1

EVIDENCE

Ergebnisse der ersten prospektiven, randomisierten, kontrollierten

Interferon-beta 1a –Vergleichsstudie

16-Monats-Daten

EVidence for Interferon Dose-response: European-North American Comparative Efficacy Study

H. Panitch et al., Neurology 2002, 59 :1496-1506; CMSC-Präsentation, San Diego 2003

2

EVIDENCE Studienzentren

USA 36 Zentren 443 PatientenB.Apatoff, B.Arnason, C.T. Bever Jr., C.Blake, D.Bourdette, J.Bowen, S.Brod, J.Carter, P.Coyle, A.Cross, P.Dunne, C. Ford, G.Garmany, D.Goodin, B.Hurwitz, N.Kachuck, M.Kaufman, C.Markowitz, D.Mattson, A.Miller, G.W.Mitchell, H.Moses, L.Myers, H.Panitch, M.A.Picone, K.Rammohan, P.Riskind, J. Rose, J.Rosenberg, H.Rossman, S.Schwid, J.Simsarian, W.Tyor, S.Van Den Noort, T.Vollmer, B.Weinshenker, J. Wendt.

Kanada 5 Zentren 73 PatientenP.O’Connor ,Y.Lapierre, L.Metz, J.Hooge, G. Rice.

Europa 15 Zentren 161 PatientenA.G.Beiske (Norwegen), T.Berger (Österreich), B.Brochet (Frankreich), A.S.Compston (GB), C.Confavreux (Frankreich), G.Edan (Frankreich, M.Färkkilä (Finnland), R.Hohlfeld (Deutschland), E.Mauch (Deutschland), K.M.Myhr (Norwegen), J.Palace (GB), E.Roullet (Frankreich), M.Sandberg (Schweden), M.K. Sharief (GB), C.A. Young (GB). 

3

Nachweis der klinischen Überlegenheit von

Rebif ® 44µg x3 im Vergleich zu Avonex®

gemäß „Orphan Drug Act“

Aufhebung des „Orphan Drug Status“ von Avonex®

Beschleunigte Rebif ® -Zulassung in den USA

Nachweis der IFN-beta 1a-Dosisabhängigkeit

EVIDENCE - Ziele

4

EVIDENCE - Studiendesign

Prospektive, offene, Untersucher–geblindete randomisierte, kontrollierte, IFN-beta 1a Vergleichsstudie

Behandlungsgruppen:

Rebif ® 44µg x 3 s.c. / Woche Avonex ® 30µg x 1 i.m. / Woche

Studiendesign und statistische Auswertung wurde vorab gemäß den Anforderungen des „Orphan Drug Act“ mit FDA abgestimmt

5

Patienten Einschlusskriterien

Schubförmige MS mit 2 Schüben in den vergangenen 2 Jahren

EDSS 0 - 5.5

Alter: 18 - 55 Jahre

> zwei T2- Herde im MRT

stabiler klinisch neurologischer Befund über vier Wochen vor Studienbeginn

6

Patienten Ausschlusskriterien

Interferon-Vorbehandlung

Andere immunmodulatorische oder immunsuppressive Vorbehandlungen

Steroidanwendung innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Studientag

Schwere Allgemeinerkrankungen

7

Nachbeobachtung W 48

Wochen

- 4(Studientag 1)

4 8 16 20 24 36 48*0

Rebif 44µg 3x/Woche sc

n=339

n=338

Behandlungsphase zum primären Endpunkt

12 72*60

EVIDENCE-StudiendesignNachbeobachtung

W 72

Avonex 30µg 1x/Woche im

Ran

dom

isie

rung

neurologische Untersuchungen alle 3 Monate (EDSS, FS)

MRTmonatliche Patientenkontakte

* W 48, 72 nur T2-MRT

8

Patientenverteilung über 72 Wochen

Patientenauswahl767

Randomisiert 677

Nicht Randomisiert 90

44µgx3 339

30µgx1338

Studie beendet315 (93%)

Studie beendet319 (94%)ausgeschieden

24 19 weiter behandelt

299 (88%) weiter behandelt306 (91%)

ausgeschieden16 13

W 72

W 48

9

Rebif

n = 339

Avonex

n = 338

Alter 38,3 37,4 p = 0,18

Dauer der MS (Jahre) 6,5 6,7 p = 0,59

Frauen 74,9% 74,6% p = 0,97

EDSS 2,3 (2,0) 2,3 (2,0) p = 0,99

Schubrate, 2 Jahre 2,6 (2,0) 2,6 (2,0) p = 0,44

Anzahl CU-MRT-aktive Läsionen

2,4 (1) 2,9 (1) p = 0,89

Anzahl T2 aktive Läsionen 1,2 (0) 1,1 (0) p = 0,73

Anzahl T1 Gd+ Läsionen 1,9 (0) 2,5 (0) p = 0,51

Patienten mit

CU-MRT-Aktivität55,1 % 54,8 % p = 0,94

Neurologische und Demographische Basisdaten

(Median) Keine signifikanten Unterschiede in den Basisdaten der Behandlungsgruppen !

10

EVIDENCE Studienendpunkte

Primärer Endpunkt:

Relativer Anteil der schubfreien Patienten nach 24 Wochen

(Odds Ratio)

Sekundäre Endpunkte:

Anzahl “Combined Unique” – Läsionen / Patient / Scan im MRT Schubrate T2 MRT - Aktivität

Tertiäre Endpunkte

Anzahl aktiver T1 Läsionen Relativer Anteil der Scans mit Aktivität Relativer Anteil der Patienten ohne Aktivität

11

Therapieeffekte auf die Schubaktivität

12

Wochen

0

10

20

30

40

50

60

70

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

Hazard ratio 0,70p = 0,002

Ku

mu

lati

ve

Sch

ub

wah

rsch

ein

lich

keit

der

P

atie

nte

n (

%)

Avonex 30g x1

Rebif 44g x3

Kaplan-Meier AnalyseKumulierte Schubwahrscheinlichkeit (ITT)

56%

48%

13

Primärer Studienendpunkt: Relativer Anteil schubfreier Patienten

Avonex® Rebif ® HR

Woche

24

Schubfreie Patienten

63,3 % 74,9 %P= 0,001 0,63

Patienten mit Schub 36,7 % 25,1 %

Woche

48

Schubfreie Patienten

52 % 62 %P= 0,009 0,70

Patienten mit Schub 48 % 38 %

Woche

72

Schubfreie Patienten

48 % 56 %P= 0,003 0,70

Patienten mit Schub 52 % 44 %

HR = Hazard Ratio, Cox proportional hazards model

14

Verdoppelung der Zeit bis zum ersten Schub

0 5 10 15

13,5

6,7

Rebif

Avonex

+ 6,8 Monate

Hazard Ratio 0,70, p=0,002; 40th Percentile

15

Reduktion der Schubrate

0

0,25

0,5

0,75

1

Woche 24 Woche 48 Ende

jäh

rlic

he

Sch

ub

rate

44µgx330µgx1

p=0,022 p=0,093 p=0,033

-26% -15%

-17%

16

Anzahl der Patienten mit Schüben

0

50

100

150

200

0 1 2 3 >3

Anzahl der Schübe

n P

atie

nte

n

Rebif Avonex

17

Therapieeffekte auf die Progression der Behinderung

18

247 256

166

0

100

200

300

400

10te %ile 15te %ile

Tage

44ugx3

30ugx1

HR 0,93 (0,64-1,36) p=0,71 (bestätigt nach 3 Monaten), Cox Proportional Hazards Model

337

Zeit zur Progression der Behinderung um 1 EDSS Punkt (ITT)

20

247

166

256

0

100

200

300

400

10te %ile 15te %ile

Tag

e 44ugx3

30ugx1

HR 0,93 (0,64-1,36) p=0,71 (bestätigt nach 3 Monaten), Cox Proportional Hazards Model

337

Einfluss auf Behinderung

Rebif 44 Avonex

Zeit zur Progression um 1 EDSS-Punkt (15th %ile) 11.1 8.4

Antei Patienten mit Progression

(Bestätigt nach 3 Monaten)16% 17%

Mittlere EDSS-Änderung (Median)

Bandbreite

0 (0)

-3,0 / 6,5

0,1 (0,0)

-3,0 / 4,0

Mittlere AI-Änderung (Median)

Bandbreite

0,3 (0)

-12 / 56

0,4 (0)

-6 / 30

Bestätigte Progression um 1 EDSS, ITT

21

Therapieeffekte auf die MRT-Aktivität

22

1,2

0,6

1

0,8

0,3

0,6

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

CU T2 T1 Gd+

Avonex Rebif

MRT-Aktivität Woche 24 Anzahl Läsionen pro Patient und Scan (Mittelwert)

Rebif vs. Avonex p <0,0001 für alle Parameter

Anz

ahl L

äsio

nen

23

0,3

0,20,2

0 0

0,2

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

CU T2 T1 Gd+

Avonex Rebif

MRT-Aktivität Woche 24Anzahl Läsionen pro Patient und Scan (Median)

Rebif vs. Avonex p <0,001 für alle Parameter

Anz

ahl L

äsio

nen

24

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

0- 24 0- 48 Ende 0- 24 0- 48 Ende

Rebif Avonex

Mittelwert Median

p <0,001 für alle Vergleiche

Anz

ahl L

äsio

nen

Daten Woche-24 basierend auf 6 Scans, Woche-48 und Ende basierend auf 2 Scans

MRT-AktivitätAnzahl T2-aktive Läsionen pro Patient und Scan

25

Anteil der Patienten ohne T2-aktive Scans

0

20

40

60

80

100

Woche 24 Woche 48 Ende

% P

atie

nte

n o

hn

e A

ktiv

ität 44µg x3 30µg x1

P<0,001 zu allen Zeitpunkten

+ 31% + 29% + 34%

26

EVIDENCE

Sicherheit und Verträglichkeit

27

Rebif Avonex

p-Wert

Grippeähnliche Symptome 45 53 0,031

Myalgie 13,9 14,2 0,912

Fieber 5,6 8,3 0,177

Spastik 3,5 6,8 0,058

Depression 17,7 21,7 0,209

Nebenwirkungen% Patienten, die Symptom mindestens einmal

in 48 Wochen berichten

28

Rebif Avonex

p-Wert

Injektionsstellenreaktionen Entzündungen

Rötungen

84,7

34 17,7

33,2

8,6 2,7

<0,001

<0,001 <0,001

Leberwerterhöhungen ALT, WHO Grad 3 AST, WHO Grad 3

18 3,2 0,9

9,8 1,8 0,9

0,003 0,326 >0,99

Blutbildveränderungen WHO Grad 3

13,6 0,9

5,3 0,9

0,001 >0,99

Nebenwirkungen% Patienten, die Symptom mindestens einmal berichten

29

Therapieabbrüche durch Nebenwirkungen

3

2

4

3

6

1

0

1

3

5

0

2

4

6

Rebif Avonex

Anz

ahl E

reig

niss

e

Grippesymptome WBC-Reduktion DepressionLeberwerterhöhung lokale Reaktionen

30

Antikörperbildung

Rebif

N=336

Avonex

N=330

Bindende Antikörper 63% 15%

Neutralisierende Antikörper

(>20 NU/ml)26% 3%

Neutralisierende Antikörper W72

(>20 NU/ml)21% 3%

31

Schubfreie Patienten Studienende

30

35

40

45

50

55

60

65

30µg 44 NAb + 44µg NAb -

% s

chub

frei

p= n.s.

32

Kaplan-Meier Analyse - Schubwahrscheinlichkeit (ITT)Avonex vs Rebif NAb+ vs Rebif NAb–

Wochen

NAb-

NAb+

0

10

20

30

40

50

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

30 g qw

44 g tiw

Kum

ulat

ive

Sch

ubw

ahrs

chei

nlic

hkei

t (%

)

33

EVIDENCE

Zusammenfassung

34

EVIDENCE - Zusammenfassung

Es sind keine wesentlichen, dosisbegrenzenden Nebenwirkungen aufgetreten.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten selten und in beiden Gruppen gleichverteilt auf.

Die Raten neutralisierender Antikörper waren unter der Rebif Therapie höher nehmen aber im Therapieverlauf ab.Im Studienzeitraum wurden die klinischen Parameter (Schübe, Progression) nicht beeinflusst

35

EVIDENCE - Zusammenfassung

Die Daten erfüllen die Anforderungen der FDA durch Nachweis der klinischen Überlegenheit gemäß des „Orphan Drug Act“

Die Rebif® 44µg x3 - Therapiegruppe zeigte statistisch signifikante Vorteile bezüglich des primären sowie aller sekundären und tertiären Ergebnisparameter nach 24, 48 und 72 Wochen Beobachtung:

Anteil schubfreie Patienten Zeit bis zum ersten Schub CU, T2, T1 - Aktivität im MRT

Der signifikante Wirksamkeitsvorteil bleibt über die Gesamttherapiedauer erhalten

36

Die erhöhte Wirksamkeit von Rebif 44µg x3 verglichen mit Avonex

30µg x1 bleibt über 16 Monate erhalten

Patienten die von der niedrig dosierten Einmalgabe auf die hohe

Dosis dreimal wöchentlich umgestellt werden, zeigen signifikant

gebesserte Schub und MRT-Ergebnisse

Die Zunahme an Wirksamkeit ist nicht mit dosislimitierenden

Nebenwirkungen assoziiert

Die Risiko / Nutzen-Analyse zeigt Vorteile für Rebif 44, sowohl in der

Vergleichsphase als auch nach der Umstellung des Therapieregims

Schlussfolgerungen