07121103 Aide memoire

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 Aide mémoire Dokumenten-Nr.: 07121103 Gültig ab: Zentra lstelle der Länder für Gesund- heitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten Seite 1/37 öffentlich Titel: Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Geltungsbereich: Inspektorate Schlüsselwörter: Qualifizie rung; Validierun g Querverweise: entfällt Änderungsgrund: Überarbeitung nach Erprobungsphase Erstellt durch: EFG 10 Datum: 22.05.2001 Fachlich geprüft durch: Dr. Michael Hiob Datum: 10.07.2001 Formell geprüft durch: Sabine Atzor Datum: 10.07.2001 Humanarzneimittelbereich: Prof. Dr. Werner Fresenius Vorsitz ender AG AATB Datum: 12.07.2001 Beschlossen durch: Tierarzneimittelbereich: Dr. Heinrich Bottermann Vorsitzender AG AfAM Datum: 21.12.2001 Genehmigt durch: <Oberste Landesbehörde> <N.N.> Datum: In Kraft gesetzt durch: <Behör de/ Stelle> <N.N.> Leiter der Organisationseinheit> Datum:

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Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischerHerstellung und Qualitätskontrolle

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    Dokumenten-Nr.:

    07121103

    Gltig ab:

    Zentralstelle der Lnder fr Gesund-heitsschutz bei Arzneimitteln und

    Medizinprodukten

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    Titel: Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualittskontrolle

    Geltungsbereich: Inspektorate

    Schlsselwrter: Qualifizierung; Validierung

    Querverweise: entfllt

    nderungsgrund: berarbeitung nach Erprobungsphase

    Erstellt durch: EFG 10 Datum: 22.05.2001

    Fachlich geprft durch: Dr. Michael Hiob Datum: 10.07.2001

    Formell geprft durch: Sabine Atzor Datum: 10.07.2001

    Humanarzneimittelbereich:

    Prof. Dr. Werner Fresenius Vorsitzender AG AATB

    Datum: 12.07.2001 Beschlossen durch:

    Tierarzneimittelbereich:

    Dr. Heinrich Bottermann Vorsitzender AG AfAM

    Datum: 21.12.2001

    Genehmigt durch:

    Datum:

    In Kraft gesetzt durch:

    Leiter der Organisationseinheit>

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    Inhaltsverzeichnis 1 VORWORT...................................................................................................................................4

    2 LITERATUR ................................................................................................................................5

    3. DEFINITIONEN UND ABKRZUNGEN ..................................................................................7

    3.1 BEGRIFFE ................................................................................................................................ 7 3.2 STATISTISCHE KENNGREN........................................................................................................ 10 3.3 ANALYTISCHE KENNGREN ....................................................................................................... 12

    4. PRINZIPIEN DER QUALIFIZIERUNG / VALIDIERUNG .................................................13

    4.1 VERANTWORTLICHKEITEN ..................................................................................................... 14 4.1.1 Qualifizierung.....................................................................................................................14 4.1.2 Prozessvalidierung..............................................................................................................14

    4.2 RISIKOANALYSE (PRODUKT-, ANLAGEN-, VERFAHRENSGRUPPEN) ................................................ 14 4.2.1 FMEA (Failure, Mode and Evaluation Analysis).................................................................14 4.2.2 Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis) .................................................................14 4.2.3 Ishikawa-Methode (Fischgrtenmodell, Fishbone- Analyse)...............................................15 4.2.4 HACCP-Konzept .................................................................................................................15

    4.3 AKZEPTANZKRITERIEN ............................................................................................................... 16 4.4 METHODE / VORGEHENSWEISE.................................................................................................... 16

    Allgemeiner Ablauf einer Qualifizierung/Validierung ..................................................................16 4.5 DOKUMENTATION ..................................................................................................................... 17

    4.5.1 Allgemeines ........................................................................................................................17 4.5.2 Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan, VMP) .................................................17 4.5.3 Qualifizierungs-/Validierungsplan .....................................................................................18 4.5.4 Qualifizierungs-/ Validierungsbericht................................................................................18

    5. INSPEKTION DER QUALIFIZIERUNG VON RUMEN UND ANLAGEN.........................18

    5.1 ANFORDERUNGEN AN DIE QUALIFIZIERUNG VON RUMEN ..................................................... 18 5.1.1 Allgemeines ...................................................................................................................18 5.1.2 Produktionsrume .........................................................................................................19 5.1.3 Lagerrume ...................................................................................................................20 5.1.4 Rume der Qualittskontrolle........................................................................................20 5.1.5 Nebenbereiche ..............................................................................................................20

    5.2 ANFORDERUNGEN AN DIE QUALIFIZIERUNG VON GERTEN/ANLAGEN..................................... 20 5.2.1 Designqualifizierung (DQ)............................................................................................20 5.2.2 Installationsqualifizierung (IQ) .....................................................................................21 5.2.3 Funktionsqualifizierung (Operational Qualification - OQ) ...........................................22 5.2.4 Leistungsqualifizierung (Performance Qualification PQ)...........................................22

    5.3 ANFORDERUNGEN AN DIE QUALIFIZIERUNG VON BEREITS BESTEHENDEN RUMEN , GERTEN UND ANLAGEN ................................................................................................................................. 23

    6. INSPEKTION DER PROZESSVALIDIERUNG.......................................................................23

    6.1 GRUNDLAGEN DER PROZESSVALIDIERUNG: PROZESSENTWICKLUNG/-OPTIMIERUNG ................. 23 6.2 RAHMENBEDINGUNGEN ......................................................................................................... 24 6.3 METHODEN/VORGEHENSWEISEN............................................................................................. 25

    6.3.1 Allgemeines ...................................................................................................................25 6.3.2 Prospektive Validierung................................................................................................26

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    6.3.3 Begleitende Validierung ................................................................................................26 6.3.4 Retrospektive Validierung .............................................................................................26

    6.4 DOKUMENTATION ................................................................................................................. 27 6.4.1 Validierungsplan...........................................................................................................27 6.4.2 Validierungsbericht.......................................................................................................27

    6.5 REVALIDIERUNG .................................................................................................................... 28

    7. INSPEKTION DER REINIGUNGSVALIDIERUNG................................................................28

    7.1 ANLAGENDESIGN................................................................................................................... 28 7.2 REINIGUNGSVERFAHREN ........................................................................................................ 28 7.3 RISIKOANALYSE..................................................................................................................... 29 7.4 AKZEPTANZKRITERIEN .......................................................................................................... 29

    7.4.1 Rckstnde aus dem Vorprodukt...................................................................................29 7.4.2 Rckstnde der Reinigungsmittel...................................................................................30 7.4.3 Mikrobiologischer Status ..............................................................................................30

    7.5 BERPRFUNG DES REINIGUNGSERFOLGS: PROBENAHME ....................................................... 30 7.5.1 Direkte Probenahme (Swab-Test)..................................................................................31 7.5.2 indirekte Probenahme (Rinse-Test)................................................................................31

    7.6 DOKUMENTATION ................................................................................................................. 31 7.6.1 Validierungsplan...........................................................................................................31 7.6.2 Validierungsbericht.......................................................................................................32

    7.7 REVALIDIERUNG .................................................................................................................... 32

    8. INSPEKTION DER VALIDIERUNG ANALYTISCHER METHODEN ....................................32

    8.1 ALLGEMEINE ANFORDERUNGEN............................................................................................. 32 8.2 AKZEPTANZKRITERIEN .......................................................................................................... 32 8.3 MUSTERZIEHUNG................................................................................................................... 32 8.4 VALIDIERUNGSUMFANG ........................................................................................................ 33

    8.4.1 Tabellarische bersichten.............................................................................................33 8.4.2 Anforderungen an die analytischen Kenngrssen.........................................................34

    8.5 DOKUMENTATION ................................................................................................................. 35 8.5.1 Validierungsplan...........................................................................................................35 8.5.2 Validierungsbericht.......................................................................................................36

    9. INSPEKTION VON NDERUNGSKONTROLLSYSTEM ........................................................36

    9.1 EINFHRUNG......................................................................................................................... 36 9.2 NDERUNGSKONTROLLSYSTEME............................................................................................ 37 9.3 DOKUMENTATION ................................................................................................................. 37

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    1 Vorwort Qualifizierung und Validierung sind elementare Bestandteile des Qualittssicherungssystems des pharmazeutischen Herstellers. Sie sollen belegen, dass die zur Herstellung und Qualittskontrolle eingesetzten Rume, Anlagen und Verfahren fr ihre Zwecke geeignet sind und garantieren, dass die hergestellten Arzneimittel die erforderliche Qualitt aufweisen.

    Qualifizierung und Validierung sind daher grundlegende Faktoren fr die Arzneimittelsicherheit.

    Die Forderung nach qualifizierten Rumen und Einrichtungen sowie validierten Verfahren findet ihre Grundlage in den arzneimittelrechtlichen Bestimmungen, wie 14 Abs. 1 Nr. 6 und 6a AMG sowie 3 Abs. 1, 5 Abs. 3 und 6 Abs. 2 PharmBetrV. Sie ist darber hinaus ein wesentlicher Bestand-teil des GMP-Regelwerkes.

    Die nachfolgend zusammengestellten Kapitel

    richten sich an die Mitarbeiter der zustndigen Behrden, welche die ordnungsgeme Um-setzung von Qualifizierung/Validierung beim pharmazeutischen Hersteller zu berwachen haben

    sollen der Vereinheitlichung der Anforderungen und Vorgehensweisen zwischen den zu-stndigen Behrden dienen und den verantwortlichen Inspektoren eine Anleitung bei der Be-gutachtung der hier behandelten Themen sein

    sollen grundstzlich auf die Herstellung und Qualittskontrolle aller pharmazeutischer Darreichungsformen angewandt werden. Spezifische Aspekte der Herstellung von sterilen Darreichungsformen, biotechnologischen Produkten oder Wirkstoffen sowie des Betriebes computergesttzter Systeme werden jedoch nicht erschpfend behandelt.

    verpflichten weder die zustndigen Inspektoren noch die berwachten Betriebe dazu, den Anforderungen und Vorgehensweisen stets und unter allen Umstnden zu folgen

    haben keine rechtliche Bindungswirkung, sondern stellen die aus der Sicht der Experten-fachguppe "Qualifizierung/Validierung" akzeptablen Prinzipien und Vorgehensweisen in Be-zug auf die behandelten Themen dar

    knnen bei Bedarf aktualisiert werden.

    Das Anweisungssystem im Bereich "Qualifizierung/Validierung" stellt sich folgendermaen dar:

    Kap. 5. Inspektion der Qualifizierung vonRumen und Anlagen

    (DQ, IQ, OQ, PQ)

    Kap. 6 Inspektion derProzessvalidierung

    Kap. 7 Inspektion derReinigungsvalidierung

    Kap. 8 Inspektion der Validierunganalytischer Methoden

    Kap. 9 Inspektion vonnderungskontrollsystemen

    Kap.4 Allgemeine Pinzipiender Validierung/Qualifizierung

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    Anmerkungen sind jederzeit erwnscht und sollten an folgende Adresse bersandt werden:

    Dr. Michael Hiob Leiter der Expertenfachgruppe 10 Qualifizierung/ Validierung Landesamt fr Gesundheit und Arbeitssicherheit des Landes Schleswig-Holstein Adolf-Westphal-Strae 4 24143 Kiel Telefax: 0431/988-5400 E-Post: [email protected] 2 Literatur Referenzen (verwendete Literatur/Regelwerke)

    Zu Kapitel 4

    (1) PIC/S Dokument PR 1/99-1

    (2) FDA-Guideline on general principles of process validation, May 1987

    (3) M. Bruhn; Qualittsmanagment fr Dienstleister: Grundlagen, Konzepte, Methoden, 2. berarb. und erw. Auflage, Springer-Verlag, Heidelberg 1997

    (4) M. Miller u. J.N. Miller; Statistics for Analytical Chemistry, Ellis Horwood PTR Prentice Hall, New York 1993

    (5) V. Doerffel; Statistik in der analytischen Chemie, VEB Leipzig, 1990

    (6) M. Hengst; Einfhrung in die Mathematische Statistik und ihre Anwendung, B.I.-Wissenschaftsverlag, Mannheim 1967

    (7) R. Kaiser, G. Gottschalk; Elementare Tests zur Beurteilung von Medaten, B.I.-Wissen-schaftsverlag, Mannheim 1972

    Zu Kapitel 5

    (1) PIC/S Dokument PR 1/99-1

    (2) Annex 15 zum EU-GMP-Leitfaden (3) ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guides, Vol 5: Commissioning and Qualification

    Guide, (2001) (4) Beuth Verlag ,VDI 2519, Blatt-1, Vorgehensweise bei der Erstellung von Lasten-

    /Pflichtenheften (1996-09).

    Zu Kapitel 6

    (1) PIC/S Dokument PR 1/99-1

    (2) Guideline on General Principles of Process Validation, FDA, May 1987

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    (3) PIC-Dokument PR 1-99-2; http://www.picscheme.org/docs/pdf/validate.pdf (4) Annex 15, http://pharmacos.eudra.org/pharmacos/docs/Doc2001/feb/annexe15.pdf (5) Note for Guidance on Process Validation, European Agency for the Evaluation of Medicinal

    Products, CPMP/QWP/848/96 (2001) (6) R.G. Kieffer, S. Bureau, A. Borgmann, "Applications of Failure Mode Effect Analysis in the

    Pharmaceutical Industry", Pharmaceutical Technology Europe, S. 36 September 1997. (7) M. Jahnke "Use of the HACCP concept for the risk analysis of pharmaceutical manufactur-

    ing processes", European Journal of Parenteral Sciences, Vol. 2, No. 4, 113 (1997) (8) R.G. Kieffer, "Validation, Risk-Benefit Analysis", PDA Journal of Pharmaceutical Science &

    Technology, Vol 49, No. 5, 249 (1995). (9) WHO-Guidelines on the validation of manufacturing processes, WHO Technical Report Se-

    ries, No. 863, (1996). (10) Guideline on General Principles of Process Validation, Food and Drug Administration, Divi-

    sion of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance, Rockville, Maryland (1987).

    (11) Ronald F. Tetzlaff, "Validation Documentation Inspection Guide", Food and Drug Administra-tion, Division of Field Investigation (HFC-130) and Division of Manufacturing and Product Qualitiy (HFD-320) (1993)

    Zu Kapitel 7

    (1) PIC/S Dokument PR 1/99-1

    (2) FDA-Guide to Inspection Validation of Cleaning Processes, 1992

    (3) H. Seyfarth et al., Umgebungskontrollen in Produktionsrumen, Pharm.Ind. 58, 1135 (1996)

    (4) H. Seyfarth et al., Mikrobiologische Umgebungskontrollen, Pharm.Ind. 60, 54 (1998)

    (5) F. Buscalferri, S. Lorenzen, M. Schmidt, H.-M. Schwarm, E. Anhalt, R. Herzog, R. Ziegler, Bestimmung der Sichtbarkeitsgrenzen von pharmazeutischen Feststoffen auf Edelstahl-oberflchen, Pharm.Ind. 62, 411 (2000)

    Zu Kapitel 8

    (1) Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology, ICH, 1997

    (2) PIC/S Dokument PR 1/99-1

    (3) Reviewer Guidance; Validation of Chromatographic Methods, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 1994

    (4) M. Funk, V. Dammann, G. Donnevert: Qualittssicherung in der Analytischen Chemie, Ver-lag Chemie 1992

    (5) J.C. Miller u. J.N. Miller, Statistics for Analytical Chemistry, Ellis Horwood PTR Prentice Hall, New York 1993

    (6) K. Doerffel, Statistik in der analytischen Chemie, Leipzig 1990

    (7) R. Kaiser, G. Gottschalk, Elementare Tests zur Beurteilung von Medaten, B.I.- Wissenschaftsverlag, Mannheim 1972

    (8) Erluterungen zum Zulassungsformular des BfArM (abgedruckt z.B. in: Kloesel/Cyran, Arz-neimittelrecht-Kommentar, A 2.40)

    (9) USP (United States Pharmacopeia) XXIV

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    ffentlich

    (10) Guidance for Industry: Analytical Procedures and Methods Validation, Draft Guidance August 2000

    (11) WHO Technical Report Series 823, 32. Report

    Zu Kapitel 9

    (1) PIC/S Dokument PR 1/99-1

    (2) Verordnung (EG) Nr. 541/95 der Kommission ber die Prfung von nderungen einer Zulas-sung, die von einer zustndigen Behrde eines Mitgliedsstaats erteilt wurde (Amtsblatt Nr. L 055 vom 11.03.95, S 7-14), gendert durch Verordnung (EG) Nr. 1146/98, Amtsblatt Nr. L 159 vom 03.06.98, S. 31-34)

    (3) Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes, Cen-ter for Drug Evaluation and Research (CDER), November 1995, CMC 5

    3. Definitionen und Abkrzungen 3.1 Begriffe

    nderung Geplante Abwandlung (Erweiterung, Austausch, Herausnahme, Hinzufgung) im Rahmen einer An-forderung. nderungskontrolle (change control) System, durch welches qualifizierte Vertreter entsprechender Fachbereiche aktuelle oder beab-sichtigte nderungen auf ihre Auswirkungen hinsichtlich eines spezifizierten Status bewerten. Ziel ist die Vorkehrungen festzulegen, die fr den Nachweis und die Dokumentation der Einhaltung des spezifizierten Zustandes erforderlich sind. Akzeptanzkriterium Festgelegte Anforderung, die erfllt sein muss, damit eine Qualifizierung und/oder Validierung erfolgreich abgeschlossen werden kann. Anlage Summe miteinander verbundener Gerte mit gemeinsamer Zweckbestimmung. Challenge Test Qualifizierungs- bzw. Validierungstest unter worst case-Bedingungen. Der Challenge-Test wird oft um das Prinzip der bewuten Fehlerprovokation ergnzt, um den Nachweis zu fhren, dass Fehler durch vorhandene Manahmen entdeckt und beseitigt oder ver-hindert werden knnen. CIP (Cleaning in Place): Integrierte Anlagenreinigung Concurrent / begleitende Validierung Prozessvalidierung, die whrend der Routineherstellung eines fr den Verkauf bestimmten Pro-duktes durchgefhrt wird.

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    Consistency batches Chargen, die zur Vergrerung der Chargengre vom Entwicklungsmastab auf Handelsma-stab (Scaling up) hergestellt werden. Designqualifizierung (Design Qualification (DQ)) Dokumentation der Planungsphase einschlielich der Entscheidungsfindung fr Rume und Ge-rte/ Anlagen. Funktionsqualifizierung (Operation Qualification (OQ)) Nachweis, dass das Gert/ die Anlage innerhalb der spezifizierten Parameter korrekt funktio-niert. Gert Gegenstand, der durch die in ihm ablaufenden technischen Vorgnge charakterisiert ist. Hersteller Juristische oder natrliche Person, die berechtigt ist, Arzneimittel oder Wirkstoffe herzustellen (vgl. 4(14) AMG). Installationsqualifizierung (Installation Qualification (IQ)) Dokumentation der korrekten Umsetzung der im Rahmen der DQ definierten Anforderungen bei der Montage/Aufstellung des Gertes/ der Anlage. Kalibrierung Arbeitsgnge, durch die unter festgelegten Bedingungen die Beziehungen zwischen den durch ein Megert oder ein Mesystem angezeigten oder den sich aus einer Materialmessung ergebenden Werten und den entsprechenden bekannten Werten eines Referenzstandards bestimmt werden. Kritische Faktoren Parameter eines Prozesses oder dessen uere Einflsse, deren geringfgige nderung einen signifikanten Einfluss auf die Prozesssicherheit oder Qualitt des zu fertigenden Produktes haben. OOS (Out of Specification) Ergebnisse, die von der Spezifikation abweichen. Leistungsqualifizierung (Performance Qualification (PQ)) Bei der Leistungsqualifizierung wird produktbezogen der Nachweis ber die Effektivitt und Repro-duzierbarkeit des Gertes/ der Anlage erbracht. Dieser Schritt beinhaltet sowohl Merkmale der Anlagenqualifizierung als auch der Prozessvalidierung. Firmenspezifische Regelungen sind da-her mglich. Prospektive Validierung Prozessvalidierung, die auf Basis eines vorher festgelegten Validierungsplanes durchgefhrt wird. Prozess Satz von in Wechselbeziehungen stehenden Mitteln und Ttigkeiten, die Eingaben in Ergebnisse umgestalten. Prozesskapazittsindex (CpK, process capability-Konstante) Ma fr die Fhigkeit eines Prozesses, innerhalb eines Vertrauensbereiches von 99,73% die an ihn gestellten Anforderungen zu erfllen.

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    Die Berechnung erfolgt ber s3

    xOSLs3USLx

    oderCpK--

    =

    x = Mittelwert s = Standardabweichung USL = Unteres Spezifikationslimit OSL = Oberes Spezifikationslimit Prozessvalidierung Dokumentierte Beweisfhrung, dass Verfahren oder Prozesse mit hoher Wahrscheinlichkeit reproduzierbar zu einem spezifikationskonformen Produkt fhren. Qualifizierung Die Qualifizierung ist ein mehrstufiger Prozess, der aus folgenden Teilen besteht: Designqualifizierung (DQ) Installation Qualifizierung (IQ) Funktionsqualifizierung (OQ) Qualifizierungsbericht Dokumentation der Durchfhrung der Qualifizierung auf Grundlage einheitlich gestalteter Form-bltter und nach den Anforderungen eines Qualifizierungsplanes. Qualifizierungsplan Anweisung, welche die Durchfhrung der Qualifizierung beschreibt, Testparameter und deren Akzeptanzkriterien festlegt. Reinigungsvalidierung Dokumentierte Beweisfhrung, dass ein Reinigungsverfahren mit hoher Wahrscheinlichkeit repro-duzierbar zu einer den Akzeptanzkriterien entsprechenden sauberen Ausrstung fhrt. Retrospektive Validierung Prozessvalidierung, die auf der Basis historischer Daten durchgefhrt wird. Revalidierung Periodischer Nachweis, dass sich ein Prozess noch im validierten Zustand befindet und/oder Beweisfhrung, dass nderungen des Prozesses oder der Prozessumgebung die Produktquali-tt und Prozesssicherheit nicht beeintrchtigen. Risikoanalyse (vgl. auch Punkt 4. 2) Methodische Vorgehensweise, die Anlagen oder Verfahren hinsichtlich ihrer Parameter charak-terisiert und die kritischen Parameter definiert. Validierung Beweisfhrung in bereinstimmung mit den Grundstzen der Guten Herstellungspraxis, dass Verfahren, Prozesse, Gerte, Anlagen, Materialien und/oder Systeme tatschlich zu den erwarteten Ergebnissen fhren. Validierungsbericht

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    Der Validierungsbericht protokolliert die Durchfhrung der Validierung, die ermittelten Daten, e-ventuelle Besonderheiten und die Gesamtbeurteilung und beinhaltet die Freigabe des validierten Verfahrens durch die verantwortliche Person (Herstellungs- oder Kontrolleiter). Validierungsplan Anweisung, welche die Durchfhrung der Validierung sowie die Akzeptanzkriterien beschreibt. Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan (VMP)) Dokument, das Begriffe, Absichten, Verantwortlichkeiten und Vorgehensweisen einer Firma in Be-zug auf die Validierung zusammenfat. Verfahren Festgelegte Art und Weise, eine Ttigkeit auszufhren. Worst case Ausgewhlte Bedingungen, welche die oberen und unteren Grenzen der Prozessparameter und die Umstnde in den zugrundeliegenden Verfahrensanweisungen umfassen, bei denen, verglichen mit den Idealbedingungen, fehlerhafte Prozesse oder Produkte mit der grten Wahrscheinlichkeit auf-treten. Diese Bedingungen verursachen nicht zwangslufig Prozess- oder Produktfehler. 3.2 Statistische Kenngren

    Es folgt jeweils eine kurze Beschreibung der einzelnen Kenngren in logischer Reihenfolge, nhe-re Einzelheiten sind der Fachliteratur zu entnehmen: Mittelwert ( x ) Der Mittelwert ist das arithmetische Mittel einer Zahlenreihe. Median Der Median ist die Zahl, die in der Mitte einer Zahlenreihe liegt, d.h. die Hlfte der Zahlen grere Werte als der Median und die Hlfte der Zahlen hat kleinere Werte als der Median. Verwendung bei Zahlenmengen, die keiner Normalverteilung unterliegen. Mittlere quadratische Abweichung (Streuung) (s) Kenngre fr die Streuung der Einzelwerte, ermittelt aus einer Gesamtheit. Standardabweichung (s) Die Standardabweichung ist eine Kenngre fr die Streuung der Einzelwerte, ermittelt aus ei-ner Stichprobe. Vertrauensbereich Der Vertrauensbereich ist eine Kenngre fr den Streubereich des Mittelwertes

    (n

    bereichVertrauenst

    = )

    Prfung auf Normalverteilung

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    Es wird geprft, ob die einzelnen Mewerte im Sinne einer Gaufunktion streuen. Die Prfung auf Normalverteilung ist zwar bereits mit annhernd 8-15 Einzelwerten (Nherungsmethode) mglich, aber erst ab etwa 30 Werten hat die Prfung eine strkere Aussagekraft. Unterliegt das Zahlenmaterial einer Normalverteilung, so liegen zwischen m - s und m + s jeweils 68,27 % aller Werte, zwischen m - 2 s und m + 2 s jeweils 95,45 % aller Werte und zwischen m - 3 s und m + 3 s jeweils 99,73 % aller Werte (m = arithmetisches Mittel einer statistischen Gesamtheit). Statistische Sicherheit P Die Angabe erfolgt in Prozent. P = 95 % bedeutet, dass alle Aussagen/Mewerte nur in 95 von 100 Fllen richtig sind und folglich mit einer Wahrscheinlichkeit von 5 % eine falsche Aussage bzw. falscher Mewert vorliegt. F-Test Es wird beurteilt, ob sich die Standardabweichungen aus zwei Mewertreihen signifikant unter-scheiden. Nur wenn sie sich nicht signifikant unterscheiden, drfen sie zusammengefat werden. Zu berechnen ist die Prfgre PF, welche mit den von f = n-1 abhngigen statistischen Faktoren F (aus einer F-Tabelle zu entnehmen) zu vergleichen ist.

    Berechnungsformel: 12

    2

    1

    =

    ss

    PF

    t-Test Es wird beurteilt, ob verschiedene Mittelwerte zu einem Gesamtmittelwert zusammengefat werden drfen. Zu berechnen ist die Prfgre T, welche mit den von f = n1 + n2 - 2 abhngigen statistischen t-Faktoren (aus einer t-Tabelle zu entnehmen) zu vergleichen ist.

    Berechnungsformel: 21

    21

    d

    21

    nnnn

    sxx

    +

    -

    =T

    2nn

    s)1n(s)1n(s

    21

    2211d

    22

    -+--

    =+

    Ausreiertest Es wird statistisch geprft, ob ein stark abweichender Mewert aus dem zur Verarbeitung anste-henden Zahlenmaterial gestrichen bzw. ersetzt werden darf. In der Literatur werden hierfr ver-schiedene Verfahren beschrieben (z.B. Test nach Grubbs oder Dixon (amtliche Sammlung von Un-tersuchungsverfahren nach 35 LMBG), Test nach Nalimov). Korrelationskoeffizient Der Korrelationskoeffizient ist ein Ma fr die Linearitt eines Mebereiches (Zusammenhang zwi-schen einer unabhngigen Variablen x und einer abhngigen Variablen y). Je mehr sich der Korrela-tionskoeffizient dem Wert 1 nhert, desto straffer ist der Zusammenhang zwischen x und y. Streubereich (T) Er besagt, dass P % aller Einzelmessungen, deren Mittelwert x im Resultat angegeben wurde, im Bereich von x +T und x -T zu erwarten sind.

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    Berechnungsformel: tsT = (t = Student-Faktor)

    3.3 Analytische Kenngren

    Bestimmungsgrenze (Limit of quantitation, LOQ): Kleinste Konzentration einer zu messenden Substanz, die mit einer vorgegebenen Przision (re-lativer Vertrauensbereich) quantitativ bestimmt werden kann, i.d.R. deutlich grer als die Nach-weisgrenze. Genauigkeit (Accuracy): Das Ma der Annherung von Istwerten an exakte oder wahre Werte; es wird unterschieden zwi-schen Richtigkeit und Przision. Linearer Bereich (Linear range): Das Intervall zwischen der oberen und der unteren Menge der zu bestimmenden Substanz, fr das die Akzeptanz der Werte von Linearitt, Przision und Richtigkeit nachgewiesen wurde. Linearitt (Linearity): Die Fhigkeit einer Analysenmethode, Messergebnisse zu liefern, welche innerhalb eines definier-ten Bereichs direkt oder indirekt proportional zu den Konzentrationen der zu bestimmenden Sub-stanzen sind. Nachweisgrenze (Limit of detection, LOD): Der kleinste Wert des Gehaltes der zu bestimmenden Substanz (Analyt) in einer Probe, fr den die betreffende Analysenmethode Signalwerte liefert, die sich mit einer Wahrscheinlichkeit von i.d.R. P = 95 % von solchen Signalwerten unterscheiden, die der Gehalt Null im gleichen Probenmaterial liefert. Die Nachweisgrenze ist i.d.R. deutlich kleiner als die Bestimmungsgrenze. Przision (Precision): Die bereinstimmung zwischen Ergebnissen, die bei wiederholter Anwendung eines Untersu-chungsverfahrens ermittelt werden. Im Sinne der Przision wird weiter zwischen Wiederholbar-keit und Vergleichbarkeit unterschieden. Richtigkeit (Trueness, Accuracy of the mean): Ein Ma fr die bereinstimmung von wahrem Wert und Mittelwert aus unablssig wiederholten Messwerten eines vorgegebenen Untersuchungsverfahrens. Robustheit (Robustness): Ein Ausdruck dessen, in welchem Umfang Analysenergebnisse nicht durch labortypische Variablen ber ein vertretbares Ma hinaus beeinflusst werden. Labortypische Parameter mit einem Einfluss auf die Robustheit sind z.B. Unterschiede in Raumtemperatur, Luftfeuchtigkeit, Lsungsmittel und Reagenzien mit unterschiedlicher Qualitt.

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    Selektivitt (Selectivity): Die Eignung einer Analysenmethode, die zu messende Komponente in Anwesenheit von Strein-flssen wie synthetischen Zwischenprodukten, Hilfsstoffen oder Abbauprodukten przise zu bestimmen. Ziel ist der Nachweis, dass das Bestimmungsverfahren nicht durch Verunreinigun-gen/Begleitstoffe beeinflusst wird. Hinweise auf die Selektivitt ergeben sich aus der Messung mit einer zweiten unabhngigen Prfmethode. Sensitivitt: Eignung einer Prfmethode, auch kleinste Konzentrationsnderungen des zu untersuchenden Stof-fes zu erfassen. Standard: Eine stoffliche Bezugsgre von definierter Identitt und bekannter Reinheit, die bei der Durchfh-rung von Prfungen verwendet wird und den Anforderungen des Prfverfahrens entspricht. Ein Primrstandard (primrer Referenzstandard) definiert sich ohne Bezug auf andere Sub-

    stanzen; Identitt und Gehalt mssen gesichert sein. Der Arbeitsstandard (sekundrer Referenzstandard) leitet sich bezglich Identitt und Gehalt

    vom Primrstandard ab. Als Interner Standard wird eine Substanz bezeichnet, von der bekannt ist, dass sie in der Ana-

    lysenprobe nicht vorkommt und die in definierter Qualitt und Menge jeder Kalibrier- und Analy-senprobe zustzlich zugesetzt und quantitativ mitanalysiert wird.

    Als Externer Standard wird eine Substanz von definierter Identitt und bekannter Reinheit be-zeichnet, die in der Probe bestimmt werden soll. Aufarbeitungen des externen Standards wer-den separat von der Analysenprobe vermessen. Diese Daten dienen anschlieend als Berech-nungsgrundlage fr die in der Analysenprobe zu bestimmende Wirkstoffmenge.

    Vergleichbarkeit R (Reproducibility): Derjenige Wert, unterhalb dessen die absolute Differenz zwischen zwei einzelnen Prfergebnissen mit einer Wahrscheinlichkeit von i.d.R. P = 95 % zu erwarten ist. Dabei werden die Prfergebnisse mit demselben Verfahren an identischem Prfmaterial, aber unter verschiedenen Bedingungen (verschiedene Analytiker, verschiedene Gerte, verschiedene Labors und/oder zu verschiedenen Zeiten) erhalten. Wiederfindungsrate (Recovery): Beurteilungskriterium fr das jeweilige Analysenverfahren bzw. einen einzelnen Verfahrensschritt. Wird bei einer berprfung aller Verfahrensschritte eine Wiederfindungsrate von 100 % ermittelt, so ist das betreffende Verfahren frei von konstant-systematischen und proportional-systematischen Abweichungen. Wiederholbarkeit r (Repeatability): Derjenige Wert, unterhalb dessen die absolute Differenz zwischen zwei einzelnen Prfergebnissen mit einer Wahrscheinlichkeit von i.d.R. P = 95 % zu erwarten ist. Dabei werden die Prfergebnisse mit demselben Verfahren an identischem Prfmaterial und unter denselben Bedingungen (derselbe Analytiker, dasselbe Gert, dasselbe Labor, kurze Zeitspanne) erhalten.

    4. Prinzipien der Qualifizierung / Validierung

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    4.1 Verantwortlichkeiten

    4.1.1 Qualifizierung

    Die Verantwortung fr die Qualifizierung der Rume und Einrichtungen in der Herstellung liegt beim Herstellungsleiter. Werden andere Bereiche an der Qualifizierung beteiligt, so sind die Zustndigkei-ten klar zu definieren. Fr die Qualifizierung der Gerte der Qualittskontrolle ist der Kontrolleiter verantwortlich. 4.1.2 Prozessvalidierung

    Die arzneimittelrechtliche Verantwortung fr die Prozessvalidierung liegt bei Herstellungs- resp. Kontrolleiter in ihren Verantwortungsbereichen. Der Hersteller trgt die Verantwortung dafr, dass die erforderlichen Ressourcen zur Verfgung stehen. In der Praxis sind mehrere Abteilungen, z.B. Entwicklung, Mikrobiologie, Technik an den Validierungsprojekten beteiligt. Wenn die Durchfhrung der Prozessvalidierung an andere delegiert wird, mssen die Zustndigkei-ten klar festgelegt sein. Bei Vergabe der Prozessvalidierung an Auftragnehmer wird ein entsprechender Vertrag erwartet, der Aufgaben und Verantwortlichkeiten jeder Seite festhlt. 4.2 Risikoanalyse (Produkt-, Anlagen-, Verfahrensgruppen)

    Geeignete Methoden sind u.a.: Fehlermglichkeits- und Einflussanalyse (FMEA) Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis) Ishikawa-Methode (Fischgrtenmodell, Fishbone- Analyse) HACCP-Konzept 4.2.1 FMEA (Failure, Mode and Evaluation Analysis)

    Im Rahmen dieser Risikoanalyse werden die drei Faktoren A=Auftretenswahrscheinlichkeit, S=Schweregrad (Fehlerart und Fehlerfolgen) und E=Entdeckungswahrscheinlichkeit auf einer Ska-la (z.B. von z.B. 1 bis 5) nach vorher festgelegten Kriterien bestimmt. Die Risikopriorittszahl (RPZ) ergibt sich aus dem Produkt der drei Faktoren A, S und E und kann bei einer Skala fr die Einzelfaktoren von 1 bis 5 von 1 bis 125 variieren. Die Hhe der RPZ ist ein Ma fr das relative Risiko und legt die Prioritt fr die Durchfhrung der Validierung fest .

    ESARPZ = Je nach Hhe der Einzelfaktoren knnen fr eine Risikominimierung Manahmen zur Verringerung der Fehlerauftrittswahrscheinlichkeit, der Schwere des Fehlers oder seiner Folgen gesucht oder die Wahrscheinlichkeit der rechtzeitigen Fehlerentdeckung erhht werden. Prozesse, deren potentielle Fehler sich durch diese Manahmen nicht auf eine akzeptable RPZ senken lassen, mssen opti-miert bzw. neu entwickelt werden. Anlagen sind entsprechend in ihrem Design zu ndern. Den Zu-sammenhang zwischen der Gre der RPZ und den daraus erforderlichen Manahmen muss der Hersteller festlegen. 4.2.2 Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis)

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    Bei der Fehlerbaumanalyse wird das unerwnschte Ereignis (Fehler) vorgegeben und dessen Ur-sachen in Form eines Fehlerbaumes nach unten hinten abgebildet. Dabei wird fr jedes uner-wnschte Ereignis auf die Frage "Warum ist das Ereignis aufgetreten?" eine Antwort=Ursache ge-sucht, die wiederum mit "Warum ist das Ereignis aufgetreten?" hinterfragt wird. Auf diese Weise knnen Kausalzusammenhnge dargestellt werden. 4.2.3 Ishikawa-Methode (Fischgrtenmodell, Fishbone- Analyse)

    Fr ein zu lsendes Problem werden alle potentiellen Einflussfaktoren ermittelt und in ein Dia-gramm bertragen. Anhand dieses Diagramms kann eine Bewertung des Einflusses der einzelnen Faktoren in Bezug auf die Sicherheit eines Prozesses oder die Qualitt einer Einheit vorgenommen werden. An dieser Art der Risikoanalyse ist ein Team der entsprechenden Fachvertreter zu beteiligen. Beispiel:

    Produkt-qualitt

    Rume

    Herstellungsproze

    Hygiene

    Monitoring

    ValidierungIPK

    Gerte

    QualifizierungWartung

    PersonalAusbildung

    Motivation

    Material

    Spezifikation

    OrgansationAufbau

    Ablufe

    Schnitt-stellen

    4.2.4 HACCP-Konzept

    Das HACCP-Konzept wird im Lebensmittel- und Kosmetikbereich vielfach eingesetzt, um hygieni-sche Aspekte von Prozessen zu betrachten. Das HACCP-Konzept wird nach sieben Grundstzen formal abgearbeitet:

    F e h l e r

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    Grundsatz 1: Gefahrenanalyse (hazard analysis) durchfhren Grundsatz 2: Kritische Kontrollpunkte (Critical Control Points, CCPs) bestimmen Grundsatz 3: Grenzwert(e) festlegen Grundsatz 4: System zur berwachung der CCPs festlegen (Monitoring) Grundsatz 5: Korrekturmanahmen fr das berschreiten von CCPS festlegen Grundsatz 6: Verfahren zur Verifizierung des Systems festlegen Grundsatz 7: Dokumentation 4.3 Akzeptanzkriterien

    Akzeptanzkriterien sind vor der Durchfhrung der Qualifizierung/Validierung festzulegen. Sie stellen das Kernelement jedes Qualifizierungs- bzw. Validierungsplanes dar. Bei der Aufstellung von Ak-zeptanzkriterien knnen z.B. Anforderungen aus Herstellungsanweisungen, Zulassungsdokumenta-tionen oder Risikoanalysen herangezogen werden. 4.4 Methode / Vorgehensweise

    Je nach Produktpalette und Art der Produktion ist eine Zusammenfassung in Produkt-, Anlagen- bzw. Verfahrensgruppen ("bracketing") mglich. Diese Art der Einteilung bietet die Mglichkeit, in worst case-Situationen zu arbeiten (z.B. das "schwierigste" Produkt, die komplizierteste Anlage, das umfassendste Herstellungsverfahren, die ungnstigste Chargengre). Die Entscheidung zur Gruppierung sowie die Zuordnung einzelner Produkte/Anlagen/ Verfahren zu einer Gruppe muss begrndet werden.

    Allgemeiner Ablauf einer Qualifizierung/Validierung

    Qualifizierung

    Design-qualifizierung

    DQ Installations-qualifizierung

    IQ Funktions-

    qualifizierung OQ

    Leistungs-qualifizierung PQ (optional)

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    4.5 Dokumentation

    4.5.1 Allgemeines

    Fr die Gestaltung und Erstellung von Dokumenten gelten generell die GMP-Richtlinien zur Doku-mentation. Die Autorisierung der Plne auf allen Stufen von Qualifizerung/Validierung muss durch den Herstellungs- bzw. Kontrolleiter sowie durch die Qualittssicherung erfolgen. Die Dokumentation sollte nach der Stillegung des Gertes, der Anlage bzw. der Aufgabe des Ver-fahrens oder des Prozesses noch fnf Jahre aufbewahrt werden. 15 PharmBetrV gilt analog. 4.5.2 Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan, VMP)

    Der Validierungsrahmenplan beinhaltet die Qualifizierungs- und Validierungsprojekte des Herstel-lers. Er gibt dem GMP-Inspektor die Mglichkeit, das Herangehen des Unternehmens an Qualifizie-rung und Validierung, die Festlegung und die Organisation der erforderlichen Aktivitten zu verste-hen. Der Hersteller soll die erforderlichen Qualifizierungs- und Validierungsaktivitten individuell festlegen und diese in einem VMP beschreiben. Bestandteile des Validierungsrahmenplans sollen sein: Einleitung

    Validierungspolitik des Unternehmens

    Definition

    Organisation

    Verantwortlichkeiten fr VMP

    Autorisierung der Plne und Berichte auf allen Stufen von Qualifizierung/Validierung

    Erforderliche Schulung

    Unternehmens- / Verfahrens- / Produktbeschreibung

    Querverweise auf bestehende Dokumente

    Grundstzliche Beschreibung der Durchfhrung von Risikoanalysen, Aufstellung von Akzep-tanzkriterien, Bildung von Produkt- und Prozessgruppen

    Validierung

    Analytische Methoden

    Herstell- prozesse

    Reinigungs-verfahren

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    Dokumentationsformat fr Plne und Berichte

    Liste der erforderlichen Anweisungen zur Durchfhrung von Qualifizierung und Validierung

    Abteilungsbergreifende Planung des Personalbedarfs, der Ausrstungsgegenstnde und anderer Erfordernisse im Rahmen von Qualifizierung und Validierung

    Auflistung der einzelnen Validierungsobjekte und Zeitplan fr deren Abarbeitung (Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, den VMP regelmig zu aktualisieren.)

    Generelle Verpflichtung der berprfung von nderungen

    Querverweise auf existierende Dokumente sind zulssig.

    4.5.3 Qualifizierungs-/Validierungsplan

    Die Durchfhrung von Qualifizierungen und Validierungen ist in Anweisungen (Qualifizierungs-/ Va-lidierungsplne) festzulegen und durch verantwortliche Personen zu autorisieren. Die Plne sollen mindestens folgende Punkte bercksichtigen: Identifikation der betreffenden Rume und Anlagen bzw. der durch den Prozess herzustel-

    lenden Produkte sowie der verwendeten Reinigungsmittel

    Identifikation der zu validierenden/qualifizierenden Prozesse/Rume und Einrichtungen

    Abschtzung der erforderlichen Ressourcen (Personal, Ausrstung, Material, Arbeitszeit)

    Beschreibung der Durchfhrung der erforderlichen Qualifizierungs-/Validierungsuntersuchungen einschlielich Risikoanalyse, Auflistung der kritischen Verfah-renschritte und Akzeptanzkriterien (Testablauf)

    Anweisungen zur Aus- und Bewertung der Untersuchungsergebnisse

    4.5.4 Qualifizierungs-/ Validierungsbericht

    Der Validierungsbericht ist entsprechend den Vorgaben des Qualifizierungs-/Validierungsplans zu erstellen. Nachtrgliche Abweichungen vom Qualifizierungs-/Validierungsplan, insbesondere nde-rungen der Akzeptanzkriterien oder des Testablaufes, mssen begrndet und formell genehmigt werden. Fr den Fall, dass die Validierungschargen in den Verkehr gebracht werden sollen, finden die 13 und 21 AMG sowie 5 bis7 PharmBetrV entsprechende Anwendung.

    5. Inspektion der Qualifizierung von Rumen und Anlagen 5.1 Anforderungen an die Qualifizierung von Rumen

    5.1.1 Allgemeines

    Art und Umfang der Qualifizierungserfordernisse hngen davon ab, welche konkreten Arbeitsgnge in den jeweiligen Rumlichkeiten durchgefhrt werden sollen. Dazu ist es erforderlich, die Herstellungsschritte eindeutig den Rumlichkeiten zuzuordnen. Grundstzlich gilt, dass die Geeignetheit der Rume vor Aufnahme der Routineherstellung belegt sein muss. Die Rumlichkeiten und die mit ihnen verbundenen Einrichtungen zur Medienversorgung (z.B. Luft, Wasser, Energie) und -entsorgung mssen fr die jeweils vorgesehenen Arbeitsgnge geeignet sein. Ihre Lage, Flche und Konstruktion sollen die Durchfhrung der vorgesehenen Herstellungs-schritte, die Wartung sowie die Reinigung ohne Einschrnkungen ermglichen.

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    Beleuchtung, Temperatur, Feuchtigkeit und Belftung mssen dem jeweiligen Produktionsschritt angemessen sein und drfen weder die Qualitt der Produkte noch die Funktionsfhigkeit von An-lagen und Ausrstung nachteilig beeinflussen. Die Rumlichkeiten sind so anzuordnen, dass die Produktion entsprechend dem Ablauf der Ar-beitsschritte erfolgen kann. 5.1.2 Produktionsrume

    Die Innenflchen der Produktionsrume (Wnde, Fubden, Decken) mssen glatt und frei von Rissen und Fugen sein. Sie sollen keine Partikel abgeben und sich leicht und grndlich reinigen und, wenn ntig, desinfizieren lassen. Die Vertrglichkeit der auf Fubden und Wnde sowie die brige Einrichtung einwirkenden Stoffe (durch Herstellung, Reinigung und Desinfektion) ist nach-zuweisen. Vorhandene Fenster sollen sich nicht ffnen lassen. Elektrostatische Aufladungen mssen vermieden werden. Die sonstigen Anforderungen an die Beschaffenheit von Innenflchen, Beleuchtungs-einrichtungen, Belftungssystemen sowie sonstigen Ver- und Entsorgungsanlagen mssen sich an den jeweils geltenden GMP-Leitlinien orientieren. Eine besondere Bedeutung kommt der Beleuchtung dort zu, wo produktionsbegleitend visuelle Kontrollen durchgefhrt werden. Entscheidend fr die Qualitt der hergestellten Arzneimittel ist ein ausreichender, von dem Herstel-ler festzulegender Hygienestandard in diesen Rumen. Der Hygienestandard kann u.a. ber Grenzwerte bezglich der Luft- und Oberflchenkeimzahl festgelegt werden. Durch entsprechende Kontrollen muss nachgewiesen werden, dass dieser Standard dauerhaft eingehalten wird. Richtwerte der Expertenfachgruppe Qualifizierung/Validierung an die mikrobiologische Luftqualitt in Produktionsrumen zur Herstellung nicht-steriler Arzneimittel sind in der folgenden Tabelle zu-sammengefasst:

    Bereich

    Grenzwerte im Betriebszustand

    Grenzwerte im Ruhezustand

    Untersuchungsfrequenz

    Warnlimit (KBE1/m)

    Aktionslimit (KBE/m)

    (KBE/m)

    Herstellung nicht steriler halbfester und flssiger Darreichungsformen2

    250

    500

    100

    quartalsweise

    Herstellung von Tabletten, Kapseln und Dragees

    500

    800

    400

    quartalsweise bis jhrlich

    1: Koloniebildende Einheit : in Analogie zum Annex 1 des GMP-Leitfadens kann dieser Bereich auch als E-Zone klassifiziert werden. : in Analogie zum Annex 1 des GMP-Leitfadens kann dieser Bereich auch als F-Zone klassifiziert werden.

    Der Produktion hochwirksamer Pharmaka (z.B. -Lactamantibiotika, Hormone, Zytostatika) ist be-sondere Beachtung zu schenken. Durch geeignete Manahmen, wie getrennte Herstellungsberei-che, separate Belftungssysteme oder die Kampagnenfertigung ist in diesen Fllen sicherzustel-len, dass es zu keiner Kreuzkontamination kommen kann. Inprozesskontrollen sind rumlich getrennt von der Produktion durchzufhren. Ist dies nicht mg-lich, muss durch geeignete Manahmen eine gegenseitige Beeinflussung ausgeschlossen werden.

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    5.1.3 Lagerrume

    Die Lagerrume sollen ber ausreichende Flche verfgen, damit die unterschiedlichen Kategorien von Materialien und Produkten ordnungsgem aufbewahrt werden knnen. Diese Rume mssen sauber und trocken sein sowie die Lagerung in dem jeweils angemessenen Temperatur- und Feuchtigkeitsbereich gewhrleisten. Einrichtungen zur Schdlingsbekmpfung mssen vorhanden sein. In den Annahme- und Versandbereichen sollen die Materialien und Produkte vor ueren Einflssen geschtzt sein. Zurckgewiesene, zurckgerufene oder noch nicht freigegebene Materialien und Produkte mssen in gesonderten Bereichen gelagert werden. Auf die getrennte Lagerung kann verzichtet werden, wenn der generelle Zugriff auf diese Materialien und Produkte durch andere geeignete Manahmen (z.B. Datenverarbeitungssystem) verhindert wird. 5.1.4 Rume der Qualittskontrolle

    Kontrolllaboratorien sollen von den Produktionsrumen abgetrennt sein, um Fremdeinflsse aus-zuschlieen. Eine adquate Lagerung von Proben und Dokumenten ist sicherzustellen. 5.1.5 Nebenbereiche

    Aufenthaltsrume sind von anderen Bereichen zu trennen. Umkleide- und Waschrume sowie Toiletten sollen der Benutzerzahl angemessen sein. Toiletten drfen nicht in direkter Verbindung mit Produktionsrumen stehen. Rume, in denen Tiere gehalten werden, mssen von anderen Bereichen abgetrennt sein und ber einen eigenen Zugang sowie ber eine eigene Belftungsanlage verfgen. 5.2 Anforderungen an die Qualifizierung von Gerten/Anlagen

    5.2.1 Designqualifizierung (DQ)

    Die DQ als erstes Element der Qualifizierung von Gerten und Anlagen umfasst die Dokumentation der Planungsphase einschlielich der Entscheidungsfindung fr ein Gert/eine Anlage. Die Anfor-derungen an das geplante Gert bzw. die geplante Anlage sollen definiert werden. Schon dabei muss dokumentiert nachgewiesen werden, dass diese Anforderungen den zu beachtenden GMP-Erfordernissen entsprechen. Fr bereits vorhandene Gerte/Anlagen kann eine DQ insoweit durchgefhrt werden, als die das Design beschreibenden Dokumente nachtrglich zusammen gestellt werden. In den Dokumenten zur DQ sind die Anforderungen des Auftraggebers zum Liefer- und Leistungs-umfang (Lastenheft) bzw. die bereinkunft mit dem Auftragnehmer zur Realisierung und Abwick-lung des Projektes (Pflichtenheft) zu beschreiben. Das Lastenheft bzw. Pflichtenheft beinhaltet Akzeptanzkriterien u.a. ber Zweck des Gertes/der Anlage,

    technische Daten,

    Konstruktion und Verarbeitung/Zubehr, verwendete Materialien,

    Steuerung und Regelung,

    Wartung,

    Reinigung und Pflege,

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    Nachweis zur Funktionsweise des Gertes/der Anlage, z.B. Protokolle ber Probelufe beim Hersteller der Anlage,

    Unterlagen zur Schulung und Einweisung der Mitarbeiter,

    Abnahmeunterlagen,

    Informationen zum Kundendienst.

    Ergnzend dazu knnen erforderlich sein:

    Dokumente zu Anpassungen nach Auftragsvergabe,

    Terminplan zur Umsetzung beim Auftraggeber.

    5.2.2 Installationsqualifizierung (IQ)

    Die IQ dokumentiert die korrekte Umsetzung der zuvor definierten Anforderungen bei der Monta-ge/Aufstellung der Anlage/des Gertes. Die berprfung der Installation erfolgt im wesentlichen auf Grundlage der Unterlagen, die zuvor im Rahmen der Designqualifizierung erarbeitet wurden. Eine IQ soll folgendermaen durchgefhrt werden: Identifizierung sowie Kontrolle des gesamten Lieferumfanges und Besttigung, dass die gelie-

    ferten Komponenten den vorgegebenen Anforderungen entsprechen (z.B. Kontrolle der ver-wendeten Materialien),

    Kontrolle auf Vollstndigkeit der mitgelieferten Dokumentation,

    Katalogisierung der vorhandenen Handbcher,

    berprfung von Aufstellung und Montage ,

    Erstellung einer bersicht der vorliegenden Versorgungs- und Entsorgungsanschlsse,

    Festlegung der qualittsrelevanten Messstellen,

    Durchfhrung und Dokumentation der Erstkalibrierung (ggf. Eichung) (inkl. Prfmittel und -bereich),

    Erstellung einer bersicht derjenigen Teile der Anlage/des Gertes, die mit Produkten oder Me-dien in Berhrung kommen (z.B. Oberflchen),

    Angaben ber die Durchfhrung und Dokumentation der Erstreinigung,

    Erstellung der erforderlichen Verfahrensanweisungen (z.B. Reinigung/Desinfektion, Wartung, Kalibrierung),

    Erstellung eines Logbuches fr das Gert/die Anlage,

    Schulung/Bedienereinweisung.

    Die Durchfhrung der einzelnen Arbeitsschritte soll auf Grundlage einheitlich gestalteter Dokumen-te und auf der Basis der mit der DQ festgelegten Akzeptanzkriterien vorgenommen werden. Smtliche Abweichungen oder nderungen, die im Rahmen der IQ festgestellt wurden, mssen dokumentiert werden. Auf dieser Grundlage ist zu prfen, inwieweit die Erstellung einer Mngelliste (mit Angabe der Verantwortlichkeiten und Termine) fr die Mngelbeseitigung erforderlich ist. Im Abschlubericht werden die Ergebnisse in geeigneter Form aufgefhrt und nochmals insgesamt geprft.

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    Die IQ ist durch die Unterschrift der Verantwortlichen zu genehmigen. 5.2.3 Funktionsqualifizierung (Operational Qualification - OQ)

    Die Funktionsqualifizierung dient dem Nachweis, dass das Gert/die Anlage auf der Basis festzule-gender Parameter und innerhalb definierter Grenzen funktioniert. Sie folgt der Installationsqualifizie-rung. Die OQ ist ein Prfprozess, deshalb mssen die anzuwendenden Testverfahren sowie die Akzeptanzkriterien im voraus definiert und festgelegt sein. Grundlage bei der Durchfhrung der OQ ist eine Risikoanalyse, welche die kritischen Parameter des Gertes sowie seine Umgebungsbedingungen betrachtet. Danach sind in einer praktischen Testphase das Gert/die Anlage zu justieren und die Funktionen im Detail zu prfen. Gerte- oder anlagenabhngig kann auch eine berprfung der Umgebungs-bedingungen erforderlich sein. Die Durchfhrung von Reinigung/Desinfektion sowie der Wartungs-arbeiten sollen in diesem Zusammenhang ebenfalls berprft werden. Es ist anzustreben, diese Testphase mglichst realittsnah, d.h. unter den Routinebedingungen der Herstellung, durchzufhren. Bei diesem Probelauf soll bereits das Personal an der Anlage/dem Gert ttig sein, das auch die spter fr die Bedienung verantwortlich ist. Zur berprfung der Funktionsfhigkeit sind geeignete Testlufe in ausreichender Zahl auf der Grundlage vorher festgelegter Qualifizierungsplne fr die OQ durchzufhren und zu dokumentie-ren. Der Qualifizierungsplan fr die Funktionsqualifizierung soll beinhalten: Funktion des Gertes/der Anlage mit Querverweisen auf erforderliche Bedienungsanleitungen

    bzw. firmeninterne Arbeitsanweisungen,

    Risikoanalyse,

    zu berprfende Parameter und deren Akzeptanzkriterien,

    Anweisungen zur Testdurchfhrung und -auswertung inkl. der erforderlichen Ressourcen.

    Die Ergebnisse der durchgefhrten OQ werden in einem Qualifizierungsbericht dokumentiert, der folgende Punkte beinhalten soll: Ergebnisse der durchgefhrten Qualifizierungstests,

    zusammenfassende Aus- und Bewertung (mit Verweisen auf die zugrundeliegenden Rohda-ten),

    Hinweise auf Abweichungen,

    Freigabe des Gertes/der Anlage nach erfolgreicher Qualifizierung, wenn sich nicht noch als weitere Phase eine Leistungsqualifizierung anschliet.

    5.2.4 Leistungsqualifizierung (Performance Qualification PQ)

    Eine Leistungsqualifizierung schliet sich an den erfolgreichen Abschluss der Funktionsqualifizie-rung an. Obwohl die Leistungsqualifizierung als gesonderte Qualifizierungsphase beschrieben wird, kann es in manchen Fllen sinnvoll sein, die Funktionsqualifizierung zusammen mit der Leistungs-qualifizierung durchzufhren. Im Rahmen der Leistungsqualifizierung soll produktbezogen der dokumentierte Nachweis erbracht werden, dass ein Gert oder eine Anlage unter den vorgesehenen (realen) Produktionsbedingungen die angestrebten Leistungsparameter auch tatschlich erreicht (mehr als ein kurzer Probelauf). Auch in den Fllen, in denen bereits qualifizierte Anlagen/Gerte zu einem System verbunden wer-den, soll eine Leistungsqualifizierung des Systems durchgefhrt werden.

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    Die Leistungsqualifizierung beinhaltet deshalb sowohl Elemente der Qualifizierung als auch der Va-lidierung und kann somit durchaus Teil der Funktionsqualifizierung oder der Prozessvalidierung sein. Allerdings ist es in der Regel nicht mglich, durch eine Leistungsqualifizierung allein die Pro-zessvalidierung zu ersetzen. Auch die Leistungsqualifizierung soll auf Grundlage eines entsprechenden Qualifizierungsplanes durchgefhrt werden. Wesentlicher Inhalt der PQ sind Leistungslufe des Gertes/der Anlage mit allen Produktionsmate-rialen (Produkten), die auch spter im Routinebetrieb verarbeitet werden sollen. Dabei ist insbe-sondere zu beobachten, ob bestimmte Materialien aufgrund ihrer spezifischen Eigenschaften die Leistungsparameter des Gertes/der Anlage beeinflussen. Werden fr die Durchfhrung der Leistungsqualifizierung die in Frage kommenden Produkteigen-schaften nachgestaltet (simuliertes Produkt), mssen alle mglichen Produktkategorien berck-sichtigt werden. Im Ergebnis sollen fr alle zu verarbeitenden Materialien, bezogen auf die jeweils zu beachtenden Parameter (z.B. Pressdruck, Temperatur) obere und untere Grenzwerte fr die Herstellung auf dem Gert/der Anlage festgelegt werden. Die Durchfhrung der PQ wird in einem Bericht dokumentiert. Dieser Bericht kann Teil der Doku-mentation der Funktionsqualifizierung oder der Dokumentation der Prozessvalidierung bzw. ein ei-genstndiger Teil der Dokumentation sein, konkrete Vorgaben hierzu existieren nicht. Auf Grundlage dieses Berichtes mssen eindeutige Aussagen darber mglich sein, welche Mate-rialien unter welchen Bedingungen auf dem Gert/der Anlage verarbeitet werden knnen. Wie schon bei der Funktionsqualifizierung ist es auch bei der Leistungsqualifizierung erforderlich, Ab-weichungen von den erwarteten Resultaten und die sich daraus ergebenden Schlussfolgerungen (z.B. nochmalige Prfung von Art und Umfang der Ver- und Entsorgungsanschlsse) genau zu vermerken. Erst wenn im Rahmen der PQ aufgetretene Fragen und Probleme nach Einschtzung der verant-wortlichen Personen zufriedenstellend geklrt sind, kann der bergang zur Prozessvalidierung er-folgen. 5.3 Anforderungen an die Qualifizierung von bereits bestehenden Rumen, Gerten und Anlagen

    Fr bestehende Anlagen/Gerte sollen Nachweise fr die Funktion kritischer Bauteile vorhanden sein, die belegen, dass die kritischen Parameter innerhalb festgelegter Akzeptanzgrenzen eingehal-ten werden. Eine entsprechende berprfung kann z.B. auf Grundlage der vorliegenden Arbeits-, Prf-, Reinigungs- und Instandhaltungsanweisungen sowie der Logbcher und Herstellungsdoku-mentation erfolgen.

    6. Inspektion der Prozessvalidierung 6.1 Grundlagen der Prozessvalidierung: Prozessentwicklung/-optimierung

    Die Prozessvalidierung muss die kritischen Parameter, die die Produktqualitt bzw. Prozesssi-cherheit beeinflussen knnen, betrachten. Die Ermittlung kritischer Parameter ist bereits Bestand-

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    ffentlich

    teil der Entwicklungs- und Optimierungsphasen1 des Prozesses. In diesen Phasen soll die Herstel-lungsmethode begrndet werden und berprft werden, welche Inprozesskontrollen erforderlich sind. Eine erste berprfung der Geeignetheit des Verfahrens und seiner Inprozesskontrollen soll in frher Entwicklungsphase durch die Herstellung von Chargen im Labormastab (Einhundertstel bis Eintausendstel der spteren Handelsgre) erfolgen. Im Rahmen der Prozessoptimierungsphase werden dann sogenannte Pilotchargen hergestellt, die mindestens 10% des Umfanges der spte-ren Handelschargen betragen sollen. Der bergang vom Labormastab ber die Pilotchargengr-e zum Handelsmastab (scale-up) soll belegen, dass eine Vergrerung des Chargenumfanges ohne Beeintrchtigung der Produktqualitt mglich ist. Die hier gewonnenen Daten flieen mit in die Prozessvalidierung ein und sind dann ebenfalls Ge-genstand der behrdlichen Inspektion. Daher ist es erforderlich, dass die Entwicklung und Optimie-rung inkl. aller whrend dieser Phasen vollzogenen nderungen sorgfltig dokumentiert werden, damit die Erstellung des Prozessdesigns retrospektiv nachvollziehbar ist.2 6.2 Rahmenbedingungen

    Grundstzlich wird erwartet, dass der Hersteller alle relevanten Herstellungsverfahren vor dem erstmaligen Inverkehrbringen eines Produktes validiert hat. Der erforderliche Aufwand fr die Pro-zessvalidierung hngt von der Art des Herstellungsverfahrens und der Natur der Produkte ab. E-benso ist nach dem Verwendungszweck zu unterscheiden, z.B. ob die Daten fr die Zulassung ei-nes Arzneimittels mit neuem oder bekanntem Wirkstoff, fr die Besttigung einer durchgefhrten nderung oder fr eine routinemigen Revalidierung erhoben werden sollen. Prozessvalidierung ist integrierter Bestandteil des Qualittssicherungssystems des Herstellers. Ei-ne erfolgreiche Prozessvalidierung setzt die fr den Prozess notwendigen qualifizierten Rume und Einrichtungen und die relevanten Anweisungen, wie Wartungs- und Reinigungsplne, voraus. Der Prozess und, soweit zutreffend, die Spezifikationen der Produkte mssen vor Validierungsbeginn klar beschrieben sein (z.B. als Herstellungsanweisung). Die Prozessvalidierung soll so realittsnah (Herstellung unter Routinebedingungen) wie mglich erfolgen, d.h.: Verwendung unterschiedlicher Chargen von Ausgangsstofflieferanten, wenn dies auf die Pro-

    duktqualitt Einfluss hat

    Herstellung der Validierungschargen an unterschiedlichen Tagen bzw. in unterschiedlichen Ar-

    beitsschichten

    Verwendung der Routineproduktionsausrstung

    Herstellung von Validierungschargen im Handelsmastab durch Produktionsmitarbeiter (nicht

    Mitarbeiter der Entwicklungs- oder Technikabteilung!)

    1 Whrend in der Entwicklungsphase die Auswahl des Herstellungsverfahrens zu begrnden ist, soll die Optimierungsphase die Grenzen des Verfahrens ausloten und Chargenkonsistenz gewhrleisten. 2 Die Prozessvalidierung darf nicht zum Ausgleich einer fehlenden oder unzureichenden Prozessentwicklung und -optimierung miss-braucht werden. Es ist Aufgabe der Prozessvalidierung, die Geeignetheit des Prozessdesigns zu belegen, nicht das Design zu erstellen oder zu verbessern. Hufig setzt die Prozessvalidierung bereits beim "Upscaling", d.h. der Vergrerung der Chargengre vom Entwicklungsmastab auf Handelmastab, an. Bei der Herstellung dieser Validierungschargen, den sogenannten "consistency batches", sind erfahrungsgem immer noch nderungen an den Prozessparametern notwendig, insbesondere bei neuen Produkten oder Herstellungsverfahren. In solchen Fllen darf mit der Validierung erst begonnen werden, wenn das "Upscaling" erfolgreich be-endet ist bzw. das Design des Prozesses feststeht. Auf ein funktionierendes nderungskontrollverfahren ist zu achten.

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    6.3 Methoden/Vorgehensweisen

    6.3.1 Allgemeines

    Jede Validierung basiert auf einer statistischen Auswertung eines reprsentativen Datenbestandes. Der Inspektor soll die der Validierung zugrunde gelegten Daten verifizieren, d.h. sich von ihrer Voll-stndigkeit, Richtigkeit und bereinstimmung mit den Akzeptanzkriterien berzeugen. Es soll ber-prft werden, ob der Hersteller aus den gewonnenen Daten die richtigen Schlussfolgerungen gezo-gen hat. Diese berprfung sollte immer bei den Rohdaten beginnen, wobei alle Weiterverarbeitun-gen und bertragungen der Daten zu verfolgen sind.3 Unbefriedigende Validierungsergebnisse werden oft erhalten, weil die Variabilitt der Prozesspara-meter zu gro ist oder aufgetretene Fehler die Prozesssicherheit beeintrchtigen und damit die Qualitt des Produktes gefhrden. Die Ursachen dafr liegen in einer mangelhaften Optimierung des Prozesses bzw. in einem schlechten Prozessdesign selbst. Die bei der Prozessvalidierung angewandten Methoden mssen sich daher mit der statistischen Darstellung der Varianz des Pro-zesses und mglicher Fehler befassen. Die grundstzliche Vorgehensweise bei der Prozessvalidierung ist: A) Definiere das Ziel der Untersuchung inkl. der damit verbundenen Akzeptanzkriterien und lege

    fest, wie die Untersuchung durchzufhren ist (Validierungsplan, validation protocol). B) Gewinne ausreichende (statistisch signifikante!) und verlssliche (mit Hilfe justierter/kalibrierter

    Instrumente gewonnene!) Daten zum Nachweis, dass das Untersuchungsziel erreicht wurde. C) Bewerte die Ergebnisse und weise nach, dass sie auf die Routinebedingungen der Produktion

    bertragbar sind. (Validierungsbericht, validation report). Art und Umfang der Validierungsuntersuchungen sollen durch eine nachvollziehbare Risikoanalyse begrndet werden. Anwendungen der Fehlermglichkeits- und -einflussanalyse (FMEA-Analysen) sowie der HACCP-Analyse fr diesen Zweck sind in der Literatur beschrieben. Die Prozessvaldierung sollte sich nicht allein auf den Nachweis der Einhaltung von Produktspezifi-kationen beschrnken. Wichtig ist auch der Nachweis der Geeignetheit von Probenahmeverfah-ren4 und Inprozesskontrollen5 in Bezug auf deren Aussagekraft fr die Prozesssicherheit. ber die Validierungsuntersuchungen muss der Beweis gefhrt werden, dass die kritischen Pa-rameter innerhalb festgelegter Grenzen beherrscht werden. Diese Beweisfhrung kann u.a. durch statistische Untersuchung der relevanten Prozessparameter auf der Basis von Herstellungsdaten, z.B. durch die Bestimmung des Prozesskapazittsindexes (CpK) erfolgen. Die Berechnung des CpK setzt voraus, dass die zugrunde gelegten Daten einer Gauschen Normalverteilung fol-gen und randomisiert gewonnen wurden.6

    3 Zur Vermeidung von bertragungs- und Rechenfehlern sollte der Hersteller die Dokumentation immer von einer zweiten Person

    (Vier-Augen-Prinzip) kontrollieren lassen. Der Umgang des Herstellers mit abweichenden Ergebnissen (OOS) soll besonders ber-

    prft werden, z.B. wenn von fnf Validierungschargen nur drei in die abschlieende Dokumentation bernommen werden, weil zwei

    Chargen nicht spezifikationskonform waren.

    4 Art und Anzahl der Proben mssen eine fr den Prozess bzw. das Produkt reprsentative Aussage ermglichen. So lsst sich z.B.

    aus einem bestandenen Sterilittstest nach DAB nicht folgern, dass alle hergestellten Einheiten tatschlich steril sind oder bei der Herstellung aseptische Bedingungen herrschten. Hierzu ist der Stichprobenumfang zu gering bzw. mssten die Ergebnisse der Um-gebungskontrollen herangezogen werden. 5 Die Durchfhrung von Inprozesskontrollen setzt kalibrierte Mesysteme voraus, deren Standardmessabweichung der erlaubten

    Standardabweichung des zu messenden Parameters nicht berschreiten soll, um ein statistisch signifikantes Messergebnis zu erhal-ten. 6 Beispiele: Fr ein kritisches Qualittskriterium wie der Sterilitt wre ein CpK > 1,67 (Fehlerwahrscheinlichkeit < 1ppm) zu fordern,

    wohingegen bezglich des Fllvolumens eines Hustensaftes ein CpK von 1,0 - 1,33 ausreichend sein drfte. Fr die meisten Produk-

    te kann ein CpK > 1,33 (Wirkstoffgehalt) vorausgesetzt werden.

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    Die Durchfhrung von Challenge-Tests7 im Rahmen der Prozessvaldierung dient dem Nachweis, dass Fehler durch vorhandene (Kontroll)manahmen entdeckt und beseitigt oder verhindert wer-den. Es geht bei diesen Challengetests nicht darum, Fehlergrenzen (proven- acceptablerange, PAR) zu ermitteln. Die Ermittlung der Fehlergrenzen ist Gegenstand der Entwicklungsphase. Die Validierung wird aber unter Standardbedingungen durchgefhrt, nicht unter Extrembedingungen, die nicht der Realitt entsprechen. Challengetests unter Worst-case-Bedingungen bedeuten nicht, dass eine Anzahl Validierungschargen unter Bercksichtigung aller mglicher Kombinationen kriti-scher Parameter hergestellt werden mssen. (Bei nur fnf Parametern mit jeweils drei Testwerten bedeutet das die Herstellung von 35=243 Validierungschargen im Handelsmastab!). Es ist damit gemeint, dass als Ergebnis einer Risikobetrachtung die Standardbedingungen gewhlt werden, die unter Bercksichtigung aller Umstnde die ungnstigsten fr Prozess und Produkt darstellen. Jede Prozessvalidierung muss vollstndig und nachvollziehbar dokumentiert werden. nderungen oder Abweichungen im Testablauf mssen kommentiert werden. Gleiches gilt fr Chargen, deren Daten nicht bercksichtigt wurden. Es wird grundstzlich vorausgesetzt, dass die Prozessvalidierung vor der Herstellung des Arznei-mittels abgeschlossen ist (Prospektive Validierung). In Ausnahmefllen kann es erforderlich sein, den Prozess whrend der Routineherstellung zu validieren (Begleitende Validierung). Auch bereits bestehende Prozesse mssen validiert werden (Retrospektive Validierung). 6.3.2 Prospektive Validierung

    Zur Besttigung einer ordnungsgemen prospektiven Validierung wird die Herstellung von drei aufeinanderfolgenden spezifikationskonformen Chargen erwartet. Die Chargengre soll dem sp-teren Handelsmastab entsprechen. Die Untersuchung an kleineren Validierungschargen8 muss der Hersteller begrnden und gleichzeitig nachweisen, dass die Ergebnisse auf den Handelsma-stab bertragbar sind. Whrend der Herstellung der Chargen sollen auf unterschiedlichen Herstel-lungsstufen intensive Qualittskontrollen des Produktes durchgefhrt werden. Die prospektive Vali-dierung ist durch einen Validierungsplan und einen Validierungsbericht zu dokumentieren (vgl. 3.5 Dokumentation). 6.3.3 Begleitende Validierung

    Die Validierung soll vor Beginn der Routineherstellung abgeschlossen sein. Von diesem Prinzip soll nur in begrndeten Ausnahmefllen abgewichen werden. Fr die Durchfhrung und Dokumentation der begleitenden Validierung gelten die gleichen Anforderungen wie fr die prospektive Validierung. 6.3.4 Retrospektive Validierung

    Bereits bestehende Prozesse, die noch nicht prospektiv oder begleitend validiert wurden, knnen auf der Basis historischer Herstellungsdaten retrospektiv validiert werden. Diese Daten mssen ei-ne Auswertung in Bezug auf die Prozesssicherheit innerhalb festzulegender Akzeptanzkriterien ermglichen. Als Quellen kommen u.a. in Betracht: Herstellungsprotokolle inkl. der Ergebnisse der Inprozesskontrollen

    Gertelogbcher (Maschineneinstellungen!)

    Ergebnisse der Qualittskontrolle

    Stabilittsdaten

    7 z.B. Fllmengenkontrolle von Dragees in Tiefziehblistern ber Kameras: Das System wird mit absichtlich unter- und berfllten

    Blistern konfrontiert und muss diese erkennen. 8 z.B. bei sehr kostspieligen Ausgangsstoffen

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    Ergebnisse der Umgebungskontrollen

    Trendanalysen

    Die retrospektive Validierung ist nur dann akzeptabel, wenn der zugrunde gelegte Datensatz aus-reichend gro (10-30 Chargen) ist und im betrachteten Zeitraum keine nderungen am Prozess, der Produktzusammensetzung oder der Ausrstung vorgenommen wurden. Fr die Dokumentation der retrospektiven Prozessvalidierung sind analog der prospektiven Pro-zessvalidierung Validierungsplan und Validierungsbericht zu erstellen. 6.4 Dokumentation

    6.4.1 Validierungsplan

    Vor Beginn der Prozessvalidierung ist ein Validierungsplan zu erstellen, der mindestens folgende Punkte bercksichtigen soll: A) Angaben zum Produkt Spezifikationen des zu untersuchenden Produktes

    zu untersuchende Produkteigenschaften inkl. der analytischen Methoden

    Angaben zur Verpackung

    B) Angaben zum Prozess Beschreibung des Prozesses (Herstellungsanweisung) inkl. Flieschema

    Risikoanalyse und zu untersuchende kritische Parameter

    C) Angaben zu Rumen und Einrichtungen Zuordnung zu den Rumen und Einrichtungen, die verwendet werden sollen

    Status der Kalibrierung (Verweis auf entsprechende Dokumentation)

    Hygienestatus

    D) Angaben zur Prozessvalidierung Beschreibung durchzufhrender Tests

    Angaben zum Probenzug (Art, Ort, Zeitpunkt, Anzahl)

    Akzeptanzkriterien

    Zeitplan

    Verantwortlichkeiten

    Angaben zur Aufzeichnung und Auswertung der Ergebnisse inkl. der anzuwendenden statistischen Methoden 6.4.2 Validierungsbericht

    Die Prozessvalidierung ist in einem Validierungsbericht vollstndig zu dokumentieren, der min-destens folgende Punkte beinhaltet: Herstellungsprotokoll inkl. der Ergebnisse der Inprozesskontrollen

    Ergebnisse der durchgefhrten Validierungstests inkl. festgestellter Abweichungen

    Aus- und Bewertung der Validierung inkl. Schlussfolgerungen fr die Routineherstellung, die

    nderungskontrolle und die Revalidierung

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    6.5 Revalidierung

    Der Hersteller soll ber den Validierungsrahmenplan (VMP) sicherstellen, dass Prozesse in regel-migen Abstnden revalidiert werden. Er hat im Rahmen seines nderungskontrollsystems ei-genverantwortlich alle nderungen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Produktqualitt oder Pro-zesssicherheit zu bewerten und ggf. eine Revalidierung durchzufhren. Prozesse sollten periodisch bewertet werden, ob sie sich noch in einem validierten Status befin-den. Wenn in einem betrachteten Zeitraum keine kritischen nderungen an einem Prozess durch-gefhrt wurden, kann eine Aus- und Bewertung von Prozess- und Produktdaten dieses Zeitraumes als Revalidierung des Prozesses akzeptiert werden. Darber hinaus kann eine Revalidierung z.B. nach folgenden nderungen erforderlich sein: nderungen der Produktzusammensetzung

    nderung des Verpackungsmaterials (z.B. Glas gegen Kunststoff)

    nderungen in der Herkunft der Ausgangsstoffe

    nderungen des Prozessablaufs

    Erweiterung der Akzeptanzkriterien kritischer Prozessparameter

    nderungen der Ausrstung und Versorgungssysteme

    Wechsel der Herstellungssttte

    Diese Aufzhlung ist nicht abschlieend.

    7. Inspektion der Reinigungsvalidierung 7.1 Anlagendesign

    Bereits in der Planung der Produktionsanlagen ist zu bercksichtigen, dass eine effektive Reinigung mglich sein muss. Eine Anlage muss so konstruiert sein, dass die produktberhrenden Teile fr das Reinigungsmittel angemessen zugnglich und nach Reinigung leicht zu trocknen sind. Hierbei sind die speziellen Anforderungen abzuwgen, die sich aus Produkt (z.B. chemisch-physikalische Eigenschaften) und Anlagen (Aufbau: z.B. Rohrleitungssysteme, Ansatzbehlter, Rundlufer, Siebe, Pressen, Dichtungen, Eigenschaften: z.B. Rauhigkeit) ergeben. 7.2 Reinigungsverfahren

    Fr alle Anlagen sollen Reinigungsverfahren festgelegt werden. Dabei sind mindestens folgende Punkte schriftlich zu regeln:

    Verantwortlichkeiten fr die Durchfhrung und berwachung der Reinigung,

    zu reinigende Anlagenteile,

    Anwendungsbereiche des Reinigungsverfahrens: z.B. wasser- oder nicht wasserlsliche Produktrckstnde, Reinigung zwischen gleichartigen oder verschiedenen Produkten,

    Reinigungsmittel und Hilfsmittel (z.B. Brsten, Vliese, Pumpen),

    Reinigungs- und Einwirkzeiten,

    Art und Zeitdauer der Trocknung nach der Reinigung,

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    Schutz vor ueren Einflssen nach der Reinigung (z.B. Abdecken durch Hauben),

    maximal zulssige Standzeiten: Produktionsende-Reinigungsbeginn bzw. Reinigungsende-Produktionsbeginn,

    Hinweise zur eventuellen Nachreinigung,

    Dokumentation der Reinigung.

    Fr automatisierte Reinigungsverfahren (z.B. CIP-Systeme) sind die Verfahrensparameter festzu-legen. Die verantwortlichen Mitarbeiter sind ber die Reinigungsanweisungen zu schulen. Die Anweisun-gen mssen vor Ort zur Verfgung stehen. 7.3 Risikoanalyse

    Voraussetzung fr die Risikoanalyse ist ein festgelegtes Reinigungsverfahren mit definiertem Rei-nigungsziel (Akzeptanzkriterien). Sie soll den Einfluss von produkt-, anlagen- und Prozessbezoge-nen Parametern auf das Reinigungsziel bewerten:

    produktbezogene Parameter

    Lslichkeiten von Inhaltsstoffen (inkl. Abbauprodukten aus der Herstellung)

    Neigung des Produktes zur Bildung von Verkrustungen

    Farbe

    anlagenbezogene Parameter

    Zugnglichkeit produktberhrender Oberflchen (Abwesenheit von Totstellen)

    Adsorptions- und Absorptionsphnomene an Oberflchen

    Parameter des Reinigungsverfahrens

    CIP-Verfahrensparameter (z.B. Temperatur, Sprhdruck, Zeit)

    Variablen manueller Reinigungsverfahren (z.B. Reinigungsdruck, Geschwindigkeit, Reihen-folgen)

    Diese Aufzhlung ist nicht abschlieend. Als Ergebnis der Risikoanalyse ist es zulssig, Anlagen mit vergleichbarem Design und Produkte mit vergleichbaren chemisch-physikalischen Eigenschaften jeweils in Gruppen zusammenzufas-sen und nach dem worst-case-Prinzip einen Vertreter je Gruppe als Validierungsobjekt zu bestim-men. Diese Auswahl ist zu begrnden und zu dokumentieren.

    7.4 Akzeptanzkriterien

    Vor Beginn der Validierung sind Akzeptanzkriterien zu definieren. Dabei mssen fr folgende Pa-rameter Grenzwerte festgelegt werden: Rckstnde aus dem Vorprodukt

    Rckstnde der Reinigungsmittel

    Mikrobiologischer Status

    7.4.1 Rckstnde aus dem Vorprodukt

    Akzeptanzkriterien fr die Rckstandsmenge aus dem Vorprodukt knnen mit verschiedenen Me-thoden festgelegt werden.

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    Dosiskriterium: Es darf nicht mehr als ein Tausendstel (1/1000) der therapeutischen Ein-

    zeltagesdosis des Vorproduktes als Rckstand in der maximalen therapeutischen Einzeltagesdo-

    sis des Folgeproduktes zu finden sein.

    Mengenkriterium: Es drfen nicht mehr als 10 ppm des Wirkstoffs des Vorproduktes im

    Folgeprodukt enthalten sein.

    Sichtbare Reinheit (Visually Clean-Kriterium): Die Oberflche der Anlage muss nach

    der Reinigung sichtbar sauber sein. Feststoffe auf Oberflchen sind bis zu einer gewissen flchen-

    bezogenen Konzentration [g/cm] erkennbar. Die Festlegung des Grenzwertes durch den Herstel-

    ler muss nachvollziehbar sein.

    Es werden Werte nach allen drei Methoden ermittelt. Der niedrigste Wert wird als Akzeptanzkriteri-um ausgewhlt. 7.4.2 Rckstnde der Reinigungsmittel

    Akzeptanzkriterium ist die maximal tolerierbare Verschleppung (maximal acceptable carry over, MACO) eines definierten Tensids in die Charge des Folgeprodukts: Hufig ist die genaue Zusammensetzung des Reinigungsmittels dem Anwender nicht bekannt, da diese vom Hersteller des Reinigungsmittels geheim gehalten wird. In diesen Fllen soll der Inhalts-stoff mit der hchsten Toxizitt als Leitsubstanz inkl. seines LD50-Wertes [mg/kg Krpergewicht] benannt werden. Man geht davon aus, dass bei 5/10000 der LD50-Dosis/Tag toxische Effekte nicht mehr zu beobachten sind. Aus der LD50 lt sich demnach ein NOEL (no observed effect level) ableiten: NOEL = LD50 x 0,0005 [mg Tensid/kg Krpergewicht/Tag] Die maximal tolerierbare tgliche Einnahmemenge (acceptable daily intake, ADI) in peroralen Zube-reitungen betrgt aus Sicherheitsgrnden um 1/1000 des NOEL-Wertes: ADI = 0,001 x NOEL [mg Tensid/kg Krpergewicht/Tag] Der ADI-Wert bestimmt die Hhe der MACO des Tensides in die Charge des Folgeproduktes:

    7.4.3 Mikrobiologischer Status

    Fr die produktberhrenden Oberflchen sind Herstellerseits Grenzwerte [KBE/cm Oberflche] festzulegen. 7.5 berprfung des Reinigungserfolgs: Probenahme

    Zwei Methoden der Probenahme sind je nach Anlage und Produkt blich:

    Die direkte Probenahme (Swab-Test) und

    die indirekte Probenahme (Rinse-Test).

    Neben der Methode der Probenahme ist auch ihr Zeitpunkt von erheblicher Bedeutung fr ihre Aus-sagekraft. Dies gilt insbesondere fr solche Reinigungsverfahren, die in mehreren Stufen durchge-fhrt werden. Die Probenahme soll sicherstellen, dass die Effektivitt jeder Reinigungsstufe nach-gewiesen wird.

    ]mg[ ktesFolgeprodu des Tagesdosis maximale

    ktesFolgeprodu des eChargengr x ADI=MACO

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    Nach ungengenden Trocknungsvorgngen kann es zu vermehrtem Keimwachstum auf der Anla-ge kommen. Auch hierbei ist der Zeitpunkt der Probenahme fr die Bestimmung der Oberflchen-keimzahl entscheidend. Die nach der Probenahme durchzufhrende quantitative Bestimmung der Rckstnde setzt vali-dierte analytische Methoden voraus. Die Produktion einer Placebo-Charge zum Nachweis von Rckstnden im Folgeprodukt ist als ausschlieliche Methode nicht akzeptabel:

    Es ist nicht gewhrleistet, dass alle Rckstnde von der Anlagenoberflche auf die Placebo-Charge bertragen werden.

    Rckstnde verteilen sich im allgemeinen nicht gleichmig auf die Charge.

    Die Verdnnung der Rckstnde in der Placebo-Charge kann zu analytischen Problemen fhren.

    7.5.1 Direkte Probenahme (Swab-Test)

    Diese Methode ist generell geeignet, wenn die Anlagenteile wie Rhrwerke, Abstreifer, Stempel etc. zugnglich sind. Mit einem geeigneten Material (z.B. Watte, Filtermaterial, Verbandstoff) wird eine definierte Oberflche (z.B. 10 x 10 [cm]), mit einem fr die nachzuweisende Substanz geeigneten Lsungsmittel abgerieben. Nach Extraktion kann der Rckstand, bezogen auf eine bestimmte O-berflche, berechnet werden. Der Vorteil der Methode ist, dass auch schwerlsliche Rckstnde, wie Verkrustungen, erfasst werden. Die Nachteile liegen in ihrer geringen Reproduzierbarkeit. Das die Probenahme durchfh-rende Personal muss gut in die Technik eingewiesen werden, um die individuellen Einflussmglich-keiten auf die Methode zu minimieren. Das Verfahren ist in einer Anweisung exakt zu beschreiben. 7.5.2 indirekte Probenahme (Rinse-Test)

    Diese Methode ist besonders geeignet fr nicht gut zugngliche Oberflchen, z. B. Ventile oder lange Leitungen. Voraussetzungen sind, dass sich das Produkt im Splmedium gut lst (Lslich-keitsuntersuchungen!) und die Anlagenoberflche mit dem Splmedium vollstndig benetzbar ist. Wenn nicht oder nicht ausreichend benetzbare Oberflchen (z.B. Flansche, Gewinde, Schwei-nhte und Totstellen) nicht auszuschlieen sind, kann aus der Abwesenheit von Rckstnden im letzten Splmedium nicht zwingend geschlossen werden, dass die Anlagenoberflche frei von Pro-duktresten ist. 7.6 Dokumentation

    7.6.1 Validierungsplan

    Vor jeder Reinigungsvalidierung ist ein Validierungsplan zu erstellen, der mindestens folgende Punkte enthalten soll: Beschreibung des Reinigungsverfahrens oder entsprechender Querverweis

    Validierungsumfang (z.B. Produkt- und Anlagengruppen)

    Akzeptanzkriterien

    Probenahmeverfahren

    berprfung von Zeitparametern (z.B. Standzeiten, Einwirkzeiten, Trocknungszeiten)

    Zeitplan fr die Validierung

    Festlegung des erforderlichen Aufwandes (z.B. Personal, Material)

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    mitgeltende Anweisungen

    Anforderungen an die Dokumentation

    7.6.2 Validierungsbericht

    Die Ergebnisse der Reinigungsvalidierung sind in einem Validierungsbericht zu dokumentieren. Der Bericht soll mindestens enthalten: Ergebnisse der durchgefhrten Validierungsuntersuchungen

    Bewertung der Untersuchungsergebnisse

    Konsequenzen aus der Bewertung

    bei erfolgreicher Validierung: formelle Freigabe des Reinigungsverfahrens durch den Ver-antwortlichen

    7.7 Revalidierung

    Revalidierungen sind regelmig durchzufhren. nderungen des Reinigungsverfahrens (z.B. Zu-sammensetzung des Reinigungsmittels) sowie der zu reinigenden Anlagen sind hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf den Validierungsstatus zu bewerten. Ggf. ist eine erneute Validierung durchzu-fhren. 8. Inspektion der Validierung analytischer Methoden 8.1 Allgemeine Anforderungen

    Prfverfahren mssen dem Stand der Technik entsprechen. Sie sind genau zu beschreiben und mssen vor der vorgesehenen Anwendung validiert sein. Ein im Arzneibuch beschriebenes Prfverfahren fr eine Substanz darf durch ein anderes Prfver-fahren ersetzt werden. Es ist jedoch sicherzustellen, dass auch mit dem neuen Prfverfahren ein-deutig entschieden werden kann, ob die Substanz den Anforderungen des Arzneibuchs entspre-chen wrde, wenn die offiziellen Methoden angewendet wrden. Gefordert werden ein Validierungsplan und ein Validierungsbericht fr jedes Verfahren. 8.2 Akzeptanzkriterien

    Aufgrund der unterschiedlichen Problemstellungen (Matrix, Aufarbeitung, Wirkstoffgehalt) gelten die nachfolgend genannten Anforderungen an Kenngrssen analytischer Methoden als Richtwerte. Bei Prfmethoden von zugelassenen Fertigarzneimitteln ist als Akzeptanzkriterium die Spezifikati-on, welche die zustndige Behrde im Rahmen des Zulassungsverfahrens akzeptiert hat, zugrun-dezulegen. 8.3 Musterziehung

    Die Entnahme von Prfmustern muss nach einer schriftlichen Anweisung erfolgen. Hierin ist die Art der Musterziehung sowie die Menge des Probenmaterials festzulegen. Zu beachten ist bei der Mus-terziehung: Die Probenmenge muss in einem reprsentativen Verhltnis zur Chargengrsse stehen.

    Die Art des Probenmaterials (mgliche Inhomogenitt) muss bercksichtigt werden.

    Die Menge der Probe muss fr die Analytik ausreichend sein.

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    Bei der Probenziehung muss eine Kontaminationsgefahr mglichst ausgeschlossen werden

    (gilt sowohl fr die Probe als auch fr das Gebinde, das bei der Probenahme verletzt wurde).

    Gebinde, aus denen Proben entnommen wurden, mssen entsprechend gekennzeichnet wer-

    den.

    8.4 Validierungsumfang

    8.4.1 Tabellarische bersichten

    Nachstehende Tabellen 1 u. 2 geben an, welche analytischen Kenngrssen in Abhngigkeit der A-nalysenmethode (Tabelle 1) sowie des Probenmaterials u. Untersuchungsziels (Tabelle 2) bei den einzelnen Prfmethoden relevant sind. Werden bei der Validierung einer Prfmethode weniger analytische Kenngrssen spezifiziert, muss dies angemessen begrndet werden. Tabelle 1; analytische Kenngrssen in Abhngigkeit von Analysenmethoden Kenngrsse HPLC GC bzw.

    GC/MS DC Kapillarelek-

    trophorese (CE)

    UV-Spek-tro-

    skopie

    AAS Titri-metr. Verf.

    Linearitt ja ja ggf. ja ggf. ja ja Lin. Bereich ja ja