORTSMOUTH S, YOSHIDA Y, etal LB16. Phase 3 Trial of Baloxavir Marboxil inHigh-Risk Influenza Patients (CAPSTONE-2 S-tudy) Open Forum Infect Dis. 2018 ; 5: S764–S765.

69. BELONGIA EA, MCLEAN HQ. Influenza Vac-cine Effectiveness: Defining the H3N2 Problem.Clin Infect Dis. 2019; 69 :1817-23.

70. VOLLING C, COLEMAN BL, KATZ K, et al. Im-munogenicity and reactogenicity of high-vs. standarddose trivalent inactivated influenza vaccine in health-care workers: a pilot randomized controlled trial.Clin Microbiol Infect. 2019;25:217-24.

71. PIÑANA JL, PÉREZ A, MONTORO J, et al Clin-ical Effectiveness of Influenza Vaccination AfterAllogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplanta-tion: A Cross-sectional, Prospective, Observation-al Study. Clin Infect Dis. 2019; 68: 1894-903.

72. THOMPSON MG, KWONG JC, REGAN AK, etal PREVENT Workgroup Influenza Vaccine Ef-fectiveness in Preventing Influenza-associatedHospitalizations During Pregnancy: A Multi-country Retrospective Test Negative Design S-tudy, 2010-2016. Clin Infect Dis. 2019;68:1444-53.

73. MAERTENS J, CORDONNIER C, JAKSCH P,et al. Maribavir for Preemptive Treatment of Cy-tomegalovirus Reactivation N Engl J Med.2019;381:1136-47.

74. DAGNEW AF, ILHAN O, LEE WS, et al; Zoster-039 study group Immunogenicity and safety ofthe adjuvanted recombinant zoster vaccine in adults with haematological malignancies: a phase 3, ran-domised, clinical trial and post-hoc efficacy analy-sis. Lancet Infect Dis. 2019;19:988-1000.

75. MULLANE KM, MORRISON VA, CAMA-CHO LH, et al; V212 Protocol 011 TrialTeam. Safety and efficacy of inactivated varicel-la zoster virus vaccine in immunocompromised patients with malignancies: a two-arm, ran-domised, double-blind, phase 3 trial. Lancet In-fect Dis. 2019;19:1001-12.

76. SOULIE C, SANTORO MM, CHARPENTIERC, et al Rare occurrence of doravirine resistance-associated mutations in HIV-1-infected treat-ment-naive patients. J Antimicrob Chemoth-er. 2019;74:614-7.

77. ORKIN C, SQUIRES KE, MOLINA JM, et al ;DRIVE-AHEAD Study Group. Doravirine/Lamivudine/Tenofovir Disoproxil Fumarate isNon-inferior to Efavirenz/ Emtricitabine/ Teno-fovir Disoproxil Fumarate in Treatment-naiveAdults With Human Immunodeficiency Virus-1Infection: Week 48 Results of the DRIVE-A-HEAD Trial. Clin Infect Dis. 2019;68:535-44.

78. ABOUD M, KAPLAN R, LOMBAARD J, et alDolutegravir versus ritonavir-boosted lopinavir bothwith dual nucleoside reverse transcriptase inhibitortherapy in adults with HIV-1 infection in whom first-line therapy has failed (DAWNING): an open-label,non-inferiority, phase 3b trial. Lancet InfectDis. 2019;19:253-64.

79. GIANOTTI N, LORENZINI P, COZZI-LEPRI A,et al ; ICONA Foundation Study GroupDurability ofdifferent initial regimens in HIV-infected patientsstarting antiretroviral therapy with CD4+ counts<200 cells/mm3 and HIV-RNA >5 log10 copies/mL.J Antimicrob Chemother. 2019;74:2732-41.

80. NAMSAL ANRS 12313 Study Group, KOUAN-FACK C, MPOUDI-ETAME M et al Dolute-gravir - Based or Low-Dose Efavirenz–BasedRegimen for the Treatment of HIV-1N Engl JMed 2019; 381:816-26.

81. NYAKU AN, ZHENG L, GULICK RM, etal; ACTG A5353 Study Team. Dolutegravirplus lamivudine for initial treatment of HIV-1-infect-ed participants with HIV-1 RNA <500000 copies/mL: week 48 outcomes from ACTG 5353.J Antimicrob Chemother. 2019;74:1376-80.

82. CAHN P, MADERO JS, ARRIBAS JR, et alGEMINI Study Team. Dolutegravir plus lamivu-dine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxilfumarate and emtricitabine in antiretroviral-naiveadults with HIV-1 infection (GEMINI-1 andGEMINI-2): week 48 results from two multicen-tre, double-blind, randomised, non-inferiority,phase 3 trials Lancet. 2019;393:143-55.

83. HOCQUELOUX L, RAFFI F, PRAZUCK T, etal MONCAY study group. Dolutegravir onothera-


py Versus Dolutegravir/Abacavir/Lamivue for Vi-rologically Suppressed People Living With Chron-ic Human Immunodeficiency Virus Infection: TheRandomized Noninferiority MONotherapy of TiviCAY Trial. Clin Infect Dis. 2019;69:1498-505.

84. BRAUN DL, TURK T, TSCHUMI F, et al Nonin-feriority of Simplified Dolutegravir MonotherapyCompared to Continued Combination Antiretrovi-ral Therapy That Was Initiated During Primary Hu-man Immunodeficiency Virus Infection: A Ran-domized, Controlled, Multisite, Open-label, Nonin-feriority Trial. Clin Infect Dis. 2019;69:1489-97.

85. RIDDLER S A, BALKUS J E, PARIKH U M,et al Clinical and Virologic Outcomes FollowingInitiation of Antiretroviral Therapy Among Sero-converters in the Microbicide Trials Network-020Phase III Trial of the Dapivirine VaginalRing Clin Infect Dis, 2019; 69:523–9.

86. BISWAL S, REYNALES H, SAEZ-LLORENSX, et al., for the TIDES Study Group Efficacy ofa Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Chil-dren and Adolescents N Engl J Med 2019;381:2009-19.

87. CASEY RM, HARRIS JB, AHUKA-MUNDEKES, et al. Immunogenicity of Fractional-Dose Vac-cine during a Yellow Fever Outbreak - Final Re-port N Engl J Med 2019;381:444-54.

88. BUONFRATE D, SALAS-CORONAS J,MUÑOZ J, et al Multiple-dose versus single-doseivermectin for Strongyloides stercoralis infection(Strong Treat 1 to 4): a multicentre, open-label,phase 3, randomised controlled superiority trial.Lancet Infect Dis. 2019;19:1181-90.

89. TAYLOR WRJ, THRIEMER K, VON SEI-DLEIN L, et al Short-course primaquine for theradical cure of Plasmodium vivax malaria: a multi-centre, randomised, placebo-controlled non-infe-riority trial Lancet 2019; 394: 929–38.

90. LLANOS-CUENTAS A, LACERDA MVG,HIEN TT, et al Single-Dose Tafenoquine to Pre-vent Relapse of Plasmodium vivax Malaria N EnglJ Med 2019; 380:215-28.

91. LLANOS-CUENTAS A, LACERDA MVG,HIEN TT, et al Tafenoquine versus Primaquineto Prevent Relapse of Plasmodium vivax MalariaN Engl J Med 2019; 380:229-41.

92. POLITI L, GARTZONIKA K, SPANAKIS N, etal Emergence of NDM-1-producing Klebsiella p-neumoniae in Greece: evidence of a widespreadclonal outbreak. J Antimicrob Chemother.2019;74:2197-202.

93. PÉREZ A, GATO E, PÉREZ-LLARENA J, etal High incidence of MDR and XDRPseudomonas aeruginosa isolates obtained frompatients with ventilator-associated pneumoniain Greece, Italy and Spain as part of the Mag-icBullet clinical trial. J Antimicrob Chemother.2019;74:1244-52.

94. PAPADIMITRIOU-OLIVGERIS M, BARTZA-VALI C, LAMBROPOULOU A, et al Reversalof carbapenemase-producing Klebsiella pneumo-niae epidemiology from blaKPC- to blaVIM-har-bouring isolates ina Greek ICU after introductionof ceftazidime/ avibactam. J AntimicrobChemother. 2019;74:2051-4.

95. HAKKI M, HUMPHRIES RM, HEMARAJA-TA P et al Fluoroquinolone Prophylaxis Selectsfor Meropenem-nonsusceptible Pseudomonasaeruginosa in Patients With Hematologic Malig-nancies and Hematopoietic Cell Transplant Re-cipients. Clin Infect Dis. 2019;68:2045-52.

96. RESENDIZ-SHARPE A, MERCIER T,LESTRADE PPA, et al Prevalence of voricona-zole-resistant invasive aspergillosis and its im-pact on mortality in haematology patients. J An-timicrob Chemother. 2019;74:2759-66.

97. FOONG K S, HSUEH K, BAILEY T C, et al ACluster of Cefepime-induced Neutropenia Dur-ing Outpatient Parenteral Antimicrobial Thera-py Clin Infect Dis, 2019; 69: 534–7.

98. SCHREIER DJ, KASHANI KB, SAKHUJA A,et al Incidence of Acute Kidney Injury AmongCritically Ill Patients With Brief Empiric Use ofAntipseudomonal β-Lactams With Vancomycin.Clin Infect Dis. 2019;68:1456-62.

99. CREW PE, ABARA WE, MCCULLEY L, et alDisseminated gonococcal infections in patients re-ceiving eculizumab: a case series. Clin Infect Dis,2019; 69:596–600.

100. MOURAD A, STIBER JA, PERFECT JR,JOHNSON MD. Real world implications of QTprolongation in patients receiving voriconazoleand amiodarone. J Antimicrob Chemother.2019;74:228-33.

101. KANG HR, LEE EK, KIM WJ, SHIN JY. Risk ofneuropsychiatric adverse events associated withthe use of oseltamivir: a nationwide population-based case-crossover study. J AntimicrobChemother. 2019;74:453-61.

102. ZASH R, HOLMES L, DISEKO M, et al. Neural-Tube Defects and Antiretroviral Treatment Regi-mens in Botswana N Engl J Med 2019; 381:827-40.


Νεφρικό σύστημαΝεφρικό σύστημα

Ε. Ψημένου, Π. Τσεκέ

• Οι αναστολείς του συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης (SGLT2) επιβρα-δύνουν την επιδείνωση της χρόνιας νεφρικής νόσου

• Η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα όταν εκδηλώνεται με νεφρωσικόσύνδρομο μπορεί να αντιμετωπισθεί με rituximab αντί για κυκλοσπορί-νη

• Η αφαίρεση υγρών είναι προτιμότερο να γίνεται με ήπιο ρυθμό στηνσυνεχή αιμοδιήθηση στις μονάδες εντατικής θεραπείας

• Οι αναστολείς της προπυλ- υδροξυλάσης του παράγοντα που επάγεταιαπό την υποξία είναι αποτελεσματικοί στην αντιμετώπιση της αναιμίαςστην αιμοκάθαρση αλλά και σε πρωιμότερα στάδια χρόνιας νεφρικήςνόσου

ÐÅ

ÑÉ Ë

Ç Ø

Ç

Νοσήματα νεφρώνΝοσήματα νεφρών

Η διαβητική νεφροπάθεια ευθύνεται για μεγά-λο ποσοστό ασθενών που είναι σε στάδιο 5ΧΝΝ παγκοσμίως. Μέχρι σήμερα οι ακρογωνι-αίοι λίθοι της αντιμετώπισής της ήταν η καλήρύθμιση του διαβήτη, η απώλεια βάρους καιη καταστολή του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσί-νης-αλδοστερόνης (RAAS). Η εμφάνιση νέωνφαρμάκων που μπορούν να επιβραδύνουντην επιδείνωση της χρόνιας νεφρικής νόσουενώ παράλληλα αντιμετωπίζουν τον διαβήτητύπου 2 είναι πολύ σημαντική εξέλιξη1. Στημελέτη CREDENCE συμμετείχαν 4401 ασθε-νείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε 100mg ca-nagliflozin ή placebo επί πλέον της αγωγήςπου ήδη ελάμβαναν για τον διαβήτη και γιακαταστολή του άξονα RAAS. Όλοι οι ασθενείςείχαν αλβουμινουρία με τον λόγο αλβουμίνη/κρεατινίνη ούρων > 300 και καλά διατηρημέ-νη νεφρική λειτουργία με eGFR 30-60ml/min/1,73m². Ο κύριος στόχος της μελέτηςήταν το σύνθετο καταληκτικό σημείο τελικόστάδιο ΧΝΝ, διπλασιασμός κρεατινίνης ή θά-νατος από νεφρική ή καρδιαγγειακή νόσο.Δευτερεύοντες στόχοι της μελέτης ήταν τακαρδιαγγειακά συμβάματα. Η μελέτη διεκόπηνωρίς λόγω επίτευξης του στόχου με μέσοόρο παρακολούθησης 2,62 έτη. Ο κίνδυνοςεμφάνισης του κύριου στόχου ήταν 30% μι-κρότερος για τους ασθενείς που έλαβαν ca-nagliflozin σε σύγκριση με τους ασθενείς πουέλαβαν placebo. Ο κίνδυνος εμφάνισης τωννεφρικών καταληκτικών σημείων ήταν 34% μι-κρότερος για την canagliflozin ενώ μειωμένοςήταν και ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγει-ακών συμβαμάτων κατά 20-30% για τουςασθενείς υπό canagliflozin. Επειδή από προ-ηγούμενες μελέτες υπήρχαν αναφορές γιαπερισσότερους ακρωτηριασμούς και κατάγ-ματα σε ασθενείς υπό canagliflozin στη μελέ-τη αυτή δόθηκε ιδιαίτερη σημασία στην ανα-φορά των ακρωτηριασμών και των καταγμά-των που δεν ήταν σημαντικά περισσότερα (70ασθενείς έναντι 63 στην ομάδα σύγκρισης).Τα επεισόδια ΟΝΑ και ουρολοιμώξεων επίσηςδεν είχαν διαφορά ανάμεσα στις 2 ομάδες καιμόνο τα επεισόδια μυκητίασης γεννητικών ορ-γάνων ήταν περισσότερα στην canagliflozin

αλλά συνολικά ήταν λίγα και για τις 2 ομάδες.Στη μελέτη δεν συμμετείχαν ασθενείς με προ-χωρημένο στάδιο ΧΝΝ ούτε ασθενείς χωρίςαλβουμινουρία ή με μόνο μικροαλβουμινου-ρία. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής δεί-χνουν ότι οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 καινεφροπάθεια σε στάδιο 2-3 ωφελούνται απότη χορήγηση canagliflozin2.

Το φάρμακο semaglutide μπορεί να χο-ρηγηθεί σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2ακόμη και όταν είναι σε στάδιο 2-3 ΧΝΝ είναιτο συμπέρασμα της μελέτης που έγινε σε 88κέντρα σε 8 χώρες και συμπεριέλαβε συνολι-κά 324 ασθενείς. Το υπό μελέτη φάρμακοπροστέθηκε στην αγωγή με σουλφονυλου-ρία, ή/και μετφορμίνη ή ινσουλίνη με ή χωρίςμετφορμίνη σε προοδευτικά αυξανόμενη δό-ση για 26 εβδομάδες. Το κύριο καταληκτικόσημείο ήταν η διαφορά της HbA1c και τοσωματικό βάρος. Η semaglutide υπερείχετου placebo και στα 2 σημεία με διαφοράμίας ποσοστιαίας μονάδας για την HbA1cενώ οι ασθενείς έχασαν 3,7kg έναντι 1,1 τηςομάδας που έλαβε placebo. Υπήρχαν περισ-σότερες γαστρεντερικές διαταραχές στο10% των ασθενών υπό semaglutide, κυρίωςναυτία. Οι 26 εβδομάδες είναι πολύ σύντο-μος χρόνος για να φανεί σημαντική αλλαγήστη νεφρική λειτουργία όμως φαίνεται ότι τοφάρμακο είναι ασφαλές όπως και τα άλλαφάρμακα της κατηγορίας αυτής που όμωςόλα χορηγούνται παρεντερικά σε αντίθεσημε την semaglutide που είναι το πρώτο per-os φάρμακο της κατηγορίας αγωνιστές τουυποδοχέα GLP-13.

Σε μία ακόμα ανάλυση των δεδομένωντης μελέτης EMPA-REG φαίνεται ότι ο SGLT2αναστολέας empagliflozin έχει ευνοϊκή επί-δραση στη νεφρική λειτουργία ανεξάρτητααπό την καταστολή ή όχι του άξονα RAAS. Οιασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη μπο-ρούσαν να είναι σε αγωγή με φάρμακα πουκαταστέλλουν τον άξονα RAΑS και στις 3ομάδες: 10mg, 25mg ή placebo αλλά δεν εί-χαν τυχαιοποιηθεί ως προς τη λήψη των φαρ-μάκων αυτών. Η επιβράδυνση της εξέλιξηςτης χρόνιας νεφρικής νόσου ήταν μεγαλύτε-ρη στις ομάδες που έλαβαν empagliflozin σεσχέση με placebo ενώ τα επεισόδια ΟΝΑ (λί-γα συνολικά) ήταν περισσότερα σε όλουςτους ασθενείς που ελάμβαναν ARB ή ACEi

304 ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΝΕΦΡΩΝ

Χρόνια νεφρική νόσοςΧρόνια νεφρική νόσος

ανεξάρτητα από το αν ήταν σε empagliflozinχαμηλή ή μεγαλύτερη δόση ή placebo4.

Σε μία μεγάλη πολυκεντρική μελέτη αξιο-λογήθηκε η μακροχρόνια επίδραση του atra-sentan που είναι εκλεκτικός ανταγωνιστήςτου υποδοχέα της ενδοθηλίνης Α στη νεφρι-κή λειτουργία ασθενών με διαβήτη τύπου 2.Χρειάστηκε να εξετασθούν 11.087 ασθενείςπου προέρχονταν από 41 χώρες και 689 κέν-τρα για να επιλεγούν 5117 που έλαβαν δοκι-μαστικά το φάρμακο ώστε να επιλεγούν γιατυχαιοποίηση και ένταξη στη μακροχρόνιαμελέτη μόνο όσοι είχαν μείωση της λευκωμα-τουρίας κατά 30% και δεν παρουσίασαν κατα-κράτηση νερού. Τυχαιοποιήθηκαν τελικά1325 ασθενείς στο υπό μελέτη φάρμακο σεδόση 0,75mg ημερησίως και 1323 σε place-bo. Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν τοσύνθετο καταληκτικό σημείο του διπλασια-σμού της κρεατινίνης ή τελικού σταδίου ΧΝΝ.Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν2,2 χρόνια και στο διάστημα αυτό το καταλη-κτικό σημείο συνέβη σε 79/1325 (6,0%) τωνασθενών υπό atresentan σε σύγκριση με105/1323 (7,9%) των ασθενών υπό placebo,P=0,0047. Η κατακράτηση νερού και η αναι-μία που είναι γνωστές ανεπιθύμητες ενέργει-ας των αναστολέων του υποδοχέα της ενδο-θηλίνης ήταν συχνότερα στην ομάδα atrasen-tan με τα σοβαρά περιστατικά που χρειάστη-καν εισαγωγή σε νοσοκομείο να είναι 3,5%έναντι 2,6% για το atrasentan και το placeboαντίστοιχα αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστι-κά σημαντική όπως δεν ήταν και η διαφοράστους θανάτους 4,4% και 3,9% αντίστοιχα. Τοσυμπέρασμα είναι πως σε προσεκτικά επιλεγ-μένους ασθενείς το atrasentan μπορεί να επι-βραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ5.

Το roxadustat είναι αναστολέας της προ-πυλ-υδροξυλάσης του παράγοντα που επάγε-ται από την υποξία (hypoxia-inducible factor,HIF). Ο HIF ρυθμίζει το μεταβολισμό του σιδή-ρου και ευνοεί την ερυθροποίηση. Σε μελέτηπου έγινε στην Κίνα τυχαιοποιήθηκαν 154ασθενείς με ΧΝΝ σε αναλογία 2:1 να λάβουνroxadustat ή placebo 3 φορές εβδομαδιαίωςγια 8 εβδομάδες. Η αιμοσφαιρίνη (Hb) τωνασθενών στην αρχή της μελέτης ήταν 7,0-10,0gr/dL. Μετά τις 8 εβδομάδες όλοι οι ασθε-νείς έλαβαν το φάρμακο ενώ σε κανέναν δενχορηγήθηκε ενδοφλέβια σίδηρος για 18 εβδο-

μάδες. Η μεταβολή της Hb από την αρχή τηςμελέτης στις εβδομάδες 7-9 ήταν ο κύριοςστόχος της μελέτης. Σε όλους τους ασθενείςπου έλαβαν το φάρμακο παρατηρήθηκε αύξη-ση της Hb κατά 1,9±1,2gr/dL ενώ στην ομάδαplacebo μειώθηκε κατά 0,4±0,8gr/dL(P<0,0001). Επίσης τα επίπεδα hepcidin πουεπηρεάζει τη διαθεσιμότητα του σιδήρου μει-ώθηκαν κατά 56,14±63,40ng/mL σε σύγκρισημε 15,10±48,06ng/mL για το placebo ενώ καιη χοληστερίνη μειώθηκε σημαντικά στην ομά-δα roxadustat. Όσον αφορά τις ανεπιθύμητεςενέργειες υπήρχαν περισσότερα επεισόδιαυπερκαλιαιμίας και μεταβολικής οξέωσηςστους ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο. ΣεΚινέζους ασθενείς που δεν είναι σε αιμοκά-θαρση το roxadustat ήταν αποτελεσματικόστην αύξηση της αιμοσφαιρίνης και παρέμεινεαποτελεσματικό και στο διάστημα των 18εβδομάδων που το έλαβαν όλοι οι ασθενείς6.

Η μελέτη έγινε αποκλειστικά σε Κινέζουςασθενείς και σε αριθμό ασθενών σημαντικάμικρότερο από τις μελέτες με ερυθροποιητί-νες. Υπάρχουν σε εξέλιξη και άλλες μελέτεςφάσης 3 με παράγοντες που επηρεάζουν τονHIF και τα αποτελέσματα αναμένονται με με-γάλο ενδιαφέρον επειδή πρόκειται για και-νούργια κλάση φαρμάκων με διαφορετικότρόπο δράσης από τις ερυθροποιητίνες πουμαζί με τον ενδοφλέβιο σίδηρο ήταν μέχριτώρα η βάση της αντιμετώπισης της αναιμίαςτης ΧΝΝ7.

Η μεταβολική οξέωση που συνοδεύει τηνΧΝΝ ενοχοποιείται για επιτάχυνση της επιδεί-νωσης της νεφρικής λειτουργίας, αυξημένοκαταβολισμό των μυών και αυξημένη οστικήαπορρόφηση. Συνήθως αντιμετωπίζεται μεχορήγηση διττανθρακικού νατρίου αλλάυπάρχει κίνδυνος υπερφόρτωσης με νάτριοκαι υπερογκαιμία. Το veverimer είναι ένα πο-λυμερές που δεσμεύει το υδροχλωρικό οξύστο γαστρεντερικό σωλήνα απομακρύνοντάςτο από τον οργανισμό. Χορηγήθηκε σε ασθε-νείς σε στάδιο 3-4 ΧΝΝ σε πολυκεντρική τυ-χαιοποιημένη μελέτη σε δόση 6g ημερησίωςγια 12 εβδομάδες και συγκρίθηκε με placebo.Κύριος στόχος ήταν το σύνθετο καταληκτικόσημείο του ποσοστού των ασθενών που μετέ-βαλαν τα διττανθρακικά ορού κατά 4mmol/Lή περισσότερο σε διάστημα 12 εβδομάδων ήείχαν διττανθρακικά 22-29mmol/L. Τα αποτε-

305ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΝΕΦΡΩΝ

λέσματα έδειξαν ότι το φάρμακο είναι αποτε-λεσματικό με 71/120 (59%) των ασθενών πουέλαβαν το φάρμακο να επιτυγχάνουν τον στό-χο έναντι 20/89 (22%)των ασθενών που έλα-βαν placebo P<0,0001. Οι περισσότερες ανε-πιθύμητες ενέργειες αφορούσαν το γαστρεν-τερικό και ήταν κυρίως διάρροια που όμωςδεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας. Τονέο αυτό φάρμακο χορηγείται σαν εναιώρημασε μία δόση μαζί με το μεσημεριανό γεύμαοπότε δεν επιβαρύνονται οι ασθενείς με επι-πλέον χάπια και αντιμετωπίζει με διαφορετικήπροσέγγιση ένα δύσκολο πρόβλημα8.

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακαχορηγούνται σε πολλά άτομα για αναλγησίακαι έλεγχο φλεγμονής ακόμα και σε ηλικιωμέ-νους παρά την προειδοποίηση για αυξημένοκίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε μία ανα-δρομική μελέτη που έγινε στον Καναδά ανα-ζητήθηκε η χορήγηση έστω και μίας δόσηςΜΣΑΦ από άτομα >66 ετών το διάστημα2007-2015. Συγκρίθηκαν 46107 χρήστεςΜΣΑΦ με 46107 άτομα που δεν είχαν λάβειποτέ αυτά τα φάρμακα. Η σύγκριση έδειξεότι υπήρχε μεγαλύτερη πιθανότητα να πα-ρουσιάσει κάποιος ΟΝΑ και υπερκαλιαιμία σεδιάστημα 30 ημερών από τη λήψη του φαρ-μάκου σε σχέση με άτομα που δεν είχαν κα-ταγεγραμμένη χρήση ΜΣΑΦ: 0,8% έναντι0,59% και 0,4% έναντι 0,23% αντίστοιχα, δενφάνηκε όμως αυξημένη θνητότητα στουςχρήστες. Η σύσταση για προσοχή στη χρήσηαυτών των φαρμάκων σε ηλικιωμένα άτομαπαραμένει σωστή9.

Ασθενείς που νοσηλεύονται σε μονάδεςεντατικής θεραπείας και παρουσιάζουν ΟΝΑχρειάζονται συχνά συνεχή αιμοδιήθηση γιααφαίρεση υγρών. Στη τυχαιοποιημένη μελέτηRENAL που έγινε το διάστημα 2005-2008στην Αυστραλία και Νέα Ζηλανδία συμμετεί-χαν 1434 ασθενείς που νοσηλεύτηκαν σε 35μονάδες. Για να αξιολογηθεί η επίδραση τουρυθμού υπερδιήθησης στην επιβίωση τωνασθενών έγινε δευτερογενής ανάλυση τωνδεδομένων. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 3

ομάδες: εντατική υπερδιήθηση: >1,75mL/kg/h, μέση υπερδιήθηση: 1,01-1,75 mL/kg/hκαι ήπια υπερδιήθηση: <1,01 mL/kg/h. Τοδιάστημα 0-6 ημέρες από την έναρξη της θε-ραπείας δεν φάνηκε διαφορά στη θνητότηταανάμεσα στις ομάδες όμως αργότερα υπήρξεδιαφορά ανάμεσα στην ομάδα που έγινε εν-τατική υπερδιήθηση και την ομάδα ήπιαςυπερδιήθησης τις ημέρες 7-12: 51 θάνατοι(14,7%) έναντι 30 (8,6%) aHR: 1,51, 95% CI1,13-2,02, τις ημέρες 13-26: 45 θάνατοι(15,3%) έναντι 25 (7,9%) aHR: 1,52, 95% CI1,11-1,07 και τις ημέρες 27-90: 48 θάνατοι(19,2%) έναντι 29 (9,9%) aHR: 1,66, 95% CI1,16-2,39 αντίστοιχα. Η θνητότητα αύξανε γιακάθε 0,5mL/kg/h αύξησης του ρυθμού υπερ-διήθησης. Η υποφωσφαταιμία ήταν πιο συχνήστην εντατική υπερδιήθηση ενώ τα επεισόδιααρρυθμίας ήταν ίδια για όλες τις ομάδες10.

Το DKK3 είναι ρυθμιστής της επικοινω-νίας των σωληναριακών κυττάρων. Όταν τασωληναριακά κύτταρα είναι σε κατάστασηstress εκκρίνουν DKK3 το οποίο μπορεί να με-τρηθεί στα ούρα. Η αξία του μορίου αυτούστην πρόβλεψη της εμφάνισης ΟΝΑ αξιολο-γήθηκε σε 733 ασθενείς που επρόκειτο ναυποβληθούν σε προγραμματισμένη καρδιο-χειρουργική επέμβαση. Όταν τα επίπεδαDKK3/κρεατινίνη στα ούρα ήταν > 471pg/mgυπήρχε αυξημένος κίνδυνος ΟΝΑ ανεξάρτητααπό την προεγχειρητική νεφρική λειτουργίαενώ ως δείκτης πρόβλεψης ήταν καλύτεροςαπό άλλους δείκτες που χρησιμοποιήθηκανστη μελέτη. Σε ένα άλλο σκέλος της μελέτηςέγινε ισχαιμική προετοιμασία προεγχειρητικάκαι αξιολογήθηκε η εμφάνιση ΟΝΑ με παράλ-ληλη μέτρηση του νέου δείκτη. Οι ασθενείςμε υψηλό DKK3 προεγχειρητικά εμφάνισανλιγότερα επεισόδια ΟΝΑ αν είχαν προετοιμα-στεί οπότε συμπεραίνουν οι ερευνητές ότι οδείκτης χρησιμεύει όχι μόνο για την πρόβλε-ψη ΟΝΑ και αντιμετώπιση μετεγχειρητικά αλ-λά και για την επιλογή ασθενών για προετοι-μασία πριν το χειρουργείο ώστε να προλη-φθεί η εμφάνιση ΟΝΑ11.

Η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα (ΜΝ)


Οξεία νεφρική ανεπάρκειαΟξεία νεφρική ανεπάρκεια(ΟΝΑ)(ΟΝΑ)

ΣπειραματονεφρίτιδεςΣπειραματονεφρίτιδες

είναι η κύρια αιτία νεφρωσικού συνδρόμουστους ενήλικες και οδηγεί το 40-50% τωνασθενών σε στάδιο 5 ΧΝΝ σε 10 χρόνια ανδεν υφεθεί. Η κυκλοσπορίνη είναι μία από τιςπιο αποτελεσματικές και με ανεκτό προφίλανεπιθύμητων ενεργειών θεραπείες στην ΜΝαλλά πολλοί ασθενείς υποτροπιάζουν μετά τηδιακοπή της θεραπείας ενώ η ακόμα πιο απο-τελεσματική αγωγή με κυκλοφωσφαμίδη έχειπολλές ανεπιθύμητες ενέργειες. Επειδή τα Β-λεμφοκύτταρα συμμετέχουν στην παθογένειατης νόσου οι ερευνητές της πολυκεντρικήςτυχαιοποιημένης μελέτης MENTOR που διε-ξήχθη στην Αμερική υπέθεσαν ότι η στοχευ-μένη δράση του rituximab στα Β-λεμφοκύττα-ρα θα επιτύχει ύφεση του νεφρωσικού συν-δρόμου χωρίς το υψηλό ποσοστό υποτροπήςτης κυκλοσπορίνης και με λιγότερες ανεπιθύ-μητες ενέργειες από την κυκλοφωσφαμίδη.Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέ-τη είχαν λευκωματουρία τουλάχιστον 5γρ/24ωρο χωρίς βελτίωση σε διάστημα 3 μη-νών με συντηρητική μόνο θεραπεία και με κα-λή νεφρική λειτουργία: CrCl>40ml/min/1,73m². Στη μελέτη συμμετείχαν 130 ασθε-νείς: οι 65 έλαβαν 2 δόσεις 1 gr rituximab αρ-χικά (1η και 15η ημέρα) και στους 6μήνεςεπανάληψη του σχήματος αν είχαν μερικήύφεση ενώ οι υπόλοιποι ασθενείς έλαβαν κυ-κλοσπορίνη σε δόση 3,5mg/kg με αναπρο-σαρμογή ανάλογα με τα επίπεδα στο αίμα(επιθυμητά C0: 125-175ng/mL) για 6 μήνεςκαι συνέχιση της ίδιας αγωγής για άλλους 6μήνες αν υπήρξε μερική ανταπόκριση. Αν ηύφεση ήταν πλήρης με λεύκωμα ούρων24ωρου <0,3gr/24ωρο τότε η αγωγή τελεί-ωνε στους 6 μήνες (σταδιακά για την κυκλο-σπορίνη) ενώ αν δεν υπήρχε ανταπόκρισηστους 6 μήνες η θεραπεία είχε αποτύχει καιπάλι τελείωνε. Στους 24 μήνες από την έναρ-ξη της αγωγής οι 39 (60%) των ασθενών υπόrituximab ήταν σε πλήρη ή μερική ύφεση(πρωτογενής στόχος της μελέτης) έναντι 13(20%) των ασθενών υπό κυκλοσπορίνη ενώστους 12 μήνες τα αποτελέσματα ήταν 39(60%) και 34 (52%) αντίστοιχα που σημαίνειότι το rituximab δεν ήταν λιγότερο αποτελε-σματικό από την κυκλοσπορίνη στην επίτευξηύφεσης αλλά ήταν καλύτερο στο να την δια-τηρήσει και με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέρ-γειες12,13.

Οι ασθενείς με ΑNCA (+) αγγεΐτιδα χρει-άζονται αγωγή για επίτευξη και διατήρησηύφεσης της νόσου. Η αγωγή διατήρησηςύφεσης γίνεται με ανοσοκατασταλτικά που εί-ναι ανεκτά σε μακροχρόνια χορήγηση αλλάσε περίπτωση υποτροπής η αγωγή είναι πάλιμε κυκλοφωσφαμίδη ή rituximab που έχουνπερισσότερες παρενέργειες. Στη μελέτη τωνTuin et al από την Ολλανδία εξετάσθηκε η δυ-νατότητα χορήγησης μυκοφαινολάτης (MMF),που είναι δημοφιλές φάρμακο συντήρησηςύφεσης, ως αγωγή εφόδου σε υποτροπή τηςνόσου. Συμμετείχαν 84 ασθενείς, όλοι σεαγωγή συντήρησης με αζαθειοπρίνη μετά την1η ύφεση, όλοι σε 1η ή 2η υποτροπή, εκ τωνοποίων οι 41 έλαβαν MMF και οι 43 κυκλοφω-σφαμίδη ενώ όλοι έλαβαν και κορτιζόνη.Στους 6 μήνες σε ύφεση ήταν οι 27/41 πουέλαβαν ΜΜF σε σύγκριση με 35 / 43 που έλα-βαν κυκλοφωσφαμίδη (66% και 81% αντίστοι-χα P=0,11). Επιπλέον η κυκλοφωσφαμίδηήταν πιο αποτελεσματική και στην διατήρησητης νέας ύφεσης με ποσοστά ασθενών πουήταν ελεύθεροι νόσου στα 2 και 4 χρόνια 61%και 39% για την κυκλοφωσφαμίδη ενώ τοMMF είχε ποσοστά 43% και 32% αντίστοιχα(P=0,17)14.

Στην οξεία φάση μικροσκοπικής ANCA(+) πολυαγγειίτιδας χορηγείται ή κυκλοφω-σφαμίδη ή rituximab αλλά όχι συνδυασμόςτων 2 φαρμάκων. Σε μία μελέτη που έγινεστην Αγγλία χορηγήθηκαν σε 66 ασθενείςταυτόχρονα rituximab 1gr την ημέρα 0 και 15και κυκλοφωσφαμίδη χαμηλή δόση IV10mg/kg max 750mg μαζί με κορτιζόνη, μεεπαναληπτικές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης500mg την εβδομάδα 4,6,8 και 10 και διατή-ρηση ύφεσης με αζαθειοπρίνη και χαμηλή δό-ση κορτιζόνης. Ο διάμεσος χρόνος παρακο-λούθησης ήταν 56 μήνες και η σύγκριση έγινεμε ασθενείς που είχαν πάρει μέρος στη μελέ-τη EUVAS. Το 96% των ασθενών είχαν επιτύ-χει ύφεση τον 6ο μήνα ενώ η επιβίωση ασθε-νών και νεφρών ήταν 84 και 95% στα 5 χρόνιααντίστοιχα ενώ οι σοβαρές λοιμώξεις ήταν1,24/10 ασθενείς-έτη. Όλοι οι ασθενείς ήτανσε χημειοπροφύλαξη με κοτριμοξαζόλη καιόσοι ήταν υψηλού κινδύνου για φυματίωσηκαι με ισονιαζίδη. Σε 84% των ασθενών ταANCA αρνητικοποιήθηκαν ενώ στο 57% δενείχε γίνει επανασύσταση των Β-λεμφοκυττά-


ρων ακόμα και 2 χρόνια μετά τη λήψη του ri-tuximab. Στη συνεχή αυτή καταστολή αποδό-θηκε το μικρό ποσοστό υποτροπών (15%στην 5ετία). Τα αποτελέσματα αυτά είναι κα-λύτερα από την EUVAS: για θάνατο HR 0,29(95% CI 0,125-0,675), για αιμοκάθαρση HR0,20 (95% CI 0,06-0,65) και υποτροπή HR 0,49(95% CI 0,25-0,97)15.

Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικούσταδίου που υποβάλλονται σε χρόνια περιο-δική αιμοκάθαρση πάσχουν σε ποσοστό πουαγγίζει το 60% από κνησμό, ο οποίος αποκα-λείται ουραιμικός κνησμός. Η βαρύτητα τουουραιμικού κνησμού στο 20-40% των ασθε-νών αυτών χαρακτηρίζεται ως μέτρια ή/καισοβαρή και συνδέεται με διαταραχές ύπνου,καταθλιπτική συνδρομή, αυξημένο κίνδυνολοιμώξεων και κακή ποιότητα ζωής.

Στην παθογένεια του ουραιμικού κνησμούσυμμετέχουν μεταβολικές και ανοσολογικέςδιαταραχές, καθώς και διαταραχές λειτουρ-γίας των υποδοχέων των ενδογενών οπιοει-δών. Η difelikefalin (CR845) είναι ένας περιφε-ρικά δρων, εκλεκτικός αγωνιστής των κ-υπο-δοχέων ενδογενών οπιοειδών.

Η υδρόφιλη πεπτιδική δομή της αποτρέπειτην παθητική διάχυσή της διαμέσου των μεμ-βρανών και έτσι δεν έχει δράση στο κεντρικόνευρικό σύστημα. Η μελέτη KALM-1 είναι μιατυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή φάσης 3 κλινικήδοκιμή που πραγματοποιήθηκε σε 56 κέντραστις ΗΠΑ και αφορούσε σε ενήλικους ασθενείςσε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση με μέτριοκαι σοβαρό κνησμό, ο οποίος εκτιμήθηκε μετην κλίμακα WI-NRS (1-10 με αύξηση που ακο-λουθεί την ένταση του συμπτώματος). Οι 378ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη τυ-χαιοποιήθηκαν 1:1 σε 2 ομάδες: οι μισοί έλα-βαν ενδοφλέβια διφελικεφαλίνη σε δόση0,5μg/kg ΣΒ 3 φορές εβδομαδιαίως και οι υπό-λοιποι έλαβαν placebo για 12 εβδομάδες. Οιασθενείς που έλαβαν διφελικεφαλίνη παρου-σίασαν στατιστικά σημαντική μείωση της έντα-σης του κνησμού κατά 3 μονάδες της κλίμακας(49,1% vs 27,9%, p<0,001) χωρίς συμπτώματαεξάρτησης 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή16.

Η αναιμία είναι μία από τις από τις συχνό-τερες επιπλοκές (αγγίζει το 90%) των ασθε-νών με ΧΝΝ που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρ-ση. Για την αντιμετώπισή της χρησιμοποιείταιερυθροποιητίνη και σίδηρος σύμφωνα με τιςκατευθυντήριες οδηγίες. Τα τελευταία χρόνιαέχει μελετηθεί η χρήση μορίων που σταθερο-ποιούν τον παράγοντα που διεγείρεται απότην αναιμία (HIF). Πρόσφατα δημοσιεύθηκεμελέτη φάσης 3 διάρκειας 6 μηνών για τηνεκτίμηση της αποδοτικότητας και της ασφά-λειας roxadustat per-os συγκριτικά με την εν-δοφλέβια χορηγούμενη ερυθροποιητίνη Α σεασθενείς σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση.Η μελέτη συμπεριέλαβε 305 ασθενείς που τυ-χαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 (204 έλαβανroxadustat και 101 ερυθροποιητίνη Α). Σε αν-τίθεση με τους ασθενείς που είναι σε πιοπρώιμο στάδιο ΧΝΝ στην αιμοκάθαρση, δενφάνηκε τελικά να υπερτερεί το υπό μελέτηφάρμακο έναντι της ερυθροποιητίνης Α. Επι-πρόσθετα, υπερκαλιαιμία και μεταβολική οξέ-ωση ήταν συχνότερη στους ασθενείς πουλάμβαναν roxaustat17.

Επίσης μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη με-λέτη φάσης 2 από την Ιαπωνία (DIALOGUE 4)σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση με molidustat,έναν άλλο παράγοντα που αναστέλλει τον πα-ράγοντα HIF, έδειξε παρόμοια αποτελέσματα,αν και στην ίδια μελέτη σε ασθενείς με ΧΝΝπρο-τελικού σταδίου το molidustat φάνηκε ναέχει ευνοϊκά αποτελέσματα στη διόρθωσητης αναιμίας18.

Τέλος, σε τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης3 σε 334 ασθενείς σε χρόνια περιοδική αιμο-κάθαρση ο παράγων JR-131, «ουσιωδώς αντί-στοιχος» (biosimilar) της darbepoetin A φάνη-κε ότι είναι θεραπευτικά ισοδύναμος με τηνυπό σύγκριση ερυθροποιητίνη19.

Αρκετές μελέτες έχουν αναδείξει ότιυπάρχει σημαντική σχέση μεταξύ του δευτε-ροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού και τηςυπερτροφίας της αριστερής κοιλίας στουςασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Φαίνεται ότι ση-μαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αναδιαμόρ-φωσης (remodeling) της αριστερής κοιλίαςδιαδραματίζει και ο παράγων FGF-23 τουοποίου τα επίπεδα αυξάνουν προοδευτικά μετην μείωση του GFR. Παράγοντες που μει-ώνουν τον FGF23 όπως η βιταμίνη D και τακαλσιμιμητικά θα μπορούσαν να μειώνουν την


ΑιμοκάθαρσηΑιμοκάθαρση

υπερτροφία και την ίνωση της αριστερής κοι-λίας. Αναμένονται τα αποτελέσματα μιαςπρόσφατης τυχαιοποιημένης μελέτης (ETE-CAR-HD) σε 62 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείςη οποία έχει ως στόχο τη σύγκριση του νεώ-τερου καλσιμιμητικού etecalcetide με την βι-ταμίνη D σε ό,τι αφορά τη διαχείριση τουδευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού καιτης καρδιακής ίνωσης20.

Τέλος, υπάρχουν νεότερα δεδομένα στηναντιμετώπιση των καρδιακών επασβεστώσε-ων, ένα αρκετά συχνό φαινόμενο στους αιμο-καθαιρόμενους ασθενείς στο οποίο ενέχονταιτόσο ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδι-σμός όσο και η διαδικασία της «επιταχυνόμε-νης αθηροσκλήρυνσης». Τα δεδομένα απότυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 2b με ένα νέοπαράγοντα, τον SNF472 έναν εκλεκτικό ανα-στολέα σχηματισμού και ανάπτυξης κρυστάλ-λων υδροξυαπατίτη δείχνουν ότι αναστέλλε-ται η ανάπτυξη επασβεστώσεων σε στεφανι-αία αγγεία και βαλβίδες σε ασθενείς με προ-ϋπάρχουσα βλάβη μετά από ενδοφλέβια θε-ραπεία διάρκειας ενός έτους συγκριτικά μετο placebo21.

Το tenapanor είναι ένα καινούργιο φάρμα-κο για την αντιμετώπιση της υπερφωσφαται-μίας της ΧΝΝ και δρα με διαφορετικό τρόποαπό τα μέχρι τώρα φάρμακα, χωρίς δηλαδήνα συμπλοκοποιεί τον φωσφόρο στον αυλότου εντέρου εμποδίζοντας έτσι την εντερικήαπορρόφησή του, αλλά μέσω αναστολής τηςδράσης του αντιμεταφορέα νατρίου -φωσφό-ρου (NHE3) στο τοίχωμα του εντέρου. Τοφάρμακο χορηγήθηκε σε δόση 3, 10 ή 30mgκαι συγκρίθηκε με placebo σε ασθενείς υπόαιμοκάθαρση για 8 εβδομάδες στην αρχικήφάση της μελέτης και εν συνεχεία οι ασθε-νείς επανατυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτετην προηγούμενή τους δόση ή placebo για 4εβδομάδες (περίοδος απόσυρσης). Ο κύριοςστόχος ήταν η διαφορά στα επίπεδα φωσφό-ρου τις 4 εβδομάδες απόσυρσης ανάμεσαστους ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο καιτους ασθενείς που έλαβαν placebo. To tena-panor ήταν αποτελεσματικό με μείωση φω-σφόρου κατά 1,00, 1,02 και 1,19mg/dl για τις3 δόσεις αντίστοιχα. Οι ανεπιθύμητες ενέρ-γειες ήταν οι αναμενόμενες για τον τρόποδράσης του φαρμάκου που αυξάνει την πο-σότητα νερού και νατρίου στα κόπρανα22.

Στην περιτοναϊκή κάθαρση in vitro και invivo αποτελέσματα σε επίμυες δείχνουν ότι ηπροσθήκη ενός δεσμευτικού μορίου στο περι-τοναϊκό διάλυμα (liposome-supported PD)φαίνεται να συμβάλλει στην απομάκρυνσηουραιμικών τοξινών που συνδέονται με πρω-τεΐνες (p-cresyl sulfate, indoxyl sulfate, indole-3 acetic acid) των οποίων η αφαίρεση δεν εί-ναι αποδοτική με την κλασική περιτοναϊκή κά-θαρση λόγω του μοριακού τους βάρους23.

Οι διαταραχές του μεταβολισμού των οστώνείναι συνηθισμένο πρόβλημα μετά τη μεταμό-σχευση νεφρού αλλά η χορήγηση διφωσφονι-κών για την αντιμετώπισή τους δεν είναι δια-δεδομένη κυρίως λόγω του φόβου πρόκλη-σης αδυναμικής νόσου. Σε μία τυχαιοποιημέ-νη μελέτη που έγινε σε μικρό αριθμό ασθε-νών (συνολικά 34) αλλά με προσεκτική μέτρη-ση παραμέτρων οστικού μεταβολισμού πρινκαι μετά τη μεταμόσχευση χορηγήθηκε στηνομάδα παρέμβασης το zolendronate ήδη απόπριν τη μεταμόσχευση. Όλοι οι ασθενείς εί-χαν μέτρηση οστικής πυκνότητας με διπλήφωτονιακή απορρόφηση (DEXA), αξονική το-μογραφία υψηλής ευκρίνειας στα άκρα (HR-pQCT) και βιοψίες οστού πριν και 12 μήνεςμετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Αντίθετα μεάλλες μελέτες το DEXA δεν έδειξε απώλειαοστικής μάζας σε καμία από τις 2 ομάδες με-τά τη μεταμόσχευση και μάλιστα και οι 2 ομά-δες είχαν βελτίωση της οστικής πυκνότητας,μεγαλύτερη στην ομάδα zolendronate. Οι βιο-ψίες οστού όμως έδειξαν μειωμένη συνοχήτου οστού ενώ και η HR-pQCT έδειξε απώ-λεια οστού σε όλους αν και μικρότερη σεόσους έπαιρναν zolendronate. Αδυναμική νό-σος δεν διαπιστώθηκε. Δεδομένου ότι τα κα-τάγματα στους μεταμοσχευμένους συμβαί-νουν κυρίως στα περιφερικά οστά οι συγγρα-φείς συνιστούν χορήγηση διφωσφονικών σεόσους ασθενείς έχουν χαμηλή οστική μάζακατά το χρόνο της μεταμόσχευσης στα οστάαυτά24.

Ο συσχετισμός αλβουμινουρίας με καρ-διαγγειακά συμβάματα έχει μελετηθεί εκτε-νώς στο γενικό πληθυσμό αλλά όχι ιδιαίτερα


Μεταμόσχευση νεφρούΜεταμόσχευση νεφρού

σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. ΟιWeiner DE et al ανέλυσαν τα δεδομένα μίαςπολυκεντρικής μελέτης που είχε γίνει για ναμελετηθεί η επίδραση του φυλλικού οξέοςστη μείωση των αγγειακών συμβαμάτων στημεταμόσχευση νεφρού αλλά υπήρχαν στοι-χεία και για την αλβουμινουρία σε 3511 ασθε-νείς. Η διάμεση τιμή του λόγου αλβουμίνης/κρεατινίνης ούρων ήταν 24 (9-98)mg/gr, ηδιάμεση τιμή eGFR: 49±18 ml/min/1,73m², ηηλικία των ασθενών 52± 9 έτη και η ηλικίατων μοσχευμάτων 4,1(1,7-7,4) έτη. Υπήρχαν1017 (29%) ασθενείς με ACR <10mg/g, 912(26%) ACR 10-29mg/g, 1134 (32%) ACR 30-299 448(13%) ACR >300mg/g. Στα 4 χρόνιαπαρακολούθησης υπήρξαν 282 απώλειες μο-σχευμάτων, 497 καρδιαγγειακά συμβάματακαι 407 θάνατοι. Τα συμβάματα ήταν συχνό-τερα στους ασθενείς που είχαν χαμηλό eGFRκαι ACR >300mg/g αλλά και μόνο ο αυξημέ-νος λόγος ACR: 30-299 και >300 ήταν ανε-ξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγ-γειακά συμβάματα: HR 1,25 (95% CI, 0,96-1,61) και HR 1,55 (95% CI, 1,13-2,11) αντί-στοιχα καθώς και για θάνατο: HR 1,65 (95%CI, 1,23-2,21) και HR 2,07 (95% CI, 1,46-2,94)αντίστοιχα. Παρά το ότι δεν υπήρχαν δεδομέ-να για επεισόδια απορρίψεων και η μέτρησηαλβουμίνης είχε γίνει μία μόνο φορά ο αριθ-μός των ασθενών και το διάστημα παρακο-λούθησης επιτρέπουν στους ερευνητές νασυμπεράνουν ότι η λευκωματουρία είναι ανε-ξάρτητος παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύ-νου σε άτομα με μεταμόσχευση νεφρού25.


1. INGELFINGER JR AND ROSEN CJ, ClinicalCredence-SGLT2 Inhibitors, Diabetes andChronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2019; 380(24):2371-2373.

2. PERKOVIC V, JARDINE MJ, NEAL B et al.CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozinand renal outcomes in type 2 diabetes andnephropathy. N Engl J Med. 2019; 380 (24): 2295-2306.

3. MOZENSON O, BLICHER TM, ROSENLUNDS et al PIONEER 5 Investigators. Efficacy andsafety of oral semaglutide in patients with type 2diabetes and moderate renal impairment (PIO-

NEER 5): a placebo-contolled, randomised,phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;(7): 515-527.

4. MAYER GJ, WANNER C, WEIR MR et al.Analysis from the EMPA-REG OUTCOME trialindicates empagliflozin may assist in preventingthe progression of chronic kidney disease in pa-tients with type 2 diabetes irrespective of medica-tions that alter intrarenal hemodynamics. KidneyInt 2019; 96 (2): 489-504.

5. HEERSPINK HJL, PARVING HH, ANDRESSDL et al SONAR Comitees and Investigators. A-trasentan and renal events in patients with type 2diabetes and chronic kidney diasease (SONAR) :a randomised placebo-controlled trial. Lancet2019; 393 (10184): 1937-1947.

6. CHEN N, HAO X, PENG H et al. Roxadustat foranemia in patients with kidney disease not receiv-ing dialysis. N Engl J Med. 2019; 381 (11): 1001-1010.

7. KAPLAN J. Roxadustat and Anemia of ChronicKidney Disease. N Engl J Med. 2019; 381 (11):1070-1072.

8. WESSON DE, MATHUR V, TANGRI N et al.Veverimer versus placebo in patients with meta-bolic acidosis associated with chronic kidney dis-ease: a multicentre randomised, double-blind,controlled, phase 3 trial. Lancet 2019; 393(10179): 1417-1427.

9. NASH DM, REID – MARKLE M, BRIMBLEKS et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug useand risk of acute kidney injury and hyperkalemiain older adults: a population-based study. NephrolDial Transplant 2019; 34: 1145-1154.

10. MURUGAN R, KERTI SJ, CHANG CCH et al.Association of net ultrafiltration rate with mortali-ty among criticaly ill adults with acute kidney in-jury receiving continuous venovenous hemodiafil-tration. A secondary analysis of the randomised e-valuation of normal vs augmented level (RENAL)of renal replacement therapy trial. JAMA Net-work Open 2019; 2 (6): e195418.

11. SCHUNK SJ, ZARBOCK A, MEERSCH M etal. Association between urinary dickkopf-3, acutekidney injury, and subsequent loss of kidney func-tion in patients undergoing cardiac surgery: an ob-servational cohort study. Lancet 2019; 394(10197): 488-496.

12. FERVENZA FC, APPEL GB, BARBOUR BHet al. Rituximab or Cyclosporine in the treatmentof membranous nephropathy. N Engl J Med.2019; 381 (1): 36-46.

13. RUGGENENTI P AND REMUZZI G. A first step


toward a new approach to treating membranousnephropathy. N Engl J Med. 2019; 381 (1): 86-88.

14. TUIN J, STASSEN PM, BOGDAN DI et al. My-cophenolate mofetil versus cyclophosphamide forthe induction of remission in non-life threateningrelapses of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14(7): 1021-1028.

15. MCADOO SP, THOMAS-MEDJERAL N,GOPALUNI S et al; Long-term follow-up of acombined rituximab and cyclphosphamide regi-men in renal anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant2019; 34: 63-73.

16. FISHBANE S, JAMAL A, MUNERA C et al. Aphase 3 trial of difelikefalin in hemodialysis pa-tients with pruritus. N Engl J Med. 2020; 382 (3):222-232.

17. CHEN N, HAO C, LIU BC et al. Roxadustattreatment for anemia in patients undergoing long-term dialysis. N Engl J Med. 2019; 381 (11): 1011-1022.

18. MAC DOUGALL IC, AKIZAWA T, BERNS JSet al. Effects of molidustat in the treatment ofanemia in CKD. Clin J Am Soc Nephrol, 2019; 14(1): 28-30.

19. NISHI S, YAMADA M, TSURUYA K et al. JR-131,a biosimilar of darbepoetin alfa, for the treat-ment of hemodialysis patients with renal anemia:a randomized, double-blinded, parallel groupphase 3 study. Ther Apher Dial, 2019 epub.

20. DORR K, KAMMER M, REINDLSCHW-AIGHOFER R et al. Effect of etelcalcetide on car-diac hypertrophy in hemodialysis patients: a ran-domised controlled trial (ETECAR HD). Trials2019; 20(1): 601.

21. RAGGI P, BELLASI A, BUSHINSKY D et al. S-lowing progression of cardiovascular calcificationwith SNF472 in patients on hemodialysis: resultsof a randomised, phase 2b study. Circulation, 2019epub.

22. BLOCK GA, ROSENBAUM DP, YAN A et al.Efficay and safety of tepanapor in patients withhyperphosphatemia receiving maintenance he-modialysis: a randomised phase 3 trial. J Am SocNephrol 2019; 30 (4): 641-652.

23. SHI Y, TIAN H, WANG Y et al. Removal of pro-tein-bound uremic toxins by liposome-supportedperitoneal dialysis fluid to assess impact on bio-markers of peritoneal health. Kidney Int, 2019;39(6): 509-518.

24. MARQUES IDB, ARAUJO MJCLN, GRACI-OLLI FG et al. A randomised trial of zolendronicacid to prevent bone loss in the first year after kid-ney transplantation. J Am Soc Nephrol 2019;30(2): 355-365.

25. WEINER DE, PARK M, TIGHIOUART H etal. Albuminuria and allograft failure cardiovascu-lar disease events and all-cause death in stablekidney transplant recipients: a cohort analysis ofthe FAVORIT trial. Am J Kidney Dis 2019;73(1): 51-61.


ΣυντμήσειςΟΝΑ : οξεία νεφρική ανεπάρκειαΧΝΝ : χρόνια νεφρική νόσος

eGFR : υπολογισμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησηςCrCl : κάθαρση κρεατινίνης

RAAS : άξονας ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνηςGLP-1 : glucagon like peptideSGLT2 : sodium-glucose co-transporter

ACEi : αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνηςARB : αναστολέας του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης 2HIF : hypoxia inducible factor

ΜΣΑΦ : μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακαANCA : antineutrophil cytoplasmic antibodies

ACR : λόγος αλβουμίνης/κρεατινίνης ούρωνFGF 23 : fibrogen growth factor

Συμβάματα από φάρμακαΣυμβάματα απο φάρμακα

Σ. Κοντογιάννης, Ι. Τατούλη, Κ. Ευσταθίου

Ανεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις φαρμάκωνΑνεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Η σύγχρονη θεραπευτική της πλειονότηταςτων νοσημάτων βασίζεται κατά κύριο λόγοστη φαρμακοθεραπεία. Είναι εξαρχής γνωστόπως κάθε φάρμακο εκτός από τις καθόλα επι-θυμητές ενέργειες που σχεδιάστηκε να έχειπροκειμένου να αναχαιτίσει το νόσημα, τηνίδια στιγμή δύναται να παρουσιάσει παράλλη-λες ενέργειες μη επιθυμητές. Οι ανεπιθύμη-τες ενέργειες των φαρμάκων είναι αποτέλε-σμα της μη απόλυτα εκλεκτικής δράσης τουςστον ανθρώπινο οργανισμό.

Η συλλογή των ανεπιθύμητων ενεργειώνείναι μια διαδικασία που ξεκινά από την έναρ-ξη των κλινικών δοκιμών και η οποία όμωςδεν τελειώνει ποτέ. Μάλιστα λέγεται πως ημεγαλύτερη συλλογή πραγματοποιείται απότη στιγμή που το φάρμακο εγκριθεί προς ευ-ρεία κυκλοφορία. Η καταγραφή κάθε ανεπι-θύμητης ενέργειας είναι ευθύνη αλλά καιχρέος κάθε θεράποντα ιατρού. Γι’ αυτό κατα-βάλλεται μεγάλη προσπάθεια προκειμένουκάθε ιατρός να είναι ευαισθητοποιημένος σεθέματα φαρμακοεπαγρύπνισης.

Από τις θεραπείες υποκατάστασης με βι-ταμίνες, ιχνοστοιχεία και ορμόνες έως τα νεό-τερα χημειοθεραπευτικά και την εισαγωγήστην καθ’ ημέρα ογκολογική κλινική πράξητης ανοσοθεραπείας, κάθε σκεύασμα μπορείνα παρουσιάσει ανεπιθύμητες ενέργειες, πουείτε είναι ήδη γνωστές, είτε πρωτοεμφανίζον-ται και ως εκ τούτου συνήθως καταγράφονταιστη βιβλιογραφία ως αξιοσημείωτες. Στο πα-ρόν σύντομο πόνημά μας προσπαθήσαμε να

συγκεντρώσουμε ανεπιθύμητες ενέργειεςδιαφόρων φαρμακευτικών σκευασμάτων πουδημοσιεύτηκαν στη βιβλιογραφία κατά τοέτος 2019. Για κάθε φαρμακευτική ουσία πα-ραθέτουμε την σχετική ανεπιθύμητη ενέργειακαι εν συνεχεία ο κάθε ενδιαφερόμενος μπο-ρεί να ανατρέξει στη σχετική βιβλιογραφία.

Το ιδανικό φάρμακο είναι εκείνο που είναιαπόλυτα εκλεκτικό στον τρόπο δράσης τουκαι παράλληλα απόλυτα εξατομικευμένο στιςανάγκες του ίδιου του ασθενούς και όχι τηςνόσου από την οποία πάσχει ο ασθενής.Εξάλλου, ένα φαινόμενο που δεν πρέπει ναπαραβλέπουμε είναι η πολυφαρμακεία. Ασθε-νείς που πάσχουν από πολλαπλές νοσολογι-κές οντότητες, και μεταξύ αυτών ξεχωρίζουνοι ηλικιωμένοι ασθενείς, μπορεί να λαμβά-νουν ταυτόχρονα πλήθος φαρμακευτικώνσκευασμάτων. Κατά την χορήγηση ενός φαρ-μάκου, ιδίως σε τέτοιους πληθυσμούς, οφεί-λουμε να είμαστε προετοιμασμένοι για περισ-σότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οφεί-λονται τόσο στον ίδιο τον ευάλωτο οργανι-σμό, αλλά και στις αλληλεπιδράσεις δύο ή καιπολύ περισσότερων φαρμάκων.

Φυσικά, τα σημερινά φάρμακα απέχουν πο-λύ από την έννοια του ιδανικού φαρμάκου, πουπαραμένει όμως στους μελλοντικούς στόχουςτης φαρμακολογίας ως μοχλός βελτίωσης καιπροόδου στην φαρμακευτική επιστήμη. Αυτό τογεγονός –της μη ύπαρξης ιδανικού φαρμάκου-επιφορτίζει τον κάθε κλινικό ιατρό να αντιμετω-πίζει τον κάθε ασθενή του εξατομικευμένα, χο-

ρηγώντας φάρμακα αναγκαία, σε σωστά δοσο-λογικά σχήματα προσαρμοσμένα στις ανάγκεςτου και επιτηρώντας στενά τόσο την αποτελε-σματικότητα των φαρμακευτικών σκευασμάτωνπου συνταγογραφεί όσο και την πιθανότητα εμ-φάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων σε αλφαβητική σειρά

Αδαλιμουμάβη: Βαριά ανεμευλογιά (SkuhalaT, et al, 2019).

Αζασιτιδίνη: Πλευρο-περικάρδιο συλλογή(Goo K, et al, 2019).

Αλεμτουζουμάμπη: Αυτονάνοσος θυρεοειδί-τιδα (Alamo A, et al, 2019).

Αμισουλπρίδη: Εξωπυραμιδική συνδρομή(Erguner Aral A, et al, 2019).

Αναστολέας αντλίας πρωτονίων: Υπομαγνη-σιαιμία (Chrysant SG, 2019).

Αναστολέας αρωματάσης: Αντιφωσφολιπιδι-κό σύνδρομο (Tenti S, et al, 2019).

Βαλπροϊκό οξύ: Νυκτερινή ενούρηση (OzanK, et al, 2019).

Βαντετανίβη: Φωτοευαισθησία (Yin Y, et al,2019).

Γαβαπεντίνη ή Πρεγκαμπαλίνη: Μυοκλονία(Desai A, et al, 2019).

Γαβαπετίνη: Ακράτεια (Rissardo JP, et al,2019).

Δενατονιούμη: Άσθμα (Chen KH, et al, 2019).Δενοσουμάβη: Αγγειΐτιδα c-ANCA (Sanchez

A, et al, 2019).Διφωσφονικά: Φλεγμονώδες οίδημα κόγχου

(Herrera I, et al, 2019).Δοσιταξέλη: Χονδρίτιδα (Kong TH, et al,

2019).Ιβρουτινίβη: Βαριά αρθρίτιδα (Dasanu CA,

2019).Ιματινίβη: Κυστική ακμή (Hwang A, et al,

2019).Καπεσιταβίνη και οξαλιπλατίνη: Οξεία εγκε-

φαλοπάθεια (Godinho J, et al, 2019).Κεφτριαξόνη: Εγκεφαλοπάθεια (Suzuki S, et

al, 2019).Κλεμποπρίδη: Οξεία δυστονική αντίδραση

(Seo YW, et al, 2019).Κλοζαπίνη: Οξεία δυστονία (Kaplan AM, et al,

2019).Κοτριμοξαζόλη και Πενταμιδίνη: Υπογλυκαι-

μία (Okazaki M, et al, 2019).

Κριζοτινίβη: Σοβαρή βραδυκαρδία (Qiu Y, etal, 2019).

Λεβοφλοξασίνη: Διέγερση (Odeh M, et al,2019).

Μεθυλπρεδνιζολόνη: Βραδυκαρδία (Ohshi-ma M, et al, 2019).

Μελατονίνη: Πριαπισμός (Dreyer BA, et al,2019).

Μετρονιδαζόλη: Νευροτοξικότητα (CheemaMA, et al, 2019).

Μετφορμίνη: Γαλακτική οξέωση (ElmezughiK, et al, 2019).

Μπεβασιζουμάβη: Ουραιμικό αιμολυτικόσύνδρομο (Vakiti A, et al, 2019).

Νιβολουμάβη: Ανεπάρκεια γλυκοκοτρικοει-δών (Takeno A, et al, 2019).

Νιβολουμάβη: Απλαστική αναιμία (ComitoRR, et al, 2019).

Νιβολουμάβη: Αυτοάνοσο κολίτιδα (CañeteF, et al, 2019).

Νιλοτινίβη: Οξεία ισχαιμική νέκρωση εντέρου(Li L, et al, 2019).

Ντουπιλουμάβη: Δερματίτιδα και αλωπεκία(Salgüero-Fernández I, et al, 2019).

Ολμεσαρτάνη: Ψωρίαση (Charfi O, et al,2019).

Ολσεταμιβίρη: Σύνδρομο Stevens-Johnson(Zuo W, et al, 2019).

Οξαλιπλατίνη: Βαριά ραβδομυόλυση (Pissar-ra A, et al, 2019).

Οπιοειδή: Δυσκοιλιότητα (Gallo P, 2019).Πεμπρολιζουμάβη: Δερματικός λύκος (Blake-

way EA, et al, 2019).Πεμπρολιζουμάβη: Σύνδρομο Stevens John-

son (Hwang A, et al, 2019).Πεμπρολιζουμάβη: Οξεία διάμεση νεφρίτιδα

(Basnet S, et al, 2019).Προπυλθειουρακίλη: Απλαστική αναιμία (Sh-

aikh H, et al, 2019).Ριλουζόλη: Διάμεση πνευμονία (Inoue-Shibui

A, et al, 2019).Ριφαμπικίνη: Οξεία διάμεση νεφρίτιδα (Na-

gata M, et al, 2019).Σεκουκινουμάβη: Κρυσταλική εναπόθεση

στον κερατοειδή (Power B, et al, 2019).Σοταλόλη και Σιπροφλοξασινίνη: Κοιλιακή

ταχυκαρδία (Devaux F, et al, 2019).Σουνιτινίβη: Υποθυρεοειδισμός (Vasileiadis T,

et al, 2019).Τελπιβουδίνη: Μυοπάθεια (Zou S, et al,

2019).

316 ΑΝΕΠΙΘYΜΗΤΕΣ ΕΝEΡΓΕΙΕΣ ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡAΣΕΙΣ ΦΑΡΜAΚΩΝ

Τεριφλουνομίδη: Ψωρίαση (Negrotto L, et al,2019).

Τιγεκυκλίνη: Διέγερση (Zheng X, et al, 2019).Τοπιραμάτη: Οξύ γλαύκωμα (Sierra-

Rodríguez MA, et al, 2019).Τοπιραμάτη: Στηθαγχικό πόνο (Ostroff JL, et

al, 2019).Τραμαδόλη και Βενλαφαξίνη: Μανία (Hefzi

N, et al, 2019).Τριμεθοπρίμη: Υπεργλυκαιμία (Du Plooy N,

et al, 2019).Φαινυτοΐνη: Χορεία (Patel DM, et al, 2019).Φουσιδικό οξύ: Ηπατοκυτταρική βλάβη (He

ZF, et al, 2019).


1. ALAMO A, CONDORELLI RA, LA VIGNERAS, CALOGERO AE. Autoimmune thyroid dis-ease following treatment with alemtuzumab formultiple sclerosis. Int J Immunopathol Pharma-col. 2019 Jan-Dec;33:2058738419843690. doi:10.1177/2058738419843690.

2. BASNET S, DHITAL R, THARU B. AcuteTubulointerstitial Nephritis: A Case Report onRare Adverse Effect of Pembrolizumab. Medicina(Kaunas). 2019 May 21;55(5). pii: E176. doi:10.3390/medicina55050176.

3. BLAKEWAY EA, ELSHIMY N, MUINONEN-MARTIN A, MARPLES M, MATHEW B, MITRAA. Cutaneous lupus associated with pembrolizumabtherapy for advanced melanoma: a report of threecases. Melanoma Res. 2019 Jun;29(3):338-341. doi:10.1097/CMR. 0000000000000587.

4. CAÑETE F, MAÑOSA M, LOBATÓN T,MESONERO F, RODRÍGUEZ-LAGO I,CABRÉ E, CABRIADA JL, LÓPEZ-SAN-ROMÁN A, DOMÈNECH E. Nivolumab-in-duced immune-mediated colitis: an ulcerative co-litis look-alike-report of new cases and review ofthe literature. Int J Colorectal Dis. 2019May;34(5):861-865. doi: 10.1007/s00384-019-03268-4.

5. CHARFI O, BADRI T, LAKHOUA G,KASTALLI S, EL AIDLI S, ZAÏEM A. PlantarPsoriasis Associated with Olmesartan. Curr DrugSaf. 2019;14(1):77-79. doi: 10.2174/ 1574886313666181017120629.

6. CHEEMA MA, SALMAN F, ULLAH W, ZAINMA. Garbled speech: a rare presentation of metron-idazole-induced neurotoxicity. BMJ Case Rep. 2019

Mar 1;12(3). pii: e227804. doi: 10.1136/bcr-2018-227804.

7. CHEN KH, CHUNG KM, CHUNG JH, CHENKT. Asthma associated with denatonium benzoatein a healthcare worker in Taiwan: A case report.Medicine (Baltimore). 2019 May;98(21):e15818.doi: 10.1097/MD.0000000000015818.

8. CHRYSANT SG. Proton pump inhibitor-inducedhypomagnesemia complicated with serious car-diac arrhythmias. Expert Rev Cardiovasc Ther.2019 May;17(5):345-351. doi: 10.1080/14779072.2019.1615446.

9. Comito RR, Badu LA, Forcello N. Nivolumab-in-duced aplastic anemia: A case report and literaturereview. J Oncol Pharm Pract. 2019 Jan;25(1):221-225. doi: 10.1177/ 1078155217726159.

10. DASANU CA. Severe arthritic syndrome due toibrutinib use for chronic lymphocytic leukemia. JOncol Pharm Pract. 2019 Jun;25(4):1003-1005.doi: 10.1177/1078155218772327.

11. DESAI A, KHERALLAH Y, SZABO C,MARAWAR R. Gabapentin or pregabalin in-duced myoclonus: A case series and literature re-view. J Clin Neurosci. 2019 Mar;61:225-234. doi:10.1016/j.jocn.2018.09.019.

12. DEVAUX F, FILLET M, KRZESINSKI F. [Tor-sade de pointe resulting from a drug interactionbetween sotalol and ciprofloxacin]. Rev MedLiege. 2019 Jul;74(7-8):382-387.

13. DREYER BA, AMER T, FRASER M. Melano-tan-induced priapism: a hard-earned tan. BMJCase Rep. 2019 Feb 21;12(2). pii: e227644. doi:10.1136/bcr-2018-227644.

14. DU PLOOY N, RAYNER B. Life-threateninghyperkalaemia due to trimethoprim in a patienttreated for Pneumocystis jirovecii pneumonia. SAfr Med J. 2019 Jan 31;109(2):89-90. doi:10.7196/SAMJ.2019.v109i2.13660.

15. ELMEZUGHI K, EKPEBEGH C. Metformin-as-sociated lactic acidosis treated successfully byperitoneal dialysis in a resource limited setting:case report. Pan Afr Med J. 2019 Mar 11;32:112.doi: 10.11604/pamj.2019.32.112.18271.

16. ERGUNER ARAL A, OZBERK B, SARISOY G.Rabbit syndrome as a side effect triggered by amisul-pride. Asia Pac Psychiatry. 2019 Mar;11(1):e12345.doi: 10.1111/appy.12345.

17. GALLO P. [Opioid-induced constipation in onco-logic patient: a clinical case treated with naloxe-gol]. Recenti Prog Med. 2019 Mar;110(3):6e-9e.doi: 10.1701/3132.31184.

18. GODINHO J, CASA-NOVA M, MESQUITA T,BAPTISTA MJ, ARAÚJO F, VALE J, PASSOS

317ΑΝΕΠΙΘYΜΗΤΕΣ ΕΝEΡΓΕΙΕΣ ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡAΣΕΙΣ ΦΑΡΜAΚΩΝ

COELHO JL. Acute reversible toxic encephalopa-thy during capecitabine and oxaliplatin treatment.J Oncol Pharm Pract. 2019 Mar;25(2):497-501.doi: 10.1177/1078155217739686.

19. GOO K, UY R, ROSWARSKI J. Azacitidine-asso-ciated pleuropericardial effusion in myelodysplasticsyndrome: A case report. J Oncol Pharm Pract. 2019Jul;25(5):1248-1252. doi: 10.1177/1078155218784762.

20. HE ZF, CHEN L, ZHANG JP, WANG QQ. He-patotoxicity and hematologic complications in-duced by fusidic acid in a patient with hepatitis Bcirrhosis: A case report.Medicine (Baltimore).2019 Nov;98(45):e17852. doi: 10.1097/MD.0000000000017852.

21. HEFZI N, GREKIN J, AHMED A. Mania in-duced by tramadol-venlafaxine combination. J O-pioid Manag. 2019 Jul/Aug;15(4):342-344. doi:10.5055/jom.2019.0519.

22. HERRERA I, KAM Y, WHITTAKER TJ,CHAMPION M, AJLAN RS. Bisphosphonate-in-duced orbital inflammation in a patient on chron-ic immunosuppressive therapy. BMC Ophthalmol.2019 Feb 14;19(1):51. doi: 10.1186/s12886-019-1063-8.

23. HWANG A, ISKANDAR A, DASANU CA.Stevens-Johnson syndrome manifesting late in thecourse of pembrolizumab therapy. J Oncol PharmPract. 2019 Sep;25(6):1520-1522. doi: 10.1177/1078155218791314.

24. HWANG A, ISKANDAR A, DEL ROSARIO M,DASANU CA. Cystic acne due to imatinib thera-py for chronic myelocytic leukemia. J OncolPharm Pract. 2019 Jun;25(4):972-974. doi:10.1177/1078155218761799.

25. INOUE-SHIBUI A, KATO M, SUZUKI N,KOBAYASHI J, TAKAI Y, IZUMI R,KAWAUCHI Y, KURODA H, WARITA H,AOKI M. Interstitial pneumonia and other ad-verse events in riluzole-administered amyotrophiclateral sclerosis patients: a retrospective observa-tional study. BMC Neurol. 2019 Apr 27;19(1):72.doi: 10.1186/s12883-019-1299-1.

26. KAPLAN AM, PITTS WB, AHMED I. An Unex-pected Circumstance: Acute Dystonic Reaction inthe Setting of Clozapine Administration. J PharmPract. 2019 Feb;32(1):103-105. doi: 10.1177/0897190017737696.

27. KONG TH, HAN SM, SEO YJ. Chondritis of theear after docetaxel-carboplatin chemotherapy. JOncol Pharm Pract. 2019 Jun;25(4):975-979. doi:10.1177/1078155218762629.

28. LI L, LIU W, ZENG Z, CHEN S. Acute ischemicintestinal necrosis as a rare side effect of nilotinib.

Niger J Clin Pract. 2019 Jan;22(1):131-133. doi:10.4103/njcp.njcp_33_18.

29. LI T, LI GS. Hypernatremia induced by low-doseTolvaptan in a Patient with refractory heart fail-ure: A case report. Medicine (Baltimore). 2019Jul;98(27):e16229. doi: 10.1097/MD. 0000000000016229.

30. NAGATA M, OHJI G, IWATA K. Acute tubu-lointerstitial nephritis caused by rifampicin: An in-creasing and often overlooked side effect in elder-ly patients. Int J Clin Pharmacol Ther. 2019May;57(5):264-269. doi: 10.5414/CP203287.

31. NEGROTTO L, CORREALE J. Palmar pustularpsoriasis associated with teriflunomide treatment.Mult Scler Relat Disord. 2019 Jan;27:400-402.doi: 10.1016/j.msard.2018.11.020.

32. ODEH M, KOGAN Y, PAZ A, ELIAS N. Deliri-um induced by levofloxacin. J Clin Neurosci. 2019Aug;66:262-264. doi: 10.1016/j.jocn.2019.05.055.

33. OHSHIMA M, KAWAHATA K, KANDA H,YAMAMOTO K. Sinus bradycardia after intra-venous pulse methylprednisolone therapy in pa-tients with systemic lupus erythematosus. ModRheumatol. 2019 Jul;29(4):700-703. doi: 10.1080/14397595.2016.1276246.

34. OKAZAKI M, OKAZAKI M, NAKAMURA M,ASAGIRI T, TAKEUCHI S. Consecutive hypo-glycemia attacks induced by co-trimoxazole fol-lowed by pentamidine in a patient with acquired im-munodeficiency syndrome. Int J STD AIDS. 2019Jan;30(1):86-89. doi: 10.1177/0956462418795580.

35. OSTROFF JL, LECLAIR BARNET JN, OS-TROFF ML, LASKEY CS. Topiramate-InducedChest Pain: A Case Report. J Pharm Pract. 2019Apr;32(2):236-239. doi: 10.1177/089719 0017753922.

36. OZAN K, COSKUN Y, BORA CK, AYTEN Y.Valproic acid-induced nocturnal enuresis in pedi-atric patients. Niger J Clin Pract. 2019 Jan;22(1):108-112. doi: 10.4103/njcp.njcp_120_18.

37. PATEL DM, GURUMUKHANI JK, PATELMV, PATEL GR. Phenytoin Induced Chorea: ARare Adverse Effect of the Drug. Curr Drug Saf.2019;14(1):51-52. doi: 10.2174/1574886313666181031161215.

38. PISSARRA A, MALHEIRO M, MATOS LV,PLÁCIDO AN. Severe rhabdomyolysis related tooxaliplatin adjuvant therapy for colorectal cancer.BMJ Case Rep. 2019 Apr 16;12(4). pii: e228673.doi: 10.1136/bcr-2018-228673.

39. POWER B, PILSON Q, FULCHER T. Secuk-inumab-Associated Crystalline Corneal Deposi-tion. Cornea. 2019 Feb;38(2):249-251. doi:10.1097/ICO.0000000000001789.

318 ΑΝΕΠΙΘYΜΗΤΕΣ ΕΝEΡΓΕΙΕΣ ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡAΣΕΙΣ ΦΑΡΜAΚΩΝ

40. QIU Y, LI B, ZHANG Y, GUO X, XIANG C,WANG C, LU Y, REN S, ZHAO J. ALK-re-arranged lung adenocarcinoma patient with devel-opment of severe sinus bradycardia after treat-ment with crizotinib: A case report. Medicine(Baltimore). 2019 Mar;98(11):e14826. doi:10.1097/MD.0000000000014826.

41. RISSARDO JP, CAPRARA ALF. Gabapentin-Associated Urinary Incontinence: A Case Verifiedby Rechallenge. Clin Neuropharmacol. 2019May/Jun;42(3):91-93. doi: 10.1097/WNF.0000000000000334.

42. SALGÜERO-FERNÁNDEZ I, GONZALEZ DEDOMINGO MA, SUAREZ D, ROUSTAN-GULLÓN G. Dermatitis and alopecia in a patienttreated with dupilumab: a new adverse effect?Clin Exp Dermatol. 2019 Apr;44(3):e41-e43. doi:10.1111/ced.13858.

43. SANCHEZ A, LOZIER M, ADKINSON BC, I-LAIWY A. c-ANCA vasculitis after initiation ofdenosumab. BMJ Case Rep. 2019 Mar 1;12(3).pii: e228336. doi: 10.1136/bcr-2018-228336.

44. SEO YW, KO SH, JANG TC, KIM GM. Acutedystonic reaction induced by a single dose of cle-bopride: A case report. Medicine (Baltimore).2019 May;98(22):e15826. doi: 10.1097/MD.0000000000015826.

45. SHAIKH H, KAMRAN A, SHAIKH S,MEWAWALLA P. Aplastic anemia secondary topropylthiouracil: A rare and life-threatening ad-verse effect. J Oncol Pharm Pract. 2019Apr;25(3):715-718. doi: 10.1177/1078155217752079.

46. SIERRA-RODRÍGUEZ MA, RODRÍGUEZ-VICENTE L, CHAVARRI-GARCÍA JJ, DELRÍO-MAYOR JL. Acute narrow-angle glaucomainduced by topiramate with acute myopia andmacular striae: A case report. Arch Soc Esp Oftal-mol. 2019 Mar;94(3):130-133. doi: 10.1016/j.of-tal.2018.11.005.

47. SKUHALA T, ATELJ A, PREPOLEC J, AL-MUFLEH M, STANIMIROVIĆ A, VUKELIĆ D.A case report of severe recurrent varicella in anankylosing spondylitis patient treated with adali-mumab - a new side effect after 15 years of usage.BMC Infect Dis. 2019 Feb 7;19(1):127. doi:10.1186/s12879-019-3768-y.

48. SUZUKI S, NAITO S, NUMASAWA Y, ASA-DA M, SHOJI N, ZENIYA M, TAKAHASHI D,SATO H, IIMORI S, NOMURA N, SOHARA E,OKADO T, ISHIWATA Y, NAGATA M, RAI

T, YOKOTA T, UCHIDA S. Encephalopathy In-duced by High Plasma and Cerebrospinal FluidCeftriaxone Concentrations in a Hemodialysis Pa-tient. Intern Med. 2019 Jun 15;58(12):1775-1779.doi: 10.2169/internalmedicine.1785-18.

49. TAKENO A, YAMAMOTO M, MORITA M,TANAKA S, KANAZAWA I, YAMAUCHI M,KANEKO S, SUGIMOTO T. Late-onset isolated a-drenocorticotropic hormone deficiency caused bynivolumab: a case report. BMC Endocr Disord. 2019Feb 19;19(1):25. doi: 10.1186/s12902-019-0335-x.

50. TENTI S, GIORDANO N, CUTOLO M, GIAN-NINI F, FIORAVANTI A. Primary antiphospho-lipid syndrome during aromatase inhibitors thera-py: A case report and review of the literature.Medicine (Baltimore). 2019 Mar;98(13):e15052.doi: 10.1097/MD.0000000000015052.

51. VAKITI A, SINGH D, PILLA R, ALHAJ-MOUSTAFA M, FITZPATRICK KW. Beva-cizumab-induced atypical hemolytic uremic syn-drome and treatment with eculizumab. J OncolPharm Pract. 2019 Jun;25(4):1011-1015. doi:10.1177/1078155218774895.

52. VASILEIADIS T, CHRISOFOS M, SAFI-OLEAS M, KONTZOGLOU K, PAPAZISIS K,SDROLIA A. Ιmpact of sunitinib-induced hy-pothyroidism on survival of patients with metasta-tic renal cancer. BMC Cancer. 2019 Apr30;19(1):407. doi: 10.1186/s12885-019-5610-8.

53. YIN Y, QIU XY, ZHANG YH, ZHANG B. A rarecutaneous phototoxic rash after vandetanib therapyin a patient with thyroid cancer: A case report.Medicine (Baltimore). 2019 Aug;98(31):e16392.doi: 10.1097/MD.0000000000016392.

54. ZHENG X, JIANG H, XUE L, QIU F, ZHU S, LIX. Delirium induced by tigecycline treatment forAcinetobacter baumannii infection: A case report.Medicine (Baltimore). 2019 May;98(19):e15399.doi: 10.1097/MD.0000000000015399.

55. ZOU S, CHENG Z, SONG S, ZHU D, ZHU X.Telbivudine-Induced Myopathy Incidentally De-tected by FDG PET/CT Imaging in a Patient WithHistory of Hepatocellular Carcinoma. Clin NuclMed. 2019 Feb;44(2):171-172. doi: 10.1097/R-LU.0000000000002385.

56. ZUO W, WEN LP, LI J, MEI D, FU Q, ZHANGB. Oseltamivir induced Stevens-Johnson syn-drome/toxic epidermal necrolysis-case report.Medicine (Baltimore). 2019 May;98(19):e15553.doi: 10.1097/MD.0000000000015553.

319ΑΝΕΠΙΘYΜΗΤΕΣ ΕΝEΡΓΕΙΕΣ ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡAΣΕΙΣ ΦΑΡΜAΚΩΝ

· ÐÑÏ ËÏ ÃÏÓ “…die unbedingte Notwendigkeit der Urteile aber ist nicht eine absolute...

Documents

Transcript of · ÐÑÏ ËÏ ÃÏÓ “…die unbedingte Notwendigkeit der Urteile aber ist nicht eine absolute...