Medikamentenallergien-

Ein unterschätzter Trigger bei chronischen Entzündungen

5. September 2012, 15.00 Uhr

Dr. Volker von BaehrInstitut für Medizinische Diagnostik MVZ GbR, Berlin

Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin �+49 3077001-220, info@inflammatio.de

Herausforderung Arzneimittelallergie

- jedes Medikament kann allergische Reaktionen auslösen(auch die Nicht-verschreibungspflichtige Präparate)

- Allergien sind für ca. ¼ aller unerwünschten Arzneimittel-wirkungen verantwortlich (Merk, 2003)

- schwere, prolongierte und tödliche Verläufe möglich

- alle 4 Allergietypen nach Coombs und Gell können auftreten

- nicht immer „Allergie-typische“ Symptome„ drug induced diseases can mimic practically every naturally

occuring clinical disease“A. Goldberg, Textbook of adverse drug reactions, 1985

Anaphylaxie

Hepatitis (erhöhte Transaminasen) und Nephritis

Interstitielle Pneumonie

Unterschiedlichste Haut- und Schleimhautmanifestationen

Gastritis/Kolitis (auch leaky gut)

Vaskulitis mit Befall sämtlicher Organe einschließlich zentralem und peripherem Nervensystem

Goodpasture-Syndrom

Granulozytopenien, Lymphozytopenien, Anämie

Nur ca. 1/3 sind mit Hautmanifestationen assoziiert (Merk 2003)

Symptome der Arzneimittelallergie

Nicht jede Unverträglichkeit ist eine Allergie!

Nicht jede Allergie ist durch IgE vermittelt!

Es gibt 4 Typen der Allergie !

Typ I - Reaktion vom Sofort-Typ„Heuschnupfen-Typ“

Auslösung:

Medikament →→→→ IgE MastzellenBasophile

Histamin(u.a. Mediatoren)

Entzündung

Erkrankungen

Atemwegserkrankungen

Anaphylaktische Reaktionen

Atopische Dermatitis

Allergische Rhinitis „Heuschnupfen“Allergisches Asthma

Insektengifte, HausstaubmilbenantigeneMedikamente NahrungsmittelChemische Substanzen

Typ II – IgG-oder IgM-vermittelte Reaktion

Zytotoxischer Typ

Auslösung

IgG bindet an Medikamenten-modifizierte Zelloberfläche

Komplementaktivierung Zytolyse

Erkrankungen

Blutgruppen-Divergenz Transfusionszwischenfälle

Rhesusfaktor-Divergenz M. haemolyticus neonatorum

Medikamenten-bedingte autoimmune hämolytische Anämie

Medikamenten-bedingte Agranulozytose

Typ III – IgG-vermittelte ReaktionImmunkomplex-Typ

Auslösung:

IgG-MedikamentImmunkomplex-AblagerungKomplementaktivierung

Entzündung,Zell- und Gewebeschädigung

Erkrankungen

Vaskulitis (z.B. systemischer Lupus erythematodes, oft Medikamenten-bedingt)

Glomerulonephritis

Arthritis

Alveolitis (Vogelzüchterlunge, Farmerlunge)

Typ IV – T-Zell-vermittelter Typ„Spättyp“

Auslösung

MedikamentPräsentation durch MakrophagenAktivierung allergenspezifischerT-LymphozytenZytokinproduktion

EntzündungGewebeschädigung

Erkrankungen

Kontakt-Dermatitis auf Kontaktallergene

Medikamentenallergien

Metall- und Acrylatallergien

viele Berufsallergien

Medikamentenallergie?

Im Labor kann die Sensibilisierung alsGrundlage für die Diagnosestellung nachgewiesen

werden.

AllergenspezifischeT-Zelle

Klonale Aktivierung

Zytokinsekretion

Proliferation

Gewebeschaden

SystemischeEntzündung

Typ IV Spät-Typ-Allergie

Typ I Sofort-Typ Allergie

KomplexeAllergene(MG > 6 KDa)

AllergenspezifischeIgE-Antikörper

Ausschüttung vasoaktiver Mediatoren(z.B. Histamin) innerhalb von Sekunden bis Minuten

Haptene CD4

CD4 CD4

CD4

CD4

CD4CD4

Die Klinik entscheidet ......

Typ I-Sofort-Reaktion Typ IV-Spät-Reaktion

IgE-vermittelt oderPseudoallergie (Flush, Urtikaria, Quaddel,Anaphylaxie)

Beginn: < 10 Minuten – 2h

T-Zell-vermittelt (Ekzem oder systemische Manifestationen u.a. Hepatitis)

Beginn: nach Stunden/ Tagen

Spezifisches IgE oderBasophilen-Degranulationstest(BDT)

Lymphozytentransformationstest (LTT)

IgE / Pricktest oder LTT ?

Lymphozytentransfomationstestzum Nachweis einer

zellulären Sensibilisierung auf Medikamente (Typ IV-Spätreaktion)

1. Gewinnung der Lymphozyten und Monozyten aus Heparinblut durch Dichtegradientenzentrifugation

2. Überführung von 1,2 x 106/ml vitalen Zellen in eine Zellkulturplatte (3-fach)

Lympho-/Monozyten

Erythro- und Granulozyten

Serum

3. Zugabe von Testantigen (Medikamente)

Der Lymphozytentransformationstest (LTT)

Tag 0 „ruhende T-Zellen“

4. Inkubation für 6 Tage, 37°C, 5%CO2

6. Messung der DNA-Neusyntheseim Beta-Counter

5. Quantifizierung der antigeninduziertenDNA-Neusynthese durch Bestimmung des 3H-Thymidin-Einbaus

Ergebnis nach 6 Tagen

Keine Sensibilisierung

Sensibilisierungnachgewiesen

Klonal proliferierte antigen-spezifische T-Lymphozyten

In den 2008er Empfehlungen des Robert-Koch-Institutes wird derLTT auf Medikamente uneingeschränkt empfohlen (Kat. 1A)

Quelle: Bundesgesundheitsblatt 2008;51

Kasuistik: Medikamentenallergie

32 j. Patientin wegen eitriger fieberhafter Bronchitis Penicillin oral

nach 48 h Exanthem, Übelkeit und Pruritus

Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Versicherung: Kasse

2501221 Kennziffer OI/II/III: 0

Eingang 05.11.02 Ausgang 06.11.02 Vorbefunde 0

Untersuchung/Material: **Allergiediagnostik

Ärztlicher Befundbericht Vielen Dank für Ihre Überweisung.Wir haben folgenden Befund erhoben:

RAST (spezifisches IgE)

< 0,35 KU/L < 0,35

Normalwert

c10 Penicillin G

< 0,35 KU/L < 0,35c20 Penicillin V

< 0,35 KU/L < 0,35c61 Erythromycin

< 0,35 KU/L < 0,35c204 Amoxicillin

Der Nachweis von spezifischem IgE gegen Medikamente liefert nur selten brauchbare Ergebnisse.

Leitlinie DGAI 2006 – JDDG, Vol4.

Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Versicherung: Kasse

3028574 Kennziffer OI/II/III: 0

Eingang 07.02.02 Ausgang 16.02.02 Vorbefunde 0

Untersuchung/Material: **Lymphozytentransformationstest Profil - Medikamente (Heparinblut)

Patient Kontrollproband

Penicillin1:20 6,8 1:20 1,1

1:100 5,7 1:100 1,0

1:500 5,1 1:500 1,0

Penicillin V Stada1:20 5,7 1:20 1,0

1:100 5,3 1:100 0,9

1:500 4,5 1:500 1,0

Zocor forte1:20 1,1 1:20 0,9

1:100 1,2 1:100 0,9

Basalwert 1369 cpm PPD 18,6 SI PWM 19,2 SI

Die basale Zellproliferationsrate von < 3000 und Stimulationsindizes von > 10 bei den Positivkontrollen sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung.

Ärztlicher Befundbericht

Die angegebenen Werte neben den Balken sind die Stimulationsindizes (SI) für das Medikament (Mittelwert von Mehrfachansätzen), das in 3 Verdünnungsstufen getestet wird. Die Ergebnisse sind als Balken zusätzlich dargestellt. Der Stimulationsindex ist der Quotient aus der medikamenteninduzierten- und der unstimulierten Thymidineinbaurate (Leerwert in cpm). Ein SI > 3 bedeutet eine mehr als dreifache Aktivierung im Vergleich zum Leerwert und beweist die Existenz von zirkulierenden spezifischen T-Zellen im Patientenblut (positives Ergebnis, zelluläre Sensibilisierung). Ein SI < 2 gilt als sicher negativ. Ergebisse zwischen 2 und 3 sind als grenzwertig anzusehen (schwache bzw. fragliche Sensibilisierung), die ggf. kontrolliert werden sollten.

Befund:

Im LTT Nachweis einer Sensibilisierung im Sinne einer Typ IV-Immunreaktion gegenüber Penicillin.

Vielen Dank für Ihre Überweisung.Wir haben folgenden Befund erhoben:

Fall 2Makulopapulöses Exanthem

Patient 45. Jahre, m

Amoxicillin (3 x 500 mg)bei Bronchitis

Exanthem ab Tag 6

Stop AmoxicillinTopische SteroideAntihistaminika 6 d

Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Versicherung: Kasse0

2564565 0

Eingang 03.05.06 Ausgang 11.05.06 0

Untersuchung/Material: Lymphozytentransformationstest Profil - Medikamente (Heparinblut)

Patient Kontrollproband

Amoxicillin SI SI

1:50 3,8 1:50 1,0

1:250 6,5 1:250 1,0

1:1000 6,5 1:1000 1,0

Cefuroxim1:50 1,0 1:50 1,0

1:250 1,0 1:250 1,0

1:1000 1,0 1:1000 1,0

Ärztlicher Befundbericht Vielen Dank für Ihre Überweisung.Wir haben folgenden Befund erhoben:

Stimulationsindizes < 3 beim einem parallel getesteten gesunden Kontrollprobanden schließen eine unspezifische Aktivierung durch das aufgearbeitete native Medikament weitestgehend aus.

Histologie: Makulopapulöses Exanthem bei Penicillinallergie, deutlicheLymphozytäre Infiltration in Epidermis und Dermis ......

Bei der Urtikaria gibt es keine zelluläre Infiltration

Basophilen-Degranulationstest (BDT)

Synonyme: Basophilen-Aktivierungstest (BAT) CAST-Test, Leukotrien-Release-Test

Test für die Typ I-Allergie (IgE)

Alternative zum spezifischen IgE wenn dieses nicht automatisiert im CAP-Test (RAST) verfügbar ist.

Gewinnung vonBasophilen aus Patientenblut durch Dichtegradienten-zentrifugation

Priming der Basophilenmit Interleukin-3 zurErhöhung der Test-empfindlichkeit

Nach ZentrifugationBestimmung der Leukotriene im Überstand,Wert > 200 pg/ml bedeutetSensibilisierung Typ I

10 Min 40 Min

Übertrag von1,2 x 106

Zellen

Ficoll

IL3

Zugabe der Testallergene(z.B. Medikamente)

Basophilen-Degranulationstest (CAST-Methodik)

Zu testende Medikamente müssen als geblisterte Tablette oder Ampulle zusammen mit dem Blut ins Labor geschickt werden.

Ausnahme: Standardallergene (Wirkstoffe) die im Labor verfügbar sind(Liste unter „Literatur zur Online-Fortbildung“)

Die positive Reaktion auf Metronidazol-Präparate verschiedener Hersteller spricht für eine Allergie auf den Wirkstoff

PricktestIgE-spez.

Basophilen-Degranulationstestes

Medikament ggf. mit einsenden (Tablette, Ampulle)(Wirkstoffe z.T.auch als Standardallergene vorhanden)

Medikamentenunverträglichkeit

WirkstoffbedingteNebenwirkung

Allergie auf den Wirkstoffoder (selten) galenische Füll-substanzen

Typ I Typ II Typ III Typ IV

BlutbildZytopenie

Keine spez. Allergiediagnostik

Vaskulitis(evtl. IgG´s)

Epikutantest

LTT

2 ml EDTA-Blutje Präparat

LTT-Abnahmesetsim Labor anfordern

Die Kosten für den LTT, BDT und die

spezifische IgE-Bestimmung werden für

die Fragestellung -Medikamentenallergie-

von den Gesetzlichen Krankenkassen

übernommen.

Abacavir-Hypersensitivitäts-Reaktion (HRS)

Abacavir: zur Behandlung bei HIV-InfektionenHandelsname: Ziagen (Nukleosid-Analoga RT-Hemmer - NRTI)

nach Einnahme von Abacavir:systemisches Geschehen, ausgeprägtes Krankheitsgefühl

Kopfschmerz

Hautbeteiligung (70 %)

Fieber (80 %)

gastrointenstinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe)

respiratorische Symptome (Atemnot, Husten, Halsschmerzen)

Abgrenzung von grippalem Infekt oder Magen-Darm-Infektion oft sehr schwierig !

Eine HSR kann tödlich enden, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt wird !

Die Abacavir-Hypersensitivität ist eng assoziiert mit HLA-B*57:01

In der kaukasischen Population haben Träger des HLA-Merkmals B*57:01 ein 170fach erhöhtes Risiko, eine HSR zu entwickeln.