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Evaluation eines hepatischen Perfusionsindex

zur Früherkennung vonTumorrezidiven nach RFA und

Erkennung von Leber-Malignomen bei Leberzirrhose

Von der Medizinischen Fakultät

der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen

zur Erlangung des akademischen Grades

einer Doktorin der Medizin

genehmigte Dissertation

vorgelegt von

Sara Schreiber geb. Kashefipour

aus

Aachen

Berichter: Herr Professor

Dr.med. Andreas Mahnken

Herr Universitätsprofessor

Dr.med. Christian Trautwein

Tag der mündlichen Prüfung: 22. Dezember 2009

Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.

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Meine Arbeit widme ich meiner Tochter Kiana Rita

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Inhaltsverzeichnis

1 EINLEITUNG......................................................................................................... 1

2 METHODEN DER LEBERTUMOR-DETEKTION.......................................... 4

2.1 KONTRASTMITTELUNTERSTÜTZE COMPUTERTOMOGRAPHIE .............................. 6

2.1.1 Technische Grundlagen der Computertomographie .............................................................. 6

2.1.2 Computertomographie der Leber ........................................................................................ 11

2.1.3 Prinzip der Kontraststeigerung ............................................................................................ 15

2.1.4 Grundlagen der Kontrastmittelgabe..................................................................................... 17

2.1.5 Applikationsverfahren und Injektionsprotokolle ................................................................. 18

2.2 KONTRASTMITTELVERSTÄRKTE SONOGRAPHIE................................................ 19

2.3 KONTRASTMITTELVERSTÄRKTE MRT.............................................................. 21

2.4 PET/CT- DIAGNOSTIK ..................................................................................... 22

2.5 PERFUSIONS- DIAGNOSTIK ............................................................................... 23

2.5.1 Grundlagen der Leberperfusion........................................................................................... 24

2.5.2 Perfusions-CT...................................................................................................................... 26

2.5.3 Der Leberperfusionsindex (HPI) ......................................................................................... 28

3 THERAPIEVERFAHREN .................................................................................. 30

3.1 LOKALABLATIVE VERFAHREN.......................................................................... 30

3.1.1 Radiofrequenzablation (RFA) ............................................................................................. 32

3.1.2 Transarterielle Chemoembolisation (TACE)....................................................................... 36

3.1.3 Perkutane Alkoholinstallation (PEI).................................................................................... 37

4 MATERIAL UND METHODEN........................................................................ 38

4.1 PATIENTENKOLLEKTIV UND DATENERHEBUNG ................................................ 38

4.2 EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN .................................................................... 40

4.3 DATENSCHUTZ ................................................................................................. 41

4.4 CT-UNTERSUCHUNGSPROTOKOLL.................................................................... 41

4.5 BEARBEITUNG UND AUSWERTUNG DER DATEN................................................ 42

5 ERGEBNISSE....................................................................................................... 51

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5.1 LEBERMETASTASEN.......................................................................................... 51

5.1.1 Lebermetastasen-Diagnostik ................................................................................................51

5.1.2 Lebermetastasen-Rezidivdiagnostik.....................................................................................56

5.1.3 Tumordifferenzierung ..........................................................................................................65

5.1.4 Lebermetastasenverteilung...................................................................................................67

5.2 HCC UND LEBERZIRRHOSE............................................................................... 67

5.2.1 HCC-Diagnostik in Leberzirrhosen......................................................................................67

5.2.2 Leberzirrhose-Diagnostik.....................................................................................................72

6 DISKUSSION........................................................................................................ 74

6.1.1 Lebermetastasen...................................................................................................................75

6.1.2 HCC und Leberzirrhose .......................................................................................................81

7 ZUSAMMENFASSUNG ...................................................................................... 85

8 LITERATURVERZEICHNIS............................................................................. 87

9 ANHANG............................................................................................................... 94

9.1 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS .............................................................................. 94

9.2 PHYSIKALISCHE EINHEITEN .............................................................................. 95

9.3 ABBILDUNGSVERZEICHNIS ............................................................................... 96

9.4 TABELLENVERZEICHNIS.................................................................................... 98

9.5 FORMELVERZEICHNIS ....................................................................................... 99

9.6 GLOSSAR .......................................................................................................... 99

9.7 DANKSAGUNG ................................................................................................ 101

9.8 ERKLÄRUNG ................................................................................................... 102

LEBENSLAUF ........................................................................................................... 103

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1 Einleitung

Lebermetastasen sind die weltweit häufigsten bösartigen Lebertumore. In bis zu

60 % der Fälle kommt es im Verlauf einer malignen Erkrankung, unabhängig von

deren Ätiologie, zur Metastasierung in die Leber. Womit die Leber nach den Lymph-

knoten an Platz zwei der Manifestationsstellen für Metastasen steht. Die chirurgische

Resektion stellt als kurative Therapieform den Goldstandard dar [21, 23]. Allerdings

sind trotz Optimierung operativer Techniken und Verbesserungen im perioperativen

Management, nur 20 % der Patienten für einen chirurgischen Eingriff geeignet [22,

125]. In neuster Zeit haben ablative Techniken, allen voran die Radiofrequenzablati-

on (RFA), immer mehr an Bedeutung gewonnen. Dieses effektive thermoablative

Verfahren, welches sich durch eine niedrige Komplikationsrate bei relativ einfacher

Handhabe auszeichnet, zeigt über den palliativen Einsatz hinaus bei einigen Patien-

ten auch kurative Ansätze [19]. Aufgrund der unzureichenden Datenlage ist eine

fundierte Beurteilung zur Stellung der RFA in der Therapie maligner Leberläsionen

bisher noch nicht möglich [110]. Leider finden sich sowohl nach chirurgischen Re-

sektionen, als auch nach ablativen Therapieverfahren hohe Rezidivraten [54, 108].

Die Anforderungen besonders im Bezug auf bildgebende Rezidivdiagnostik sind

demnach hoch. Bisher konnten Leberläsionen ab einer Größe von ca. 10 mm detek-

tiert werden [13, 88]. Läsionen unterhalb dieses Schwellenwertes, so genannte Mik-

rometastasen, entgehen den meisten bildgebenden Verfahren bzw. können lediglich

mit stark abnehmender Spezifität detektiert werden. Alleinig invasive Methoden wie

die interventionelle CT-Arterioportograhie (CT-AP) und die intraoperative Sonogra-

phie (IOUS), welche präoperativer Diagnostik vorbehalten sind, konnten bisher Le-

berläsionen unter 10 mm erfolgreich detektieren [16, 17]. Gerade okkulte Mikrome-

tastasen führen jedoch zu einem Krankheitsprogress. Ergebnisse histopathologischer

Studien zeigten auf, dass auf jede Metastase über 1 cm, eine bis vier weitere Metas-

tasen unter 1cm kommen.

Nur eine frühzeitige und möglichst exakte Ausbreitungsdiagnostik ermöglicht dem

Patienten die Chance auf eine effektive Therapie und damit verbunden eine Lebens-

verlängerung bzw. eine Optimierung der Lebensqualität [20].

Neben den Lebermetastasen, zählt das Hepatocelluläre Carcinom (HCC) zu den

wichtigsten malignen Lebertumoren. Es entwickelt sich in den meisten Fällen auf

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dem Boden einer zirrhotisch umgebauten Leber. Die Inzidenz des HCC weist einen

stetigen Anstieg auf. Weltweit ist es der fünfthäufigste maligne Tumor [45].

Die chirurgische Resektion ist auch hier, neben der orthotropen Lebertransplantation

als ultima ratio, das einzige kurative Therapieverfahren. Die frühstmögliche Diagno-

se, vor allem kleiner Tumore (< 2 cm), ist von maßgeblicher Wichtigkeit. Eine zir-

rhotisch umgebaute Leber erschwert jedoch die Detektion primärer Lebertumore. So

weisen kleine HCCs meist kein typisches Kontrastmittelverhalten auf und können so

nur schwer von Regeneratknoten unterschieden werden [25, 47].

Ein viel versprechendes Verfahren in der Detektion von Leberläsionen ist die so ge-

nannte funktionelle Perfusions-Diagnostik. Bekannt ist die Veränderung der dualen

Leberperfusion bei Makrometastasen [58, 59]. Basierend auf klinischen Studien von

Platt et al. (1997) führen zudem auch schon kleinste maligne Leberläsionen und bis

dato nicht per Computertomographie (CT) visualisierbare okkulte Metastasen zu

einer Perfusionsveränderung der Blutversorgung der Leber [1, 2]. Dieses Phänomen

wurde sowohl mittels unterschiedlicher dynamischer bildgebender Verfahren, als

auch in mehreren Tierversuchen verifiziert [57, 94, 95]. Zeigen ein Großteil hepati-

scher Metastasen eine vermehrte arterielle Versorgung, so weist in Analogie auch

eine Leber mit Metastasen eine erhöhte arterielle Perfusion auf [1, 2, 24]. Perfusi-

onsverschiebungen konnten auch bei Leberzirrhose sowie bei primären Lebertumo-

ren wie dem HCC nachgewiesen werden [56, 80, 81].

Einer funktionellen Diagnostik, welche additiv zu morphologischen Gesichtspunkten

frühzeitig tumoröse und zirrhotische Leberveränderungen erkennen lassen könnte,

käme eine große Bedeutung zu und würde einen Fortschritt in der CT-Diagnostik

pathologischer Leberveränderungen darstellen. Die Aussagekraft bisheriger Resultate

ist jedoch limitiert durch den variablen nicht standardisierten Einsatz unterschiedli-

cher Untersuchungsverfahren. Zudem steht die Erhebung eines diagnostisch nutzba-

ren Referenzbereiches bzw. Grenzwertes aus, welcher einen Hinweis auf mögliche

Leberpathologien geben könnte.

Mit Hilfe schneller Spiral-CT in Kombination mit neuesten Software-Programmen

ist es heute möglich, eine standardisierte kontrastmittelunterstürtzte Mehrphasenun-

tersuchung der Leber durchzuführen, welche die Vorteile der Computertomographie

mit einer möglichst geringen Belastung für den Patienten vereint. Ausgehend von

diesem Wissen wurde eine Software entwickelt, mit deren Hilfe es möglich ist, Ver-

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schiebung zwischen arterieller und venöser Perfusion aus einer CT-

Mehrphasenuntersuchung der gesamten Leber zu erfassen. Dies ist sowohl mittels

eines Parameters (Hepatischer Perfusionsindex = HPI) quantifizierbar, als auch mit

Hilfe einer Farbkarte visualisierbar.

Im Rahmen dieser Arbeit sollen diese in einem Software Prototyp (HepaCare®, Sie-

mens Solution Erlangen, Deutschland) integrierten Funktionen im Hinblick auf die

Diagnostik pathologischer Veränderungen der Leber untersucht werden. Der erste

Teil der Studie befasst sich mit der Evaluation des HPI zur Detektion radiologisch

gesicherter Metastasen, sowie mit der Aussagekraft hinsichtlich einer weiteren Tu-

mordifferenzierung. Zudem wird die Möglichkeit der frühzeitigen Detektion von

Tumorrezidiven nach RFA bewertet. Im zweiten Teil wird die Möglichkeit der Soft-

ware sowohl im Hinblick auf die Detektion von primären Lebertumoren in zirrho-

tisch umgebauten Lebern als auch in der Diagnostik der Leberzirrhose beurteilt.

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2 Methoden der Lebertumor-Detektion

Die Leber bietet mit ihren gefensterten Basalmembranen, humoralen lokalen Wachs-

tumsfaktoren und einem Perfusionanteil von 25 % des Herzzeitvolumens optimale

Bedingungen für eine metastatische Absiedlung von Tumoren.

Metastasen der Leber kommen 30-40 mal häufiger vor als primäre Lebertumore. In

den überwiegenden Fällen handelt es sich um hämatogene Absiedlungen von meist

colorektalen Carcinomen [19]. Seltener finden sich Filiaen von Mamma-, Bronchial-,

Nieren- oder Keimzelltumoren. Auch die lymphogene Metastasierung und die direk-

te Infiltration durch nahe liegende parenchymatöse Organe wie Magen oder Pankreas

sind möglich. Trotz der seit Jahren zu beobachtenden Inzidenzabnahme, steht das

colorektale-Carcinom sowohl bei der Frau, als auch beim Mann weiterhin an dritter

Stelle der häufigsten malignen Tumore [44]. 10-25 % der Patienten weisen zum

Zeitpunkt der Erstdiagnose Kolon-Carcinom bereits Lebermetastasen auf, weitere

20-50 % entwickeln diese im späteren Verlauf der Erkrankung.

Primäre Lebertumore wie das HCC haben in der westlichen Welt eine weit weniger

große Bedeutung. Doch ist eine Inzidenzzunahme zu verzeichnen. In über 80 % der

Fälle entsteht das HCC auf dem Boden einer Leberzirrhose. Das größte HCC-Risiko

haben Patienten mit einer chronischer Hepatitis B oder C oder einer unbehandelter

Hämatochromatose.

Zur genauen Beurteilung fokaler Leberraumforderungen sind in der Regel mehrere

Untersuchungen mit unterschiedlichen bildgebenden Verfahren notwendig. Hierfür

stehen eine Reihe invasiver und nicht invasiver Methoden zur Verfügung. In Zeiten

der DRGs (Diagnosis Releated Group) und aufgrund der Vielzahl diagnostischer

Möglichkeiten ist ein zweckmäßiges und rationelles diagnostisches Vorgehen von

Nöten. Für das Ergebnis sind sowohl die Erfahrung des Untersuchers, das gewählte

Untersuchungsverfahrens sowie die Eignung des Patienten für das jeweilige Verfah-

ren bedeutsam. Zudem spielt der Durchmesser der Leberläsion eine entscheidende

Rolle. Ergebnisse variieren diesbezüglich von Studie zu Studie. Erschwert wird die

Detektion durch die große morphologische Variabilität der fokalen Leberläsionen.

Bei Verdacht auf Leberläsionen ist die Ultraschalluntersuchung als Eingangsunter-

suchung nach wie vor Methode der ersten Wahl. Doch ist die konventionelle Sono-

graphie in der Detektion und Differenzierung von malignen Lebertumoren, sowohl in

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punkto Sensitivität als auch Spezifität, der CT und der Magnetresonanztomographie

(MRT) unterlegen [35]. In 40 % der Fälle kann die fokale Leberläsion mittels kon-

ventioneller Sonographie nicht eindeutig zugeordnet werden, wodurch weitere dia-

gnostische Schritte notwendig gemacht werden. Das Standardverfahren sowohl zur

Klassifizierung als auch zum Nachweis lokaler Leberläsionen ist nach heutigem

Stand der Dinge die 3-Phasen-Spiral-CT mittels Multidetektorenspiral-CT [69]. Neu-

este Untersuchungen mittels Total-liver-perfusion CT und 3-D-Bild-Darstellung un-

terscheiden 12 unterschiedliche Perfusionsphasen. Sie scheinen der 3 Phasen Unter-

suchung im Hinblick auf Sensitivität und Spezifität in der Metastasendiagnostik ü-

berlegen [55]. Die Detektion mittels MRT zeigt ebenfalls exzellente Resultate, doch

ist ihr Einsatz aufgrund der höheren Kosten weit weniger verbreitet.

Laut der Leitlinien der deutschen Krebsgesellschaft gehört die Spiral-CT neben der

Sonographie des Abdomens zu den „notwendigen Untersuchungen der Leber“ bei

Verdacht auf bzw. bei nachgewiesenen Lebermetastasen. Bei diskrepantem Befund

der erstgenannten Untersuchungen oder bei Kontrastmittelunverträglichkeit sollte

eine MRT erfolgen. Im Einzelfall nützlich zur Differenzierung unklarer Raumforde-

rungen ist die Bildgebung mittels Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissions-

Tomographie (FDG-PET). Besteht nach Abschluss der nicht invasiven Diagnostik

eine erhebliche diagnostische Unsicherheit und ist eine nicht-chirurgische Behand-

lung geplant, ist eine vorherige zytologisch-histologische Diagnostik erforderlich

[18]. Die Sensitivität zum Nachweis von Makrometastasen der Leber liegt für die

perkutane Sonographie bei ca. 55 %, für die CT zwischen 65-72 %, für die MRT bei

ca. 76 %, für die kontratmittelverstärkte MRT bei ca. 95% und für die FDG-PET

zwischen 90-95 % [29, 99, 102].

Trotz Fortschritte in der Qualität diagnostischer bildgebender Verfahren finden sich

vor allem Defizite in der Detektion kleiner Lebermetastasen unter 2 cm sowie in der

Diagnostik von HCC in zirrhotisch umgebauten Lebern [24, 25, 47, 124]. Mikrome-

tastasen weisen aufgrund ihrer Größe kein morphologisches Korrelat auf. Hepatocel-

luläre Carcinome sind nur schwer von Regeneratknoten einer Leberzirrhose zu unter-

scheiden. Insbesondere die Differenzierung zwischen dysplastischen Vorstufen und

kleinen HCCs konnte bisher nicht zufrieden stellend gelöst werden. Die Diagnose

einer Leberzirrhose basiert bis dato primär auf morphologischen Gesichtspunkten.

Im Zweifel muss die Feinnadelpunktion zur Histologiegewinnung eingesetzt werden.

Invasive bildgebende Verfahren wie die CT-AP oder der intraoperative Ultraschall,

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weisen in der Detektion von kleinen Metastasen unter 2 bzw. 1 cm derzeitig die

höchste Sensitivität und Spezifität auf [15, 16, 17]. Die Indikation für eine invasive

CT-AP beschränkt sich zumeist auf Patienten, die möglicherweise eine chirurgische

Resektion erhalten und präoperativ ohnehin eine Angiographie benötigen. Aufgrund

der Invasivität der nur lokalen Darstellung von Leberbereichen und der rasanten

Weiterentwicklung der CT und MRT nimmt die Bedeutung invasiver Methoden ste-

tig ab [79].

Die Einführung kontrastmittelverstärkter bildgebender Verfahren führte zu einer

Verbesserung der Diagnostik fokaler Leberläsionen. Sie konnten die oben angeführ-

ten Unzulänglichkeiten bisher jedoch nur unzureichend beheben.

Die Perfusiondiagnostik basiert auf kontrastmittelunterstützen Bildgebungen. Sie

stütz sich, additiv zu morphologischen Veränderungen, auf messbare und visuali-

sierbare Verschiebung der dualen Durchblutung der Leber. Eine frühzeitige Detekti-

on maligner Lebertumore, unabhängig von morphologischen Aspekten erscheint

möglich.

Im folgenden Kapitel soll auf die Leberdiagnostik durch kontrastmittelverstärkte

bildgebende Verfahren eingegangen werden. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf der

Mehrphasenuntersuchung mittels Mehrschicht-Spiral-Computertomographie

(MSCT).

2.1 Kontrastmittelunterstütze Computertomographie

2.1.1 Technische Grundlagen der Computertomographie

2.1.1.1 Einführung

Die CT gehört zu einer der sich am schnellsten weiterentwickelnden Techniken in

der Radiologie. Die Grundlage der heutigen Computertomographie stellt die 1917

von dem österreichischen Mathematiker Johann Radon definierte und später nach

ihm benannte Radontransformation dar.

Basierend auf Radons Transformationformel entwickelten Houndsfield und Cormack

1968 das Prinzip der Computertomographie, bei der erstmalig durch ein Röntgenver-

fahren überlagerungsfreie zweidimensionale Bilder erstellt werden konnten. Die ers-

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ten Geräte kamen 1971 als Schädel-CT zum Einsatz. Der erste Ganzkörper-

Computertomograph folgte 1974.

Die Entwicklung der Spiral-Technik 1989 stellte einen Meilenstein der bildgebenden

Diagnostik dar. Bis zu diesem Zeitpunkt arbeitete man mit konventionellen Compu-

tertomographen, welche mittels einer Röhrenrotationsdauer von bestenfalls 1s je

360° eine Schicht des zu untersuchenden Objekts aufnehmen konnten. Dabei rollten

sich die Kabel für die Hochspannungszuführung und Messdatenabführung so auf,

dass sie nach der 360° Drehung zurückgeführt werden mussten. Während der Kabel-

rückführung konnte das zu untersuchende Objekt um einen beliebigen Wert in

Längsachse vorgeschoben werden und es folgte die Aufnahme der nächsten Schicht.

Röhrenrotation und Tischvorschub waren somit diskontinuierlich.

Bei der Spiral-CT beschreibt die Röntgenröhre eine spiral- bzw. helixförmige Bahn

um das zu untersuchende Objekt, welches sich kontinuierlich auf dem Patiententisch

vorwärts bewegt. Im Gegensatz zur sequentiellen Technik ist so eine überlappende

Abtastung des Objekts möglich.

Einen entscheidenden Fortschritt der Spiral-CT Technik stellte die Entwicklung der

MSCT dar. Durch die simultane Aufnahme mehrere Schichten durch mehrzeilige

Detektorensysteme war es erstmalig möglich Untersuchungszeiten drastisch zu re-

duzieren. Die neue Technik erweiterte die diagnostischen Möglichkeiten enorm. Die

CT entwickelte sich von einem zweidimensionalen zu einem dreidimensionalen

Schnittbildverfahren mit isotroper Auflösung. Der erste 2- Zeiler (Spiral- Scanner

Elscint TWIN) wurde 1993 eingeführt. Die Weiterentwicklung führte über 4-, 16-

und 64- Zeiler, welche eine simultane Akquisition von 64 Schichten pro Röhrenum-

lauf mit einer Reduktion der Röhrenrotationsdauer auf nur noch 280ms möglich

machte, bis zum 128 Zeiler (Siemens Erlangen, Deutschland) [26]. Die größeren

Scangeschwindigkeiten neuester MSCT bei dünner Kollimation ermöglichen sowohl

eine höhere zeitlichen, als auch eine höheren räumlichen Auflösung. Atem und Be-

wegungsartefakte können somit reduziert und Kontrastmittelbolusgaben optimaler

genutzt werden. Die Aufnahme großer Untersuchungsvolumina in kürzester Zeit

reduziert zudem die Röntgenstrahlenbelastung für den Patienten. Eine Aufnahme

sequentieller Bilder, wie bei der konventionellen CT, ist weiterhin gegeben. Die

neuste Generation des Mehrschicht-CT ist ein 320 Zeiler, welcher von Toshiba 2007

auf der Radiological Society of North America (RSNA) vorgestellt wurde.

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Ein anderes Konzept zur Beschleunigung von Bildaufnahmen ist das so genannte

Dual-Source-System-CT (DSCT). Es besteht aus zwei gleichzeitig rotierenden Rönt-

genstrahlern plus jeweiligen Detektorensystemen, womit eine Akquisition von 2x64

Schichten pro Röhrenumlauf möglich ist. In der klinischen Routineanwendung wird

der DSCT wie ein herkömmliches 64- Zeiler angewendet. Die Zuschaltung der zwei-

ten Röhre bleibt bisher speziellen Untersuchungen, wie der kardialen Bildgebung,

vorbehalten [27].

2.1.1.2 Detektorenkonzepte

Für die MSCT existieren verschiedene Detektorenkonzepte. Man unterscheidet drei

Detektorentypen. Der gleichförmig strukturierte „Fixed Array“ oder „Matrix Array“,

das „Adaptive Array“-Detektorenkonzept sowie der so genannte „Selectable-slice-

thickness-Multi-row-Detector“ (SSMD). SSMD besteht ähnlich wie „Adaptive Ar-

ray“ Detektoren aus zentralen und peripheren Elementen unterschiedlicher Größe,

wobei die innersten Detektorenelemente immer halb so breit sind wie die äußersten.

Die genaue Größe der Detektorenelemente variiert in Abhängigkeit vom Hersteller.

Die in dieser Arbeit ausgewerteten Bilder wurden mit einem 16-Schicht-Spiral-CT-

Scanner (Somatom Sensation 16, Siemens, Deutschland) aufgenommen. Der Detek-

tortyp entspricht einem SSMD. Der Detektor besteht aus 24 Zeilen. Die zentralen 16

Zeilen haben eine Schichtdicke von 0,75 mm, die beiderseits angeordneten 4 äußerer

Zeilen weisen eine Breite von 1,5 mm auf. Daraus ergibt sich entlang der Z- Achse

eine Abdeckung im Drehzentrum von 24 mm. 2x672 Elemente werden genutzt, um

1344 Kanäle pro Schicht auszulesen. Ingesamt ist somit die Auslesung von 21504

Messwerten möglich.

Die zentralen Detektorzeilen sind fast quadratisch, so dass man von einer isotropen

Auflösung sprechen kann. Daraus resultiert ein nur geringer Verlust an räumlicher

Auflösung bei der Bildnachbearbeitung.

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2.1.1.3 Tischvorschubverhältnis (Pitch)

Die durch die Spiral-CT ermöglichte überlappende Abtastung eines Untersuchungs-

volumens macht die Definition einer zusätzlichen Größe, dem so genannten Pitch,

notwendig.

Der Pitch ist eine dimensionslose Größe. Er beschreibt das Verhältnis zwischen

Tischvorschub (TV) pro 360° Rotation und der Schichtdicke (SD). Der Tischvor-

schub pro Rotation kann unabhängig von der Schichtkollimation gewählt werde.

Für die Einzelschicht-Spiral-Computertomographie (ESCT) gilt:

SD

TVPitch P =)( (Formel 2-1)

Um einen Vergleichsmöglichkeit zwischen Pitchwerten der ESCT und der MSCT zu

gewährleisten, muss für die MSCT die Anzahl der parallel akquirierten Schichten (n)

in die Formel integriert werden.

Somit ergibt sich die in den Herstellernormen festgeschriebene Definition des nor-

malisierten bzw. Volumen-Pitches als Verhältnis von Tischvorschub pro Rotation

(TV) zur Gesamtkollimation (SD • n) [37]:

nSD

TVPitch Prtnormalisie •=)( (Formel 2-2)

Die Definition ist unabhängig von der Anzahl der Detektorenzeilen. Der Pitch kann

zwischen 0 und 2 variieren, ohne dass Abtastungslücken entstehen. Um ein Untersu-

chungsvolumen vollständig erfassen zu können muss der Pitch kleiner als 2 gewählt

werden. Ist der Pitch größer 2 entstehen Lücken in der Abtastung, was unvermeidlich

zu Artefakten führt. Äquivalent dazu führt ein Pitch unter 1 zur überlappenden Ab-

tastung. Bei konstanter Röhrenspannung würde dies zu einer erhöhten Strahlenbelas-

tung des Patienten, bei nur minimal verbesserter Bildqualität, führen.

Der optimale Pitch-Faktor ist in Abhängigkeit zum Detektorsystem und Rekon-

struktionsalgorithmus zu sehen. Wann hohe und wann niedrige Pitch-Faktoren einzu-

setzen sind wird kontrovers diskutiert. Gute Untersuchungsergebnisse erhält man bei

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gleicher SDeff, möglichst enger Kollimierung und hohem Pitch. Bei schnellstmögli-

cher Rotationszeit ist so eine zwei bis dreifache Erhöhung des Scanvolumens bei

gleicher Bildqualität möglich [32].

Beim 16- bzw. 64-Zeilen-Scanner kann problemlos ein niedriger Pitch-Faktor ge-

wählt werden, da ohnehin mit dünnen Schichten gearbeitet wird.

Eine Besonderheit der 16 Schicht-Spiral-CT ist die Unabhängigkeit der Patientendo-

sis vom frei wählbaren Pitch. Siemens hat dafür einen optimierten Interpolarisatio-

nalgorithmus entwickelt, die so genannten „adaptiven axialen Interpolation“ (AAI)

oder „Sure View“. Dieses nicht-lineare Rekonstruktionsverfahren ermöglicht die

automatische Anpassung des Pitch an das vom Untersucher ausgewählte effektive

Stromstärkezeitprodukt (mAseff).

Der Röhrenstrom wird automatisch in Abhängigkeit vom Pitch und der Rotations-

dauer variiert. Die Dosis bleibt konstant und entspricht einer Spirale mit dem Pitch

von 1 am ESCT. Ebenfalls unabhängig vom gewählten Pitch ist das Bildrauschen

[38].

2.1.1.4 Bildrekonstruktion am 16-Schicht Spiral CT

Die Röntgenstrahlgeometrie entspricht der Form eines Kegels. Herkömmliche Re-

konstruktionsverfahren, wie die gefaltete Rückprojektion, setzen voraus, dass die

Strahlen parallel in einer Ebene senkrecht zur z-Achse verlaufen. Für die 4-Schicht-

MSCT ist der Kegelwinkel noch vernachlässigbar. Da nur im Zentrum der Rotation

alle Strukturen von identischen Detektoren erfasst werden, kommt es beim 16-Spiral-

CT durch den vergrößerten Kegelwinkel zu einer deutlichen Herabsetzung der Bild-

qualität. Die erheblichen Artefakte machten die Entwicklung einer neuen ausgefeil-

ten Bildberechnung für einen 16-Zeiler erforderlich. Die meisten dieser Algorithmen

werden immer weiter verfeinert. 2000 wurde von Kachelriess der „advanced single-

slice rebinning“ (ASSR) Algorithmus eingeführt [39]. Das hierauf basierende Ver-

fahren ist das heute verwendete „Adaptive multiple plane reconstruction“ von Sie-

mens (AMPR), welches eine Kegelstrahlkorrektur möglich macht [38].

Bei der Bildrekonstruktion dünner Schichten ist dieses Verfahren im Hinblick auf die

Bildqualität obligat, während bei der Rekonstruktion dicker Schichten in der klini-

schen Praxis auf die Kegelstrahlkorrektur verzichtet werden kann.

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2.1.2 Computertomographie der Leber

2.1.2.1 Die normale Leber im Computertomogram

Die gesunde Leber weist in der Computertomographie Dichtewerte von 40-70

Houndsfield Einheiten (HE) auf [11].

Sie ist mit einem Gewicht von 1500-2000 g das größte Stoffwechselorgan und die

größte Drüse des menschlichen Körpers und nimmt im kranialen CT Oberbauchquer-

schnitt fast die gesamte rechte Hälft des Abdomens ein.

Ihre Oberfläche wird unterteilt in eine konvexe unter dem Zwerchfell liegende Facies

diaphragmatica und eine konkave zur Eingeweideseite hin liegende Facies visceralis.

Bei der gesunden Leber ist die Oberfläche glatt.

Gliederung der Leber:

Traditionell wird die Leber makroskopisch nach Beziehung zum Ligamentum falci-

forme und Ligamentum teres in einen großen Lobi hepatis dexter und einen kleine-

ren Lobi hepatis sinister unterteilt. In der Mitte liegende Lobus caudatus und Lobus

quadratus werden mit zum Lobus dexter gezählt. Die Größenrelation zwischen rech-

tem und linkem Leberlappen beträgt 3:2.

Die Gliederung in Partes und Divisiones, basierend auf der Segmenteinteilung nach

C. Couniaud aus dem Jahre 1957, beruht hingegen auf der Verzweigung der Gefäss-

Äste der V.portae (Vena), A.hepatica (Arteria) und des Ductus hepaticus. Die Un-

terteilung der Leber in acht Segmente entspricht eher praktischen Gesichtspunkten

bei chirurgischen Eingriffen z.B. bei Leberteilresektionen. Jedes Segment kann auf-

grund der autonomen Durchblutung und biliären Drainage als eigenständige Einheit

angesehen werden. Die das Blut ableitenden Venae hepaticae (Vv) laufen entlang der

Segmentgrenzen und dienen dem Chirurgen intraoperativ als Orientierungspunkte.

Äußerlich ist die Trennung der Segmente durch Fissuren jedoch nicht erkennbar.

Nach der Einteilung Couinauds wird die Leber durch die rechte, mittlere und linke

Lebervene in vier Sektoren gegliedert (Abbildung 2-1). Diese Sektoren werden durch

den Portalvenenverlauf weiter in jeweils vier kraniale und vier kaudale Segmente

unterteilt. Die Segmente I-IV entsprechen dem linken, die Segmente V-VIII dem

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rechten Leberlappen. Die Nummerierung der Segmente verläuft in frontaler Projekti-

on im Uhrzeigersinn. Ausnahmen sind das Segment I und IVa.

Abbildung 2-1: Segmentaufteilung nach Couinaud

(Quelle: http://www.mh-hannover.de/575.html)

Gemäß dem Couinaud`schen Modell können die Lebersegmente im CT-Bild in drei

verschiedenen horizontalen Ebenen dargestellt werden (Abbildung 2-2, 2-3, 2-4). Die

geraden Segmentgrenzen orientieren sich dabei an anatomischen Landmarken wie

der Lebervenen oder der Vena cava. Individuell wellenförmig verlaufenden Grenzen

werden bei der planaren Unterteilung nicht berücksichtigt.

Abbildung 2-2: Kraniale Ebene Abbildung 2-3: Portalebene

Abbildung 2-4: Kaudale Ebene

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Die Terminologie der Segmentanatomie wird in der Literatur nicht einheitlich ver-

wendet. So existieren weitere Segmenteinteilungen, die zum Teil die gleiche No-

menklatur für verschiedene Strukturen nutzen. Letztlich sind alle klassischen Unter-

teilungen nur Näherungen, da die individuelle anatomische Spannweite der Untertei-

lungen enorm ist. In dieser Arbeit wird die Nomenklatur entsprechend der in Abbil-

dungen 2-1 dargestellten Unterteilung nach Couniaud verwendet. Das Segment IV

wurde, in Anlehnung an die in Nordamerika übliche Unterteilung nach Bismuth, in

ein kraniales Segment IVa und ein kaudal gelegenes Segment IVb weiter unterteilt.

2.1.2.2 Durchblutung der Leber

Die duale Blutversorgung der Leber nimmt eine Sonderstellung im menschlichen

Organismus ein. Anatomische Kenntnisse des makroskopischen und mikroskopi-

schen Aufbaus sind Vorraussetzungen zum Verständnis der hepatischen Perfusion.

Die Leber wird zu 25 % mit arteriellem und damit nutriven Blut aus der A. hepatica

propria und zu 75 % mit sauerstoffarmem jedoch nährstoffreichem Blut aus der V.

portae versorgt [4]. Das arterielle und das venöse System stehen durch mannigfache

Anastomosen miteinander in Verbindung. Dazu zählen Verbindungen zwischen den

Gefäßen (transvasal), zwischen den biliären Plexi (transplexal) bzw. Anastomosen

zwischen interlobuären Arteriolen und Portalvenen bzw. Sinusoiden (transsinusoidal)

(Abbildung 2-5). A. hepatica propria und V. porta gelangen durch die Leberpforte in

die Leber, in der sie sich in jeweils zwei Hauptäste aufteilen, welche den rechten und

den linken Leberlappen unabhängig voneinander versorgen. Die mittlere Leberarte-

rie, die das Segment V versorgt, entspringt gleich häufig aus der rechten oder linken

Leberarterie. Der Lobus caudatus (Segment I) bildet eine Ausnahme, da er sowohl

vom linken als auch vom rechten Hauptstamm der V. porta direkt venös versorgt

wird. Die nutrive Versorgung des Lobus caudatus erfolgt in den meisten Fällen über

ein direkt aus der Aorta entspringendes Gefäß.

14

Abbildung 2-5: Histologischer Aufbau der Leber

(Quelle: http://www.de.encarta.msn.com)

In ihrem intrahepatischen Verlauf werden die Gefäße von der Capsula fibrosa peri-

vascularis umhüllt, welche aus der Tunica fibrosa (äußere Leberhüllschicht) hervor-

geht. Dieses bindegewebige Gerüst, die so genante Glisson`sche Trias beinhaltet

Äste aus der A. hepatica, V. porta und der ableitenden Gallenwege. In den Maschen

des Bindegewebes liegen die Hepatozyten.

Das Leberläppchen (Lobuli hepatis) bildet sich aus dem Bindegewebe, den Hepato-

zyten und den Leitungsbahnen. In Abhängigkeit von der Betrachtungsweise wird das

Zentralvenenläppchen vom Portalvenenläppchen unterschieden. Im Zentrum des

polygonalen Zentralvenenläppchens liegt die Zentralvene, während sich die Hepato-

zyten radiär zur Peripherie hin ausrichten. Die sinusoiden gefensterten Kapillaren

sind zwischen den Hepatozyten gelegen und ebenfalls radiär zur Zentralvene ausge-

richtet. In die Kapillaren münden die Äste der Glisson`schen Trias. Das sauerstoff-

und nährstoffreiche Blut fließt nach Stoffaustausch mit den Hepatozyten über die

V.centralis ab.

Bei der Betrachtungsweise des Portalvenenläppchen liegt das periportale Feld im

Zentrum des Läppchens. Drei Zentralvenen bilden hierbei die Eckpunke eines drei-

eckigen Portalvenenläppchens. Die Flussrichtung der von den Hepatozyten produ-

zierten Galle, verläuft in Richtung des periportalen Feldes, entgegengesetzt zur arte-

15

riellen und venösen Perfusion. Die ableitenden Vv. hepaticae, meist drei größere

Venenstämme, treten im Bereich der Fascis diaphragmatica aus und münden in die

V.cava inferior.

Die Variationsbreite der Gefäßverzweigungsmuster ist sehr groß. Sie lässt sich auf

die embryologische Entwicklung der Leber, sowie auf die postpartale hämodynami-

sche Umstellung zurückführen.

Es finden sich weitaus mehr arterielle als portalvenöse Gefäßvariationen. Dies ist mit

ein Grund, weshalb häufig Lebervenen und nicht arterielle Gefäße als Orientierungs-

strukturen für die Segmenteinteilung genutzt werden [79].

2.1.3 Prinzip der Kontraststeigerung

Die kontrastmittelunterstütze Spiral-CT der Leber gehört zu den Standarduntersu-

chungen bei der Diagnostik benigner und maligner Leberprozesse. Sie basiert auf der

dualen Blutversorgung der Leber, sowie auf dem unterschiedlichen Kontrastierungs-

verhalten der zu untersuchenden Läsionen. Das Kontrastmittelverhalten maligner

Leberläsionen erklärt sich aus ihrer dominierenden arteriellen Blutversorgung [2, 5,

6, 7, 8, 56]. In Relation zum Leberparenchym und in Abhängigkeit von ihrer Ätiolo-

gie werden zudem hypervaskuläre von hypovaskulären Läsionen unterschieden. Zu

den malignen hypervaskulären Herden zählen neben dem HCC auch Metastasen von

gefäßreichen Primärtumoren. Dazu gehören Filiaen von Mamma-, Nierencell- und

Schilddrüsen-Carcinomen sowie Metastasen von neuroendokrinen Tumoren und ma-

lignen Melanomen. Die am häufigsten anzutreffenden colorektalen Metastasen wer-

den aufgrund ihrer verzögerten zentralen Kontrastmittelaufnahmen als hypovaskulär

bezeichnet.

Ausgehend von der zeitlich versetzen kontrastmittelunterstützten Darstellung des

Leberparenchyms, werden vier Hauptphasen der kontrastmitterunterstützen CT-

Untersuchung unterschieden:

1. native Phase

2. arterielle Phase

3. portalvenöse Phase

4. Äquilibierungsphase

16

Da Tumor und Leberparenchym in der nativen CT ähnliche Hounsfieldeinheiten

aufweisen, ist der native Scan zur Detektion von Lebertumoren nur in seltenen Fällen

geeignet. Ein Beispiel für den Einsatz der nativen CT ist das fibrolamellärer HCC,

welches aufgrund der häufig anzutreffenden zentralen Verkalkung bereits im nativ-

Scan detektiert werden kann. Zur Detektion und Differenzierung hypervaskulärer

Leberläsionen ist ein biphasischer Scan, welcher sich aus einer arteriellen und einer

portalvenösen Scanserie zusammensetzt, meist ausreichend.

Arterielle Phase:

Circa 12-20 Sekunden nach intravenöser Kontrastmittelgabe beginnt, kurz nach

Sichtbarwerden des Kontrastmittelbolus in der A. hepatica propria, die arterielle Per-

fusionsphase. In der früharteriellen Phase kontrastieren sich Leberarterien und stark

hypervaskuläre Läsionen. In dieser Phase wird die Gefäßanatomie besonders exakt

dargestellt. Ein verbesserter Nachweis von Leberläsionen konnte in dieser Phase

jedoch nicht erbracht werden. Einige Sekunden später, in der so genannten spätarte-

riellen Phase, erfolgt die typische Tumorkontrastierung. Hypervaskularisierte Läsio-

nen erscheinen in dieser Phase hyperdens und lassen sich besser vom geringer kon-

trastmittelaufnehmenden hepatischen Parenchym abgrenzen. Kleine Metastasen unter

1 cm werden unabhängig von ihrem Primärtumor hauptsächlich arteriell über die A.

hepatica propria versorgt. In seltenen Fällen können diese Läsionen im arteriellen

Scan zur Darstellung kommen. Die spätarterielle Phase persistiert bis ca. 5 Sekunden

nach Erreichen der Maximalkontrastierung in der Aorta.

Portalvenöse Phase:

In der sich anschließenden portalvenösen Phase strömt das Kontrastmittel (KM) über

die V. portae in die Leber, woraus sich eine kräftige Kontrastierung des Leberparen-

chyms ergibt. Der Anfang der portalvenösen Phase fällt mit dem Höhepunkt der

Kontrastmittelanreicherung der Niere zusammen und überlappt in den meisten Fällen

die arterielle Phase. Unmittelbar im Anschluss an die spätarterielle Phase kann die

Pfortaderkontrastierung die CT-Werte in der Aorta überschreiten. Hypovaskuläre

Lebertumore erscheinen hypodens im Gegensatz zum kontrastreichen Parenchym.

Die meisten hypovaskulärer Läsionen können durch monophasische Darstellung der

portalvenösen Phase zuverlässig nachgewiesen werden. Allerdings entginge dem

17

monophasischen Scan ein möglicher malignomverdächtiger hypervaskularisierter

Randsaum. Hypervaskuläre Tumore sind in der portalvenösen Phase typischerweise

isodens zur Umgebung und können somit leicht übersehen werden. Anschließende

Kontrastmitteldiffusion ins Interstitium kann zum Phänomen der „vanishing lesions“

führen. Dies betrifft vor allem kleinere Läsionen die sich in dieser Phase isodens zum

Parenchym zeigen.

Eine isolierte direkte Darstellung der portalvenösen Phase lässt sich lediglich indirekt

über eine CT-AP darstellen.

Äquilibierungsphase:

Die zeitlich auf die portalvenöse Phase folgende Äquilibrierungsphase zeichnet sich

durch eine parallel verlaufende Kontrastierungskurve der Aorta abdominalis und der

V. cava inferior aus [10]. Lebertumor und Parenchym kontrastieren sich während

dieser Phase nahezu gleich, so dass sowohl hypo- als auch hypervaskulariserte Tu-

more schlecht auszumachen sind. Zur Tumordetektion ist diese Phase in den meisten

Fällen ungeeignet. Eine Ausnahme bildet die Detektion von Cholangiocellulären

Carcinomen (CCC). Infolge der starken Fibroisierung des Malignoms, kommt es

häufig zu einer verzögerten Rückdiffusion, welche sich in der Äquibilierungsphase

als hyperdensen Bereich demaskiert (interstitielles Spät-Enhancement). Tumore mit

schnellem „wash-out“ wie das HCC können zudem hyodens erscheinen und sind

möglicherweise besser detektierbar als in der portalvenösen Phase.

Die Exkretionsphase-Scans (Spätphase 4-6 Stunden nach Kontrastmittelgabe), wie

sie am Anfang der kontrastmittelunterstützten Untersuchungen in den 80er Jahren

noch genutzt wurden, werden im Zeitalter des Spiral CT so gut wie nicht mehr an-

gewendet.

2.1.4 Grundlagen der Kontrastmittelgabe

In der Radiologie finden röntgenpositive Kontrastmittel mit einer hohen Röntgen-

dichte, wie z.B. Barium oder Iod, schon seit Jahrzehnten Anwendung zur radiologi-

schen Diagnostik.

Ziel der Kontrastmittelapplikation ist die Kontrastanhebung von normalem bzw. pa-

thologischem Gewebe. Die Dichtedifferenz zwischen gesundem und pathologischem

18

Gewebe basiert auf einer unterschiedlichen Anreicherung des Kontrastmittels, wel-

che primär von der Vaskularisation des Gewebes und dem Ausmaß der Diffusion aus

dem Gefäß in den extravasalen Raum abhängig ist.

Die Bildqualität und die daraus resultierende Aussagekraft einer kontrastmittelunter-

stützten CT-Aufnahme hängen von unterschiedlichen Faktoren ab. Neben der Aus-

wahl geeigneter Untersuchungsparameter spielt die Kontrastmittelart sowie deren

Applikationsweise eine entscheidende Rolle. Zu weiteren wichtigen Einflussgrößen

zählen patientenspezifische Parameter wie der Body-Mass-Index (BMI) und die

individuellen Kreislauffunktionen (Herzzeitvolumen, Nierenfunktion).

In der CT kommen hauptsächlich iodhaltige, wasserlösliche Kontrastmittel zur An-

wendung. Physikalische und chemische Eigenschaften, wie Iodgehalt, Osmolalität

und Viskosität beeinflussen dabei die Kontraststärke. Iodhaltige wasserlösliche

Röntgenkontrastmittel sind Salze der Trijodbenzoesäure. Sie werden in ionische und

nicht-ionische Kontrastmittel unterteilt. Nicht-ionische Kontrastmittel zeichnen sich

im Vergleich zu ionischen Kontrastmittel, durch ihre bessere Verträglichkeit sowie

durch ein geringeres Risiko für organspezifischen Nebenwirkungen aus [60].

2.1.5 Applikationsverfahren und Injektionsprotokolle

Kontrastmittel können als Bolus-Injektion, als Infusion oder als Kombination von

beiden Verfahren intravenös injiziert werden.

Ziel einer jeden kontrastmittelgestützten Untersuchung ist die optimale Ausnutzung

der Kontrastmittel-Injektion. Die Wahl des Scanbeginns im Zusammenspiel mit der

optimalen Kontrastierung des Zielgebiets, ist vor allem hinsichtlich der schnellen

Untersuchungsabfolgen von besonderer Wichtigkeit. Eine „Überholung“ des Kon-

trastmittels aufgrund schneller Scanzeiten sollte vermieden werden. Wird ein Spiral-

CT zu früh im Bezug zum KM-Bolus gestartet, ergibt sich eine unzureichende Kon-

trastierung. Erfolgt der Scan zu spät besteht bereits eine KM-Äquibilierung des Ge-

webes, wichtige diagnostische Information gingen verloren. Vor allem kleine Läsio-

nen, wie die oben erwähnten „vanishing lesions“ können sich isodens zum angren-

zenden Parenchym darstellen und würden so leicht übersehen. Standardisierte Start-

verzögerungen berücksichtigen patientenspezifische Parameter wie die Kreislaufzeit

nicht und führen in vielen Fällen zu Bildern mit nur eingeschränktem diagnostischem

19

Wert. Zeitliche Abstimmung zwischen Scan Start und Bildkontrastverstärkung mit-

tels automatisierter Funktion in der CT sind seit Mitte der 90er Jahre im klinischen

Gebrauch [40].

In der klinischen Routine werden zwei Applikationsverfahren unterschieden, die

diesem Problem Rechnung tragen. Beim so genannten „Bolus-Tracking“ startet die

Spiral-CT-Untersuchung automatisch nach Erreichen eines vorher festgelegten

Schwellenwertes in einem Gefäßlumen (Bolusverfolgung). Dieses Verfahren hat sich

insbesondere durch seine einfache Handhabung im klinischen Alltag bewährt. Bei

der „Testbolus-Methode“ muss die Startverzögerung abhängig von den, im Rahmen

einer Testinjektion, gewonnenen Daten manuell berechnet werden.

Bei den Injektionsprotokollen wird zwischen mono-, bi- und multiphasischen Proto-

kollen unterschieden. Monophasische Protokolle zeichnen sich im Gegensatz zu den

bi- bzw. multiphasischen Protokollen durch einen konstanten Fluss (ml/s) bei festge-

legter Kontrastmittelmenge aus. In der Klinik werden vorwiegend monophasische

Injektionsprotokolle genutzt. Doch zeigten verschiedene Studien die Überlegenheit

der biphasischen Protokolle in der CT-Angiographie auf [41, 42].

2.2 Kontrastmittelverstärkte Sonographie

Die Sonographie ist das am häufigsten genutzte bildgebende Verfahren. Gerade die

Leber eignet sich, aufgrund ihrer anatomischen Verhältnisse gut für die Ultraschall-

diagnostik. Bei Verdacht auf Leberläsionen ist die Ultraschalldiagnostik als Ein-

gangsuntersuchung nach wie vor Diagnostik erster Wahl. Vorteile sind vor allem die

geringen Kosten bei schneller und unkomplizierter technischer Durchführbarkeit. Im

Gegensatz zur CT kommt es für den Patienten nicht zu einer Strahlenbelastung.

Nachteile sind bekanntermaßen die starke Untersucherabhängigkeit sowie die relativ

hohe Artefaktanfälligkeit. Insbesondere die Limitation durch adipöse Patienten, de-

ren sonographische Bildgebungsmöglichkeiten mit einem anatomisch ungünstigen

Schallfenster einhergehen, sollte in der heutigen Zeit nicht unterschätzt werden.

Während Zysten und Hämangiome durch typische sonomorphologische Kriterien in

den meisten Fällen eindeutig zuzuordnen sind, versagt die konventionelle Sonogra-

phie häufig in der zweifelsfreien Charakterisierung von soliden Lebertumoren.

20

Die Sensitivität der Sonographie in der Detektion und Charakterisierung von Leber-

läsionen konnte vor allem durch die Einführung intravenöser Ultraschallkontrastmit-

tel (USKM) erhöht werden [33, 35]. Der Einsatz von Phase-inversion-harmonic-

imaging erhöht zudem die Empfindlichkeit und Effektivität in der Analyse von Ge-

fäßstrukturen und Perfusionsmustern in Organen und Tumoren [97]. Die Detektion

kleiner Lebermetastasen unter 0,5 cm wurde in einzelnen Studien beschrieben [34].

Farbkodierter Dopplersonographien spielen in der Lebertumor-Detektion und Diffe-

renzierung nur eine untergeordnete Rolle [36, 68].

In Deutschland sind zurzeit zwei Echosignalverstärker in der Abdominalsonographie

zugelassen: Levovist® (Bayer Schering AG, Berlin, Deutschland) und SonoVue®

(Bracco Diagnostics, Mailand, Italien). Diese modernen Ultraschallkontrastmittel

(USKM) bestehen aus Gasblasen in der Größe von Erythrozyten, welche von einer

flexiblen Hülle umgeben sind. Die Untersuchung der Leber ist analog zur Kontrast-

mittelverstärkten CT in den drei bekannten Kontrastierungsphasen möglich. Das pe-

ripher venös injizierte USKM reichert sich nach Passage der Lungenkapillaren im

Leberparenchym an und zeigt hier abhängig von der Vaskularisation, echoreiche,

echoarme oder echogleiche Bereiche an. Um die von den Kontrastmittelblässchen

ausgehenden Reflexe zu verstärken, muss die Ultraschalluntersuchung in einem spe-

ziell adaptierten Modus mit niedrigen Schalldrücken durchgeführt werden. Spezielle

Kontrastmittelprogramme stehen jedoch nur in Ultraschallgeräten der neuesten Ge-

neration zur Verfügung.

Der entscheidende diagnostische Beitrag zur Diagnose HCC ist die arterielle Phase,

wohingegen malignomverdächtige Kontratmittelaussparungen in der portalen Phase

und der Spätphase zu 60 % fehlen [36].

Ein Vorteil gegenüber der kontrastmittelverstärkten CT ist die diagnostisch nutzbare

Darstellung einer früharteriellen Phase. So können 5-15 sec nach i.v. Applikation

eines USKM Bolus bereits die ersten Kontrastmittelbläschen registriert werden.

Sowohl in der Diagnostik des HCCs als auch der hypervaskulären Metastasen, finden

sich bereits in dieser frühen Phase echoreiche Befunde. Ein weiterer Vorteil gegen-

über der kontrastmittelverstärkten CT zeigt sich in der kontinuierliche Beschallung

und der damit verbundenen durchgängigen Untersuchung. So werden die individuell

einsetzenden Perfusionsphasen vollständig erfasst.

21

Die durch USKM zu verzeichnende Verbesserung der Tumordetektion von Metasta-

sen und HCC erreicht bis heute jedoch nicht die Sensitivität der CT [36]. Die Zu-

kunft der USKM liegt vielmehr in der Artdiagnostik [35].

2.3 Kontrastmittelverstärkte MRT

Die MRT genießt den Vorteil der nicht existenten Strahlenbelastung für den Patien-

ten bei hohem methodeninhärentem Weichteilkontrast. Analog zur CT ist es bereits

seit einigen Jahren möglich die gesamte Leber während einer Respirationsphase zu

untersuchen, was zu einer deutlichen Reduktion bewegungsbedingter Artefakte führ-

te. Trotz zunehmenden Einflusses der MRT hat die CT nicht wesentlich an Bedeu-

tung für die Leberdiagnostik verloren. Dies ist insbesondere auf die breitere Verfüg-

barkeit und die technische Weiterentwicklung zurückzuführen.

In der Detektion von Makrometastasen ist die konventionelle MRT im Vergleich zur

Mehrphasen CT gleichwertig, in der Detektion von Mikrometastasen jedoch unterle-

gen [20,29]. Hingegen zeigt sich ein Vorteil in der Charakterisierung von Metastasen

unter 2cm [30]. Die Aussagekraft, vor allem hinsichtlich der Gewebedifferenzie-

rung, kann durch den Einsatz von i.v. applizierbaren KM verbessert werden. Im

Vergleich zu neuesten PET/CT-Hybriden schneidet die kontrastmittelverstärkte MRT

sowohl im Hinblick auf Detektion als auch Charakterisierung fokaler Lebermetasta-

sen besser ab [98]. Doch findet sich kein signifikanter Unterschied zwischen kon-

trastmittelunterstützter CT versus kontrastmittelverstärkter MRT in der Diagnostik

kleinere Metastasen unter 2 cm Durchmesser. Gleiches gilt für die Detektion vom

HCC in einer Leberzirrhose [31]

Gadolinium-Chelate (Gd-DTPA, Gd-HP-DO3A, Gd-DOTA) gehören zu den am

längsten verwendeten unspezifischen extrazellulären Kontrastmitteln in der MRT.

Sie verhalten sich ähnlich wie die iodhaltige Kontrastmittel in der CT und können so

ebenfalls zu dynamischen Untersuchungen genutzt werden.

Die Entwicklung neuer hepatotroper Kontrastmittel führte zu einer Verbesserung in

der Diagnostik und Charakterisierung von fokalen Leberläsionen. Im Gegensatz zu

den unspezifischen extrazellulären KM werden hepatotrope KM spezifisch von den

Leberzellen aufgenommen. Exzellente Ergebnisse in der Diagnostik benigner und

maligner Leberläsionen, sowie die beständige Weiterentwicklung neuer KM tragen

22

zu einer stetigen Verbreitung des Verfahrens bei [101,133]. Zudem konnte eine Kos-

tenreduktion durch den Einsatz heaptotroper KM bei bekannten Lebermetastasen

durch eine groß angelegte Studie von Zech et al. (2009) nachgewiesen werden [134].

Es werden zwei Hauptgruppen hepatotroper Kontrastmittel unterschieden: die retiku-

loendothelialen und die hepatobilliären Kontrastmittel. Zu den retikuloendothelialen

Kontrastmitteln zählen die supramagnetische Eisenoxipartikel (SPIO) wie AMI-25,

SH-U-555-A (Resovist®, Bayer Schering AG, Berlin, Deutschland) und die ultra-

kleine supramagnetische Eisenoxidpartikel (USPIO). Retikuloendotheliale KM wei-

sen eine hohe Gewebespezifität auf. Sie werden mittels langsamer Tropfinfusion

verabreicht und schließlich von retikuloendothelialen Zellen in Leber und Milz auf-

genommen. Die Eisenpartikel bewirken eine Verkürzung der T2-Relaxationszeit im

gesunden Parenchym, welches sich im T2-Bild hypointens darstellt. Leberläsionen,

wie z.B. Lebermetastasen weisen keine Kupfer-Sternzellen auf, folglich zeigt sich

kein Signalabfall. Die maligne Läsion kann als hyperintenser Bezirk abgegrenzt wer-

den. Zur zweiten Gruppe werden die hepatobilliären bzw. hepatospezifischen KM

gezählt. Auf Gadolinium basierende KM wie das Gd-EOB-DTPA (Primovist®, Bay-

er Schering AG, Berlin, Deutschland) oder das Gd-BOPTA (MultiHance®, Bracco

Diagnostics, Mailand, Italien) gestatten eine bolusförmige Applikation, wähend die

auf Mangan basierende Substanz Mn-DPDP nur langsam appliziert werden darf.

Nach der Verteilung im Interstitium wird das Kontrastmittel selektiv von den Hepa-

tozyten aufgenommen und anschließend in die Galle sekretiert. Im gesunden Leber-

parenchym führt dies zu einer Verkürzung der T1-Relaxationszeit. Läsionen ohne

funktionstüchtige Hepatozyten stellen sich im KM angehobenen T1-gewichtetem

Bild als hypointens Bereich dar.

2.4 PET/CT- Diagnostik

Die PET/CT-Systeme gehören zu den vergleichsweise neuen bildgebenden Verfah-

ren. Bei dieser modernen Fusionsbildgebung wird die anatomische hochauflösende

Darstellung der MSCT mit der spezifischen Untersuchung der Stoffwechselaktivität

in einem Untersuchungsgang kombiniert. Eine genaue hochsensitive Lokalisation

kleinster Tumormassen sowie die Differenzierung zwischen Narbengewebe und Re-

zidiven sind möglich. Seit 2001 sind die ersten Geräte auf dem Markt (General Elect-

23

ric, Chalfont St Giles, Buckinghamshire, Großbritannien). Sie haben mittlerweile die

reinen PET-Scanner fast vollständig verdrängt.

Limitierend wirken sich neben der Strahlenbelastung durch die CT, die hohen Kos-

ten der PET/CT-Systeme auf derren Verbreitung aus. Ein Ganzkörper PET/CT kostet

in Deutschland etwa 1100 Euro, circa das Doppelte einer Ganzkörper MRT Aufnah-

me [128]. Zudem müssen ambulant behandelte Patienten in den überwiegenden Fäl-

len selbst für die Kosten aufkommen.

Das Anwendungsgebiet der PET/CT-Hybride erstreckt sich bisher größtenteils auf

die Lunkenkrebsdiagnostik. Vor allem in jüngster Zeit liegen jedoch viel verspre-

chende Studienergebnisse zur Detektion primärere Lebermalignomen und Leberme-

tastasen vor [84, 98, 99, 123]. Auch in der frühzeitigen Detektion bis dato nicht visu-

alisierbarer colorectaler Lebermetastasen zeigten sich hochsensitive und hochspezifi-

sche Resultate [127]. Eine zukünftlich verstärkte Verbreitung der PET/CT-Hybride

sowie eine Ausweitung der Tumordiagnostik-Anwendungsgebiete sind wahrschein-

lich.

2.5 Perfusions- Diagnostik

Verschiedene bildgebende Verfahren ermöglichen die Detektion hepatischer Läsio-

nen mit Hilfe der Perfusions-Diagnostik. Dazu zählen neben der Szintigraphie und

der Sonographie auch die CT und die MRT.

Die unterschiedlichen Verfahren zeichnen sich durch jeweilige Vor- und Nachteile,

wie Kosten, Praktikabilität und Strahlenbelastung aus [88, 89]. Ein großer Vorteil der

CT- und MRT- Bildgebung sowie des Kontrastultraschalls, ist die Darstellungsmög-

lichkeit sowohl regionaler als auch globaler Anomalien, während die Durchblu-

tungsbestimmung mittels Szintigraphie auf die Wiedergabe von Veränderungen des

gesamten Organs beschränkt ist [76]. In jüngster Zeit hat sich im Besonderen die

MRT als zukünftig aussichtsreiches Verfahren in der Detektion und Differenzeierung

maligner Leberläsionen erwiesen [88, 115, 116, 117].

Das Hauptziel der hepatischen Perfusions-Diagnostik besteht in einer Steigerung der

Sensitivität und der Spezifität für die Detektion und Differenzierung von Leberpatho-

logien. Eine frühzeitige Detektion von malignen Lebertumoren und Leberzirrhose

basieren auf der relativen arteriellen Durchblutungserhöhung, welche mit diesen Er-

24

krankungen einhergeht. Diese Perfusionverschiebung der dualen Leberdurchblutung

durch bis dato okkulte Lebermetastasen bzw. Rezidiven nach RFA, Leberzirrhose

und primärer Lebertumore sind Themen dieser Dissertation [1, 71]. Doch erstreckt

sich die Einsatzmöglichkeiten der Perfusions-Diagnostik auf ein weiter gestecktes

Forschungsgebiet. So korrelieren CT-Messungen der Leberdurchblutung, in und um

Metastasen, mit der Überlebensrate von Darmkrebspatienten [72, 73, 76]. Studien zu

diesem Thema zeigten auf, dass die Risikoabschätzung möglicherweise genauere

Ergebnisse liefert als die konventionelle Duke-Klassifikation [78]. Desgleichen fand

sich eine Abhängigkeit zwischen der Ausprägung einer Leberzirrhose und der

Durchblutung der Leber [25].

Eine weitere Verwendung könnte die Perfusions-Diagnostik als in vivo Tumormar-

ker nach minimalinvasiver chemoembolischer Therapie, finden [61, 75]. Auch in der

Beurteilung lokalablativer Verfahren wie der RFA könnte die Perfusionsions-

Diagnostik zukünftig eine bedeutendere Rolle spielen [82].

Ein aktuell viel versprechendes Forschungsgebiet zeigt sich in den PET/CT-Hybrid-

Systemen. PET/CT-Hybrid-Systeme ermöglichen die synchrone Darstellung von

Gewebeperfusion bei hoher Ortsauflösung und dem Glucose Metabolismus und kön-

nen so möglicherweise neue Erkenntnisse in der Pathophysiologie von Tumoren

aufzeigen. Bisher liegen hierfür nur einzelne, jedoch viel versprechende, Publikatio-

nen zum diagnostischen Zugewinn bei Leberfiliae vor [84, 123].

2.5.1 Grundlagen der Leberperfusion

Die Durchblutung der Leber wird von unterschiedlichen Größen beeinflusst. Hierzu

zählen neben physiologischen und iatrogen bedingten Veränderungen insbesondere

pathophysiologische Faktoren.

Ein erwähnenswerter physiologischer Faktor ist die Abhängigkeit der Leberperfusion

bezogen auf den prandialen Zustand des Menschen [113]. Postprandial zeigt sich

eine vermehrte Durchblutung der Leber über die V. porta, welche auf eine gesteiger-

te Perfusion im Splanchnikusgebiet zurückzuführen ist [77]. Das Ausmaß postpran-

dialer Perfusionsveränderungen ist individuell sehr unterschiedlich und kann somit

schlecht vorhergesagt werden. Eine Untersuchung der Durchblutung der Leber sollte

demnach möglichst im nüchternen Zustand durchgeführt werden.

25

Iatrogen bedingte Veränderungen der hepatischen Leberperfusion finden sich bei-

spielsweise nach minimal invasiven therapeutischen Eingriffen wie der RFA oder der

Perkutanen Alkoholinjektion (PEI) [82, 83]. Okklusionen größerer arterieller Gefäße

induzieren arterielle Kollateralbildungen. In Fällen nach Transarterieller-

Chemoembolisation (TACE) konnte eine Perfusion über extrahepatischen Gefäßen,

wie der A. phrenica inferior dextra, nachgewiesen werden [91]. Ein Beweis einer

messbaren Veränderung des portalvenösen Blutflusses konnte bisher nicht erbracht

werden [79].

Die meisten pathologischen Veränderungen der Leber gehen mit einer regionalen

oder globalen Verschiebung der Perfusion einher [79]. Diese sind auf das komplexe

Durchblutungssystem der Leber zurückzuführen. Ausschlaggebend hierbei ist, neben

der dualen Perfusion, vor allem das Vorhandensein zahlreicher intrahepatischer

Shunts. Ähnlich vielschichtig wie die physiologische Durchblutung der Leber sind

die Erklärungsversuche, welche sich mit der Verschiebung der Perfusion befassen.

Zum Verständnis der Pathophysiologie sind anatomische Kenntnisse der Leber eine

absolute Vorraussetzung. Bereits im 19. Jahrhundert war die komplexe Durchblu-

tung der Leber ein beliebtes Forschungsthema. So demonstrierte Frerichs 1861, mit-

tels Injektionen von Gelantine in zirrhotisch umgebauten Lebern, die Existenz von

arteriellvenösen Verbindungen [92]. Ternberg und Butcher (1965) wiesen in ihrer

experimentellen Arbeit “ Blood-flow relation between hepatic artery and portal vein“

nach, dass ein Abfall der portalvenösen Durchblutung einen Anstieg der arteriellen

Durchblutung bedingte, wohingegen ein Abfall der arteriellen Durchblutung nicht zu

einem Anstieg der portalvenösen Durchblutung führte [93]. Dieses Phänomen ist

durch den „Hepatic Arterial Buffer Response (HABR)“-Mechanismus erklärbar. Es

beschreibt die Veränderung der leberarteriellen Durchblutung in Abhängigkeit zur

portalvenösen Perfusion. Die arterielle Durchblutung ist über Veränderungen des

Strömungswiderstandes variierbar, während der portalvenöse Blutfluss passiv er-

folgt. Kommt es zu einem Abfall der Pfortaderdurchblutung wird die arterielle

Durchblutung, zur Aufrechterhaltung der Leberperfusion, über eine Senkung des

Gefäßwiderstandes kompensatorisch gesteigert [81].

Eine Obstruktion des venösen Abstroms, z.B. durch Tumore oder Thromben, kann zu

einer Flussumkehr der portalvenösen Durchblutung führen. Die Portalvene hat in

26

diesem Fall statt einer versorgenden eine drainierende Funktion, was sich durch ei-

nen konsekutiv erhöhten arteriellen Einstrom nachweisen lässt [79].

Nach vorherrschender Meinung beziehen Lebermetastasen und primäre Lebertumo-

re, im Gegensatz zur physiologischen Leberversorgung, ihr Blut zu ca. 90 % über die

A.hepatica propria und nur zu einem geringen Teil aus der Portalvene [2, 5, 6, 7, 8,

56]. Dieses Phänomen der arteriellen Mehrdurchblutung von Leberläsionen, wurde

erstmals von Breedis und Young (1954) beschrieben [9]. 1989 war es Archer et al.

möglich, in Tierversuchen an Rattenlebern eine arterielle dominierende Phase kleiner

Lebertumore (< 0,5mm) nachzuweisen [14].

Die Gründe für die dominierende arterielle Versorgung maligner Leberläsionen

werden kontrovers diskutiert. Cuenod et al. (2001) erklärte den Rückgang portalve-

nöser Durchblutung von bis dato nicht visualisierbaren okkulten Metastasen mit ei-

nem erhöhten Widerstand in den sinusoidalen Kapillaren [57]. Hauptursächlich für

die dominierende arterielle Versorgung, sowohl primärer als auch sekundärer malig-

ner Leberläsionen, sind nach aktueller Ansicht tumorinduzierte Neovaskularisatio-

nen, welche sich aus arteriellen Gefäßen speisen [72].

Ausnahmen von dieser Regel finden sich bei den Vorstufen des HCC. So wies Mat-

sui et al. (1991) eine Abhängigkeit zwischen der Stärke des portalvenösen Blutflus-

ses in Knoten einer zirrhotisch umgebauten Leber mit dem Grad der Malignität

nach. Während nach seinen Studienergebnissen 6 % der HCCs eine Versorgung

über die Portalvene aufzeigten, wurden 96 % der adenomatösen Hyperplasien portal-

venös versorgt [8].

Bei Patienten mit Leberzirrhose findet man eine reduzierte portalvenöse Durchblu-

tung [80, 81]. Gleichzeitig kommt es, durch den HABR-Mechanismus, zu einer

messbaren arteriellen Perfusionszunahme.

2.5.2 Perfusions-CT

Die dynamische CT-Perfusionsbildgebung hat im klinischen Alltag längst Einzug

gehalten. Dies ist vor allem auf die stetige Entwicklung und damit Verbesserunge

von Software-Techniken, Untersuchungsprotokollen und Computertomographie-

Systemen zurückzuführen. Ihren klinischen Einsatz findet die Perfusions-CT in der

Diagnostik des akuten Schlaganfalls sowie weniger verbreitet in der Tumordiagnos-

27

tik. Während bei einem Schlaganfall eine reduzierte Perfusion zu finden ist, ist die

Perfusion für Tumore aufgrund der Neovaskularisation erhöht.

Die Anfänge der Perfusions-CT sind bereits in den späten 70er und frühen 80er Jah-

ren zu finden. Nur neun Jahre nach der Einführung der ersten Computertomographen

durch Godfrey Hounsfield 1971, veröffentlichte Leon Axel einen Artikel zur Perfu-

sionbildgebung mittels kontrastmittelverstärkten CT [78]. War die Anwendung der

Perfusions-CT in den 80er Jahren noch auf wenige Studien mittels Elektronenstrah-

CT beschränkt, führte die Einführung der Spiral-CT in den 90er Jahren zu eine brei-

teren Anwendung des Verfahrens. Bereits in den frühen 90er Jahren war es möglich

Perfusionsparameter sowie Farbskala gestützte Farbkarten (blood-flow-maps) zu

erstellen [70]. Erste Vorstöße in diesem Feld waren anfänglich nur auf eine kleine

Anzahl von Studien begrenzt. Die technischen Errungenschaften der letzten Jahre,

allen voran die Einführung der MSCTs haben die Möglichkeiten der Perfusions-

Diagnostik weiter vorangetrieben. Die Perfusions-CT basiert auf dem kontrastmittel-

unterstützte CT-Verfahren. Eine Unterscheidung zwischen hypovaskuläre und hy-

pervaskulärer Metastasen wird in der Perfusions-Diagnostik nicht mehr vorgenom-

men [112].

Die Perfusions-CT ist mit den üblichen CT-Geräten durchführbar, benötigt jedoch

eine spezielle Nachbearbeitungs-Software. Während der Passage eines Kontrastmit-

telbolus muss eine kontinuierliche Datenaquisition durchgeführt werden. Auf der

Basis bildlicher Absorptionsunterschiede werden die dynamischen Bilder verarbeitet

und schließlich funktionale Perfusionsparameter generiert. Eine Möglichkeit hierfür

ist das Legen von „Regions Of Interest“ (ROI) in verschiedene Gefäße wie der Aor-

ta, Portalvene oder Nierenarterie sowie ins Leberparenchym. Hierbei dienen Mes-

sungen in der Aorta als Ersatz für die im Durchmesser zu kleine A.hepatica. Die

ROIs werden von der Computer-Software auf jedes Bild der Bildserie repliziert. Aus

den gewonnen Daten lassen sich Zeit-Dichte-Diagramme erstellen. Verschiedene

Parameter können so gemessen und in farbskalierte Parameterbilder dargestellt wer-

den. Die Funktionskarten werden in Absolutwerten berechnet.

Zu den wichtigsten Parametern gehören die mittlere Transitzeit, das Verteilungsvo-

lumen, die Maximalperfusion und der Leberperfusionsindex [57].

28

2.5.3 Der Leberperfusionsindex (HPI)

Der Leberperfusionindex (Hepatischer Perfusionsindex =HPI) wurde erstmals in der

dynamischen Szintigraphie genutzt [59]. Er drückt das Verhältnis arterieller Perfusi-

on (a) zur Gesamtdurchblutung (a+pv) der Leber aus [64]. Verschiebungen in der

dualen Perfusion der Leber können so quantifizert werden.

100pva

aHPI •

+= (Formel 2-3)

a = arterielle Perfusion

pv = portalvenöse Perfusion

Die Perfusion (ml/min/ml) kann in der dynamischen CT nach der sogenannten „Slo-

pe-ratio-analytic- method“ berechnet werden.

Nach Miles et al. ist die arterielle Perfusion definiert als Verhältnis von:

Peak vor

(max) Leber(ateriell)

KM

KM Perfusion = (Formel 2-4)

KMLeber (max) = Maximaler Wert der Kontrastmittelanreicherung in der Leber

KMvor Peak = Peak Kontrastmittelanreicherung in der Aorta vor Erreichen des

peaks in der Milzarterie

Die portalvenöse Perfusion errechnet sich demnach nach [114]:

Peak nach

(max) Leberös)(portalven

KM

KM Perfusion = (Formel 2-5)

KMLeber (max) = Maximaler Wert der Kontrastmittelanreicherung in der Leber

KMnach Peak = Peak Kontrastmittelanreicherung in der Aorta nach Erreichen

des peaks in der Milzarterie

Zur besseren Abschätzung der portalvenösen Perfusion wurde diese Gleichung von

Blomley et al. überarbeitet [63].

29

Die Kalkulation des HPI mittels softwaregestützen Mehrphasenuntersuchungen der

Leber, wie sie in dieser Arbeit Anwendung findet, erfolgt nach folgender Definition:

100N-V

N- AHPI •= (Formel 2-6)

A = arterielle Phase

P = portalvenöse Phase

N = native Phase

Analog zur oben angeführten Definition reflektiert sie das Verhältnis von arterieller

Perfusion zur Gesamtperfusion. Eine erhöhte arterielle Durchblutung bzw. eine er-

niedrigte portalvenöse Perfusion geht somit mit einem größeren HPI Wert bzw. mit

einer farblichen Veränderung in der Farbkarte einher.

Der HPI findet in unterschiedlichen perfusionsgestützten bildgebenden Verfahren

Anwendung. Basierend auf die relative arterielle Mehrdurchblutung von Leberpatho-

logien finden sich erhöhte HPI Werte bei Patienten mit sichtbaren und okkulten Me-

tastasen sowie bei Patienten mit Leberzirrhose und HCCs [1, 2, 24, 25, 56]. Dies

konnte mit dynamischer Szintigraphie, Perfusions-CT, Doppler-Sonographie und in

jüngster Zeit auch mit dynamischer MRT nachgewiesen werden [59, 61, 62, 63, 88].

Mit Hilfe des HPIs soll es möglich sein, frühzeitig tumoröse und zirrhotische Leber-

pathologien zu erkennen, um so bisherige Defizite in der Routinediagnostik zu behe-

ben. Die Festlegung eines Referenzbereiches für den HPI hat sich in diesen Studien

jedoch als problematisch erwiesen. Die Aussage „erhöhter HPI“, als Hinweis auf

eine mögliche Pathologie, wird demnach abhängig von der betrachteten Studie unter-

schiedlich definiert. Der HPI kann erhöhte Werte aufzeigen im Bezug auf den zeitli-

chen Verlauf, im Vergleich zur Gesamtdurchblutung der Leber oder im Vergleich

zur Perfusion einer gesunden Leber [58, 61]. Bisher fand der HPI noch keinen Ein-

satz in der klinischen Routinediagnostik.

30

3 Therapieverfahren

Im folgenden Kapitel soll ein Überblick über die aktuell genutzten lokalbalativen

Therapieverfahren gegeben werden. Schwerpunktmäßig wird auf die Methoden ein-

gegangen, welche bei der Therapie des untersuchten Patientenkollektivs zum Einsatz

gekommen sind.

3.1 Lokalablative Verfahren

Die chirurgische Resektion bzw. die Lebertransplantation gilt als Goldstandard bei

der kurativen Therapie von Lebermetastasen und HCCs [51, 110]. Im Falle eines

Auftretens von Lebermetastasen sind jedoch nur 20 % der Patienten zum Zeitpunkt

der Diagnosestellung, im Sinne einer R0-Resektion, operativ behandelbar. Dies hat

zwei Hauptgründe: Zum einen der Ausbreitungsstatus der Leberraumforderungen,

wie der diffusen Metastasierung oder der ungünstigen Lokalisationen einzelner Me-

tastasen. Zum anderen erlauben Nebenerkrankungen bei einer Reihe von Patienten

keine operative Therapie. Die intrahepatische Rezidivrate selbst nach einer R0-

Resektion ist mit ca. 70 %-80 % sehr hoch [54]. Es erscheint fraglich, ob überhaupt

von einer kurativen Resektion gesprochen werden darf. Dennoch führt die Entfer-

nung, insbesondere von colorektalen Metastasen zu einer Lebensverlängerung [20].

Ist eine Therapie nicht möglich, beträgt die mediane Überlebensrate für gewöhnlich

nur wenige Monate [19, 48]. Systemische und lokale Chemotherapien zeigen eine

Ansprechrate von jeweils ca. 50 % auf. Eine komplette, persistierende Rückbildung

von Metastasen ist jedoch nur in den wenigsten Fällen zu beobachten. Überlebens-

zeitverlängerungen unter adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie werden beo-

bachtet, gehen jedoch häufig mit einer Verschlechterung der Lebensqualität einher.

Dieser Umstand erklärt den stetig wachsenden Einsatz von lokalablativen Therapie-

verfahren. Zu den lokalablativen Therapieverfahren werden neben thermalen Ablati-

onverfahren wie der RFA und der Kryotherapie, auch PEI und die TACE gezählt.

Gemeinsam ist ihnen die direkte lokale Therapie eines Leber-Tumors bzw. einer Me-

tastase mittels eines meist perkutanen minimal invasiven Eingriffs. Abhängig vom

Therapieverfahren wird mit Hilfe einer per CT, MRT oder unter sonographischer

Sicht eingebrachten Sonde, der Tumor durch Hitze (RFA), Kälte (Kryotherapie) oder

Denatuierung (Alkoholablation) therapiert. Auch die Tumorzerstörung mittels foku-

31

sierten Ultraschalls, Mikrowellen oder Laser ist möglich, findet in Deutschland je-

doch kaum Anwendung.

Lokalablative Verfahren zeichnen sich durch mehrere Vorteile aus. Die systemische

Belastung einer Vollnarkose ist in der Regel nicht gegeben, da eine lokale Betäubung

im Bereich der Einstichstelle plus weiterer lokaler Analgesierung in den überwie-

genden Fällen ausreichend ist. Das Risiko einer Tumoraussaat durch Mikrometasta-

sierung ist zudem geringer einzuschätzen, als bei einer offenen chirurgischen Inter-

vention. Ein weiterer Vorteil der lokalablativen Therapie ist die nahezu beliebig häu-

fige Wiederholbarkeit, welche sich bei einer Chemo- bzw. Strahlentherapie aufgrund

der immensen Nebenwirkungen verbietet. Als komplementäre Methode im Rahmen

von multimodalen Behandlungskonzepten z.B. in Kombination mit einer Chemothe-

rapie oder der chirurgischen Resektion zeigen sich zudem gute Ergebnisse [50,103].

Neben geringeren Komplikationsraten für den Patienten spielen aus ökonomischer

Sicht die geringeren Kosten von ablativen Therapieverfahren versus Operation eine

nicht zu unterschätzende Rolle [108].

Der Erfolg ablativer Techniken ist stark abhängig von der Qualität der bildgebenden

Verfahren. Negativ zu bewerten sind die relativ häufig zu findenden zusätzlichen

Befunde bei offenen Verfahren, welche der präoperativen Bildgebung entgingen.

Thermoablative Verfahren, wie die Laserablation und die RFA weisen sowohl in der

Therapie von Lebermetastasen, als auch in der Behandlung von HCCs (< 3cm) ähn-

lich gute Patienten-Überlebensraten auf wie sie nach R0–Resektion zu finden sind

[108, 111, 118, 129]. Neben dem zumeist palliativen Einsatz zeigen sich mögliche

kurative Therapieansätze [19]. Unter den oben erwähnten Verfahren nimmt die RFA

bei gutem Wirkungsgrad, einfacher Durchführbarkeit und kostengünstigem Einsatz

eine zunehmend stärkere Position ein. Doch stehen evidenzbasierte prospektiv ran-

domisierte Studien noch aus, welche Ergebnisse thermoablativer Therapiemöglich-

keiten bei Lebermetastasen mit dem Outcome einer R0-Resektion vergleichen. Be-

mühungen in diesem Bereich scheiterten bisher an der unzureichenden Datenlage

[111]. Von einer wirklichen Alternative zur chirurgischen Resektion zu sprechen

wäre demnach verfrüht. Für die perkutane lokalablativer Therapie des HCCs existiert

eine evidenzbasierte prospektiv randomisierte Studie. Diese weist einen statistisch

nicht signifikanten Unterschied in der Überlebensrate nach chirurgischer Resektion

bzw. nach thermoablativer Resektion nach [129].

32

Grundsätzliche Indikationen für eine lokale Tumortherapie der Leber sind das Vor-

handensein von inoperablen Lebermetastasen oder Leberzellcarcinomen, Undurch-

führbarkeit oder Ablehnung von operativen Eingriffen bzw. Versagen einer Chemo-

therapie.

Dementsprechend leiten sich die Kontraindikationen der lokalablativen Therapieop-

tionen ab. Dazu zählen: Resezierbare und damit in der Regel kurativ behandelbare

Metastasen, eine extrahepatische Metastasierung sowie eine diffuse Lebermetastasie-

rung. Auch eine beim Patienten vorhandene Gerinnungsstörung scheidet eine lokal-

ablative Therapiedurchführung aus.

Die Wahl der jeweiligen Therapieform richtet sich sowohl nach der Ätiologie und

morphologischen Beschaffenheit, als auch nach der Größe und der Lokalisation des

Tumors. Doch fehlen, im Gegensatz zur Therapie des HCCs, in der Behandlung der

Lebermetastasen bisher einheitliche Leitlinien für den differenzierten Einsatz loka-

lablativer Techniken.

3.1.1 Radiofrequenzablation (RFA)

Die Anfänge der Radiofrequenztherapie liegen weit zurück. Bereits in der griechi-

schen Literatur wurden Verfahren zur Koagualtion von Gewebe beschrieben. Anfang

des 20. Jahrhunderts fand die Radiofrequenzbehandlung Anwendung in der Therapie

von Blasen-, Mamma-, Haut- und kleineren Hirntumoren [104]. In den frühen 90er

Jahre begann der therapeutische Einsatz der RFA von malignen Leberläsionen [105].

Erste veröffentlichte Studien über erfolgreiche Behandlungen von Lebermetastasen

und HCCs kamen aus Italien [106, 107]. Technische Fortschritte, vor allem in der

Entwicklung moderner Sonden, führten in jüngster Zeit zu einer weiten Verbreitung

des Verfahrens.

Indikation:

Patienten mit inoperablen malignen Lebertumoren sind prinzipiell für eine RFA ge-

eignet. Voraussetzung ist neben der obligatorischen Einwilligung des Patienten, ein

intaktes Gerinnungssystem und bestehende Infektfreiheit. Den höchsten Stellenwert

und die weiteste Verbreitung besitzt die RFA bislang in der Therapie nichtresektabler

Lebermetastasen. Bezüglich der Behandlung von Metastasen ist die RFA bis dato

33

jeder anderen lokalbalativen Therapie überlegen [45, 52]. Sie sollte jedoch nur im

Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes eingesetzt werden und nicht als Er-

satz einer möglichen systemischen Therapie fungieren. Die Lebenserwartung des

Patienten ist neben der Effektivität der RFA im besonderen Maße von der Tumorak-

tivität beeinflusst. Daher ist die Möglichkeit einer adjuvanten Chemotherapiebehand-

lung in jedem Fall zu prüfen. Hauptlimitationen sind neben der Größe einer Metasta-

se vor allem die Lage und die Gefäßnähe [108]. Eine „R0-Ablation“ im Gesunden,

mit entsprechendem Sicherheitssaum, ist bei einer exzentrischen Lokalisation einer

Lebermetastase nicht möglich. Eine subkapsulär gelegene Metastase stellt somit kei-

ne Kontraindikation dar, geht aber mit einem erhöhten Rezidivrisiko einher.

Eine retrospektive Studie von Sobiati et al. (2001) an 117 Patienten mit colorektalen

Lebermetastasen demonstrierte, dass das Rezidivrisiko von der Größe der Metastase,

nicht von der Anzahl der Tumoren abhängig ist. Es zeigte sich ein medianes Überle-

ben von 36 Monaten nach RFA. In 66 % der Fälle konnte ein Rezidiv in einer Folge-

untersuchung (follow up) nachgewiesen werden. In 39 % der behandelten Rezidiv-

Fällen, entwickelten sich lokale Rezidive nach RFA [108].

In der Behandlung vom HCC spielt die RFA neben der PEI und der TACE eine im-

mer wichtigere Rolle. Nach aktueller Studienlage scheint die RFA von resektablen

HCCs eine Alternative zur chirurgischen Intervention darzustellen [49, 110]. In Fäl-

len nichtresektabler HCCs unter 3 cm ist die RFA gegenwärtig Therapie der Wahl.

HCCs über 3 cm Durchmesser werden hingegen mittels einer Kombinationstherapie

mit TACE oder PEI behandelt [19, 110].

Zur Festlegung von Therapieempfehlung und Indikationsstellungen für die RFA von

Lebermetastasen und HCCs, wurde 2002 innerhalb der „Arbeitsgemeinschaft Inter-

ventioneller Radiologie“ (AGIR) die „Interessentengemeinschaft für Radiofrequenz-

therapie“ (IGRA) ins Leben gerufen.

Nach den bestehenden Empfehlungen existieren folgende Indikationen und Thera-

pievorschläge zur RFA bei Patienten mit Lebermetastasen [19]:

Indikationen:

Unifokaler Befall: Maximaler Durchmesser 5 cm (mehrfache

Sondenreposition bei Tumoren > 3,5 cm ohne

erneute transkapulläre Passage notwendig)

34

Multifokaler Befall: Maximaler Durchmesser 3,5 cm

Höchstens 5 Herde

Tumorzahl nicht limitiert bei intendierter „R0-

Ablation“

Systemischer Tumorprogress: Keine Indikation zur alleinigen RFA der Leber

Extrahepatische Manifestation: Ohne Wachstumstendenz oder mit der Mög-

lichkeit zur Therapie keine absoluten Kontra-

indikation

Therapieempfehlung:

Nur im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes

Möglichst mit adjuvanter Chemotherapie

Nach den Leitlinien bestehen folgende Indikationen und Therapieempfehlungen zur

RFA bei Patienten mit HCCs [19]:

Indikationen:

Child A/B

Maximaler Durchmesser 6 cm

Maximale Anzahl unter 6 (je Leberlappen nicht mehr als 3 Herde)

Therapieempfehlung:

Bis 3 cm Durchmesser (alleinige RFA)

Über 3 cm Größe (vorherige TACE)

Physikalische Grundlagen:

Die thermische Radiofrequenztherapie basiert auf der Umwandlung von hochfre-

quentem Wechselstrom. Ein Radiofrequenzgenerator erzeugt ein hochfrequentes

alternierendes Signal (100-500 kHz), welches über eine unisolierte Sonde in den zu

behandelnden Tumor appliziert wird. Der sinusförmige Wechselstrom induziert eine

35

Ionenbewegung und damit eine Reibungserwärmung im Gewebe. Ein Temperaturan-

stieg von bis zu 120°C führt schließlich, durch Denaturierung von Proteinen und

Zellmembranschmelzung, zur irreversiblen Koagulationsnekrose. [19].

Gewebeerhitzungsgleichung 1948 von Pennes [126]:

Q)GWWE(nsnekroseKoagulatio lokal ∆−•∆= (Formel 3-1)

∆E = Energieabgabe

GWWlokal = lokale Gewebewechselwirkung

∆Q = Wärmeverlust

Das Ausmaß der Nekrose hängt sowohl von der erreichten Hitze, als auch von der

Dauer der Behandlung ab. Neben den in der Regel verwendeten monopolaren RF-

Generatoren, sind auch bipolare bzw. multipolare Systeme im Gebrauch. Im Gegen-

satz zum monopolaren System befinden sich hierbei die Neutralelektrode und die

aktive Elektrodenspitze auf demselben Nadelschaft. Eine Herausforderung der RFA

besteht in der vorhandenen dualen Blutversorgung der Leber. Diese führt durch

Thermokonvektion zu einem Verlust der Wärmebildung. Eine Minderung der Perfu-

sion verbessert dementsprechend die Effektivität der Thermoablation. Möglich ist

dies durch Kombination mit TACE, dem Pringle Manöver bei offenem chirurgi-

schem Zugang sowie durch Durchblutungsmodifikation mittels Embolisation oder

Ballonokklusion.

Durchführung:

Die RFA kann sowohl perkutan, als auch laparoskopisch oder intraoperativ durchge-

führt werden. Welches Verfahren zum Einsatz kommt ist abhängig vom Ausmaß und

Lokalisation der Metastasierung. Die perkutane Thermoablation findet ihren Einsatz

naturgemäß im Falle einer pallativen Therapie. Ein laparoskopisches Vorgehen sollte

bei ungünstiger Lokalisation mit direktem Kontakt zu parenchymen Organen disku-

tiert werden. Indikation für eine intraoperative Ablation ist die Existenz von simultan

vorhandenen resektablen und nicht resektablen Metastasen. Diese können in einer

Sitzung behandelt werden. Problematisch hierbei ist das ausschließlich so-

nographisch mögliche Monitoring.

36

Abhängig von Ausmaß und Lokalisation des Tumors bzw. der Tumoren, kann die

RFA für den Patienten schmerzhaft sein, weshalb die Therapie unter einem adäqua-

ten Schmerzmanagement ausgeführt werden muss. Bei komplexeren Eingriffen, die

die Steuerbarkeit der Zwerchfellkontraktion voraussetzen, sollte eine Intubationsnar-

kose durchführt werden.

Die richtige Sondenplatzierung wird mittels Ultraschall oder CT kontrolliert. Der

Durchmesser der Sonde beträgt etwa 2 mm. Der verwendete Schirmdurchmesser

variiert abhängig von der Größe der Läsion zwischen 2 cm und 5 cm. Bei korrekter

Sondenlage findet die Erhitzung und somit Zerstörung des Gewebes statt. Nach

Möglichkeit solle dabei ein Sicherheitsabstand von einem Zentimeter um die Läsion

erreicht werden. Bei der Therapie von HCCs ist ein Sicherheitsabstand von 0,5 cm

ausreichend. Der Erfolg der Tumorzerstörung wird abhängig vom verwendeten Sys-

tem entweder durch direkte Temperaturmessung oder durch Messung der Impedanz

(„Roll Off“= Signifikanter Anstieg der Leitfähigkeit des Gewebes) kontrolliert. Um

eine Verschleppung von Carcinomzellen zu verhindern, wird der Punktionsweg wäh-

rend des Sondenrückzugs koaguliert. Das Risiko einer Tumorzellverschleppung ist

im Gegensatz zur offenen chirurgischen Tumorresektion geringer. Die Dauer der

Intervention ist abhängig von Lage, Größe und Anzahl der zu therapierenden Läsio-

nen und beträgt in der Regel zwischen 1 und 3 Stunden.

Nach Empfehlung der IGRA zur Patientennachsorge sollte im ersten Jahr alle 3 Mo-

nate eine Verlaufskontrolle mittels dynamischer Hochfeld-MRT oder kontrastange-

hobenener Zweiphasen-Spiral-CT durchgeführt werden. Sollte im ersten Jahr kein

Rezidiv auftreten ist eine Verlaufkontrolle im halbjährlichen Abstand anzuraten.

3.1.2 Transarterielle Chemoembolisation (TACE)

Die TACE gehört zu den palliativen Therapieverfahren, welches alleine oder in

Kombination mit anderen lokalen Therapieverfahren, ausschließlich bei nicht resek-

tablen malignen Leberläsionen eingesetzt werden sollte. Beim Standardverfahren der

TACE wird ein Lipiodol-Zytostaticum-Gemisch per superselektiver Katheterisierung

in ein zuführendes arterielles Gefäß injiziert und nachfolgend mittels eines Gelatine-

schwammes okkludiert. Das Chemotherapeutkum, meist Doxorubicin, wird nur ver-

zögert ausgewaschen. Aufgrund der zusätzlichen portalvenösen Durchblutung ist

eine komplette Tumornekrose meist nicht möglich. Bei der transarteriellen Embolisa-

37

tion (TAE) werden hingegen ausschließlich Partikel appliziert. Daneben besteht auch

die Möglichkeit der Gabe von Doxorubicin freisetztenden Partikeln (DC Beads, Fa.

Biocampatibles).

In der Therapie der colorektalen Lebermetastasen besitzt die TACE keinen Stellen-

wert. Eine Einsatzmöglichkeit findet sie nur bei chemotherapeutisch ausbehandelten

Patienten mit colorektalen Metastasen. Indiziert ist die Behandlung bei hypervasku-

larisierter Metastasen von neuroendokrinen Tumoren oder Nierenzellcarcinomen.

Eine wichtige Rolle spielt die TACE in der Therapie von HCCs (> 3 cm).

3.1.3 Perkutane Alkoholinstallation (PEI)

Bei der Alkoholablation wird der Tumor mit einem Gemisch von 95 % Ethanol und

Lidocain verödet. Die Wirkung erfolgt über Denaturierung von Proteinen, Zelldehyd-

rierung und Thromboisierung zuführender Gefäße. Die Platzierung von einer oder

mehreren feinen Nadeln (20-22G) erfolgt unter Ultraschall-, CT- oder MRT-

Kontrolle. Die Menge der Ethanol Injektion variiert, abhängig von der Tumorgröße,

zwischen 5 bis 50 ml. Die Durchführung mehrerer Sitzungen zu unterschiedlichen

Zeitpunkten (Multi-Session-PEI) hat sich bewährt, da es nur in den wenigsten Fällen

nach nur einer Sitzung zu einer vollständigen Koagulationsnekrose des Tumors

kommt.

Das Hauptanwendungsgebiet stellt die Therapie des HCCs unter 3 cm Durchmesser

dar. Im Gegensatz zur Metastase besitz das HCC eine Pseudokapsel, in der sich das

Ethanol homogen verteilen kann.

Die Therapie mittels Ethanol Injektion von Lebermetastasen ist durch die Tumorgrö-

ße limitiert und schlecht steuerbar, die Schmerzbelastung bei kapselnahen Tumoren

hoch.

Mehrere Studien haben ergeben, dass das Outcome bzw. der Wirkungsgrad bei der

RFA höher ist im Vergleich zur PEI. Fieber und Schmerzen durch die PEI jedoch

insgesamt seltener auftreten [46]. Die Kombination von PEI und Mikrowellen-

Koagulation in der Therapie großer HCCs ist Thema aktueller Studien [53].

38

4 Material und Methoden

4.1 Patientenkollektiv und Datenerhebung

Das gesamte Studienkollektiv besteht aus 87 Patienten mit Lebermetastasen oder

Leberzirrhose mit oder ohne primär malignem Lebertumor, von denen in der Klinik

für radiologische Diagnostik im Uniklinikum der RWTH Aachen kontrastmittelun-

terstützte 3-Phasen–CT-Untersuchungen des Abdomens angefertigt wurden. Der

Untersuchungszeitraum erstreckt sich von Anfang 2000 bis Ende 2007. Im Einzelnen

war die Patientencharakteristik wie folgt:

Insgesamt wurden 53 zufällig ausgewählte Patienten mit Lebermetastasen in die Stu-

die eingeschlossen (29 Frauen und 24 Männer, Mittleres Alter 65 Jahre ± 10 Jahre,

zwischen 36-82 Jahre). Bei 31 Patienten (58 %) handelte es sich bei dem Primärtu-

mor um ein colorectales Carcinom, bei 14 Patienten (26 %) um ein Mamma-

Carcinom, bei 3 Patienten (1 %) um ein CUP (Cancer of Unknow Primary origin),

bei 2 Patienten um ein Magen-Carcinom und in jeweils einem Fall um ein Blasen-,

Niere-, neuroendokrinem Carcinom und ein Liposarkom. Alle 53 Patienten wurden

mindestens einmal mit einer RFA therapiert. 43 von den 53 Patienten (81 %) er-

krankten im beobachteten Zeitraum an mindestens einem lokalen oder distanten

intrahepatischen Rezidiv nach RFA. 17 der insgesamt 53 Patienten wurden im Rah-

men eines multimodalen Therapiekonzeptes behandelt. 7 Patienten erhielten neben

der RFA eine Chemotherapie. 1 Patient erhielt eine Chemotherapie plus PEI. 1 Pati-

ent erhielt eine PEI. Bei 8 Patienten fand sich ein Zustand nach Leberteilresektion.

Der mittlere Beobachtungszeitraumszeitraum für Patienten mit Lebermetastasen be-

trug 20 Monate.

Insgesamt wurden 34 Patienten mit Leberzirrhose in die Studie eingeschlossen (8

Frauen und 26 Männer, Mittleres Alter 63 Jahre ± 10 Jahre, zwischen 40-80 Jahre).

13 Patienten (38 %) zeigten ausschließlich eine Leberzirrhose auf, bei 21 Patienten

(62 %) fand sich eine Leberzirrhose plus einen primär malignen Lebertumor. In 18

der 21 Fälle (86 %) handelte es sich bei dem primären Lebertumor um ein HCC, in

einem Fall um ein CCC, in zwei Fällen konnte die Neoplasie nicht näher differen-

ziert werden. Die Leberzirrhose war in 8 Fällen mit einer chronischen Hepatitis asso-

ziiert. In 4 Fällen war eine äthyltoxische, in einem Fall eine nutrive Genes bekannt.

In 21 Fällen war die Ätiologie unklar bzw. lagen zu dieser Zeit keine Informationen

39

diesbezüglich vor. Von den 20 Patienten mit Leberzirrhose plus malignen Lebertu-

mor erhielten 16 Patienten (80 %) im Verlauf des Untersuchungszeitraums mindes-

tens eine Chemoembolisation, jeweils ein Patient erhielt eine RFA+TACE, eine

PEI+RFA, und eine RFA. Ein Patient wurde nicht im Untersuchungszeitraum thera-

piert. Der mittlere Beobachtungszeitraum für Patienten mit Leberzirrhose mit oder

ohne einen primären Lebertumor betrug 7 Monate.

Für die Studie wurden folgende Patientendaten erhoben:

1. Vollständiger Name des Patienten

2. Geschlecht

3. Geburtsdatum und gegebenenfalls Todesdatum

4. Diagnose des vorliegenden Malignom bzw. Diagnose Leberzirrhose

5. Genese der Leberzirrhose

Folgende Angaben zu den einzelnen CT-Untersuchungen wurden dokumentiert

1. Datum der CT-Untersuchung

2. Radiologischer CT-Befund

3. Art der Intervention (RFA/TACE/PEI)

4. Datum der Lokalablativen Intervention

5. Beobachtungsintervall

6. Schichtdicke der nativen, arteriellen und venösen Bilderserien

7. Vollständigkeit der Bildserien

8. Besondere Farbgebung der HPI-Karte z.B. komplett rot/ komplett schwarz/

normal blau

Die Anzahl der bearbeiteten CT-Untersuchungen für Patienten mit Lebermetastasen

und Leberzirrhose sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. Die Eignung zur HPI-

Berechnung ergibt sich aus den weiter unten aufgeführten Ein- bzw. Ausschlusskrite-

rien.

40

Diagnose Anzahl insgesamt für HPI-Berechnung geeignet Drop outs

Lebermetastasen 436 218 218

Leberzirrhose 35 21 14

Leberzirrhose+ Malignom 223 93 130

Summe 694 332 362

Tabelle 1: Anzahl der bearbeiteten CT-Untersuchungen für Patienten mit Lebermetastasen

und Leberzirrhose

Alle für die Studie relevanten Datensätze wurden retrospektiv aus dem „Picture Ar-

chiving and Communication System“ (PACS) der Uniklinik Aachen akquiriert. Zum

Zwecke dieser Studie wurden somit keine Untersuchungen indiziert, daher war eine

dezidierte Erlaubnis von Seiten der Ethikkomission nicht erforderlich.

4.2 Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien:

In die Studie wurden alle Patienten aufgenommen, die folgenden Einschlusskriterien

erfüllten:

- Patienten mit Lebermetastasen oder

- Patienten mit Leberzirrhose mit oder ohne primäre malignen Lebertu-

mor, die ab dem Jahre 2000 eine kontrastmittelunterstütze 3-Phasen-

CT-Untersuchung in der Radiologie der Uniklinik Aachen erhielten.

Bei Patienten mit Lebermetastasen sollten mindestens zwei solcher Un-

tersuchungen vorliegen. Diese Einschränkung galt nicht für Patienten

mit Leberzirrhose. Die Schichtdicke der Schnittbilder sollte im Idealfall

für alle Phasen 2mm/1mm Inkrement betragen.

Ausschlusskriterien:

CT-Untersuchungen, welche am Tag einer Intervention (RFA, TACE, PEI) durchge-

führt wurden, wurden nicht in die Studie mit eingeschlossen. Zu weiteren Aus-

schlusskriterien gehörten technische Mängel des Datenmaterials (unvollständige Le-

41

berdarstellung, Fehlen einer Kontrastmittelphase, verlustbehaftete Datensicherung,

unterschiedliche Schichtdicken der einzelnen Phasen) sowie unbrauchbare Farbkar-

ten, welche durch einen fehlerhaften zeitlichen Ablauf zwischen Kontrastmittelgabe

und CT-Aufnahme entstanden.

4.3 Datenschutz

Zur Gewährung des Datenschutzes erfolgte eine Anonymisierung der Patientendaten

mittels zugewiesener Nummern von 1 bis 53 für Patienten mit Lebermetastasen bzw.

1 bis 34 für Patienten mit Leberzirrhose.

4.4 CT-Untersuchungsprotokoll

Die für diese Arbeit ausgewerteten CT-Bilder wurden mit einem 16-Schicht-Spiral-

CT Scanner (Somatom 16, Siemens AG, Erlangen, Deutschland) erstellt.

Das klinische Untersuchungsprotokoll für die MSCT der Leber an der Uniklinik der

RWTH Aachen wird im folgendem kurz erläutert [43].

Die Gabe des nicht-ionischen nierengängigen Kontrastmittels Iopromid (Ultravist®

300, Bayer Schering AG, Berlin, Deutschland) und der physiologischen NaCl-

Lösung (Natrium Chlorid) erfolgt über einen venösen cubitalen Zugang. Der Patient

wird in Rückenlage mit nach oben gelagerten Armen positioniert. Die Untersu-

chungsrichtung aller Scans erfolgen in kranio-kaudaler Richtung, wobei sich der Un-

tersuchungsbereich von oberhalb der Leberkuppe bis unterhalb von Segment VI er-

streckt. Zu Beginn der Untersuchung wird ein Topogramm erstellt, mit dessen Hilfe

die genaue Lage der Leber und das zu untersuchende Volumen festgelegt werden

kann. Diese Übersichtsscan-Aufnahme wird in anterio-posteriorem Strahlengang mit

einer Länge von 512mm ausgeführt. Bei der daran anschließenden Probeschicht

(„Pre-Monitoring“) erfolgt die Platzierung des ROI in die Aorta abdominalis auf

Höhe der Nebenniere. Die Röhrenspannung beträgt hierbei 120 kV bei einem kör-

pergewichtabhängigen effektiven Stromstärke-Zeit-Produkt von 130-180mAseff. Ini-

tial wird ein nativer Scan gefahren. Zum Kontrastmittel-Timing wurde die Bolusver-

folgung eingesetzt. Die Bolusverfolgung führt zu einem automatischen Scanstart,

sobald das Kontrastmittel in der Aorta abdominalis eine HE von 140 erreicht hat.

42

Nach ca. 30 Bildern erfolgt die monophasische Kontrastmittelinjektion von 123 ml

Ultravist® 300 mit einer Flussrate von 4,3 ml/s über einen Doppekopf-

Hochdruckinjektor (Fa.Med-Tron, Saarbrücken, Deutschland). Der arteriellen Perfu-

sionsphase der Leber schließt sich nach ca. 45 sec., die portalvenöse Phase an. Um

möglichen atemabhängigen Artefakten entgegenzuwirken, werden die jeweiligen

Phasen-Scans in einer einheitlichen Atemlage vorgenommen. Hierzu wird der Patient

per Atemkommando aufgefordert, nach vollständiger Exspiration den Atem 10-12

Sekunden anzuhalten. Zur optimalen Ausnutzung des Kontrastbolus erfolgt im An-

schluss die automatische Injektion von 30 ml physiologischer NaCl-Lösung mit einer

Flussrate von 4,3 ml/s. Nativ, arterielle und venöse Phase werden gesondert akqui-

riert und in das PACS übertragen.

Folgendes Untersuchungsprotokoll wurde verwendet:

Röhrenspannung: 120 kV

Effektives Stromstärke-Zeit-Produkt: 130 – 180 mAseff

Rotationsdauer: 500 ms

Kollimation: Nativ 16 • 1,5 mm,

Arteriell 16 • 0,75 mm

Venös 16 • 0,75 mm

Effektive Schichtdicke: 2 mm/ 5 mm

Rekonstruktionsinkrement 1mm/ 4mm

Tischvorschubverhältnis: 1,0 – 1,25

Fenstereinstellung (Leber): Window: 280

Center: 60

4.5 Bearbeitung und Auswertung der Daten

Die systematische Auswertung der dynamischen CT-Untersuchungen erfolgte mit

der Software HepaCare® (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Deutschland) auf

einer standardmäßigen SYNGO Oberfläche (Siemens Medical Solutions, Erlangen,

Deutschland). HepaCare® ermöglicht die Berechnung und die visuelle Darstellung

des HPIs durch Farbkarten ohne zusätzliche Belastung für den Patienten. Zur Sicher-

43

stellung identischer Schichtpositionen der Leber verfügt die Software über eine au-

tomatische Bildkorrektur, welche die Bilder der einzelnen dynamischen Serien syn-

chronisiert. Das Auftreten möglicher Artefakte durch Atembewegungen kann so mi-

nimiert werden.

Für die genaue Kalkulation des HPI ermittelt die Software für jedes Voxel der nati-

ven (N), arteriellen (A) und portalvenösen Phase (V) den Durchschnitt des Signals .

Der HPI ist definiert als (siehe auch Formel 2-6): 100N-V

N- AHPI •=

Die auf dem Index basierende perfusionsgewichtete farbkodierte Karte stellt eine

Momentaufnahme der Perfusion dar. Es werden keine Messungen der Dichteverän-

derungen in Gefäßen vorgenommen. Bei dem hier angewendeten Verfahren handelt

es sich somit nicht um eine Perfusions-CT-Diagnostik, sondern um eine perfusions-

gewichtete Diagnostik.

Zur Berechnung des HPIs und zur Erstellung der Perfusionkarte wurden in einem

ersten Schritt Bild-Folder der nativen, arteriellen und portalvenösen Phasen von den

zu untersuchenden dynamischen CT-Aufnahmen aus PACS exportiert und in die

HepaCare®-Software eingelesen (Abbildung 4-1, Abbildung 4-2).

Abbildung 4-1: Datenerhebung HepaCare® Bild 1

Abbildung 4-1 zeigt die markierten Phasen vor Import in die HepaCare® Software.

Eingekreist ist der HepaCare®-Startknopf.

44

Abbildung 4-2: Datenerhebung HepaCare® Bild 2

Abbildung 4-2 zeigt die importierten Phasen. Links oben: native Phase, rechts oben:

arterielle Phase, links unten: portalvenöse Phase. Eingekreist ist der HPI-

Bedienungsknopf.

Mit Hilfe des Substraktionsmodus wurde die Datensätze der nativen Phase sowohl

von der arteriellen als auch von der portalvenösen Phase subtrahiert. Durch Drücken

des HPI-Bedienungsknopfs erstellte die HepaCare®-Software automatisch vier Bild-

Ordner (Abbildung 4-3 und 4-4).

Abbildung 4-3: Datenerhebung HepaCare® Bild 3

45

Abbildung 4-3 der Datenerhebung zeigt vier Bild-Folder links oben: native Phase

(N), rechts oben: arterielle Phase nach Subtraktion (A2N-N), links unten: venöse

Phase nach Subtraktion (V2N-N), rechts unten: farblich kodierte HPI-Perfusionskarte

am Beispiel einer Leber mit Metastasen.

Abbildung 4-4: Datenerhebung HepaCare® Bild 4

Abbildung 4-4 der Datenerhebung zeigt die vier Bild-Folder am Beispiel einer Le-

berzirrhose mit HCC.

Zur Archivierung wurden die kompletten Bilderserien (native Phase, arterielle Pha-

se, venöse Phase und HPI-Farbkarte) auf Laser-Discs ohne Komprimierung gebrannt.

In einem zweiten Schritt wurden alle zu untersuchenden HPI-Datensätze nach fol-

gendem systematisierten Standardprotokoll bearbeitet:

Fensterbreite (window): 100

Fensterlage (center): 50

Image: Colour Look up, Siemens PET Rainbow 8

Farbspektrum: 0 % = schwarz bis 100 % = rot

Zur Beurteilung der Perfusionscharakteristika erfolgte die manuelle Durchsicht der

HPI-Bilddaten. Daraufhin wurden die Bilder der arteriellen Phase bzw. der portalve-

nösen Phase mit den Bildern der HPI-Farbkarte mittels geteiltem Bildschirm (View

2:1) verglichen, um „normale“ von „auffälligen“ Bereichen der HPI-Karte zu unter-

46

scheiden (Abbildung 4-5). Unter „normal“ wurde für die verwendete Farbtabelle eine

blaue Farbgebung festgelegt. „Auffällig“ waren somit die Bereiche, welche sich farb-

lich vom gesunden blauen Leberparenchym abhoben. Zur quantitativen Analyse der

HPI-Farbkarte wurden in ausgewählten Regionen ROIs gelegt. Hierbei wurde darauf

geachtet, dass die ROIs nicht auf Gefäße oder offensichtliche Artefakte gelegt wur-

den. Zudem wurde eine Überlappung der ROI-Messungen vermieden. Mittels der

ROI war es möglich, den HPI plus Standardabweichung in diesem Bereich zu ermit-

teln.

Abbildung 4-5: Datenerhebung HepaCare® Bild 5

Abbildung 4-5 zeigt links die portalvenöse Phase einer kontrastmittelunterstützen-3-

Phasen-CT-Untersuchung. Im Segment 3 dorsal der KN (Zustand nach RFA Seg 3)

ist ein sich hypodens zum Leberparenchym abgrenzbarer Tumorknoten zu detektie-

ren (Pfeil 1). Rechts ist die entsprechende HPI-Karte dargestellt. Der Bereich, in dem

der Tumor lokalisierbar ist, hebt sich farblich vom restlichen Leberparenchym ab

(Pfeil 1). Als Beispiel für eine HPI-Messung wurden zwei ROIs gelegt. ROI 1 im

Bereich des Tumors (HPI: Mittelwert (MW) 79, Standardabweichung (SD) 16) ROI

2 im sich unauffällig darstellenden Parenchym (HPI: MW 23, SD 8).

47

Für CT-Untersuchungen von Lebermetastasen wurden die HPI-Messungen wie folgt

durchgeführt:

- Jeweils drei Messungen pro Segment in farblich sich unauffällig

demarkierenden Bereichen. Die Segmentaufteilung orientierte sich

dabei an die Unterteilung nach Couinaud. Stellten sich Bereiche

im Segment als farblich auffällig dar, so wurden diese ebenfalls

gemessen.

- Mindestens drei Messungen in einer Metastase und im Randbe-

reich einer Metastase.

- Mindestens drei Messungen in einer Koagulationsnekrose und im

Randbereich einer Koagulationsnekrose nach RFA.

Messungen in Leberzirrhosen mit oder ohne primäre Lebermalignomen wurden ent-

sprechend vorgenommen:

- Jeweils drei Messungen pro Segment in farblich sich unauffällig

demarkierenden Bereichen. Die Segmentaufteilung orientierte sich

dabei an die Unterteilung nach Couinaud. Stellten sich Bereiche

im Segment als farblich auffällig dar, so wurden diese ebenfalls

gemessen.

- Mindestens drei Messungen in einem primär malignen Lebertumor

und im Randbereich des Lebertumors.

- Mindestens drei Messungen in einer Läsion und im Randbereich

einer Läsion nach TACE, PEI oder RFA.

Der Mittelwert der jeweiligen HPI-Messungen plus Standardabweichung wurde in

eine dafür angelegte Excel-tabelle (Microsoft) zur Dokumentation und weiteren Be-

arbeitung übertragen. Um die ermittelten Werte analysieren und miteinander verglei-

chen zu können, wurden die untersuchten Segmente in verschiedenen Kategorien

unterteilt.

48

Für Patienten mit Lebermetastasen gilt:

gesundes Segment = Segment, welches zum untersuchten Zeitpunkt

nach radiologischem Befund keine Lebermetasta-

se/n aufwies.

HPI-Daten wurden erstellt aus „normalem“ und

„auffallendem“ Leberparenchym.

gesundes Segment v.f. = Segment, welches eine Untersuchung vor follow

up (v.f.) mit der Diagnose Lebermetastasen, keine

Metastasen aufwies.

HPI- Daten wurden erstellt aus „normalem“ und

„auffallendem“ Leberparenchym.

krankes Segment = Segment, welches zum untersuchten Zeitpunkt

nach radiologischem Befund mindestens eine Le-

bermetastase aufwies.

HPI-Daten wurden erstellt aus den Messungen im

Tumor bzw. in den Tumoren.

krankes Segment v.f. = Segment, welches initial als gesund eingestuft

wurde im follow up nach radiologischem Befund

jedoch eine oder mehrere Lebermetastasen auf-

wies.

HPI-Daten wurden erstellt aus „normalem“ und

„auffallendem“ Leberparenchym. Berücksichtigt

wurden neben den HPI-Werten der kranken Seg-

mente auch HPI-Werte einer Untersuchung vor

der Diagnose Lebermetastase.

49

gesund gebliebenes Segment = Segment, welches im kompletten Untersuchungs-

zeitraum zu keinem Zeitpunkt eine oder mehrere

Lebermetastasen aufwies.

HPI-Daten wurden erstellt aus „normalem“ und

„auffallendem“ Leberparenchym.

krank gewordenes Segment = Segment, welches initial als gesund eingestuft

wurde, im weiteren Verlauf des Untersuchungs-

zeitraumes mindestens eine Lebermetastase ent-

wickelte.

HPI-Daten wurden erstellt aus „normalem“ und

„auffallendem“ Leberparenchym. Berücksichtigt

wurden ausschließlich die HPI-Werte vor der Di-

agnose Lebermetastase.

Für Patienten mit Leberzirrhose plus primärem Malignom gilt:

Zirrhosesegment ohne Tumor = Segment, welches zum Untersuchungszeitpunkt

nach radiologischem Befund kein primäres Mali-

gnom aufzeigte.

HPI-Daten wurden erstellt aus „normalem“ und

„auffallendem“ Leberparenchym.

Zirrhosesegment mit Tumor = Segment, welches zum Untersuchungszeitpunkt

nach radiologischem Befund mindestens ein pri-

märes Malignom aufzeigte.

HPI-Daten wurden erstellt aus den Messungen im

Tumor bzw. in den Tumoren.

50

Für Patienten mit Leberzirrhose ohne primäres Malignom gilt:

Leberzirrhosesegment = Segment, welches einen zirrhotischen Umbau

aufzeigte.

HPI-Daten wurden erstellt aus Messwerten von

„normalem“ und „auffallendem“ Leberparen-

chym.

Bei der Analyse der Daten handelt es sich um eine explorative Prüfung. Die statisti-

sche und graphische Analyse erfolgte mittels MedCalc Software Version 8.0 (Maria-

kerke, Belgien) und Microsoft Excel. Die Berechnung der Mittelwerte und der einfa-

chen Standardabweichungen für die gemessenen HPI-Werte sowie die Aufbereitung

dieser Werte in verschiedenen Kategorien erfolgten mittels Microsoft Excel. Da die

ermittelten Werte keiner Gaußschen Normalverteilung folgten, wurden die jeweili-

gen Mittelwerte unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentest für unabhängige

Stichproben geprüft. Dabei wurde ein Signifikanzlevel von p < 0,05 als signifikant

definiert. Zur Beurteilung des diagnostischen Verfahrens wurden verschiedene ROC-

Kurven (Receiver Operating Characteristic) erstellt. Voraussetzung hierfür war die

Annahme, dass hohe HPI-Werte für eine Krankheit sprechen. Die ROC-Kurve gibt

einen visuellen Eindruck für die Überlegenheit des diagnostischen Verfahrens ge-

genüber einer Zufallsdiagnose. Basierend auf den Messdaten konnte der optimale

Schwellenwert des HPIs bei gewünschter Sensitivität und Spezifität ermittelt werden.

Werte über den jeweilig ermittelten Schwellenwert werden als „Test positiv“ (krank)

eingestuft. Werte kleiner gleich dem Schwellenwert als „Test negativ“ (gesund) be-

wertet. Die bereits vorhandenen Befunde im zeitlichen Verlauf bzw. follow-up

durch einen Radiologen stellten die Referenz (Goldstandard) dar.

51

5 Ergebnisse

5.1 Lebermetastasen

5.1.1 Lebermetastasen-Diagnostik

Abbildung 5-1, 5-2 und 5-3 zeigen die erstellten ROC-Kurven zur Beurteilung der

Diagnostik von Lebermetastasen mittels der Software HepaCare®. Die ROC-Kurven

wurden sowohl pro Segment als auch, um eine allgemeine Aussage treffen zu kön-

nen, über alle Segmente erstellt.

Bezogen auf die Ergebnisse über alle Segmente, kann man feststellen, dass mit einer

Wahrscheinlichkeit von 82 % eine Leber mit einer/mehreren Metastasen höhere HPI-

Werte aufweist als eine gesunde Leber.

HPI alle Segmente

0 20 40 60 80 100

100-Spezifität

100

80

60

40

20

0

Se

nsitiv

itä

t

AUC alle: 82%

X alle: 49

Sens alle: 77%

Spez alle: 71%

Abbildung 5-1: ROC-Kurve über alle Segmente (Lebermetastasen)

Der optimale Schwellenwert (X) beträgt > 49 bei einer Sensitivität von 77 % und

einer Spezifität von 71 %. Betrachtet man ein einzelnes Segment z.B. Segment 2,

bedeutet dies, dass mit einer Wahrscheinlichkeit von 81 % in einem Segment 2 mit

einer/mehreren Metastasen höhere HPIs messbar sind, als in einem gesunden Seg-

ment 2. Der optimale Schwellenwert beträgt > 58 mit einer Sensitivität von 73 % und

einer Spezifität von 84 %. Vergleicht man die Ergebnisse der einzelnen Segmente

(siehe Tabelle 2), fällt auf, dass das Segment 3 den kleinsten „Area under curve“-

Wert (AUC-Wert) mit 74 %, das Segment 8 den größten AUC Wert mit 89 % auf-

weist. Der gemittelte AUC-Wert beträgt 83 ± 5 %. Der größte Schwellenwert wurde

im Segment 3 mit 61, der kleinste Schwellenwert mit 37 im Segment 8 festgelegt.

Am sensitivsten ist das diagnostische Verfahren im Segment 8, am spezifischsten im

Segment 2. Der gemittelte Schwellenwert beträgt > 50 bei einer einfachen Standard-

52

abweichung von ± 9, die gemittelte Sensitivität beträgt 83 %, die Spezifität 73 %

(siehe Tabelle 3).

Abbildung 5-2: ROC-Kurven Segment 2 - Segment 4b (Lebermetastasen)

Abbildung 5-3: ROC-Kurven Segment 5 - Segment 8 (Lebermetastasen)

53

2 3 4a 4b 5 6 7 8 Alle

AUC ( %) 85 74 83 79 84 83 85 89 82

X > (HPI %) 58 61 52 48 56 46 38 37 49

Sens ( %) 76 70 71 82 81 87 95 98 77

Spez ( %) 84 73 82 68 78 70 65 67 71

Tabelle 2: Area under curve, Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität pro

Segment und über die gesamte Leber

Mittelwert Standardabweichung

AUC ( %) 83 ± 5

X > (HPI %) 50 ± 9

Sens ( %) 83 ± 10

Spez ( %) 73 ± 7

Tabelle 3: Berechnete Mittelwerte ± einfacher Standardabweichung für AUC,

Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität

Der Wilcoxon-Rangsummentest ergab einen statistisch signifikanten Unterschied im

Vergleich der Mittelwerte (siehe Tabelle 4) zwischen gesunden und kranken Seg-

menten (p < 0,05). Im Vergleich zwischen gesund gebliebenen und krank geworde-

nen Segmenten konnte ebenfalls ein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden

(p < 0,05).

MW SD Med. Max Min Qu 75 Qu 25 Anzahl Seg.

Gesunde Seg. 40 ± 21 36 100 3 53 24 1356

kranke Seg. 67 ± 20 69 100 21 82 51 297

Gesund gebliebene

Seg.

39 ± 21 35 100 3 51 23 1447

krank gewordene Seg. 43 ± 19 42 100 8 55 30 185

Tabelle 4: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum, Minimum, 75 Quanti-

le, 25 Quantile und Anzahl der untersuchten Segmente. Die Segmente wurden in vier

Kategorien unterteilt: gesunde, kranke, gesund gebliebene sowie krank gewordene Seg-

mente.

Zur graphischen Veranschaulichung der Daten (Lage und Streuungsmaß) wurden

Box-Plots erstellt. Ausgangspunkt bildet hierbei eine Box, deren untere und obere

54

Begrenzungslinie durch das untere und das obere Quantile festgelegt sind. Innerhalb

der Box ist der Median durch eine horizontale Linie markiert. Die vertikalen Linien

werden unterhalb und oberhalb der Box abgetragen. Die Linienendpunkte sind durch

den größten und kleinsten Endpunkt definiert. Abbildung 5-4 zeigt die entsprechen-

den Box-Plots.

Abbildung 5-4: Box Plot Vergleich gesunde Segmente / kranke Segmente,

gesund gebliebene Segmente / krank gewordene Segmente

Darüber hinaus wurden Histogramme erstellt, um die Häufigkeitsverteilung der HPI-

Messwerte visuell darzustellen (siehe Abbildung 5-5).

Abbildung 5-5: Häufigkeitsverteilung der HPI-Werte für gesunde, kranke, gesund ge-

bliebene und krank gewordene Segmente.

Box-Plot Metastasen (HPI)

100

80

60

40

20

0

gesund gebliebende Seg. krank gewordene Seg.

Box-Plot Metastasen (HPI)

100

80

60

40

20

0

gesunde Segmente kranke Segmente

55

Zur qualitativen Beuteilung der HepaCare®-Software im Hinblick auf die Detektion

von Lebermetastasen sind im Folgenden zwei Bildbeispiele gegeben (Abbildung 5-6,

Abbildung 5-7).

Abbildung 5-6: Beispiel 1 Lebermetastasendiagnostik

Abbildung 5-6 zeigt auf der linken Seite die venöse Phase einer kontrastmittelver-

stärkten 3-Phasen-CT-Untersuchung. Im Segment 6 zeigt sich eine hypodense Raum-

forderung, welche einer Lebermetastase entspricht (Pfeil 1) dorsal davon eine KN bei

Zustand nach RFA. Der flauer hypodense Bereich unmittelbar an der KN ist verein-

bar mit einem Lokalrezidiv (Pfeil 2). Rechts die von der Software erstellte farbko-

dierten HPI-Karte. Die Lebermetastase demarkiert sich durch eine rote Farbgebung

(Pfeil 1). Pfeil 2 zeigt auf das Lokalrezidiv. Auch hier ist eine farbliche Abgrenzung

zum blauen gesunden Leberparenchym sichtbar.

Abbildung 5-7: Bespiel 2 Lebermetastasendiagnostik

56

In der Abbildung 5-7 wird links die portalvenöse Phase dargestellt. Im Segment 8 ist

eine zentral nekrotisierte teilweise verkalkte Metastase plus Satellitenherde zu sehen

(Pfeil 1). Rechts ist die entsprechende HPI-Karte aufgezeigt. Der nekrotisierte Be-

reich erscheint schwarz. Die Satellitenherde heben sich farblich deutlich vom umlie-

genden Parenchym ab (Pfeil 1).

5.1.2 Lebermetastasen-Rezidivdiagnostik

Um eine Aussage über eine frühzeitige Detektion von Lebermetastasenrezidiven

nach RFA zu erhalten, wurden in Analogie zur Lebermetastasen-Diagnostik ROC-

Kurven pro Segment und über alle Segmente erstellt. Hierbei galt jedoch die An-

nahme, dass ein Segment als krank eingestuft wurde, bereits eine Untersuchung be-

vor der Radiologe die Lebermetastase bzw. Metastasen in diesem Segment detektier-

te. Die Definition des gesunden Segmentes wurde nicht verändert. Abbildung 5-8,

Abbildung 5-9 und Abbildung 5-10 zeigen eine ROC-Kurve über alle Segmente und

die ROC-Kurven pro Segment.

Bezogen auf die Ergebnisse über alle Segmente bedeutet dies, dass mit einer Wahr-

scheinlichkeit von 77 % eine Leber, welche im Verlauf weitere Metastasen entwi-

ckelt, bereits eine Untersuchung vor follow up (mit Diagnose Metastase) höhere

HPI-Werte aufweist als eine Leber, welche keine weiteren Metastasen entwickelt.

Der optimale Schwellenwert beträgt > 50 bei einer Sensitivität von 67 % und einer

Spezifität von 75 % (Tabelle 5). In Analogie zur Bewertung der Ergebnisse pro

Segment z.B. Segment 7 kann die Aussagen getroffen werden: Die HPI-Werte in

einem Segment 7, eine Untersuchung bevor die Diagnose Lebermetastase gestellt

wird, sind mit einer Wahrscheinlichkeit von 84 % höher, als in einem Segment 7,

welches im Verlauf keine Lebermetastase/n entwickelt. Der optimale Schwellenwert

beträgt > 39 bei einer Sensitivität von 87 % und einer Spezifität von 70 %. Ver-

gleicht man die Ergebnisse der einzelnen Segmente fällt auf, dass das Segment 3 den

kleinsten AUC-Wert mit 68 %, das Segment 8 den größten AUC-Wert mit 85 %

aufweist. Der gemittelte AUC-Wert beträgt 78 ± 6 % (Tabelle 6). Am sensitivsten ist

das diagnostische Verfahren in den Segmenten 6,7 und 8 (87 %) am spezifischsten

im Segment 2 (86 %). Der gemittelte Schwellenwert beträgt > 50 bei einer einfachen

Standardabweichung von ± 10, die gemittelte Sensitivität beträgt 72 %, die Spezifität

75 %.

57

Abbildung 5-8: ROC-Kurven über alle Segmente (Lebermetastasen Rezidivdiagnostik)

Abbildung 5-9: ROC-Kurven Segment 2 - Segment 4b (Lebermetastasen Rezidivdiagnostik)

Abbildung 5-10: ROC-Kurven Segment 5 - Segment 8 (Lebermetastasen Rezidivdiagnostik)

58

v.f. 2 3 4a 4b 5 6 7 8 Alle

AUC ( %) 81 68 74 76 79 75 84 85 77

X > HPI ( %) 58 57 52 58 56 37 39 37 50

Sens ( %) 69 62 55 61 71 87 87 87 67

Spez ( %) 86 70 83 81 79 57 70 71 75

Tabelle 5: Area under curve, Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität pro Seg-

ment und über die gesamte Leber.

v.f. Mittelwert Standardabweichung

AUC ( %) 78 ± 6

X > HPI ( %) 50 ± 10

Sens ( %) 72 ± 13

Spez ( %) 75 ± 9

Tabelle 6: Berechnete Mittelwerte ± einfacher Standardabweichung für AUC,

Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität vor follow up.

Vergleicht man die Mittelwerte (siehe Tabelle 7) der gesunden Segmente v.f. mit den

Mittelwerten der kranken Segmente v.f. findet sich nach dem Wilcoxon-

Rangsummentest ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05). Das Ergebnis

des Wilcoxon-Rangsummentest beim Vergleich zwischen kranken Segmenten und

kranken Segmenten v.f. ist mit einem p-Wert < 0,05 als signifikant zu bewerten,

während der Vergleich zwischen gesunden Segmenten und gesunden Segmenten v.f.

mit einem p > 0,05 gegen einen signifikanten Unterschied spricht. Die Null-

Hypothese besagt, dass kein Unterschied zwischen gesunden Segmenten und gesun-

den Segmenten v.f. besteht. In diesem Fall darf die Null-Hypothese nicht abgelehnt

werden. Die Abbildung 5-11 zeigt die entsprechenden vergleichenden Box-Plots.

59

MW SD Med. Max Min Qu 75 Qu 25 Anzahl Seg.

gesunde Seg. 40 ± 21 36 100 3 53 24 1356

kranke Seg. 67 ± 20 69 100 21 82 51 297

gesunde Seg. v.f. 39 ± 20 36 100 3 51 24 1112

kranke Seg v.f. 62 ± 23 65 100 7 80 43 398

Tabelle 7: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum, Minimum, 75

Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente. Die Segmen-

te wurden in vier Kategorien unterteilt: gesunde, kranke, gesunde vor follow up

sowie kranke Segmente vor follow up.

Abbildung 5-11: Box-Plots: Vergleich gesunde Segmente v.f. / kranke Seg

mente v.f., gesund Segmente / gesunde Segmente v.f.,

kranke Segmente / kranke Segmente v.f.

Im Folgenden sind nun beispielhaft mehrere HPI-Karten verschiedener Patienten

aufgezeigt in denen sich auffällige Farbgebungen im Leberparenchym erkennen las-

sen. Dem gegenübergestellt sind CT-Bilder portalvenöser Phasen zu einem späteren

Zeitpunkt, in denen Lebermetastasenrezidive nach RFA nachgewiesen wurden

(Abbildung 5-12 bis Abbildung 5-19). Hierbei ist erkennbar, dass die farblich auffäl-

ligen Bereiche der Leber mit den Rezidivlokalistation übereinstimmen.

Box-Plot Metastasen (HPI)

100

80

60

40

20

0

kranke Seg. kranke Seg v.f.

Box-Plot Metastasen (HPI)

100

80

60

40

20

0

gesunde Seg. gesunde Seg. v.f.

Box-Plot Metastasen v.f. (HPI)

100

80

60

40

20

0

gesunde Segmente v.f. kranke Segmente v.f.

60

Abbildung 5-12: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x

Abbildung 5-12 zeigt auf der linken Seite ein CT-Bild einer portalvenösen Phase

zum Zeitpunkt x. Im Segment 6 zeigt sich eine KN bei Zustand nach RFA (Pfeil 1),

rechts das HPI-Bild zum Zeitpunkt x. Auffällig ist hierbei die Farbgebung um die

KN, welche sich vom gesunden Leberparenchym absetzt.

Abbildung 5-13: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 1 Monat

In Abbildung 5-13 ist auf der linken Seite ein CT-Bild der follow-up-Untersuchung

einer portalvenösen Phase zum Zeitpunkt x + 1 Monat zu sehen. Im Segment 6 zeigt

sich weiterhin die KN bei Zustand nach RFA. Nach radiologischem Befund war zum

Zeitpunkt x + 1 Monat kein Rezidiv detektierbar. Rechts ist das HPI-Bild zum Zeit-

punkt x + 1 Monat dargestellt. Auffallend ist auch hier die Farbgebung um die KN.

61

Abbildung 5-14: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 4 Monat

Abbildung 5-14 zeigt auf der linken Seite das CT-Bild der follow-up-Untersuchung

zum Zeitpunkt x + 4 Monate. Nach radiologischem Befund sind multiple Satelliten-

herde um KN detektierbar (z.B. Pfeil 1). Rechts ist das HPI-Bild zum Zeitpunkt x + 4

Monate zu sehen. Die komplette Leber stellt sich grün dar, während sich im Bereich

der Rezidiven eine auffällige rote Farbgebung zeigt (z.B. Pfeil 1). Beispielhaft wurde

ein ROI in den Bereich eines Rezidivs gelegt.

In Abbildung 5-15, Abbildung 5-16 und Abbildung 5-17 sind auf der linken Seite die

HPI-Karten zum Zeitpunkt x und auf der rechten Seite die Bilder der portalvenösen

Phase zum Zeitpunkt x + 4 Monate dargestellt. In Abbildung 5-15 zeigen sich in der

HPI-Karte im Bereich der später detektierbaren Rezidive bereits farbliche Auffällig-

keiten (Pfeil1). Auf der rechten Seite sind hypodens zum Parenchym demarkierende

Satellitenherde auszumachen (Pfeil1). Bei den in Abbildung 5-16 und Abbildung

5-17 dargestellten HPI-Karten sind im Segment 6 ebenfalls auffallende farbliche

Veränderung zu sehen (Pfeil 1), die möglicherweise auf die später detektierten Rezi-

dive hinweisen (Pfeil 1).

62

Abbildung 5-15: Beispiel 1a Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate

Abbildung 5-16: Beispiel 1b Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate

Abbildung 5-17: Beispiel 1c Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate

Die Farbgebung einer HPI-Karte vor follow up mit Diagnose Lebermetastase kann

sich nicht nur im lokalen Bereich auffällig darstellen, sondern auch ein ganzes Seg-

ment betreffen (siehe Abbildung 5-18 und Abbildung 5-19). Die Abbildung 5-18

zeigt zwei Bilder von portalvenösen Phasen. Zum Zeitpunkt x konnte keine Metasta-

se detektiert werden, während sich zum Zeitpunkt x + 5 Monate im Segment 2 eine

63

hypodense Raumforderung darstellt, welche einer Lebermetastase entspricht (Pfeil

1). In der Abbildung 5-19 sieht man auf der linken Seite das CT-Bild zum Zeitpunkt

x + 5 Monate mit der bekannten Metastase (Pfeil 1). Auf der rechten Seite ist die

HPI-Karte zum Zeitpunkt x dargstellt. Es ist zu sehen, dass das gesamte Segment 2

eine veränderte Perfusion aufweist.

Abbildung 5-18: Beispiel 2 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 5 Monate

Abbildung 5-19: Beispiel 2 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 5 Monate / x

Auch eine Tumorreduktion unter Chemotherapie ist mithilfe der HPI-Karte visuali-

sierbar. Die Abbildung 5-20 zeigt die portalvenöse Phasenbilder zum Zeitpunkt x

und zum Zeitpunkt x + 5 Monate. Die hypodensen Läsionen auf der linken Seite

entsprechen sowohl Koagulationsnekrosen im Segment 8 (Pfeil 1), als auch bekannte

64

nicht therapierte Metastasen im Segment 7 und 8 (Pfeil 2,3). Auf der rechten Seite ist

eine Tumorreduktion unter Chemotherapie erkennbar (Pfeil 4).

Die Abbildung 5-21 zeigt die entsprechenden HPI-Karten. Eindeutig ist eine sichtba-

re Reduktion der sich farblich demarkierenden Läsionen unter Chemotherapie er-

kennbar (Pfeil 1,2).

Abbildung 5-20: Beispiel 3 Chemotherapie Zeitpunkt x / x+ 5 Monate

Abbildung 5-21: Beispiel 3 Chemotherapie Zeitpunkt x / x + 5 Monate

65

5.1.3 Tumordifferenzierung

Zur Analyse einer möglichen Tumordifferenzierung mittels HepaCare® wurden die

untersuchten malignen Läsionen in vier verschiedene Kategorien unterteilt:

• „Metastasen gesamt“,

• „colorektale Metastasen“

• „restliche Metastasen“

• „primäre Malignome“

Unter „restliche Metastasen“ wurden Filiaen von Mamma-, Blasen-, Nieren-, Magen-

Carcinome, neuroendokrinem-Carcinome und Liposarkome subsummiert. In „Metas-

tasen gesamt“ sind hingegen colorektale und restliche Metastasen zusammengefasst.

In die Kategorie „primäre Malignome“ sind HCCs und CCCs eingeordnet.

Die Tabelle 8 gibt einen Überblick über die HPI-Werte, welche in den verschiedenen

Malignomen gemessen wurden. Der höchste gemittelte HPI-Wert von 72 fand sich in

der Kategorie „primäre Malignome“. Der gemittelte HPI-Wert in den „restlichen

Metastasen“ zeigte einen vergleichbar hohen Wert von 71. Der niedrigste Wert zeig-

te sich sich bei Messungen in colorektalen Metastasen. Hier wurde ein Mittelwert

von 64 berechnet. Die Standardabweichungen der Mittelwerte liegen alle im zwei-

stelligen Bereich. Womöglich ist dies auf einen relativ weiten Streubereich der beo-

bachteten Werte um den Mittelwert zurückzuführen.

Unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentests fand sich ein statistisch signifi-

kanter Unterschied im Vergleich der Mittelwerte zwischen colorektalen Metastasen

und primären Malignomen sowie im Vergleich der Mittelwerte zwischen colorekta-

len Metastasen und restlichen Metastasen (p < 0,05). In diesen Fällen erscheint eine

MW SD Med. Max Min Qu 75 Qu 25 Anzahl Seg.

in Metastasen gesamt 67 ± 20 69 100 21 82 51 297

in colorektalen Metas. 64 ± 21 66 100 22 82 44 163

in restlichen Metas. 71 ± 19 72 100 21 86 55 134

in primären Malignome 72 ± 15 74 99 18 86 61 199

Tabelle 8: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum, Minimum, 75

Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente. Die Tumor wur-

den in vier Kategorien unterteilt: Metastasen gesamt, colorektale Metastasen, restli-

che Metastasen und primäre Malignome.

66

Tumordifferenzierung basierend auf dem HPI möglich. Das Ergebnis des Wilcoxon-

Rangsummentest im Vergleich zwischen Werten der restlichen Metastasen und pri-

mären Malignomen spricht mit einem p-Wert von > 0,05 hingegen gegen einen sta-

tistisch signifikanten Unterschied. Die Null-Hypothese besagt, dass kein Unterschied

zwischen den HPI-Werten der restlichen Metastasen und den HPI-Werten der primä-

ren Malignome besteht. Die Null-Hypothese darf in diesem Fall nicht verworfen

werden. Den entsprechenden Box-Plot zeigt die Abbildung 5-22.

Abbildung 5-22: Box-Plot-Vergleich Metastasen gesamt/colo-

rektale Metastsen/restliche Metastasen/HCC,

CCC

Anhand des ausschließlich visuellen Eindrucks der Farbgebung ohne Messungen der

HPIs erscheint eine Tumordifferenzierung mittels der HepaCare®-Software nicht

möglich (siehe Abbildung 5-23). Die Abbildung 5-23 zeigt drei HPI-Karten: links

eine colorekatale Metastase (Pfeil 1), in der Mitte ein Lokalrezidiv einer Mamma-

Metastase (Pfeil 2) und rechts ein HCC (Pfeil 3). Es ist erkennbar, dass sich die

Farbgebung innerhalb der Tumore nicht wesentlich voneinander unterscheidet.

Abbildung 5-23: Beispiel 1 Tumordifferenzierung

Box-Plot Tumordifferenzierung

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

HP

I

Metas_gesamt colorekt restl HCC_CCC

67

5.1.4 Lebermetastasenverteilung

Abbildung 5-24 zeigt die Häufigkeitsverteilung der Segmentbefälle durch Leberme-

tastasen. In dieser Arbeit wurden insgesamt 2222 Segmente beurteilt. Davon wurden

1925 Segmente (87 %) als gesund eingestuft. 297 Segmente (13 %) wurden als krank

klassifiziert. Der rechte Leberlappen war mit 60 % häufiger betroffen als der linke

Leberlappen mit 40 %. Das Segment 1 war in dem untersuchten Patientenkollektiv

nicht einmal Sitz von Lebermetastasen, während die Segmente 7 und 8 des rechten

Leberlappens mit jeweils 19 % am häufigsten betroffen waren. Bezogen auf den

linken Leberlappen fanden sich mit einer Befallsquote von 14 % im Segment 2 am

häufigsten und im Segment 3 mit 8 % am seltensten Lebermetastasen. Im rechten

Leberlappen war das Segment 5 mit 7 % am seltensten befallen.

Segment 1 0 %

Segment 2 14 %

Segment 3 8 %

Segment 4a 9 %

Segment 4b 9 %

Segment 5 7 %

Segment 6 15 %

Segment 7 19 %

Segment 8 19 %

Abbildung 5-24: Lebermetastasenverteilung

5.2 HCC und Leberzirrhose

5.2.1 HCC-Diagnostik in Leberzirrhosen

Zur Beurteilung der Diagnostik von primären Malignomen in zirrhotsich umgebauten

Lebern wurde die ROC-Kurven-Analyse genutzt. Aufgrund der, im Vergleich zur

Lebermetastasen Diagnostik, geringen Anzahl von nutzbaren CT-Untersuchungen

wurde auf eine ROC-Analyse pro Segment verzichtet. Abbildung 5-25 zeigt die

ROC-Kurve über alle Segmente.

Die Ergebnisse demonstrieren, dass mit einer Wahrscheinlichkeit von 89 % ein Seg-

ment mit einem primär malignen Tumor einen höheren HPI aufweist, als ein Seg-

68

ment ohne Tumor. Der optimale HPI-Schwellenwert beträgt 44 bei einer Sensitivität

von 97 % und einer Spezifität von 71 %.

HPI alle Segmente Zirrhose+Tumor

0 20 40 60 80 100

100-Spezifität

100

80

60

40

20

0

Se

nsitiv

itä

t

AUC alle : 89%

X alle: 44

Sens alle: 97%Spez alle: 71%

Abbildung 5-25: ROC-Kurve über alle Segmente

(HCC-Diagnostik)

Vergleicht man die Ergebnisse der ROC-Kurven von Lebermetastasen über alle

Segmente mit den ROC-Ergebnissen von Zirrhosesegmenten mit Tumor über alle

Segmente fällt auf, dass im Falle der primären Malignom-Diagnostik bessere Ergeb-

nisse zu verzeichnen sind, als im Falle der Lebermetastasen-Diagnostik (siehe

Tabelle 9).

Lebermetastasen-Diagnostik Primäre Malignom-Diagnostik

AUC ( %) 77 89

X > HPI ( %) 50 44

Sens ( %) 67 97

Spez ( %) 75 71

Tabelle 9: Vergleich Lebermetastasen-Diagnostik mit primärer Malignom-Diagnostik.

Werden die Mittelwerte der Zirrhosesegmente mit Tumorbefall den Mittelwerten der

Zirrhosesegmente ohne Tumorbefall gegenübergestellt (siehe Tabelle 10), findet sich

nach dem Wilcoxon-Rangsummentest ein statistisch signifikanter Unterschied (p <

0,05). Abbildung 5-26 zeigt die entsprechenden vergleichenden Box-Plots und die

dazugehörigen Histogramme.

69

MW SD Med. Max Min Qu 75 Qu 25 Anzahl Seg.

Zirrhosesegmente

ohne Tumor

37 ± 21 30 99 7 51 22 279

Zirrhosesegmente

mit Tumor

72 ± 15 74 99 18 86 61 199

Tabelle 10: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum, Minimum, 75

Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente. Die Zirrhose-

segmente wurden in zwei Kategorien unterteilt: Segmente ohne bzw. mit Tumor.

Abbildung 5-26: Box-Plot Vergleich Segmente Zirrhose/Segmente Zirrhose+Tumor

Histogramme Häufigkeitsverteilung HPI Segmente mit Zirrhose und

Segmente mit Zirrhose + Tumor

Die Detektion von primären Malignomen bei Leberzirrhose lässt sich, entsprechend

der quantitativen HPI-Analyse, mit farbkodierten HPI-Bildern visualisieren (siehe

Abbildung 5-27, Abbildung 5-28 und Abbildung 5-29). In den Beispielen ist jeweils

auf der linken Seite ein Bild einer arteriellen Phase und auf der rechten Seite die ent-

sprechende HPI-Karte dargestellt.

In der Abbildung 5-27 stellen sich im Segment 6 zwei hyperdense Bereiche dar, wel-

che mit einem HCC-Befall vereinbar sind (Pfeil 1,2). Die bekannten Malignome de-

HPI Verteilung Segmente Zirrhose+Tumor

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

HPI

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Häufigkeit

HPI Verteilung Segmente mit Zirrhose

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

HPI

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Hä

ufig

ke

it

Box-Plot Leberzirrhose +/-Tumor (HPI)

100

80

60

40

20

0

Segmente Zirrhose Segmente Zirrhose + Tumor

70

maskieren sich durch ihre Farbgebung gut vom angrenzenden gesunden Leberparen-

chym. Zusätzlich ist eine weitere kleine Läsion dorsal des HCCs detektierbar, welche

in der arteriellen Phase nicht zur Geltung kommt (Pfeil1). Abbildung 5-28 zeigt in

der arteriellen Phase im Segment 5 eine hyperdense Läsion, welche einem HCC ent-

spricht (Pfeil 1). Das HCC ist auch hier deutlich vom umgebenden gesunden Paren-

chym abgrenzbar (Pfeil 1). Abbildung 5-29 zeigt ein Beispiel für einen multiplen

diffusen HCC-Befall. Hierbei ist in der arteriellen Phase ein multipler HCC-Befall in

beiden Leberlappen zu erkennen. Die einzelnen Herde sind unterschiedlich deutlich

als hypendense Läsionen detektierbar, allerdings lassen sie sich in der HPI-Karte

durch ihre Farbgebung eindeutig vom umgebenden Parenchym abgrenzen.

Abbildung 5-27: Beispiel 1 HCC-Diagnostik

Abbildung 5-28: Beispiel 2 HCC-Diagnostik

71

Abbildung 5-29: Beispiel 3 HCC-Diagnostik

Mit Hilfe von HPI-Karten ist auch ein Therapieansprechen zu beurteilen (siehe

Abbildung 5-30). In der arteriellen Phase einer CT-Mehrphasenuntersuchung bei

Zustand nach TACE ist im Segment 6 das Lipiodol-Gemisch als hyperdenser Bereich

sichtbar (Pfeil 1). Im Zentrum der entsprechenden Läsion erscheint die HPI-Karte

schwarz, was auf einen vollständigen Tumorzerfall nach TACE schließen lässt (Pfeil

1). Im Randbereich zeigen sich hingegen farblich auffällige Bereiche. Diese könnten

sowohl artefakt-bedingt sein, als auch auf eine vermehrte Perfusion hindeuten.

Abbildung 5-30: Beispiel 4 HCC-Diagnostik

72

5.2.2 Leberzirrhose-Diagnostik

Zur Verbesserung der CT-Erkennung einer Leberzirrhose außerhalb morphologischer

Parameter wurden entsprechende HPI-Messungen vorgenommen. Der berechnete

Mittelwert beträgt 26 ± einer einfachen Standardabeichung von 12. Für gesund ge-

bliebene Segmente beträgt der MW 39 bei einer SD von ± 21 (siehe Tabelle 11). Die

Abbildung 5-31 zeigt zur Veranschaulichung der berechneten Lage- und Streuungs-

maße den entsprechenden Box –Plot.

MW SD Med. Max Min Qu 75 Qu 25 Anzahl Seg.

Leberzirrhose 26 ± 12 23 62 7 34 18 179

gesund gebliebe-

ne Segmente

39 ± 21 35 100 3 51 23 1447

Tabelle 11: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum, Minimum, 75

Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente in

Leberzirrhosen und gesund gebliebene Segmente.

Abbildung 5-31: Box-Plot Leberzirrhose

Vergleicht man die Mittelwerte gesund gebliebener Segmente von Patienten mit Le-

bermetastasen mit denen von Patienten, welche ausschließlich an einer Leberzirrhose

erkrankten, findet sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05). Dies gilt

auch für den Vergleich zwischen „Zirrhosesegmenten ohne Tumor“ und „Leberzir-

rhosesegmenten“ (p < 0,05). Abbildung 5-32 zeigt die entsprechenden Box-Plots.

Box-Plot Leberzirrhose (HPI)

Leberzirrrhose

70

60

50

40

30

20

10

0

73

Abbildung 5-32: Box-Plot Vergleich gesund gebliebene Segmente / Leberzirrhose, Segmente Zirrho

se / Leberzirrhose

Zur Veranschaulichung einer möglichen Leberzirrhose-Diagnostik mittels HPI-

Karten ist ein Beispiel in der Abbildung 5-33 gegeben. In der portalvenösen Phase

zeigen sich, einer Leberzirrhose entsprechend, eine Hepatomegalie sowie eine Sple-

nomegalie. Die Leberoberfläche erscheint wellig. In der HPI-Karte ist eine weitge-

hend homogene blaue Farbgebung des zirrhotisch umgebauten Leberparenchyms zu

sehen. Beispielhaft wurden darüber hinaus zwei ROIs ins Parenchym gelegt (HPI:

MW 20, ST 15).

Abbildung 5-33: Beispiel 1 Leberzirrhose-Diagnostik

Box-Plot Seg. Zirrhose ( ohne Tumor)/ Leberzirrhose

100

80

60

40

20

0

Seg. Zirrhose (ohne Tumor) Leberzirrrhose

Box-Plot gesund gebliebende Seg.(Metas) / Leberzirrhose

100

80

60

40

20

0

gesund gebliebende Seg. Leberzirrhose

74

6 Diskussion

Die zunehmende Bedeutung in der Verbesserung bildgebender Verfahren der Leber-

diagnostik ist insbesondere vor dem Hintergrund immer besserer Therapiemöglich-

keiten zu sehen. Die zu wählende Therapie sowie die Prognose des Krankheitsver-

laufs werden entscheidend von Faktoren wie Anzahl von Metastasen bzw. primäre

Lebertumoren, Tumorgröße und Lokalisation mitbestimmt. Die frühzeitige Diagnos-

tik und Charakterisierung von Leberläsionen spielen somit eine wichtige Rolle im

Bezug auf Lebenserwartung und Lebensqualität. Vor allem in der Früherkennung

von Lebermetastasen, sowie in der sicheren Demarkierung von HCCs in einer häufig

ausgeprägten zirrhotisch veränderten Leber, bestehen bis heute ausgeprägte Defizite

[24, 25, 47, 124]. Selbiges gilt für die Diagnostik der Leberzirrhose. Insbesondere

feinknotige Vorstufen einer Zirrhose entgehen in vielen Fällen den bildgebenden

Untersuchungsverfahren [132].

Ein deutlicher Zugewinn in der Diagnostik von Leberekrankungen ist durch die perf-

suionsgewichtete CT-Diagnostik zu erwarten. Sie basiert auf der Kenntnis, dass Le-

berpathologien mit einer Verschiebung der dualen Leberperfusion einhergehen [1, 2,

7, 72 ] Mit der Entwicklung und stetiger Verbesserung von der MSCT und geeigne-

ter Software-Programme wurde die Möglichkeit geschaffen, Perfusionsindizes für

das gesamte Untersuchungsvolumen aus einer Mehrphasenuntersuchung der Leber

sowohl zu quantifizieren, als auch mit Hilfe von Farbkarten visualisieren zu können.

Diese technischen Neuerungen ermöglichen es, die bisherigen bildgebenden Unter-

suchungsverfahren der Leber um die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik zu ergän-

zen.

Limitationen erfährt die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik durch die vielfältigen

Beeinflussungsmöglichkeiten der komplexen Leberdurchblutung. Hierbei können

intrinsische von extrinsischen Faktoren unterschieden werden.

• Zu den intrinsischen Einflussgrößen zählen anatomische und physiologische

Faktoren, welche sich sowohl von Patient zu Patient, als auch innerhalb eines

Patienten unterscheiden können (Herz-Kreislaufverhältnisse, Nierenfunktion,

BMI, vorbestehende Lebererkrankungen, prandiale Situation, Zustand nach

iatrogene Eingriffen etc.).

75

• Unter extrinisischen Faktoren werden untersuchungsabhängige Variablen zu-

sammengefasst (Untersuchungsprotokoll, Startverzögerung etc.) [12]. Da in-

trinsische Faktoren zum größten Teil nicht zu beeinflussen sind, ist die Aus-

sagekraft der Perfusions-Diagnostik maßgeblich von der Standardisierung der

Untersuchung abhängig [74].

Die Ergebnisse dieser Arbeit sollten vor dem Hintergrund der angeführten Limitatio-

nen bewertet werden.

6.1.1 Lebermetastasen

Lebermetastasen-Diagnostik

Zur Beurteilung des diagnostischen Testverfahrens im Hinblick auf die Lebermetas-

tasen-Diagnostik wurden verschiedene ROC-Kurven erstellt. Der visuelle Eindruck

der Kurvenverläufe sowohl über die einzelnen Segmente als auch über die gesamte

Leber deutet auf eine Überlegenheit des diagnostischen Verfahrens gegenüber einer

Zufallsdiagnose hin. Die ermittelten AUC-Messwerte bewegen sich in einem Bereich

von 74 -89 % bei einer Sensitivität von 70-98 % und einer Spezifität von 65-84 %.

Die Ergebnisse sprechen für eine hohe Güte des diagnostischen Verfahrens Die

Spannbreite der ermittelten Werte zwischen den einzelnen Segmenten ist wahr-

scheinlich auf die komplexe intra- bzw. interindividuelle Inhomogenität der Leber-

perfusion zurückzuführen [20]. Womöglich werden die einzelnen Segmente unter-

schiedlich stark durchblutet. Unterstützt wird diese Hypothese durch Stippel et al.

(2004), welche sich mit der Nekrosegröße nach RFA-Therapie beschäftigten. Sie

konnten zeigen, dass bei identischer Therapiedurchführung der Durchmesser der

Koagulationsnekrose variiert, was durch eine segmental unterschiedliche Perfusion

erklärbar wäre [131].

Beste Ergebnisse in punkto AUC und Sensitivität sind bei Betrachtung des Segments

8, die schlechtesten bei Betrachtung des Segments 3 zu finden. Ein Grund für dieses

Resultat mag darin zu sehen sein, dass das Segment 8 am häufigsten von Leberme-

tastasen befallen wurde, während im Segment 3 am zweitseltensten Filiaen nachge-

wiesen werden konnten. In der Praxis ist die Unterscheidung der einzelnen Segmen-

te eher von untergeordneter Wichtigkeit. Von größerer klinischer Bedeutung sind die

Ergebnisse bezogen auf die gesamte Leber. Die AUC und der Schwellenwert der

76

gemittelten Werte gegenüber den berechneten Werten über alle Segmente unter-

scheiden sich nur geringfügig voneinander (X= 50 ± 10 versus X= 49, AUC 83 ± 5

versus 82), während die Sensitivität und Spezifität der gemittelten Werte bessere

Ergebnisse liefern (83 % ± 10 versus 77 %, 73 % ± 7 versus 71 %).

Ein direkter Vergleich der Sensitivität und Spezifität mit anderen bildgebenden Ver-

fahren ist aufgrund der ROC-Kurven-Analyse nicht möglich. An dieser Stelle muss

darauf hingewiesen werden, dass die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik nicht den

Anspruch auf eine eigenständige Leberdiagnostik hat. Sie sollte vielmehr als ein ad-

ditives Verfahren zur kontrastmittelverstärkten CT-Diagnostik angesehen werden.

Im Hinblick auf die Erhebung eines diagnostisch nutzbaren Schwellenwertes konnte

mithilfe der ROC-Kurven-Analyse ein Wert von 50 ± 9 festgelegt werden. Dies be-

deutet, dass Werte größer X für einen positiven Test also für eine Krankheit, Werte

kleiner gleich X dementsprechend für einen negativen Test sprechen. Die klinische

Anwendung der ermittelten Schwellenwerte sollte vor dem Hintergrund möglicher

Fehlerquellen kritisch beurteilt werden. Eine absolute Interpretation der Werte ist

fraglich. Vielmehr zeigen die Schwellenwert-Ergebnisse Tendenzen auf. Der ermit-

telte HPI-Wert für gesunde Segmente entsprach einem HPI von 40 ± 21, für kranke

Segmente 67 ± 21. Hier konnte ein signifikanter Unterschied im Vergleich der Mit-

telwerte nachgewiesen werden (p < 0,05). Die hohen Standardabweichungen sind am

ehesten auf dem im Bezug zur Kontrastmittelapplikationszeitpunkt nicht standardi-

sierten CT-Aufnahmestart zurückzuführen. Dies führte in mehreren Fällen zu unter-

schiedliche Farbgebungen der HPI-Karten und dementsprechend zu verfälschten

HPI-Werten. Basierend auf bisherigen Studien mittels Perfusions-CT rangiert der

„normale“ HPI zwischen 23 und 40 [56, 58, 64, 122, 124]. Der Vergleich dieser Da-

ten mit anderen bildgebenden Verfahren wie der dynamischen Sonographie und

Szintigraphie zeigte ähnliche Ergebnisse [62, 65, 87]. Limitiert wird die Aussage-

kraft der zitierten Studienresultate sicherlich durch die nicht stattgehabten Standardi-

sierung sowie die relativ kleinen Patientenkollektiven. Um die Ergebnisse dieser Ar-

beit im Vergleich mit bisherigen Studienergebnissen richtig interpretieren zu können,

sei darauf hingewiesen, dass die Resultate dieser Studie für die Erhebung eines nor-

malen HPIs auf Messungen von nicht befallenden Lebersegmenten basieren. Der

Referenzbereich der zitierten Studien hingegen auf Messungen von Kontrollgruppen

beruht. Dies erklärt womöglich die etwas höheren HPI-Werte dieser Studie. Die

Hypothese wird unterstützt durch Miles et al. (1993), der höhere HPIs im nicht befal-

77

lenen Leberparenchym einer Leber mit Metastasen im Gegensatz zu einer gesunden

Kontrolleber nachweisen konnte [64]. Eine aktuellere Arbeit von Miyazaki et al.

(2008) ermittelte zudem einen „normalen“ HPI von 66 ± 16 durch Messungen in

nicht befallenen Lebersegmenten [61].

8 von 53 Patienten mit Lebermetastasen unterzogen sich im Rahmen eines multimo-

dalen Therapiekonzeptes zusätzlich zur RFA einer systemischen Chemotherapie.

Sheafor et al. (2000) konnte eine signifikante Beeinflussung der arteriellen Leberper-

fusion nach stattgehabter Chemotherapie aufzeigen [24]. Vergleicht man die HPI-

Daten der 47 Patienten ohne Chemotherapie mit den HPI-Daten der 8 Patienten mit

Chemotherapie findet sich kein signifikanter Unterschied. In dieser Arbeit wurden

die Zeitintervalle zwischen Chemotherapie und anschließender RFA nicht berück-

sichtigt. Dies könnte eine mögliche Erklärung für die nicht nachweisbare Beeinflus-

sung der Leberperfusion sein.

Dass es nicht nur zu einer lokalen arteriellen Mehrdurchblutung im Bereich eines

malignen Tumors kommt, sondern auch ein ganzes Segment höhere HPI-Werte auf-

weisen kann, konnte mit HPI-Karten in dieser Arbeit visuell veranschaulicht werden

(siehe Abbildung 5-19, S.60). Daneben zeigen die mit Hilfe der Software HepaCa-

re® erstellten Farbkarten eine Optimierung in der farblichen Kontrastanhebung

zwischen Leberparenchym und Tumor (Abbildung 5-6, Abbildung 5-7, S. 52). Je

höher die Differenz zwischen den HPI-Werten ist, desto ausgeprägter zeigt sich der

farbliche Unterschied. Hier ist durch Anwendungsvereinfachung ein deutlicher Nut-

zen, bei der Beurteilung von Leberläsionen, im klinischen Alltag zu erwarten.

Rezidivdiagnostik:

Zur Analyse einer frühzeitigen Rezidivdiagnostik nach RFA mittels HepaCare®

wurden analog zur Beurteilung der Lebermetastasen-Diagnostik verschiedene ROC-

Kurven erstellt. Um eine Aussage bezüglich bis dato okkulter Metastasenrezidive

treffen zu können, basierte die ROC-Kurven-Analyse auf der Annahme, dass bereits

vor der Diagnose „Lebermetastase“ ein Rezidiv vorliegen musste. Unter okkulten

Metastasenrezidiven werden hierbei Läsionen verstanden, welche so klein sind, dass

sie unter der CT-Nachweisgrenze liegen. Ausgehend von der visuellen Beurteilung

des ROC-Kurvenverlaufes der einzelnen Segmente sowie über die gesamte Leber

kann von einer Überlegenheit des diagnostischen Verfahrens gegenüber einer Zu-

78

fallsdiagnose gesprochen werden. Die ermittelten AUC-Werte (68-84 %) bestätigen

diese Annahme. Die Ergebnisse der Sensitivitäten bewegen sich in einer Bereich von

55-87 % der Spezifitäten von 57-86 %. Auch hier ist die Spannweite zwischen den

einzelnen Segmenten in der inhomogenen Leberperfusion bzw. der inter- und

intraindividuellen Durchblutungssituation zu suchen [20, 131].

Basierend auf den Ergebnissen der ROC-Kurven-Analyse über alle Segmente, kann

die Aussage getroffen werden, dass mit einer Wahrscheinlichkeit von 77 % eine Le-

ber, welche im Verlauf weitere Metastasen entwickelt, bereits eine Untersuchung vor

Diagnose Metastase einen höheren HPI aufweist als eine Leber, welche keine weite-

ren Metastasen entwickelt. Der optimale Schwellenwert beträgt 50 bei einer Sensiti-

vität von 67 % und einer Spezifität von 75 %. Das heißt bei einem HPI-Wert ≤50

würde eine Leber mit der erwähnten Sensitivität und Spezifität keine Metastase im

Verlauf entwickeln. Bei einem HPI-Wert >50 würde es mit der erwähnten Sensitivi-

tät und Spezifität im weiteren Verlauf zu einem Rezidiv kommen. Für einen klini-

schen Einsatz sind diese Werte jedoch zu schlecht. Setzt man die Spezifität auf 100%

betrüge die Sensitivität lediglich 4 %, der ermittelte Schwellenwert wäre ≤ 96. Das

hieße die Wahrscheinlichkeit für einen negativen Test unter den tatsächlich Gesun-

den wäre 100 % für einen HPI ≤ 96. Setzt man die Sensitivität auf 100% betrüge die

Spezifität nur 3 %, der ermittelte Schwellenwert wäre > 11. Das hieße die Wahr-

scheinlichkeit für einen positiven Test unter den tatsächlich Kranken wäre 100 % für

einen HPI > 11. In diesen beiden Fällen hätte der HPI keine klinisch nutzbare Aus-

sagekraft.

Die Ergebnisse der statistischen Auswertung zur Rezidivdiagnostik untermauern

bisherige Studienresultate, welche eine arteriell akzentuierte Perfusion von bis dato

okkulten Metastasen postulieren [58, 59]. Eine gute Übereinstimmung zeigt sich

auch mit einer früheren Arbeit von Nghiem et al. (2002). Dieser demonstrierte, dass

Rezidive nach RFA im Randbereich verstärkt perfundierte Zonen aufwiesen, wäh-

rend Läsionen welche initial und im Kontroll-CT keine Kontrastmittelanreicherun-

gen zeigten, sich im weiteren Verlauf gleich bleibend bzw. regressiv verhielten [3].

Die quantitativen HPI-Ergebnisse zeigen, dass bereits vor Visualisierung kleinster

Lebermetastasen ein indirekter funktioneller Hinweis auf Metastasierung mittels He-

paCare® möglich ist. Unterstützt wird diese Aussage durch die Gegenüberstellung

der Mittelwerte von gesund gebliebenen (MW: 39 ± 21) und krank gewordenen Seg-

79

menten (MW: 43 ± 19). Hier konnte mit einem p < 0,05 ein signifikanter Unterschied

festgestellt werden. Ein signifikanter Unterschied fand sich ebenfalls im Vergleich

der Mittelwerte zwischen gesunden Segmenten v.f. und kranken Segmenten v.f. (p <

0,05).

Womöglich ist die klinische Anwendung des ermittelten Schwellenwertes bei den

eher schlechten Sensitivitäts- bzw. Spezifitätswerten nicht zulässig. Ein Grund für

die Resultate mag in der relativ hohen Anzahl an drop-out-Untersuchungen zu sehen

sein, die vor allem in der Beurteilung von Verlaufsuntersuchungen zu verfälschten

Ergebnissen führen können. Weitere standardisierte Studien an großen Patientenkol-

lektiven zur Unterstützung der Schwellenwertberechnung sind anzuraten.

Die HPI-Farbkarten-Analyse zur frühzeitigen Rezidivdiagnostik erbrachte hingegen

sehr gute Resultate. Es konnte nachgewiesen werden, dass es bereits Monate vor

Diagnose eines Rezidivs zu einer farblichen Demarkierung im Bereich der später

visualisierbaren Läsionen kommen kann (siehe Abbildung 5-12 und Abbildung 5-17,

S 56- 59). Studienergebnisse dieser Art sind nach dem derzeitigen Wissensstand bis-

her nicht erbracht worden. Ausgehend von diesen Resultaten könnte eine in die klini-

sche Routinediagnostik integrierte Software, wie z.B. HepaCare®, zu einer Verbes-

serung in der frühzeitigen Detektion von Rezidiven nach RFA führen.

Eine weitere mögliche Verwendung von HPI-Karten zeigt sich in der Beurteilung

vom Erfolg einer Chemotherapie. Erstellte HPI-Karten vor und unter Therapie zeigen

eine sich deutliche farblich demarkierende Reduktion der Tumormasse (siehe

Abbildung 5-21, S. 61). Additiv zur standardmäßigen Kontrastphasenuntersuchung

könnte die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik auch in diesen Fällen zusätzliche

wichtige Informationen liefern.

Lebermetastasenverteilung:

Lebermetastasen finden sich bekannter Weise häufiger im rechten als im linken Le-

berlappen [20]. Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen dieses Phänomen. Von 297

erkrankten Segmenten fanden sich 120 (40 %) im linken, 177 (60 %) im rechten Le-

berlappen. Der genaue Grund für dieses Verteilungsmuster ist bis heute nicht voll-

ständig geklärt. Eine Hypothese basiert auf dem Größenverhältnis der beiden Lobii.

So ist der rechte Lappen größer als der linke. Der Befall des rechten Leberlappens ist

dementsprechend wahrscheinlicher.

80

Eine segmental unterschiedliche Perfusion könnte ebenfalls eine Erklärung für die

Verteilung sein. Die oben bereits erwähnten Studienergebnisse von Stippel et al

(2004) unterstützen diese Annahme [131].

Der Lobus caudatus (Segment 1, Lobi sinistra) ist sehr selten von Lebermetastasen

betroffen. Bei den 53 für diese Arbeit untersuchten Patienten mit nachgewiesenen

Lebermetastasen fand sich keine einzige Metastase im Segment 1. Dies ist womög-

lich auf die gesonderte arterielle und venöse Durchblutung des Segmentes 1 zurück-

zuführen. Im Gegensatz zur Perfusion der restlichen Segmente wird der Lobus cau-

datus venös sowohl vom rechten als auch vom linken Hauptstamm der V. porta ver-

sorgt. Die arterielle Versorgung erfolgt in den meisten Fällen aus einem direkt aus

der Aorta entspringendem Ast.

Ein weiterer Grund für die präferierte Ansiedlung von Metastasen im rechten Leber-

lappen wird in der möglichen laminären Strömung von Tumorzellen in der Portalve-

ne vermutet. In diesem Fall würden Tumorzellen die Leber, eher über den rechten als

über den linken Hauptast der Portalvenen erreichen [20].

Tumordifferenzierung:

Bezüglich der Frage einer möglichen Tumordifferenzierung mittels HepaCare® fan-

den sich die höchsten HPI-Werte mit 72 ± 15 bei Messungen in HCCs, dicht gefolgt

von Messungen in den restlichen Metastasen (71 ± 19), während colorektale Metas-

tasen mit 64 ± 21 die kleinsten HPI-Werte aufzeigten. In „Metastasen gesamt“ wurde

ein HPI von 67 ± 20 berechnet. Diese Ergebnisse decken sich mit den Resultaten

einer klinischen Studie von Tsushima et al. (2004), der eine vermehrte arterielle Per-

fusion von HCC im Vergleich zu colorektalen und restlichen Metastasen nachweisen

konnte. Die geringste arterielle Perfusion wurde ebenfalls im Falle von colorektalen

Metastasen demonstriert [112]. HPI-Resultate weiterer Studien mittels Perfusions-

CT zeigten ähnliche Ergebnisse bezüglich der Messwerte in Lebermetatasen bzw. in

HCCs [64, 124]. Der Trend zu höheren HPIs im Falle von primären Lebermaligno-

men ist auch durch andere Perfusions-Verfahren demonstriert worden, doch ist die

Spannbreite zu groß, als dass ein direkter Vergleich der HPI-Werte erlaubt wäre [61,

62, 87].

Die Ergebnisse der hier vorliegenden HPI-Messungen in den verschiedenen malig-

nen Leberläsionen zeigten nach dem Wilcoxon-Rangsummentest statistisch signifi-

81

kante Unterschiede im Vergleich der Mittelwerte auf. Mit jeweiligen p-Werten unter

0,05 konnte nachgewissen werden, dass eine Differenzierung zwischen „Metastasen

gesamt“ und HCCs sowie zwischen colorektalen Metastasen und HCCs möglich ist.

Auch eine Charakterisierung von colorektalen Metastasen gegenüber restlichen Me-

tastasen erscheint denkbar (p < 0,05). Einzig in der Gegenüberstellung von „restli-

chen Metastasen“ und primär malignen Lebertumoren konnte kein signifikanter Un-

terschied nachgewiesen werden (p > 0,05).

Der alleinig visuelle farbliche Vergleich der verschiedenen Tumore durch HPI-

Karten ist im Gegensatz zu den quantifizierbaren Ergebnissen bisher nicht ausrei-

chend für eine Tumordifferenzierung, da der objektiv wahrnehmbare farbliche Un-

terschied zwischen den Tumorentiäten hierfür zu gering ausgeprägt ist. Ob durch

Weiterentwicklung und Optimierung von Softwareprogrammen eine visuelle, wenn

auch nur tendenzielle, Charakterisierung möglich wird, sei abzuwarten. Zusammen-

fassend lässt sich feststellen, dass die quantitative Bestimmung des HPIs eine objek-

tive Beurteilung zur Artdiagnostik ermöglicht. Software-Programme wie HepaCare®

könnten die Aussagekraft der Differenzierung fokaler Leberläsionen durch kontrat-

mittelunterstütze CT verbessern. Vor allem im Hinblick auf den verstärkten Einsatz

kontramittelunterstützter MRT und Sonographie ist dieses potentielle Anwendungs-

gebiet von Interesse [35, 99].

6.1.2 HCC und Leberzirrhose

HCC-Diagnostik in Leberzirrhosen:

Die ROC-Kurven-Analyse zeigte, dass mit einer Wahrscheinlichkeit von 89 % eine

Zirrhoseleber mit primär malignem/n Tumor/en einen höheren HPI aufweist, als eine

Zirrhoseleber ohne Tumor. Der optimale Schwellenwert betrug 44 bei einer Sensiti-

vität von 97 % und einer Spezifität von 71 %. Diese Ergebnisse sprechen für eine

hohe Güte des diagnostischen Verfahrens zur HCC-Detektion. Sowohl im Vergleich

zur kontrastmittelverstärkten MRT als auch im Vergleich zur Standard-MSCT

schneidet die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik in punkto Sensitivität besser ab

(MRT Sensitivität: 81%-94%, MSCT Sensitivität: 79%-87%) [31, 56, 130]. Der Ver-

gleich der Mittelwerte von Lebersegmenten mit HCC- Befall gegenüber Leberseg-

menten ohne HCC-Befall zeigte zudem einen signifikanten Unterschied (p < 0,05).

82

Der ermittelte HPI-Wert, welcher in HCCs gemessen wurde, betrug 72 ± 13. Dieses

Ergebnis deckt sich sowohl mit Messungen von Ippolito et al. (2008), welcher HPI-

Werte von 75-78 nachweisen konnte [115, 116], als auch mit den Ergebnissen von

Kim et al. 2009 (HPI: 76 ± 13) [124]. Hingegen konnten im umgebenden zirrhoti-

schen Parenchym höhere HPI-Werte gemessen werden (37 ± 21), als in den bereits

erwähnten Studien (HPI:11-18) [115, 116]. Vergleicht man die HPI-Mittelwerte der

Messungen in zirrhotisch umgebauten Segmenten einer durch HCC befallenen Le-

ber, mit den Messergebnissen einer Leberzirrhose ohne primären malignen Tumor,

zeigt sich mit p < 0,05 ein signifikanter Unterschied. Die im Vergleich zu den oben

zitierten Studien hohen HPI-Werte dieser Arbeit könnten somit auf die generell er-

höhte Perfusion der gesamten Leber im Falle eines malignen Tumorbefalls zurückzu-

führen sein. Zu bedenken sind zudem neben den nicht standardisierten Untersu-

chungsprotokollen, die eher kleinen Patientenkollektive, welche den Studien zugrun-

de liegen. Womöglich sind die Ergebnisse der statistischen Resultate nur einge-

schränkt verallgemeinbar bzw. vergleichbar.

Entsprechend der quantitativen Ergebnisse der HPI-Analyse zeigten sich sehr gute

Resultate in der Detektion von HCCs mittels der HPI-Karten. Aufgrund der großen

Differenz zwischen HPI-Werten in HCCs und HPI-Werten des umgebenden Paren-

chyms konnten die Tumorherde in den meisten Fällen eindeutig von gesundem Le-

berparenchym abgegrenzt werden (Abbildung 5-27, Abbildung 5-28, Abbildung

5-29, S.66). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es möglich ist kleinste Her-

de, welche nicht sicher in der kontrastmittelunterstützen CT-Untersuchung zur Dar-

stellung kamen, mittels HPI-Karten zu detektieren (Abbildung 5-27, S.66). Hier liegt

das Potential der perfusionsgewichteten CT-Diagnostik darin, die bisherige Unzu-

länglichkeit bildgebender Verfahren in der Demaskierung kleiner HCCs zu beheben.

Zur sicheren Beurteilung dieser Untersuchungsmethode sind sicherlich weitere Stu-

dien notwendig.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sowohl die quantitative Analyse des

HPI als auch die Farbkartenbeurteilung gute Resultate bezüglich der HCC-Detektion

erbracht haben. Gegenüber der kontrastmittelverstärkten MRT und der Standard-

MSCT ist ein diagnostischer Zugewinn bezogen auf die Sensitivität nachweisbar. Im

Rahmen der klinischen Diagnostik bietet es sich somit an, die Software HepaCare®

zur Optimierung der Detektion von HCC in Leberzirrhosen zu nutzen.

83

Vergleich ROC-Kurven-Analyse für HCC und Lebermetastasen:

Die ROC-Kurven-Analyse erbrachte in der Diagnostik für HCCs bessere Ergebnisse

im Hinblick auf AUC, Sensitivität und Spezifität als für die Diagnostik von Leber-

metastasen. Visuell ist dies an dem steileren linksseitigen Verlauf der ROC-Kurve

für die HCC-Diagnostik festzumachen. Ein Grund mag darin zu sehen sein, dass

HPI-Werte in Leberzirrhose bei HCC- Befall signifikant niedriger sind, als HPI-

Werte im gesunden Parenchym von Lebern mit Lebermetastasenbefall. Zudem konn-

ten signifikant höhere HPI-Werte in HCCs im Vergleich zu HPI-Werten in Metasta-

sen gemessen werden. Die messbare Differenz sowie die damit verbundene farbliche

Unterscheidung zwischen gesundem Leberparenchym und malignem Tumor sind im

Falle eines HCC-Befalls deutlicher ausgeprägt, als in Falle eines Metastasen-Befalls.

Leberzirrhose:

Resultate zur Beurteilung der CT-Erkennung von Leberzirrhosen mittels HepaCare®

ergaben unter anderem einen HPI von 26 ± 12. Nach dem Wilcoxon-

Rangsummentest konnte in der Gegenüberstellung von HPI-Mittelwerten in zirrhoti-

schen Segmenten einer HCC befallenen Leber, mit gesund gebliebenen Segmenten

bei Lebermetastasenbefall ein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Die er-

mittelten HPI-Werte in einer Leberzirrhose sind zudem signifikant kleiner als HPI-

Werte aller für diese Arbeit gemessenen Segment-Kategorien. Bezogen auf den In-

dex, könnte dies theoretisch durch eine erniedrigte arterielle Perfusion bzw. eine er-

höhte Gesamtperfusion erklärt werden. Die berechneten HPI-Werte dieser Arbeit

zeigen eine gute Übereinstimmung mit den bereits erwähnten Arbeiten von Ippolito

et al. [115, 116], während Studien an Lebern mit ausschließlichem Zirrhosebefall

weit höhere HPI-Werte ergaben [64, 87].

Die niedrigen HPI-Werte dieser Arbeit lassen sich nicht mit den heutigen Kenntnis-

sen zur Leberzirrhose in Vereinbarung bringen. Bekannt ist die mit einer Leberzir-

rhose einhergehende Erniedrigung der portalvenösen Durchblutung. Kontrovers wird

hingegen diskutiert, ob der HABR-Mechanismus zu einer signifikanten arteriellen

Mehrdurchblutung führt, oder ob im Falle einer Leberzirrhose der Kompensations-

mechanismus nur unzureichend greift [64, 80, 81, 87, 119]. Bezogen auf den HPI-

Index würden so oder so, erhöhte und nicht erniedrigte HPI-Werte resultieren.

84

Womöglich sind die niedrigen HPI-Werte dieser Arbeit zum Teil auf die unzurei-

chende Trennung der Perfusionsphasen zurückzuführen. Da die einzelnen Phasen

fließend ineinander übergehen, finden sich in einer portalvenösen Phase auch immer

Anteile einer arteriellen Reperfusion bzw. eines venösen Abstroms. Zudem konnte

bereits nachgewiesen werde, dass der HPI mit dem Schweregrad der Zirrhose korre-

liert [25]. Aufgrund der geringen Patientenanzahl dieser Arbeit war eine initiale Sta-

dium-Einteilung jedoch nicht möglich. Interessant wäre in diesem Zusammenhang,

ob eine Schweregrad-Einteilung der Zirrhose basierend auf Perfusionsverschiebun-

gen möglich wäre. Vergleichende Studien an größeren Patientenkollektiven wären

anzuraten.

HPI-Karten zirrhotisch umgebauter Lebern zeigten eine homogene Blaufärbung. Ei-

ne auf der Farbgebung basierende Unterscheidung zwischen gesundem Parenchym

bei Metastasenbefall und zirrhotischem Parenchym ist nicht möglich. In Analogie zur

Frage der Tumordifferenzierung ist der visuelle Unterschied auch in diesem Fall zu

gering ausgeprägt.

Resümierend ist festzuhalten, dass die Zirrhose zu einer signifikanten Veränderung

der Perfusion führt. Aufgrund der angeführten möglichen Fehlerquellen ist eine abso-

lute Interpretation der Werte jedoch nicht erlaubt.

Ein mögliches Anwendungsgebiet besteht in der Ergänzung bisheriger bildgebender

Verfahren zur Leberzirrhosen-Diagnostik mit Hilfe der quantitativen HPI-

Beurteilung. Dies könnte womöglich zu einer verbesserten frühzeitigen Diagnostik

führen. Auch eine Schweregradeinteilung der Zirrhose basierend auf den Grad der

Perfusuionsverschiebung wäre denkbar. Da der Schweregrad der Zirrhose bekann-

terweise mit dem Risiko der HCC Entwicklung korreliert, könnte mit Hilfe der perf-

suionsgewichteten CT-Diagnostik der Zeitpunkt für einen Therapiebeginn optimiert

werden. Dies würde aus ökonomischer Sicht zu einer Reduktion der Therapiekosten

führen.

85

7 Zusammenfassung

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen auf, dass die perfusionsgewichtet CT-Diagnostik

ein sowohl zulässiges als auch reproduzierbares Verfahren zur Diagnostik und Cha-

rakterisierung von Lebererkrankungen darstellt. Ein großer Vorteil besteht in der

Möglichkeit, passende Software Programme in bestehende CT-Systeme zu integrie-

ren.

Mit Hilfe der Software HepaCare® ist es möglich, Lebermetastasen und HCCs in

zirrhotisch umgebauten Lebern zu detektieren. Die hierfür ermittelten, im Vergleich

zu gesundem Leberparenchym, erhöhten HPI-Werte lassen auf eine signifikante arte-

rielle Akzentuierung beim Vorliegen maligner Lebertumore schließen. Besonders in

der Detektion von HCCs in zirrhotisch verändertem Leberparenchym konnten so-

wohl gute Ergebnisse bezüglich der Aussagekraft des HPIs, als auch in der Analyse

von HPI-Karten, erzielt werden. Durch Beurteilung entsprechender HPI-Karten

konnte ebenfalls die Möglichkeit gezeigt werden, kleinste, sich durch kontrastmittel-

unterstütze CT nicht demaskierende HCC-Herde zu detektieren. Im Rahmen der

klinischen Diagnostik könnte die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik zu einem

deutlichen Benefit in der Detektion dieser Läsionen führen.

Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass sowohl mittels des HPIs als auch mit

Hilfe farbkodierter HPI-Karten eine frühzeitige Rezidivdiagnostik nach RFA durch-

geführt werden kann. Läsionen welche sich erst 1 bis 5 Monate in einer follow-up-

Untersuchung detektieren ließen, führten bereits in der ersten CT-Untersuchung so-

wohl zu messbaren als auch zu farblichen Veränderungen. Die Ergebnisse der

Schwellenwertbestimmung für maligne Läsionen konnten hingegen lediglich Ten-

denzen aufzeigen und sollte nicht ohne weiteres zur klinischen Anwendung genutzt

werden.

Bezüglich der Tumordifferenzierung bietet die perfusionsgewichtete Diagnostik,

mittels quantitativer Bestimmung des HPIs, ergänzende Informationen, welche die

Aussagekraft zur Charakterisierung fokaler Leberläsionen durch kontrastmittelunter-

stütze CT-Untersuchungen verbessern.

In der Leberzirrhosediagnostik konnte eine signifikante Veränderung der Perfusion

im Vergleich zum gesunden Parenchym bzw. zirrhotischen Parenchym einer HCC

86

befallenen Leber nachgewiesen werden. Die ermittelten niedrigen HPI-Werte wider-

sprechen jedoch bisherigen Kenntnissen zur Perfusion von Leberzirrhosen.

Eine Schwierigkeit in der Datenauswertung dieser Arbeit lag sicherlich an der An-

zahl der nicht geeigneten CT-Untersuchungen, welche größtenteils auf technische

Mängel des Datenmaterials zurückzuführen waren. In vielen Fällen wurde initial kein

nativ-Scan durchgeführt bzw. fanden sich unterschiedliche Schichtdicken der einzel-

nen Scanphasen, so dass eine spätere HPI-Berechnung nicht möglich war. In einigen

Fällen konnte zudem, durch einen nicht optimalen zeitlichen Ablauf zwischen Kon-

trastmittelgabe und Scanbeginn, nur unbrauchbare HPI-Karten erstellt werden.

Die Aussagekraft der Resultate und die damit verbundene klinische Bedeutung, sollte

demnach durch weitere standardisierte Studien an großen Patientenkollektiven un-

termauert werden [74, 120]. Dies gilt im Besonderen für die Beurteilung einer früh-

zeitigen Rezidivdiagnostik sowie für die Leberzirrhosediagnostik.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die Software HepaCare® zur funk-

tionellen perfusionsgewichteten CT-Diagnostik als ein aussagekräftiges Verfahren

behaupten konnte und mit großer Wahrscheinlichkeit in Zukunft verstärkt Einzug in

die klinische Routinediagnostik finden wird.

87

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94

9 Anhang

9.1 Abkürzungsverzeichnis

A Arteriell

A Arteria

AAI Adaptiven axialen Interpolation

AASR Advanced single-slice rebinning

AGIR Arbeitsgemeinschaft Interventionelller Radiologen

AMPR adaptive multiple plane reconstruction

AUC Area under curve

BMI Body-Mass-Index

CCC Cholangiocelluläres Carcinom

CT Computertomographie

CT-AP CT- Arterioportographie

CUP Cancer of unknow primary origin

DRG Diagnosis Releated Group

DSCT Dual-Source-System-CT

ESCT Einzelschicht-Spiral-Computertomographie

FDG 18F- Fluordeoxyglucose

Gd Gadolinum

HABR Hepatic arterial buffer response

HCC Hepatocelluläres Carcinom

HE Houndsfield Einheit

HPI Hepatischer Perfusionsindex / Leberperfusionsindex

IGRA Interessentengemeinschaft für Radiofrequenztherapie

IOUS intraoperativer Ultraschall

i.v. intravenous

KM Kontrastmittel

MRT Magnetresonanztomographie

MSCT Mehrschicht-Spiral-Computertomographie

N Schichtanzahl

NaCl Natrium Chlorid

P Pitch

PEI Perkutane Alkoholinjektion

95

PET Positronenemissionstomographie

Pv Portalvenös

RFA Radiofrequenz Ablation

ROC Receiver Operating Characteristic

ROI Region of interest

SD Schichtdicke

SPIO supramagnetische Eisenoxidpartikel

SSMD Selectable-slice-thickness-Multi-row-Detection

TAE Transarterielle Embolisation

TACE Transarterielle Chemoembolisation

TV Tischvorschub

USKM Ultraschallkontrastmittel

USPIO ultrakleine supramagnetische Eisenoxidpartikel

9.2 Physikalische Einheiten

Größe SI-Einheit

Elektrische Spannung Volt (V)

Frequenz Hertz (Hz)

Masse Gram (g)

Länge Millimeter (mm)

Zentimeter (cm)

Stromstärke Ampere (A)

Zeit Sekunde (s)

Temperatur Celsius (C)

96

9.3 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 2-1: Segmentaufteilung nach Couinaud ................................................... 12

Abbildung 2-2: Kraniale Ebene.................................................................................. 12

Abbildung 2-3: Portalebene ....................................................................................... 12

Abbildung 2-4: Kaudale Ebene .................................................................................. 12

Abbildung 2-5: Histologischer Aufbau der Leber...................................................... 14

Abbildung 4-1: Datenerhebung HepaCare® Bild 1 ................................................... 43

Abbildung 4-2: Datenerhebung HepaCare® Bild 2 ................................................... 44

Abbildung 4-3: Datenerhebung HepaCare® Bild 3 ................................................... 44

Abbildung 4-4: Datenerhebung HepaCare® Bild 4 ................................................... 45

Abbildung 4-5: Datenerhebung HepaCare® Bild 5 ................................................... 46

Abbildung 5-1: ROC-Kurve über alle Segmente (Lebermetastasen)......................... 51

Abbildung 5-2: ROC-Kurven Segment 2 - Segment 4b (Lebermetastasen) .............. 52

Abbildung 5-3: ROC-Kurven Segment 5 - Segment 8 (Lebermetastasen) ................ 52

Abbildung 5-4: Box Plot Vergleich gesunde Segmente / kranke Segmente,

gesund gebliebene Segmente / krank gewordene Segmente ...................................... 54

Abbildung 5-5: Häufigkeitsverteilung der HPI-Werte für gesunde, kranke, gesund ge

bliebene und krank gewordene Segmente. ................................................................. 54

Abbildung 5-6: Beispiel 1 Lebermetastasendiagnostik.............................................. 55

Abbildung 5-7: Bespiel 2 Lebermetastasendiagnostik............................................... 55

Abbildung 5-8: ROC-Kurven über alle Segmente (Lebermetastasen

Rezidivdiagnostik) ..................................................................................................... 57

Abbildung 5-9: ROC-Kurven Segment 2 - Segment 4b (Lebermetastasen

Rezidivdiagnostik) ..................................................................................................... 57

Abbildung 5-10: ROC-Kurven Segment 5 - Segment 8 (Lebermetastasen

Rezidivdiagnostik) ..................................................................................................... 57

97

Abbildung 5-11: Box-Plots: Vergleich gesunde Segmente v.f. / kranke Seg

mente v.f., gesund Segmente / gesunde Segmente v.f., kranke Segmente / kranke

Segmente v.f............................................................................................................... 59

Abbildung 5-12: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x ...................................... 60

Abbildung 5-13: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 1 Monat..................... 60

Abbildung 5-14: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 4 Monat..................... 61

Abbildung 5-15: Beispiel 1a Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate ............ 62

Abbildung 5-16: Beispiel 1b Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate............ 62

Abbildung 5-17: Beispiel 1c Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate ............ 62

Abbildung 5-18: Beispiel 2 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 5 Monate.............. 63

Abbildung 5-19: Beispiel 2 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 5 Monate / x............ 63

Abbildung 5-20: Beispiel 3 Chemotherapie Zeitpunkt x / x+ 5 Monate ................... 64

Abbildung 5-21: Beispiel 3 Chemotherapie Zeitpunkt x / x + 5 Monate .................. 64

Abbildung 5-22: Box-Plot-Vergleich Metastasen gesamt/colorektale

Metastsen/restliche Metastasen/HCC, CCC .............................................................. 66

Abbildung 5-23: Beispiel 1 Tumordifferenzierung ................................................... 66

Abbildung 5-24: Lebermetastasenverteilung ............................................................. 67

Abbildung 5-25: ROC-Kurve über alle Segmente (HCC-Diagnostik) ...................... 68

Abbildung 5-26: Box-Plot Vergleich Segmente Zirrhose/Segmente Zirrhose+Tumor

Histogramme Häufigkeitsverteilung HPI Segmente mit Zirrhose und

Segmente mit Zirrhose + Tumor................................................................................ 69

Abbildung 5-27: Beispiel 1 HCC-Diagnostik ............................................................ 70

Abbildung 5-28: Beispiel 2 HCC-Diagnostik ............................................................ 70

Abbildung 5-29: Beispiel 3 HCC-Diagnostik ............................................................ 71

Abbildung 5-30: Beispiel 4 HCC-Diagnostik ............................................................ 71

Abbildung 5-31: Box-Plot Leberzirrhose................................................................... 72

Abbildung 5-32: Box-Plot Vergleich gesund gebliebene Segmente / Leberzirrhose,

Segmente Zirrhose / Leberzirrhose ............................................................................ 73

98

Abbildung 5-33: Beispiel 1 Leberzirrhose-Diagnostik .............................................. 73

9.4 Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Anzahl der bearbeiteten CT-Untersuchungen für Patienten mit

Lebermetastasen und Leberzirrhose........................................................................... 40

Tabelle 2: Area under curve, Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität pro

Segment und über die gesamte Leber ........................................................................ 53

Tabelle 3: Berechnete Mittelwerte ± einfacher Standardabweichung für AUC,

Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität................................................................. 53

Tabelle 4: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum,

Minimum, 75 Quantile, 25 Quantile und Anzahl der untersuchten Segmente. Die

Segmente wurden in vier Kategorien unterteilt: gesunde, kranke, gesund gebliebene

sowie krank gewordene Segmente. ............................................................................ 53

Tabelle 5: Area under curve, Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität pro Seg-

ment und über die gesamte Leber. ............................................................................. 58

Tabelle 6: Berechnete Mittelwerte ± einfacher Standardabweichung für AUC,

Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität vor follow up. ......................................... 58

Tabelle 7: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum,

Minimum, 75 Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente.

Die Segmente wurden in vier Kategorien unterteilt: gesunde, kranke, gesunde vor

follow up sowie kranke Segmente vor follow up....................................................... 59

Tabelle 8: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum,

Minimum, 75 Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente.

Die Tumor wurden in vier Kategorien unterteilt: Metastasen gesamt, colorektale

Metastasen, restliche Metastasen und primäre Malignome. ...................................... 65

Tabelle 9: Vergleich Lebermetastasen-Diagnostik mit primärer Malignom-

Diagnostik. ................................................................................................................. 68

Tabelle 10: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum,

Minimum, 75 Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente.

Die Zirrhosesegmente wurden in zwei Kategorien unterteilt: Segmente ohne bzw. mit

Tumor. ........................................................................................................................ 69

99

Tabelle 11: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum,

Minimum, 75 Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente in

Leberzirrhosen............................................................................................................ 72

9.5 Formelverzeichnis

SD

TVPitch P =)( (Formel 2-1)................................................................................. 9

nSD

TVPitch Prtnormalisie •=)( (Formel 2-2)................................................................... 9

100pva

aHPI •

+= (Formel 2-3) ...................................................................... 28

Peak vor

(max) Leber(ateriell)

KM

KM Perfusion = (Formel 2-4)........................................................ 28

Peak nach

(max) Leberös)(portalven

KM

KM Perfusion = (Formel 2-5).................................................... 28

100N-V

N- AHPI •= (Formel 2-6)........................................................................ 29

Q)GWWE(nsnekroseKoagulatio lokal ∆−•∆= (Formel 3-1) ................................ 35

9.6 Glossar

Bildauswertung ROI

Ein zur Bearbeitung und Auswertung von CT-Schichten wichtiges Messverfahren ist

die Untersuchung einer Auswerteregion (ROI = „region of interest“). Das ROI kann

in beliebig gezeichneten oder vorgegebenen Formen gewählt werde. Innerhalb eines

ROI ist dann die Berechnung von Mittelwert und Standardabweichung der CT-Werte

möglich.

100

Fenstereinstellungen

Das menschliche Auge kann nur eine begrenzte Anzahl von Graustufen unterschie-

den (40-100 Graustufen). Aus diesem Grund wird nur ein Teil, ein „Fenster“, der

CT-Skala dargestellt. Das Fenster definiert sich aus seiner Weite (Level, Window)

und seine Lage (Center).

Die Breite bestimmt den Bildkontrast, während die Lage die Helligkeit festlegt. Eine

geringere Fensterweite führt dementsprechend zu einer verbesserten Darstellung

kontrastarmer Strukturen, eine weiteres Fenster zur optimaleren Darstellungen kon-

trastreicher Strukturen. Alle Dichtewerte außerhalb der Fensterweite werden ausge-

klammert. Durch die Wahl eines niedrig gewählten Center erscheint das Bild heller,

Strukturen mit geringer Dichte werden besser sichtbar. Ein höheres Center lässt das

Bild hingegen dunkler erscheinen, wodurch Strukturen mit hoher Dichte, zum Bei-

spiel kontrastierte Gefäße, bestmöglich dargestellt werden. Die optimale Fensterein-

stellung ist abhängig von der diagnostischen Fragestellung.

Center = Fensterlage Position des Mittelwertes des eingesetzten Dichtebereichs auf

der Houndsfield Skala

Window= Fensterweite Projizierung eines Ausschnitt der Houndsfield Skala auf die

gesamte Grauwertskala.

Voxel

Ein Voxel beschreibt ein dreidimensionales Bildelement. Es stellt den Grundbaustein

der Bild- und Volumeninformation bei der CT- und MRT dar.

101

9.7 Danksagung

Ich möchte mich herzlich bei Herrn Prof. Dr. med. Andreas Mahnken bedanken für

die Überlassung des Themas, sowie für die ausgezeichnete Betreuung der Arbeit.

Für die Hilfe zur statistischen Auswertung der erhobenen Daten gilt mein Dank

Herrn Prof. Dr. rer. nat. R.D. Hilgers sowie Frau Dipl.-Math. Christina Ocklenburg.

Meinem Mann Fabian und meinen Eltern Rita und Hamid danke ich für ihre Zeit,

Hilfe und Unterstützung bei der Erstellung der Arbeit.

Mein besonderer Dank gilt meinem Vater, der mir zu jeder Zeit mit Rat und Tat zu

Seite stand.

102

9.8 Erklärung

Erklärung § 5 Abs. 1 zur Datenaufbewahrung

Hiermit erkläre ich, dass die dieser Dissertation zu Grunde liegenden Originaldaten

- bei mir, Sara Schreiber, Lütticher Str.200, 52064 Aachen und

- in der der Klinik für radiologische Diagnostik des Universitätsklinikums Aa-chen

hinterlegt sind.

103

Lebenslauf

Persönliche Daten

Name: Sara Schreiber geb. Kashefipour

Geburtsdatum: 26.12.1981

Geburtsort: Aachen

Familienstand: verheiratet, eine Tochter (9 Monate)

Schulausbildung

08.1988-06.1992 Grundschule Kronenberg, Aachen

08.1992-06.2001 Couven Gymnasium, Aachen

Abschluss: Allgemeine Hochschulreife

Hochschulausbildung

10.2001-10.2008 Studium der Humanmedizin an der RWTH Aa-

chen

23.03.2004 Ärztliche Vorprüfung

18.11.2008 Ärztliche Prüfung