24 - Pfeiffer - DACH Sympsosium 2016 Evaluation...

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Evaluation einer Innovation am Beispiel eines

Kinderarzneimittels

D/A/CH Symposium fr Klinische Prfungen, Freiburg, Mrz 2016

Dunja PfeifferLeitung Market Access Pierre Fabre

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Agenda

Kinderarzneimittel als Innovation

PUMA Projekt Hemangiol

Indikation Entdeckung Entwicklung Scientific Advice EMA/FDA Studienprogramm Pivotale Studie

Evaluation Zulassung Nutzenbewertung Deutschland Andere HTA

Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre

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3Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre

Bedarf in der pdiatrischen Versorgung

Abhngig von Indikation und Alter sind mindestens 50 % aller bei Kindern verwendeten Arzneimitteln nicht geprft Neonatologie: ca 90% off-Label Use Andere Altersgruppen: 45-60% off-Label Use

Knopf et al., BMC Public Health 2013


Kinderarzneimittel als Innovation

EU: 2007 Einfhrung der Pediatric Regulation (EC) No 1901/2006 zur verbesserten Arzneimittelversorgung fr Kinder

1. Kinder Prfplan-Verfahren: prospektiv, PIP fr Neuzulassungen2. Kinder Worksharing-Verfahren: retrospektiv, fr bereits zugelassene

patentfreie Arzneimittel Pediatric Inventory

3. PUMA

PUMA: Pediatric Use Marketing Authorization nach (EC) No1901/2006 Zentrale Zulassung durch EMA fr generischen Wirkstoff in pdiatrischer

Indikation mit geeigneter Darreichungsform und Zusammensetzung Incentives fr PUMA: Neuer Unterlagenschutz Verlngerter Vermarktungsschutz Ermigung bei Gebhren EMA

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Zahlen PIP und PUMA

PIP 2007- Feb 2014Einreichungen : 1556, davon

74% neue Wirkstoffe, 7% patentgeschtzte Arzneimittel, 2% patenfreie Arzenimittel

PEDCO positiv beschieden: 714Waiver: 329Umgesetzt: 54

54 PIP fhrten zu Zulassungen fr Kinder

PUMA Zulassungen seit 2007: 2

Aftenaki A., Bundesgesundheitsbl 2014

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PUMA Projekt


Zur Behandlung proliferativer infantiler Hmangiome, die eine systemische Therapie erfordern

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Infantiles Hmangiom I


Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden.

Gutartiger vaskulrer Tumor frhes Suglings-/Kleinkindalter Klassifikation nach Lokalisation, Morphologie, Klinik Inzidenz Literatur 2-10%, prospektiv 4,5-6,5 %*, 3:1 Frhgeborene ca. 22%

* Munden et al., Br. J. Dermatol 2014Skrobal et al., JDDG 2014

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Infantiles Hmangiom II


tiologie/Pathogenese nicht vollstndig geklrt (lokale/regionale Gewebehypoxie?)

Dreiphasiger Verlauf:

Behandlungsbedarf in ca. 10-12 % der Flle

Drolet et al., Pediatrics 2012Schmittenbecher et al. 2015, S2 LL Infantile Hmangiome im Suglings- und Kleinkindalter

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Behandlungsbedarf


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Behandlungoptionen

1967-68 1992 2000 2004 2008

Keine zugelassenen und/oder in RCT geprften Optionen

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Entdeckung Wirksamkeit Propranolol

C.Laut-Labrze, MD

Pediatric Dermatologist

Bordeaux University Hospital, France

Zahlreiche Publikationen und kleinere StudienWeltweit Aufnahme in Behandlungsempfehlungen/LeitlinienAber: kein zugelassenes und suglingsgeeignetes AM verfgbar

Ab 2008


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Hemangiol - bersicht Entwicklung

2007 April 2014

Entdeckung

Vereinbarung

Universitt

Bordeaux PFD

Phase I

PK-Studien (Erwachsene)

Phase II/III

Weltweite

Hemangiol-Studie

Hemangiol

Zulassung

EMA

Compassionate Use

Jan. 09

Pharmazeutische

Entwicklung

Lsung zum Einnehmen fr Kinder

Nov. 09 Mai 12Juli 08 13. Apr. 10

EMA/FDA-

Antrag

Mrz/Mai 13

5 JahreEntwicklungParalleler Scientific Advice Prozess

eingeleitet (EMA FDA Sponsor

Experten)

Phase I

PK-Studien (Suglinge)

Feb. 10 Juni 11


Pierre Fabre erhlt

weltweite Exklusivlizenz

fr Entwicklung,

Produktion, Vermarktung

Propranolol-Lsung zum

Einnehmen fr Kinder

* Leaute-Labreze et al., NEJM 2015

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Pharmazeutische Entwicklung

5 Workstreams

Pharmazeutische Hilfsstoffe

Geschmacksmaskierung und -prfung

VerabreichungshilfeAltersangepasste

DareichungQualitt

Gem LeitlinienErdbeer- und

VanillegeschmackProduktspezifische

Spritze zur Verabreichung

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Studiendesign pivotale Studie

1 mg/kg/Tag

Placebo

3 mg/kg/Tag

Placebo

Placebo

3 Monate 6 Monate

1 mg/kg/Tag

3 mg/kg/Tag

Auswahl Dosis/Dauer/Komparator

gem

EMA/FDA Advice

Randomisierung 24 Monate

Follow-up

Patienten

102

98

101

55

Monatliche Kontrollen:

Fotodokumentation, sekundre Endpunkte

100

Primrer Endpunkt (independent

investigator):

Vollstndige/nahzu vollstndige

Rckbildung Zielhmangiom


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Ergebnis pivotale Studie 201

Primrer Endpunkt vollstndige/nahezu vollstndige Rckbildung Zielhmangiom : Analyse nach 24 Wo (ITT-Population)

Ergebnisse in PP-Population = 60,2 % vs. 1,9 % (p

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Ergebnis pivotale Studie 201

5,4%

88,0%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

Placebo 3 mg/kg/day

Patienten (%) mit Besserung des Hmangioms nach 5 Wochen

Frhe Besserung

whrend der Behandlung

88% der Patienten zeigten Besserung nach 5

Wochen

(3-mg/kg/Tag-Arm)

Sekundrer Endpunkt Zeit bis zum Rckbildungsbeginn


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Realitt Studie

Vorzeitiges Absetzen der Studienbehandlung

Hauptgrund fr Abbruch: Unwirksamkeit der Behandlung (103/137 Fllen: 75%)

% tatschlich behandelte Patienten (n=456)

Placebo 1 mg/kg/Tag 3 Monate 1 mg/kg/Tag 6 Monate 3 mg/kg/Tag 3 Monate 3 mg/kg/Tag 6 Monate

34,5%

63,6%

85,4%

64,4%

86,3%

0

20

40

60

80

100

Baseline T7 T14 T21 5 Wo. 8 Wo. 12 Wo. 16 Wo. 20 Wo. 24 Wo.


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Datenlage fr Zielindikation


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Klinische Daten Zulassung EMA

Datenquellen fr Efficacy/Safety/PK

Phase II/IIISB 201

Phase II 102CUP

FrankreichLiteratur

Efficacy/Safety/Posology

PK, Safety/Efficacy

Safety/Efficacy Efficacy/Safety

Subjects: 456/424

Subjects: 23Subjects:

Efficacy 363Safety: 1367Subjects: 922*

Phase IISB 102, 101, 101

2A

PK

Subjects: 35

Zustzlich: SB 301 als Anschlustudie fr Patienten aus 201 und 102 mit weiterem Therapiebedarf* Finale Anzahl Patienten in CUP: 1661

RCT Open label Open label Various Open label


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Zulassungsstatus 2016

Legende MAO Orphan Status MA anhngig

PUMA

O O

O

O

O



Obligatorische Nutzenbewertung aufgrund nderung VerfO G-BA Oktober 2011Zweckmige Vergleichstherapie: Patientenindividuell ausgerichtete Behandlung

Frhe Nutzenbewertung I

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Frhe Nutzenbewertung II

IQWiG


Grnde: Fr Subpopulation mit Risiko fr bleibende Entstellung hochsignifikanter Effekt im Hinblick auf Mortalitt Fr die beiden weiteren Subpopulationen keine RCT Daten verfgbar

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Frhe Nutzenbewertung IIIG-BA


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Nutzenbewertung

Erstes Arzneimittel mit erheblichem Zusatznutzen Positives Ergebnis mglich durch Status kurative Therapie in neuer

Indikation Probleme im Verfahren

Evidenzlage: Zahl und Qualitt verfgbare Studien (ausgenommen SB 201) Umsetzung des Kontrollarms als zVT Extrapolation der Ergebnisse SB 201 auf nicht eingeschlossene

Patientengruppen analog Zulassung Umdefinifierung des primren Endpunkts durch IQWiG Gewichtung der sekundren Endpunkte Verzerrung durch Studienabbrche Endpunkt Lebensqualitt fr Suglinge/Kinder?

nderung der Verfahrensordnung/Gesetzeslage fr PUMA Bewertung dringend erforderlich

Anerkennung der zulassungsrelevanten Studien (auch niederen Evidenzgrades)

Standpunkt pU: Zusatznutzen eines PUMA besteht regelhaft in berfhrung off-Label in on-Label Use


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Erstattungsbetrag

Preisanker fr EB PUMA-Arzneimittel: zVT? Magistralrezeptur? Festbetrag? Vergleichbare Arzneimittel? Europische Preise?


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Innovation in Versorgung?

Ambulante Versorgung: Praxisbesonderheit Implementierung auf regionaler KV Ebene?

Stationre Versorgung: Vergtung Klinik - NUB 2 Antragsverfahren 2015/2016 mit jeweils Status 2 (negativ) Generischer Wirkstoff wird nicht als neue Behandlungsmethode

bewertet Wirtschaftlicher Impact auf betreffende DRG nicht ausreichend

(daher in Kliniken teilweise weiterhin Anwendung der Magistralrezeptur)

Versorgungsdaten: Umsetzung des RMP/DUS im Bereich sektorenbergreifender Versorgung

problematisch



Europische HTA

Country HTA Authority Comparator CE required Appraisal Reimbursement(ex factory)

Germany IQWiG/G-BA SoC No Major/non-quantifiable benefit

Yes, 190, 100%

France HAS Corticosteroids Waiver (CU) SMR importantASMR III

Yes, 171, 65%

Spain MoH Compounding Yes; CE n.a. Yes, 171, 100%

Italy AIFA Corticosteroids Yes; CU (CE) pending Pending, (100%)

Netherlands ZIN - Waiver Category 1b Yes, 186, 100%

Belgium RIZIV Compounding(CS)

Yes; CE pending Pending, (100%)

Slovak Rep SUKL SoC (Placebo) Yes; CE n.a. Yes, 177, 100%

Czech Rep MoH SoC (Placebo) Yes; CE pending pending

Denmark DHMA - No - Yes, DKK 1340( 180), 100%

Sweden TLV BSC Yes; CE n.a. Yes, SEK 1686( 180), 100%

Finland PPB No treatment Yes; CE n.a. Yes, 186, 35%

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Fazit

Kinderarzneimittel sind dringend bentigte Innovationen, aber

bisher nur in unbefriedigender Zahl zugelassen - trotz regulatorischer Incentives. Planung und Durchfhrung von Studien bei Kindern sind aus juristischen,

ethischen und klinischen Grnden anspruchsvoll. die fr Zulassung und HTA bentigten RCT sind abhngig von der Indikation

nicht immer mglich. die nachgeschaltete HTA sind problematisch auf Grund der schwierigen

Comparator-Situation. kommen in der Versorgung bisher nur ungengend an.


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Vielen Dank fr Ihre Aufmerksamkeit!


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