Studien-Grundtypen

Christa Scheidt-Nave, Abt. Allgemeinmedizin, Universität Göttingen

cscheid@gwdg.de

www.allgemeinmedizin.med.uni-goettingen.deScript: http://www.degam.de/forschkurs/projekte/EPIScript2003.pdf

Testen von Hypothesen

Epidemiologische Studien

IX. Forschungskurs Allgemeinmedizin, Freiburg, 3. Mai 2003

Korrelation und Kausalität

EPI DEMOS – ‚Was auf dem Volke liegt‘

Fazit für die Praxis

SurveyRegister

analysieren

Kontrollierte Studie

RCT AnwendungsbeobachtungMeta-Analyse, system.

Review Leitlinien-, HTA-BerichtEvaluations-Studie

quantifizieren

KasuistikFallserie

Gesundheitsproblem beschreiben

Deskriptiv

Hypothesengenerieren

Hypothesen testen

Schätzung vonKrankheits-Häufigkeit

Verteilung von Messwerten

Studien - Grundtypen

qualitativ quantitative statistische Methoden

Inferenziell(empirisch-schlussfolgernd)

Studien - deskriptiv

Kasuistik, Fallserie

(NEJM; BMJ; MMWR)

Korrelation zwischen Inzidenz von Oberschenkelhalsfrakturen bei Hochbetagten

und verbleibende Lebenserwartung mit 70 Jahren in Europa

Johnell et al. 1992; Osteoporos Int 2:298-302

Studien - deskriptiv

‚Ökologische Studie‘

Studien - inferenziell-schätzend

Querschnittliche Studien

- Bevölkerungs-Survey

- Screening-/Filterstudien

Längsschnittliche Studien

- Register-, Trendstudien

Prävalenz von Rückenschmerzen

Prävalenz von Alkoholabusus;

Übergewicht bei Kindern

Risikofaktoren, Inzidenz u.

Mortalität im Verlauf

(Krebsregister; MONICA)

Studien - inferenziell-schätzend

Prävalenz

Inzidenz(absolutes Risiko)

Neuerkrankungen

Kranke

Studien - inferenziell-schätzend

Studien - inferenziell-schätzend

Beispiel: Prävalenz (P)Screening auf Osteoporose in der Gemeinde Eppelheim bei Heidelberg 1.1.1992 - 31.3.1993, bei Frauen und Männern 50-80 Jahre:

Unter Teilnehmern (58%) wurde eine manifeste Wirbel-Osteoporose (Einbrüche eines oder mehrerer Wirbelkörper + kritisch erniedrigte Knochendichte) mit folgender Periodenprävalenz diagnostiziert:

Leidig-Bruckner et al. 2000; Osteoporos Int 11:102-119

Punktschätzer 95% Konfidenzintervall bei Frauen: P = 21 / 283 = 0,07 [0,040 - 0,100]

bei Männern: P = 15 / 297 = 0,05 [0,025 - 0,075]

Studien - inferenziell-Hypothese-testend

Beobachtende, kontrollierte Studien

- Korrelationsstudien

- Fall-Kontroll-Studien

- Kohortenstudien

Randomisierte, kontrollierte Studien

- Therapiestudie

- Interventionsstudie

retrospektiv

prospektiv; historisch

prospektiv

querschnittlich

Studien - inferenziell-Hypothese-testend

Es besteht ein Zusammenhang zwischen

Faktor X und Faktor Y.

Beispiele:

Knochendichte und Blutdruck bei postmenopausalen Frauen

Rauchen und Lungenkrebs

Sozialstatus und Mortalität

...........

Hypothese:

Studien - inferenziell-Hypothese-testend

Hypothese

Studienhypothese

PrüfplanStudiendesign (Studientyp, -dauer; Messgrößen, Zielkriterien)

Studienpopulation (Zielpopulation; Ein-/Ausschlusskriterien; Rekrutierung) Erhebungsinstrumente, Untersuchungsmethoden

Nullhypothese; statistische Vorbedingungen (Signifikanzniveau=; Fallzahl, Power=1-)

Auswertung

Studien - inferenziell-Hypothese-testend

Hypothese:Es besteht ein Zusammenhang zwischen Östrogen-mangel und erhöhtem kardiovaskulären Risiko.

Studienhypothese: Postmenopausale Frauen, die Hormone

einnehmen, haben ein besseres kardiovaskuläres Risikoprofil (niedrigeren Blutdruck, LDL, höheres HDL), als Frauen, die keine Hormone einnehmen.

Studien - inferenziell-Hypothese-testend

Querschnitts-Studie: 4958 gesunde, postmenopausale Frauen, 45-64 Jahre, U.S.A., 2/3 weiß

N (%) 173 (4) 813 (16)

roh 68 69 58

adjustiert* 67 66 58

Oestrogen Oest. + Prog. Früher

Hormontherapie

Nie

3119 (63)853 (17)

Mittelwerte HDL-Cholesterin, mg/dL

58

58

* Für Alter, Rasse, Bildungsstand, Body Mass Index, Rauchen, Alkohol-Konsum, Studienregion,sportl. Aktivität; p< 0.001für Gruppenunterschiede mit vs. ohne Hormontherapie

Nabulsi et al. 1993; NEJM 328:1069-1075

Schlussfolgerungen ?

- Ergebnisse valide ?

- verallgemeinerbar ?

- kausaler Zusammenhang

?

Studien - inferenziell-Hypothese-testend

Hypothese:Es besteht ein Zusammenhang zwischen Östrogen-mangel und erhöhtem kardiovaskulären Risiko.

Studienhypothese: Bei postmenopausalen Frauen, die Hormone nehmen,

treten kardiovaskuläre Erkrankungen und Todesfälle

weniger häufig auf als bei Frauen, die keine Hormone

nehmen.

prospektiv

retrospektiv

Kohortenstudie

Fall-Kontroll-Studie

Risikofaktor +

Risikofaktor -

Krank

Gesund

Gesund

Krank

Risikofaktor +

Risikofaktor -

Risikofaktor +

Risikofaktor -

Fälle(Krank)

Kontrollen(Gesund)

Kranke

Gesunde

Risikofaktor +

Risikofaktor -

A + B A B

C D C + D

Kranke

Gesunde

Risikofaktor +

Risikofaktor -

A + B A B

C D C + D

=(A / A+B) / (B / A+B) (C / C+D) / (D / C+D)

Odds

Ratio

A x D

B x C =

A / A+B

C / C+D

Relatives

Risiko =

Studien-population von Gesunden

A djusted R elative R isk (95% C I)

G rodste in e t a l., N Eng l J M ed ; 335 :4531996

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

(C V D 1991)

Ö strogen + P rogeste ron

N ur Ö strogen

16 Jahre Follow -up, 59.337 postm enopausa le F rauen, 30-55 J.

Nurses' Health Study: HRT und Kardiovaskuläre Ereignisse

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

A djusted R elative R isk (95% C I)

G esam tm orta ltät

KH K-M ortalität

G esam tm orta litä t beihohem kardiovask. R isiko

G esam tm orta lität bei n iedrigem kardiovask. R isiko

N urses' H ealth Study: H RT und G esam tm orta litä tG rodste in e t a l., N Eng l J M ed ; 336 :17691997

(C V D , 1991)

Studien - inferenziell-Hypothese-testend

Hypothese:Es besteht ein Zusammenhang zwischen Östrogen-mangel und erhöhtem kardiovaskulären Risiko.

Studienhypothese: Hormontherapie verhindert kardiovaskuläre Todesfälle

und Erkrankungen bei postmenopausalen Frauen.

Protektiver Effekt von konjugiertem Östrogen (0.625 mg/Tag) plus

Medroxyprogesteron-Azetat (2.5 mg/Tag) auf Infarkt-Risiko und

KHK-Mortalität bei postmenopausalen Frauen

(44-79 J.) mit KHK ?

Randomisierte,kontrollierte Studie

Hulley et al. JAMA 280:605-613,1998

Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of Coronary Heart

Disease in Postmenopausal Women (HERS)

Östrogen + Gestagen (n=1.380)

Randomisiert(N=2.763)

Plazebo(n=1.383)

kompletter Follow-up (5 J.)Studien-Abbruch lost to Follow-up verstorben

1228 1222

32 27

- -123 131

Screening von 68.561 möglichen Teilnehmerinnen in 20 U.S.-Studienzentren.

Hulley et al. JAMA 280:605-613,1998

Randomized Trial of Estrogen plus Progestin

for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease

in Postmenopausal Women (HERS)

A djusted R elative R isk (95% C I)

H eart and Estrogen / P rogestin R ep lacem ent StudyH eart and Estrogen / P rogestin R ep lacem ent StudyH ulley e t a l,JAM A 280 : 605 1998,

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

KH K Ere ignisse

Insgesam t

Jahr 1

Jahr 2

Jahr 3

Jahr 4 und 5

Grady et al. JAMA 2002; 288:49-57

W om en's H ealth In itia tiveN ational Institu tes o f H ealthW om en's H ealth In itia tiveN ational Institu tes o f H ealth

27.000 postm enopausale Frauen50 - 79 Jahrekonj.Ö strogene/Progesteron gegen P laceboStart: 1998Follow -up: 8 - 12 Jahre

Leicht erhöhtes R isiko für kard iovaskuläre E re ign isse (M yokard infarkt, Schlaganfa ll, tie fe Venenthrom bosen)in der H RT-G ruppe vs. P lacebo innerhalb der ersten zw ei Jahre

(n=16.608)

(373.092 gescreent)

Women‘s Health Initiative (WHI)

Vorzeitiger Abbruch des Östrogen + Gestagen-Arms

am 31. Mai 2002, nach durchschnittlich 5,2 J. Follow-up.

Unter Hormontherapie für 1 Jahr je 10.000 Frauen:+ 7 koronare Ereignisse+ 8 invasive Mamma-Karzinome+ 8 Schlaganfälle+ 8 Lungenembolien– 6 kolorektale Karzinome– 5 Schenkelhalsfrakturen

Globalrisiko: + 19 unerwünschte Ereignisse NNH=526Writing Group for the Women‘s Health Initiative Investigators 2002; JAMA 288:321-333

"Healthy User" B ias"Healthy User" B iasPostm enopausaler Frauen m it vs. ohne HRT zeigen im Vergleich durchschnittlich:

höhere Schulbildung- gesünderen Lebenstil- höherer sozioökonom ischer Status- niedrigeres Körpergewicht- m ehr sportliche Aktivitäten- .......- ?

(Spezifität der Assoziation)

Experimenteller Nachweis

Klare Zeitabhängigkeit (X vor Y)

Konsistenz der Studienergebnisse

Biologischer Gradient (Dosis-Wirkungs-Beziehung)

Biologische Plausibilität

Stärke des Zusammenhanges (RR; OR)

Ein kausaler Zusammenhang zwischen einem Faktor X und einem Faktor Y wird gestützt durch:

Kausalitätskriterien

US Agency for Health Care Policy and Research, 1993

Evidenz-Level Vorhandene Studien Empfehlungsgrad

II Meta-Analyse oder syst. Review AAvon RCTs oder mind. 1 RCT

IIII Mind. 1 kontrollierte Beobachtungsstudie B B Fall-Kontroll-, Kohorten-Studien

IIIIII Nicht-kontrollierte Beobachtungsstudien, CCFallserien, Querschnittsstudien

IVIV Expertenmeinung; Konsensuskonferenz D

Evidenzbewertung von Studien

Bias in epidemiologischen Studien

Systematische Fehler verzerren die Studienergebnisse,

(z.B. beobachteten Zusammenhang zwischen Faktor X und Faktor Y) Ergebnisse nicht valide

Studienpopulation

Datenerhebung

Datenauswertung, -interpretation

Selektionsbias

Attritionsbias

Misklassifikationsbias

Interviewer-Bias

Methodische Fehler

‚Confounding‘

Extrapolation

DatapoolDatapool

Was man nicht tun sollte................