© Roche Pharma AG, 2011 Rheumatoide Arthritis B-Zellen-Therapie mit Rituximab Referent: Ihr Name.

© Roche Pharma AG, 2011

Rheumatoide ArthritisB-Zellen-Therapie mit

Rituximab

Referent: Ihr Name

2© Roche Pharma AG, 2011

Inhalt

• Was ist Rheuma?• RA: Merkmale…• RA: Die Symptome• Unterscheidung Arthritis und Arthrose • RA: Die Diagnose• Das gesunde Immunsystem• Behandlungsmöglichkeiten der RA• Biologika• Rituximab


Was ist Rheuma?Rheuma = Krankheiten des rheumatischen

Formenkreises• Gruppenbegriff für schmerzhafte und funktionsbeeinträchtigende Zustände

des Muskel-Skelett-Systems (Bewegungsapparat). • „Rheuma“ ist keine Diagnose im engeren Sinn• Keine einheitliche Krankheit, sondern ca. 400 einzelne Erkrankungen• Betroffen können z.B. Knochen, Gelenke, Muskeln, Organfunktionen sein• Zum rheumatischen Formenkreis zählen z.B.

• rheumatoide Arthritis • Morbus Bechterew• Kollagenosen (Bindegewebserkrankungen)• Vaskulitiden (entzündliche Gefäßerkrankungen)• Arthrose


Was ist Rheumatoide Arthritis = RA?• Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine der Krankheiten des rheumatischen

Formenkreises• Sie zählt zu den entzündlichen rheumatischen Erkrankungen. • Sie ist eine Autoimmunerkrankung. • Körpereigenes Abwehrsystem (Immunsystem) greift die Gelenkinnenhaut,

die die Innenseite der Gelenke auskleidet, an und es kommt zur Entzündung.

• Diese Entzündung führt zu druckempfindlichen, schmerzhaften, geschwollenen Gelenken.

• Bei fortdauernder Entzündung können die Gelenke versteifen. • Ohne Behandlung können Gelenke zerstört werden.• RA manifestiert sich überwiegend an den Gelenken, involviert aber – als

Systemerkrankung – auch z.B. Sehnenscheiden, Schleimbeutel, Gefäße, Augen, Haut und innere Organe.


RA in Deutschland: Daten und Fakten

Krankheitshäufigkeit: RA ist eine VolkskrankheitIn Deutschland sind etwa 800.000 Menschen betroffen (0,5 – 1 % weltweit)

Neuerkrankungen: 30.000 - 60.000 pro Jahr

Manifestationsalter: In jedem Lebensalter, am häufigsten zwischen 30. und 50. Lebensjahr

Genetik: Frauen sind dreimal häufiger betroffen als Männer

Risikofaktoren: z. B. Genetik, Rauchen, Infektionen


RA: Merkmale…... eine unbehandelte bzw. inadäquat behandelte Erkrankung kann:

Fortschreitend

Zerstörerisch

Lebensverkürzend

Invalidisierendverlaufen


Rheumatoide Arthritis: Synonyme

Gelenkrheuma

Rheuma

Chronische Polyarthritis (CP)

Rheumatoide Arthritis (RA)

Primär chronische Polyarthritis (PCP)


RA: Die Symptome

• Morgensteifigkeit > 1 Stunde• Arthritis > 3 Gelenkregionen• Beteiligung von Handgelenk, Fingergrund (MCP)-

oder Fingermittel (PIP)-Gelenken• Symmetrisches Verteilungsmuster • Subkutane Rheumaknoten• Positiver Rheumafaktor• Typische radiologische Veränderungen

Mindestens 4 von 7 Symptomen sind notwendig. Die ersten 4 Kriterien müssen mindestens 6 Wochen bestehen:


Überwiegend symmetrische Polyarthritis großer und kleiner Gelenke mit häufigem Befall der Handgelenke und Finger

• Finger (90%)* • Handgelenk (81%)• Knie (79%)• Zehen (71%)• Fuß (61%)• Schulter (60%)• Ellenbogen (56%)• HWS (34%)• Hüfte (23%)• Kiefer (20%)

*Typischerweise werden die Fingermittelgelenke und Fingergrundgelenke befallen

Welche Gelenke können betroffen sein?

Angabe in ungefähren Werten:


Was kann RA auslösen?• Autoimmune Vorgänge mit starkem genetischen Hintergrund sind

wahrscheinlich die Ursache

• Raucher haben ein ca. 2-faches Risiko (aber auch Nichtraucher werden krank)

• Externe Auslöser (noch unbekannte Viren?, Umweltfaktoren?) werden immer wieder diskutiert, sind aber weiter (außer Rauchen) unbekannt

• Manchmal stehen Infekte, Operationen u. a. im Zusammenhang mit erstem Schub, sie sind jedoch nicht die Ursache


Unterscheidung Arthritis und Arthrose Typischer Symptome der Arthritis (Entzündung) und der Arthrose (Abnutzung)

Arthritis• Morgendliches und

nächtliches Schmerzmaximum

• Morgensteifigkeit der Gelenke meist über Stunden

• Weiche, teigige Schwellung der Gelenke und auch der Weichteile

Arthrose• Eher belastungs- und

witterungsabhängige Schmerzen

• Kurze Morgensteifigkeit der Gelenke, welche sich normalerweise durch Bewegung und Wärme bessert („wie eingerostet“)

• Harte, knöcherne Schwellung


Unterscheidung Arthritis und ArthroseRheumatoide Arthritis (Entzündung) Arthrose

(Abnutzung der Gelenke)

HandgelenkeFingergrundgelenke Fingermittelgelenke

Daumensattelgelenke Fingermittelgelenke Fingerendgelenke


RA: Die Diagnose

Körperliche Untersuchung: • u. a. Fokus auf Hände, Muskelkraft, Zeichen von Schwellungen,

Rötungen, Schmerzen

Bildgebende Verfahren:• Röntgen, Ultraschall, Magnetresonanztomographie

Labor:• u. a. Entzündungswerte (Blutsenkungsgeschwindigkeit,

C-reaktives Protein, Rheumafaktor)


RA: Die Diagnosekriterien I

DAS28-Kriterien

• Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke

• Anzahl der geschwollenen Gelenke

• Blutsenkungsgeschwindigkeit

• Patientenurteil zur Krankheitsaktivität

• „Remission“ = DAS28 < 2,6


RA: Die Diagnosekriterien II

HAQ

• Health Assessment Questionnaire

• Fragebogen in dem die Patienten ihr subjektives Empfinden in Kategorien einteilen können

• Die Fragen beziehen sich auf alltägliche Aktivitäten z.B. Aufstehen,

Gehen, Essen und Trinken

unter dem Einsatz oberer und unterer Extremitäten


Innerhalb der Rubriken zählt nur der jeweils höchste Wert.

Addition aller Werte ergibt Punktwert 0 – 10

4-5 Punkte = RA wahrscheinlich> 6 Punkte = definitive RA

RA: Neue ACR-Klassifikationskriterien (Seit 2010)

Nach G. Westhoff, 10-11 Rheuma Management 2/2010


Serologie I

Besonders wertvoll für die Frühdiagnose:

• Nachweis von Rheumafaktor (RF) und • Antiköpern gegen cyclische citrullinierte Peptide (Anti-CCP)

Rheumafaktor

• ein Antikörper, der von den B-Zellen bei rheumatoider Arthritis gebildet wird

• liegt der Rheumafaktor (RF) in höheren Mengen im Blut vor, kann dies mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf einhergehen

• der Rheumafaktor kann bei 65 - 75 Prozent der Patienten mit rheumatoider Arthritis im Blut nachgewiesen werden


Serologie II

Besonders wertvoll für die Frühdiagnose:

• Nachweis von Rheumafaktor (RF) und • Antiköpern gegen cyclische citrullinierte Peptide (Anti-CCP)

Anti-CCP

• Anti-CCP-Antikörper treten bei ca. 2/3 der Patienten mit rheumatoider Arthritis auf (Sensitivität)

• Menschen, die Antikörper gegen cyclische citrullinierte Peptide im Blut haben, haben mit hoher Wahrscheinlichkeit eine rheumatoide Arthritis oder entwickeln zukünftig eine RA (94-99 % Spezifität)

• Anti-CCP-Antikörper haben die höchste Spezifität aller bisher bekannten Autoantikörper für die RA (ca. 95 %)


RA: Kriterien zur Verlaufskontrolle

ACR 20/50/70-Kriterien

• Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke• Anzahl der geschwollenen Gelenke

• Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt• Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten• Schmerz (visuelle Analogskala; VAS)• HAQ-Funktionsbehinderungsindex• CRP-Wert (C-reaktives Protein)

20/50/70%ige Besserung im Vergleich zum Ausgangswert in folgenden Werten:

Außerdem muss bei mindestens 3 der 5 folgenden Werte eine mindestens 20/50/70%ige Besserung vorliegen:


Das gesunde ImmunsystemKomplexes Netzwerk aus Organen, Zelltypen und Molekülen

Es bekämpft Krankheitserreger, die zu Funktionsstörungen und Erkrankungen führen können, wie z. B. Viren, Bakterien


B-Zellen

• ...gehören zu den weißen Blutkörperchen• ...sind die einzigen Zellen, die in der Lage sind Antikörper zu bilden• ...werden in verschiedene Stadien unterteilt• ...spielen eine Schlüsselrolle bei der RA

B-Zellen...


Wenn das Immunsystem verrückt spielt

Überreaktion des Immunsystems: B-Zellen greifen die Gelenkinnenhaut an

Dadurch wird eine dauerhafte Entzündung ausgelöst, die unbehandelt zur Zerstörung der Gelenke (Knorpel, Knochen) und bis zum Verlust der Beweglichkeit führen kann


Unzureichende Behandlung der RA

Fortschreitende Gelenkerosionen mit der Zeit

zu spät diagnostiziert zu spät behandelt


RA – Wandel der Therapieziele

1900 1930-1940 1950 1985 1995 1998

GoldSulfasalazin

Aspirin KortikosteroideNSARAntimalariamittel

MTX Kombi Biologika

TherapiezielSymptombekämpfung

TherapiezielVerlaufsbeeinflussung

TherapiezielRemission


Das Ziel der Behandlung heute: Remission

Schmerzfreiheit

Erhalt derBeweglichkeit

Entzündungshemmung


Behandlungsmöglichkeiten der RA

Rheumatoide Arthritis

MedikamenteErgotherapieKrankengymnas

tik

Operationen Physikalische Therapie

Psychologische Hilfen

Patientenschulung

Sozialberatung


Ziel der medikamentösen Therapie der RA

Sympto

m-beginn

ZeitAuftreten von Schäden

Prog

ress

ionBeginn der Therapie

Natürlicher Verlauf

Verzögerte Behandlung

Frühe Behandlung

Idealer Verlauf

Vorstellung beim

Rheumatologen

Früher Therapiebeginn bei RA, um Gelenkschäden zu verhindern und damit die Lebensqualität zu verbessern


Medikamentöse Therapie der RA I

Zu den wichtigsten Medikamenten gehören:

• Analgetika

• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

• Kortisonpräparate

• Basismedikamente (DMARDs = Disease modifying anti-rheumatic drugs)

• Moderne Biologika


Medikamentöse Therapie der RA II

Analgetika...

• ...Schmerzmittel, die eine schmerzstillende oder schmerzlindernde Wirkung entfalten

• ...die Weiterleitung der Information „Schmerz“ zum Gehirn wird unterdrückt


Medikamentöse Therapie der RA IIINSAR...

• ... Nichtsteroidale Antirheumatika, abgekürzt NSAR

• ... schmerzlindernde und entzündungshemmende Medikamente

• ... enthalten kein Kortison (Steroid), daher der Name „nichtsteroidal“.

• ... im Unterschied zu den Basismedikamenten wirken NSAR nur symptomatisch

• ... sie hemmen zwar die Entzündung und lindern schnell den Schmerz, nehmen aber keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und auch nicht auf die Gelenkzerstörung


Medikamentöse Therapie der RA IVKortison...

• ...hat eine entzündungshemmende Wirkung

• ...die Wirkung setzt normalerweise rasch ein

• ...hat einen festen Platz in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis

• ...kann die Krankheitsaktivität unterdrücken, bis die Wirkung der Basismedikamente einsetzt


Medikamentöse Therapie der RA V

Basismedikamente (DMARDs = Disease modifying anti-rheumatic drugs)...

• ...sollten so früh wie möglich eingesetzt werden

• ...können das Fortschreiten der rheumatoiden Erkrankung verlangsamen bzw. aufhalten

• ...können positiv und langfristig den Verlauf der Rheumatoiden Arthritis beeinflussen

• ...wirken normalerweise erst nach einiger Zeit

• ...sind u. a.: Methrotrexat, Leflunomid


Medikamentöse Therapie der RA VIBiologika...

• ...sind eine neue Klasse von Medikamenten

• ...unterscheiden sich in der Herstellung und Wirkweise von anderen RA-Medikamenten

• ...greifen gezielt in das überschießende Abwehrsystem ein

• ...haben einen entzündungshemmenden Effekt kann mit der Gabe eines Basismedikamentes noch gesteigert werden

• ...werden unter hohem technischen Aufwand hergestellt


Medikamentöse Therapie der RA VII

Analgetisch Antiphlogistisch

Krankheits-modifizieren

d

Remissions-fördernd

Analgetika + Ø Ø Ø

NSAR + ++ Ø Ø

Kortiko-steroide

Ø ++ + Ø

DMARD Ø Ø ++ +

Biologika Ø (+) ++ ++


Medikamentöse Therapie der RA VIII

NSARKortiko-steroide

„DMARDs“

starke Entzündungshemmung, insbesondere während

aktiver Phasen

Entzündungshemmung und

Verlangsamung des Fortschreitens der Gelenkzerstörung

gezielte Hemmung der Entzündung und der fortschreitenden

Gelenkzerstörung

DMARDs

Biologika

Linderung der Schmerzen und

Entzündung

z. B. Tocilizumab & Rituximab

NSAR: nicht-steriodale AntirheumatikaDMARD: disease modifying anti-rheumatic drug


Historie der in der Rheumatologie eingesetzten Biologika

• 1998 Infliximab (Remicade®) – TNF-Blocker• 1999 Etanercept (Enbrel®) – TNF-Blocker• 2002 Anakinra (Kineret®) – Interleukin-1-Hemmer• 2004 Adalimumab (Humira®) – TNF-Blocker• 2006 Rituximab (MabThera®) – B-Zell-Antikörper• 2007 Abatacept (Orencia®) – T-Zellen Co-Stimulationsblocker• 2009 Tocilizumab (RoActemra®) – Interleukin-6-Hemmer• 2009 Certolizumab Pegol (Cimzia®) – TNF-Blocker• 2009 Golimumab (Simponi®) – TNF-Blocker


Biologika


Rituximab: Der gezielte Angriff auf B-ZellenRituximab...• ...wirkt zielgerichtet auf bestimmte B-

Zellen, die an der Entstehung und Aufrechterhaltung der RA beteiligt sind

• ...schaltet gezielt B-Zellen mit dem Merkmal „CD 20“ aus

• ...lässt andere B-Zellen unbeeinflusst, Stamm- und Plasmazellen bleiben erhalten ( Immunabwehr bleibt bestehen)

CD20-positive B-Zellen


Rituximab: Der gezielte Angriff auf B-Zellen

1. Zerstörung durch Fresszellen des Immunsystems2. Auflösung der Zelle

3. Programmierter Zelltod


Wirkung von Rituximab auf die B-Zelle

ADCC: Antibody-dependent cellular cytotoxicityCDC: Complement-dependent cytotoxicity


Die Therapie mit Rituximab bei RA


Die Therapie mit Rituximab bei RAEntzündetes Gelenk

Gesundes Gelenk

Gelenk nach erfolgreicherTherapie mit Rituximab


Die Therapie mit Rituximab bei RAKennen Sie Ihren Rheumafaktor und/oder

Anti-CCP-Status?

Rheumafaktor positiv und/oder positiver Anti-CCP-Antikörper-Status

Besonders gutes Ansprechen auf eine Therapie mit Rituximab

RA-Patient:


Allgemeine Informationen: Rituximab bei RA• Mehr als 130.000 RA-Patienten weltweit wurden bereits mit Rituximab

behandelt

• Rituximab kann besonders wirksam bei seropositiven Patienten sein

• Rituximab ist die erste und bisher einzige zugelassene B-Zellen-Therapie der Rheumatoiden Arthritis


Rituximab

• genetisch hergestellter monoklonaler chimärer Anti-CD20-Antikörper (Maus/Mensch)

• zugelassen für RA seit Juli 2006 (seit 1998 in der Hämatologie zugelassen)

• wirkt zielgerichtet auf bestimmte B-Zellen (mit dem Merkmal „CD20“), die an der Entstehung und Aufrechterhaltung der RA beteiligt sind und führt zur Zerstörung dieser B-Zellen („Depletion“)

• andere B-Zellen, wie Stamm- oder Plasmazellen („Gedächtniszellen“), bleiben erhalten (Immunabwehr bleibt bestehen)

• zugelassen für schwere, aktive RA in Kombination mit Methotrexat bei erwachsenen Patienten, die ungenügend auf DMARDs, einschließlich einer oder mehrerer Therapien mit TNF-Blockern angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben


Informationen über RA und Rituximab

Weitere Informationen erhalten Sie in den Roche Patientenbroschüren und -flyern

und im Internet unter: www.roche.de


Internetseiten und Adressen• Deutsche Rheuma-Liga Bundesverband e. V.:

www.rheuma-liga.de

• Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh): www.dgrh.de

• Kompetenznetz-Rheuma: www.rheumanet.org

• Internet-Portale: www.rheuma-online.dewww.rheuma-therapie.net

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