140016 1 merged 1423755175 - AACR Journals · 2015. 2. 19. · ˘ ˇ˘ˆ ˙ ˝ˆ ˛ ˚˜ ˘ !" ˘˜...

38
on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

Transcript of 140016 1 merged 1423755175 - AACR Journals · 2015. 2. 19. · ˘ ˇ˘ˆ ˙ ˝ˆ ˛ ˚˜ ˘ !" ˘˜...

  • � �

    ������������������������������������������������������� ���� ���!"������� �� ���

    ����� ���#����$���� �����%����������������� ����������������� ������

    ���

    ���������������������������

    ����

    �������������������

    ���������������������

    ���������������

    �� �����������������!����"�

    ����!���������#��

    �����$��������%����������

    ��

    ������"����&���$��������������&�'$������#������������"���$�����������(��������&���

    �����$���)�����*���$�������"�����)������+�,--./���

    ������"����&�0������#���(��������&������$���)�����*���$�������"�����)������+��

    ,--./����

    ������"����&���#����(��������&������$���)�����*���$�������"�����)������+�,--./����

    1(��������&������$�������������(��������&������$���)�����*���$�������"��������

    )������+�,--./�����

    ����

    $� � �������&��0�23��$�42�����'5���������������������4����$���������

    '���(����&��4����$�������������������0�23��'5�����������#�������4���������

    �� � �����)������&����

    � ���������6��78)����

    ��

    ��������6��78)���

    �����������6��78)����

    �����

    ����6��78)����

    �� �������6��78)����

    ��"����!6��78)����

    on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/

  • � �

    ���#���!�6�� ����������9�:�

    ��$����"�����:�

    �'$�;"�����'$���������

    � � � 7������"������������

    %�������6� )"�����4����$�)����������4�)7��#���

  • � �

    $����� ���&�C=��

    on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/

  • � �

    *,���������

    ��#�����"����������$�&&�������$������$������F"�4�G����$�������H���"�$�������

    ;�����������$��������"�2�""������&������4�������"����$��FA7G�"�����������������&����

    ������#�������;���������#���������$������"������������I����������""��������"���9������

    �"��$���$���������#���������������������&��������"����#�$���������+������������$�����

    �����$��������#�""�$�$����23�F0�23GJ�4�������;��������$�����"�2����$���"����$����

    F4 A7G���4�"�2���������$����9��������$���"��������;�����������$�&�"�#����������$�A7����

    &�"�3

  • + ��������� ���

    ��������/--�---��������������(���$��������������$��#������&������$��������$���

    �������$�����������$����#�;�#��;����������"���$�B

  • �;�����������$�������"������"������"��&��""������������������'5������$�4������������

    ��������*�$���������������$��5��������&������"������������"��������N��#���0�23����

    ������5���42��"�����������#�2.�F�4A)2.G���$�42������""��#��������$�"����$�"���C���

    F4�"2CGO���4���������������"��������#���$��&��������$��#����������#���5�������;������

    ������&� A

  • � �

    ���������&������&�������$�����9�����$������F3@G�����

    ��������������$�����;����"���$�����������$�A7��F( A7G��$�4 A7��&�"���

    ��������;�����4�����&��2��$�����������������������������*������42�����"������F.G���4�#����

    ;��������$���4 A7����"���$����( A7���$�������$�������;������������$�;�������

    �����

    $���������%����"����0�23J�������;��������$����������.

    J��$���,

    J�42����������������

    4 A7����"���$����( A7���$�;������������$�;�����5���$�����������0�23J���.

    J��$��

    ��,J�4�������;������#�2�5������$�"�"��������������"������$������������������$���� %7Q���

    &����;�#����"�������;����������23

  • � �

    &�"����������;��������������&�������������""���$�������;������$������������&����

    �""����������"��������

    ���

    )�����*�3������� �� ���������� �2��A7���#�$�&�"�3�/2����G��3-K�����2��������$�� 2%!������

    36/--�0�������8�������"����F>����GG���7�2�$�����������F�����$�&����"��������G�;������

    ������$��$��$�����������F�����$�&����"�������G�;���������*�$�F-�

  • * ��,�����2��)��2��C2)��5�%���T@--�F(��43G�����2��.2)0�2�%���T.,-�F�0)2��

    4.G�����2��B=2������F%7/-G�����2��3����

    F!)23---G�;����������$�&�"�������A����F!���#�"����)G��>���2���2������� #>2��0�;�����

    �������$�&�"���9��F�����������)G���)��������$����;������$��������"��&�����X����

    ���""�$����������

    ����

    Ex vivo���� ����� ��,�����#���������2��7�2�$�����������;��������$�;������

    %�5������������������2�&���./-�F363---����0!�R��!��������G�&��C-�"���������.��������������

    ;����������$�3-�"��������%��γ !���9�F�!��������G���%�����������&�42������5������������������

    ;����������$������$�;��������&����;�#������$����"�������6�F3G����2��C2)��5�&���@--�����

    ���2��.2%��������2��,�����20�23�����24 �2C�����2��3

  • � ��

    ���2��B=2��������F2C�&��

  • � ��

    ����������� A

  • � ��

    ��"�2���������$���"�����������.�["����������������;���$����&&��*�$��$����$���$�����

    )��#�2�������;�����&�"�$������������&&��F3-�"����2��$��"��������F��#"�G��-�-/K���

    4;��2������2�

    #������2=�F.�[#8"AG���

    �#������.S����)��2>������2=�;���$������$�;����#�������2�����2��0��

    �$� ""0���4�

    ����"����*�$���F�)!R�������A���G���4�������;�������������$�;������

    ����X����"���5����F��#"�2)�$���R�����A�������+G��$�"����$�;������������2Y\A���

    F4��"��������&��G��������#���������;�������$�����3J����C

    J���������$�����������#���&��

    ��������������;������$�$���)���$�������;���#�����$�&����"���������;�����"�����F

  • � ��

    -�.G���$�0�������.��B��@���$�,�F��,J6�

  • � ��

    ��������������.J�42�������������&������#��������9����$�������������������&���.

    J�4�#�����������

    ����������0�23J��.

    J�4�������;�����&�"����4A)2.

    J�����������3��

  • � �

    #���#�����������,J�4��������$�0�23

    J�����������$�"�����������;�����"���#�0�23

    J4�"2C

    J���

    ����������4���&�H��������&� A<J��$�47%P

    J���,

    J�4�������;�����������"�#�0�23

    J4�"2C

    J���

    4 A7���� ��������������������0�23J4�"2C

    J�4 A7�����,

    J�4�������&�"��������/�������$�����

    &�H������&� A<J��$�47%P

    J���"�����������������$���0�23

    ��4�"2C

    2�4 A7��;������"�����$���

    ;����0�)8 ��"����F%�#���

  • � �

    �����$�4 A7���������F.G�����"����������#���&�4��������5�����$�:�B@���)�����;���%�#�����

    C)������������#����&�:�B@J���,

    J��$���.

    J�4�������;�����"������0�23

    ��4�"2C

    2��$�0�2��

    3J4�"C

    J�4 A7���� �0�23

    J4�"C

    J�4 A7���:�B@

    J�������;�����$�"������&��$�������0�23

    J���

    �����������&���,J�4�������F%�#���C!G��$���.

    J�4�������F$����������;G���4��$���"����������

    ����&���������������ex vivo��;�����"�����$��%�'2������$��2�$�����������&�"�4 A7��&��C��

    $��������������������2��C8���2��

  • � ��

    $���C��4�����;�����"�4�2���������$�4�������;����������������������2����"������"����������

    ����&���������������;�����#���������$�������������"�$������$����#����"����ex vivo����

    � ���

    ������"������� ��������,������������� �����������������������������

    ������2��I���5���������$��������������&�"�4�2���������$�0�23J4�"2CJ���,J�4�����������

    $�#���������Ex vivo�������5�����������������""����"�����$������3-@��"�����*�������������

    �������&����F

  • � ��

    &��;�����"������4�"��������;����$���&��$�����5��������&�����������2������$������"����������

    F'��)�G�F%�#���/)G���!�0)0�����4������������$�������$���&�"�����;��5��������&���

    '��)��������#���5��������&�0�2A3���0�"�����"��������;�����$����$����#�����$�����������

    ��#��'��)���5���������$�=��&�3-���"����5�����$�0�2A3�������#�$�#����F%�#���/)���

    �$�/!G���7����

    �������;��������$����;���0�2A3��5��������������$�����&�H������&��

    0�23J��.

    J���0�23

    J��,

    J�4�������F$����������;G���I������$�����������&�"�

  • � �

    ���;���%�#���B��%�50CJ�4�#��;�����"����������4 A7���"�������#�#�&�"�3

  • � ��

    ��$�&�������������������������������5��������&�"��������"�9����&��5��������F0�23����

    4�"2C����B=������

  • � ��

    4�����$������##�������������&��������������������#����"������$���"�4�2���������$�4����������

    $�����������"����&�0�23J4�"2C

    J���������4�9����#���������&�������������������$���������

    �����$���������,J�42������5��������������"����������������;����"�4���$�"��������$������

    �������������

    4�������&�"�0�23��4�"2C

    2�4 A7�����;�$�����$�����&������������5�����������

    &��������$�&����ex vivo���������#����������*���$�&�H������&�"������������"���;�����"�����

    ��0�23��4�"2C

    2��$�0�23

    J4�"2C

    J�4 A7��F4�����3G���4�������$�5�"�������5�����$����������

    &����;�#�����������6��3G� ��������������������$���������������������&�����������#�2������#���

    ���������"�������������$�$����������������������������#���5��������&���B=��������#�&������

    �������&�4���������C��&�����.�0�23��4�"2C

    2�4 A7����##���������������������������$�#������

    �����������>��������5�����&���"�����$���������A7�����������������������������������$�4����������

    �������������������"��������������������$������#�������;����������"��������"����������

    $�;2�#�����$�������;����#���������#��$�����������"���������������&���""������

    ���#�������

  • � ��

    ���$��������"��&�$��&�������"�#�"�4������������)$$����������$��������H���$������

    ��������*������

    �����"������"���&�42�����$��&�������$���"�����������"�4�����

    )��$������$��������#�����"�4������������������;2#�;�#��$�������"�������������

    ������������;����������"�������������������""��������"���+�����$������##������������������

    "�D������&���������;����#�����2����$�A7�����"�2�������4�������������������#�#�#������

    ��"����)�����#����&&�����������"���������������������9�����"��$�����"��#�;����$��

    "������������4���$�#����&�&���������5��������;��������������������;������$���0�2��

    3J4�"2C

    J�42���������"����$�"��������������������"�D������&���������I����##�����������

    �""��2"�$�����#����������������������0�2380�2A3��$8��4�"2C8#������2=�����������

    �������&����������;�������������$���������4���������9��������������"����������������������

    �������������������&�4�#��FC.��C/G�����

    ���0�2380�2A32��#���$����������$���������;����

    ��5����������$��&��D����$�������������4 A7������������$�#��$�����"���������"���������������

    FCB2C,G������

    I��������������$����&��������#�����"�4���;���5����������0�2380�2A32��#���$����

    ���������"�������&&����������������;�����##������������*�$��4���$�$������"������������

    $��������������

    ���������$�������$�$����������F��������#�����$����������$���������������

    9��������������F4: GG���4���������2�$���������#�;���&������������

  • � ��

    $����� ������

    �2����;��$��7��7)��:���������7��"��7��)"�������I��$��I��)���9�����%��������F�$�G����

    ����������'��$�"����#���$�'$���������F�''�G6���������������������;�3=@/2

  • � ��

    62��!�������A��!��"#�����0�������'����#����:��A�#���)��!����A���������'5���������&���

    ��"�2�����&�����,FJG�4���������"����������&�"�"����"����������������� ������

  • � �

    �>2��b���������)��!���$�0�������2>�$������!������>��A���$����A�D����%���������'&&�������

    &�������&���"����"�2�����&�����,�4���������"����"��������6����������&���������

    &��������������������������

  • � �

    972��0��������4����

    ���>��I�9�"����:��)�9���������#����I����������������������"����&���

    ���$�$�����#���$���#���������������""����������"������������&������������&���

    ��������&�������"������������)���� ""����������"������������������ ��A����"��\'��U����)��)����9��A)���������4�������5����������

    �&�0�2A3�"�$���������������4�����������������'5����$�

  • � ��

    2��!�$����������������������7��������;��9���������0��!���"��$��7���������0�232��

    �5�����#���"�2�&������#�4������������&���������#���������"�9�����0�2��

    ���������$����$��$���9������������������I����� ��0�;$��������0�����������&"��I����������0����� ����$���

    �&���#��2�#������2��#�""�$�$����23�F��Y233-BG����&����������$���"��6���&��������

    ��������������������"���$��"������$��""����#�����

    ��������������+�������

  • � ��

    ����������� ��&��������������2���� �����������������+�������������+�:�2��4�������&�"�0!���"�����"����$����

    FA7G���$�4 A7���������&�"�3

  • � �

    �������2�������������� �������������������������8����������+�:�2��7�2�$�����������&�"���

    4 A7��;�������*�$����&��;�����"����&���5��������&�:�B@���F)G�0�����:�B@J��&���������

    ��,J�����������.

    J�4������������"���$����;���0�23

    ��4�"2C

    2��$�0�23

    J4�"2C

    J�4 A7�#���������

    �����$��'��������;���F!G�0�����:�B@J���0�23

    2��$�0�23

    J���,

    J�42�������������������;���

    &������0�23J4�"2C

    J��������F0�G���"�������F�G�7�2�$�����������&�"�4 A7���"�����F����9��

    ���G�;�����"���$����������������������"���0!�F&����$�#��������#�"G�����ex vivo��

    ����&����������������C2�������������0!�����������;������$����$�&��������$��$�$��%�'

    �����

    ����������F����#��������#�"�G���4���������#���&��������������$��$�#�����������������

    $������������$�F0!�����4 A7�G����%�;������3--������;�����������$���������,J�42������

    #����&�"�4 A7������

    ����

    �������72��������"������� �����������������������������������+�:�2��4�������&�"��"������

    0!���4 A7��;�����&������"�����$�F�����G������"�����$�;����0�)��$����"����F08 G���F)G����

    ���������,J�4�������;���&����3-@���5����������&��;�����"����F��������������������$G�����

    ��3-@���5���������������0�232�F&����$�#��������#�"G��0�23

    JF����9����R��������������������

    ���;G���$�0�23J4�"2C

    J�F$����$����G���������;�����"���$�&����;�#����"���������F!G���

    ��

    ����$�#��������������&���������������;���F�G�(���"�����$���,J�4�������;������

    ����*�$�&���5��������&�"�"���"�9�����4'��)��$�4'�������������;���&��������

    ����*�$�&���������������&����$�0�23��5������������

    ����

    �������=2��������� ��������� �6��"������� �� ��+�:�2��F)G��������'��)�J���"���������$����

    ��./J����9�������������"���$��������$�����������&�"�4 A7��;���#���$��$�����*�$�&�����

    0�2A3��5����������&��;�����"������0������F0�G�@�������;�������������������"������0�2A3����

    on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/

  • � ��

    F����9����G������"���$���� #>�F$����$����G���������$�F#��������#�"G����������%��$���

    "�$���&�����������$�5�F�% G��&����20�2A38 #>�������$���F!G���������0�2A3��5������������

    ���;�&�������0�23��4�"2C

    2�F����9����G���0�23

    J4�"2C

    J�F;��������G�4 A7���F�G���"���$���

    ���������&�.��5���"����������;���4���$����$�����$�����������������$�&��0�2A3��5�����������

    F�G��������������"�#����&�#������2=��5���������4 A7��F0������3R�.-Y�"�#�&������G��$��

    �"���A7�FA7G���"�4��_�"���������R�4)A�_�"�4�2���������$����9����������

    ���

    �������>2����������3�� ���� ����� ������� ��+�:�2��F)G�4���������#���&�%�50CJ�����������

    ������������.J�42���������������;���$���"��$����&��;�����"������%�50C

    J�4�#��F����9����G��

    �$�%�50C2�F&����$�#��������#�"G���������;�����"���$�&���5��������&���3

  • on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/

  • on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/

  • on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/

  • on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/

  • on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/

  • on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/

  • on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/

  • Published OnlineFirst February 19, 2015.Cancer Immunol Res Jill J Severson, Hilary S Serracino, Valerica Mateescu, et al. Differentiated Thyroid CancerFunctional Exhaustion in Patients with Regionally Metastatic PD-1+Tim-3+ CD8+ T Lymphocytes Display Varied Degrees of

    Updated version

    10.1158/2326-6066.CIR-14-0201doi:

    Access the most recent version of this article at:

    Material

    Supplementary

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/suppl/2015/02/19/2326-6066.CIR-14-0201.DC1

    Access the most recent supplemental material at:

    Manuscript

    Authoredited. Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been

    E-mail alerts related to this article or journal.Sign up to receive free email-alerts

    Subscriptions

    Reprints and

    [email protected] at

    To order reprints of this article or to subscribe to the journal, contact the AACR Publications

    Permissions

    Rightslink site. Click on "Request Permissions" which will take you to the Copyright Clearance Center's (CCC)

    .http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2015/02/19/2326-6066.CIR-14-0201To request permission to re-use all or part of this article, use this link

    on June 16, 2021. © 2015 American Association for Cancer Research. cancerimmunolres.aacrjournals.org Downloaded from

    Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on February 19, 2015; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0201

    http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/lookup/doi/10.1158/2326-6066.CIR-14-0201http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/suppl/2015/02/19/2326-6066.CIR-14-0201.DC1http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/cgi/alertsmailto:[email protected]://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2015/02/19/2326-6066.CIR-14-0201http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/