Pankreopriver Diabetes: Eine besondere Herausforderung?

S.Hinzmann, Internist – Diabetologie- Hypertensiologe DHL

Vormals: -OA Innere Abtlg., GFO Kliniken Rhein-Berg- ,

Betriebsstätte Marienkrankenhaus, CA PD Dr.med. v. Schönfeld

Dr. Robert Koch Str. 18 – 51465 Bergisch Gladbach

10. Geriatrischer Ernährungstag

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Pankreopriver Diabetes in einer diabetologischen Schwerpunktpraxis

2017: 2990 DiabetikerCodierung „pankreopriv“: 30 Patienten

Ja !

Pankreopriv = Mangel Bauchspeicheldrüsengewebe

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Klassifikation des Diabetes

I. Typ 1 Diabetes(B-Zell-Zerst.rung, die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel führt)A. Immunologisch vermittelt B. Idiopathisch

II. Typ 2 Diabetes(kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken)

III. Andere spezifische Diabetes-Typen

A. Genetische Defekte der B-Zell-Funktion,z. B. á Chromosom 12, HNF-1ἀ frühere Bezeichnung MODY 3) Chromosom 20, HNF-4 ἀ ( (frühere Bezeichnung MODY 1)á Chromosom 7, Glucokinase (GCK) (frühere Bezeichnung MODY 2), Mitochondriale DANN

B. Genetische Defekte der Insulinwirkung, z. B.- Typ A Insulinresistenz - Rabson-Mendenhall-Syndrom - Leprechaunismus - Lipatrophischer Diabetes

C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas, z. B.- Pankreatitis –Hämochromatose - Trauma, Pankreatektomie -Fibrosierend verkalkende Pankreopathie - Neoplasie (Fibrocalculous pancreopathy-FCPD) -

Zystische Fibrose

D. Endokrinopathien, z. B. - Akromegalie á Hyperthyreose - Cushing-Syndrom –Somatostatinom - Glukagonom - Aldosteronom - Ph.ochromocytom

E. Medikamenten- oder chemikalieninduziert, z. B. - Vacor - Diazoxid - Pentamidin - ß-adrenerge Agonisten - Nikotinsäure - Thiazide - Glukokortikoide - Phenytoin - Schilddrüenhormone- Alpha-Interferon

F. Infektionen, z. B. - Kongenitale Rötelninfektion – Zytomegalievirus

G. Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes, z. B. – „Stiff-Person“-Syndrom - Antiinsulinrezeptorantiköper

H. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome, z. B. - Down-Syndrom - Lawrence-Moon-Biedl-Syndrom - Klinefelter-Syndrom - Chorea Huntington - Turner-Syndrom - Dystrophia myotonica- Wolfram-Syndrom á Porphyrie - Friedreich Ataxie - Prader-Willi-Syndrom

IV. Gestationsdiabetes

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C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas, z. B.

-Pankreatitis - Hämochromatose - Trauma, Pankreatektomie -Fibrosierend verkalkende Pankreopathie (Fibrocalculous pancreopathy-FCPD) -Neoplasie - Zystische Fibrose

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Bauchspeicheldrüse

Länge 15-20 cmGewicht 70 g

(freundlichst überlassen von Werner Neumann, Deutsches Diabetesmuseum, München)

Plastination: Gunther von Hagen

Pankreasfunktion

• Verdauungsenzyme (1,5 l Sekret):

• Eiweißverdauung (Peptidasen)

• Fettverdauung (Lipasen)

• Kohlenhydratverdauung (Amylasen)

• Hormone:

• Glukagon

• Somatostatin

• Insulin

Die endokrine Funktion des Pankreas

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Funchal (Madeira)

Funchal : Englischer Friedhof

Promotion 1869:

„Über den feineren Bau der Bauchspeicheldrüse“

Paul Langerhans ( 1847 -1888)

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Endokrine Pankreasfunktion

1 Mio Langerhans‘ Inseln (Länge 0,05- 0,4 mm)

2000 ß-Zellen in jeder Insel

Schematic representation of the islet–acinar–ductal axis.

Dana K. Andersen et al. Diabetes 2017;66:1103-1110

©2017 by American Diabetes Association

α-Zellen - Glucagon (30%)β-Zellen – Insulin /Amylin (60%)δ-Zellen - SomastotatinPP-Zellen – pankreat. Polypeptidε-Zellen - Ghrelin

Inselzellen

Glukagon +

Insulin -

Insulin-Glukagon-Achse

Glukose-neubildung

Glukose-freisetzung(Glykogen)

Ketonkörper-bildung

Fett-abbau

Eiweiß-abbau

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Häufigkeit/ Ursachen des pankreopriven Diabetes

Woodmansey 2017, 2,3 Mio Patienten über 11 Jahre Neumanifestation 31789 Fälle 1,34%

davon in %

Akute Pankreatitis 64,00%

Typ 1 1,1 Chronische Pankreatitis 16,30%

Pankreasdiabetes 1,8 Pankreaskarzinom 2,00%

Typ 2 97,1 Pankreaschirurgie 7,70%

zystische Fibrose 3,20%

Hämochromatose 6,30%

Pendharkar 2017, 3 Mio Patienten über 10 Jahre Pankreopriver Diabetes 1%

Hart, P. A 2017,

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Häufigkeit/ Ursachen des pankreopriven Diabetes

Hart, P. A 2017,

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Diagnosekriterien des Typ 3C Diabetes(nach Ewald u Bretzel)

Majorkriterien

1. Zeichen der exokrinen Pankreasinsuffizienz(z.B. Bestimmung fäkalen Elastase-1)

2. Morphologische Veränderungen in der Bildgebung

3. Ausschluß eines autoimmunen Diabetes Typ 1

Minorkriterien: Eingeschränkte ß-Zellfunktion (z.B. C-Peptid), keine periphere Insulinresistenz, verschlechterte Inkretinsekretion (GLP-1 oder PPoder beides) verminderte Konzentration fettlöslicher Vitamine

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Wann entsteht ein pankreopriver Diabetes

- Reduktion der ß Zellfläche um 65%

Meier, JJ, et al.: Pancreatic diabetes manifests when ß-cell area declines by approximately 65% in humans, Diabetologia, 2012, 55

- Chronische Pankreatitis 30-50%

- Totale Pankreatektomie 100%

- partielle Pankreatektomie (Neoplasien) < 10%

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Besonderheit: Diabetes und Pankreaskarzinom I

- Zum Diagnosezeitpunkt haben 45-65 % Diabetes

**Saydah et al: Association of markers of insulin and glukose control, 2003)

- Menschen mit Diabetes durch Pankreaskarzinombenötigen häufig große Insulinmengen (an Pankreas-Ca denken !)

- Häufig falsch als Typ 2 Diabetes klassifiziert

- 2,5-fach erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko nach Erst-manifestation eines Diabetes mellitus **(erhöhte Zellproliferation durch Insulin)

- Der Blutzucker kann nach Entfernung des Tumors sinken (Diabetogener Faktor?)

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Diabetes und Pankreaskarzinom II

- Erhöhtes Karzinomrisiko durch Insulin?

Insulin 6,49 fach. OAD 2,12 fach (Bonelli et al 2003)

- Reduktion des Karzinomrisikos durch Metformin?

(Libby, G, 2009, RR 0,63 )

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Diabetes nach partieller Pankreatektomie reversibel?*

* Ehehalt F et al. Blood Glucose Homeostasis in zhe Course of Partial Pancretektomie – Evidence of Surgically Reversible Diabetes Induced by Cholestasis.PLoS One 2015; 10(8): e0134140. DOI:10.1371/journal-pone.0134140

• 84 Patienten• Partielle Pankreatektomie wg chronischer Pankreatitis oder

benigner/maligner Pankreastumore

Schlußfolgerung:

Tumoren können aufgrund einer Leberzell-Schädigung mit konsekutiver Insulinresistenz einen Diabetes induzieren,

der reversibel sein kann !

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Pathophysiologische Aspekte

Paradoxon:

1. Erhöhte periphere Insulinsensitvität

2. Erhöhte hepatische Insulinresistenz mit ungehemmter Glukoseproduktioninfolge PP Mangel

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Klinische Präsentation des Pankreasdiabetes

Extrem labiler Insulinmangeldiabetes (Brittle Diabetes)

Insulinresistenz mit vorhandener Insulinrestsekretion

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Therapeutische Konsequenz

Diabetesgerechte Ernährung

Insulin

Orale Antidiabetika

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Aspekte der Therapie

- Wenn möglich Insulin vermeiden (Karzinomrisiko)

- Wenn Insulinierung notwendig, Kombination mit Metformin (falls möglich)

- Eine befriedigende BZ Einstellung ist bei anhaltendem Alkoholmißbrauch nach nutritiv toxisch bedingter Pankrea-titis häufig nicht zu erreichen

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Therapie Typ 3c Diabetes

Cui, Y., Andersen, D.: Pancreatogenic Diabetes: Special Considerations for Management, Pancreatology 2011;11:279-294

Die erhöhte periphere Insulinsensitivität erfordert signifikant weniger Insulin als bei anderen insulinabhängigen Patienten !

Insulintherapie: Besonderheiten

Das Glukagondefizit führt schneller zu schwererenHypoglykämien wegen der fehlenden Gegenregulation(„Brittle-Diabetes“)

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Metformin

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Therapie Typ 3c Diabetes

Cui, Y., Andersen, D.: Pancreatogenic Diabetes: Special Considerations for Management, Pancreatology 2011;11:279-294

Immer Insulintherapie n. Pankreatektomie, beiKatabolie mit Glukosurie !

Keine speziellen Leitlinien f. Typ 3c Diabetes

Metformin (Kontraindikationen beachten)500 mg abends, dann 2x/Tag

nach 5-7 Tagen sukzessive steigern bis 2x 850-100 mg (3 x 1000 mg?)

Bei gastrointestinalen Symptomen Rückgang zur vorherigenDosis und 2-4 Wochen warten bis zur erneuten Dosissteigerung

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Markus S., *1965

• 08/2000: Alkholentiftung, Äthltoxische Hepatopathie• 12/2003: Akuter Schub einer chronischen Pankreatitis

Diabetes mell. Typ 2• 04/2005: Obere GI Blutung, chronische Pankreatitis mit Pseudozyste

DM Typ 2• 10/2006: Pankreasschwanzresektion, Milzexstirpation,

Pancreaticojejunostomie• 05/2013:Äthyltoxische Pankreatitis, chron. Schmerzsyndrom• 08/2014: Contusio cerebri nach Sturz bei Alkoholiuntoxikation,

Diabetes Typ 3c• 06/2016: Hypoglykämie bei pankreoprivem Diabetes, Alkoholabusus

seit 22 Jahren

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Stationäre Behandlungen 2017/2018

• 11/2017: Hypoglykämie

• 03/2018: Anämie

• 04/2018: Hypoglykämie (27mg%)

• 07/2018: Hypoglykämie

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Metin E., geb 1967, stat 03/18, 13 Tage: Der Arztbrief

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Was ist falsch ?

• Die Gewichtsabnahme spricht für eineexokrine Pankreasinsuffizienz

• Eine bildgebende Diagnostik (Sono,CT) fehlt• Der Nachweis/Ausschluß einer Pankreas

insuffizienz wurde nicht durchgeführt

Mutmaßlich richtige Diagnose:

Diabetes Typ 3C

Zusammenfassung

• Die Häufigkeit des pankreopriven Diabetes wird erheblich

unterschätzt

• Die Behandlung stellt insbesondere bei

Alkoholabhängigkeit eine erhebliche Herausforderung dar

• Das Blutzuckerniveau ist extrem instabil („Brittle Diabetes“)

• Die Insulindosierung muss extrem vorsichtig erfolgen, da

ein erheblich erhöhtes Hypoglykämierisiko besteht

• Die Kontraindikationen von Metformin müssen sorgfältig

beachtet werden

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Stephan.hinzmann@mkh-bgl.de