Pharmakotherapie Charakterisierung klinisch eingesetzter Zytostatika 3.2

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3.2 Charakterisierung klinisch eingesetzter ZytostatikaD. P. Berger, J. Scheele, H. Henß

Amsacrin (AMSA, m-AMSA)

Chem: N-[4-(Acridin-9-ylamino)-3-methoxyphenyl]methansulfonamid, Alkylans, Topoiso-merase-II-Inhibitor

N

HN

H CO3

H

NS

CH3

O O

WM: • DNA-Alkylierung und Interkalation, Hemmung der Topoisomerase II• zellzyklusspezifi sch: S-/G2-Phase

Pkin: • Kinetik: Halbwertszeit t 2 h, bei Leberfunktionsstörung verlängert• Elimination: hepatischer Abbau, biliäre und renale Ausscheidung von Aus-

gangsverbindung und Metaboliten

NW: • Knochenmark: Myelosuppression dosislimitierend, insbesondere Leukopenie, mäßiggradige Thrombopenie, An ämie

• Herz/Kreislauf: Arrhythmien, Herzinsuffi zienz, Herzstillstand (insbesondere bei gleichzeitiger Hypokali ämie), Hypotonie

• Gastrointestinaltrakt: Übelkeit/Erbrechen (30 %), Mukositis (10 %), Diarrhoe (10 %)• Leber: transienter Transaminasenanstieg, Hepatitis• Niere: Nierenfunktionsstörungen, Hypokali ämie• Haut: Alopezie, Gelbfärbung, selten Erythem, Urtikaria, allergische Reaktionen• Nervensystem: periphere und zentrale Neurotoxizität mit Kopfschmerzen, Ver-

wirrtheit, Krampfanfällen (7 % der Patienten)• lokale Toxizität (Paravasate Kap. 9.9): Phlebitis, Nekrosen• Sonstiges: Fieber, Infektionen, Verfärbung des Urins (orange)

KI: • schwere Knochenmarkdepression, schwere Infekte• zerebrale Anfallsleiden, kardiovaskuläre Erkrankungen• Hypokali ämie, Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Th: Zugelassene Indikationen: AML, ALL

Dosierung und Applikation• Standarddosis: 90 mg/m2/d i.v. d 1–5, Wiederholung nach 1–3 Wochen• Erhaltungsdosis beträgt etwa der Induktionsdosis.• Dosisanpassung Kap. 3.8.1, Interaktionen Kap. 3.8.2, Inkompatibilität

Kap. 3.8.3, Zubereitung und Stabilität Kap. 3.10• VOR THERAPIE: Blutbild, Elektrolyte, Leber- und Nierenfunktion, kardiale

Abklärung

HP: Amsidyl®: Injektionsfl aschen 75 mg

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3.2 Charakterisierung klinisch eingesetzter Zytostatika Pharmakotherapie

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Arsentrioxid

Chem: Diarsentrioxid, As2O3

WM: Differenzierungsinduktion, Apoptose und DNA-Fragmentierung von PML-RAR -positiven Zellen bei akuter Promyelozytenleuk ämie, anti-angiogenetische Wirkung

Pkin: • Kinetik: intravenöse Gabe, intravasale Bindung an Hämoglobin (96 %),Halbwertszeit t 12 h

• Metabolismus: hepatischer Abbau (90 %), renale Elimination (10 %)

NW: • Knochenmark: Myelosuppression (15 %), mit An ämie, Neutropenie, Thrombo-penie, Leukozytose (50 %).

• Herz/Kreislauf: Tachykardie (50 %), QT-Verlängerung, AV-Block, ventrikuläre Arrhythmien (Torsade-de-pointes), Hypotonie

• Gastrointestinaltrakt: Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe, abdominale Schmerzen (50 %), selten gastrointestinale Blutungen, Gewichtsverlust

• Leber: Transaminasenanstieg, Leberfunktionsstörungen, Hyperglyk ämie• Niere: Hypokali ämie, Hypomagnesi ämie, Hypernatri ämie, selten Nierenfunk-

tionsstörungen• Haut: Dermatitis, Erythem, Urtikaria, Pruritus, kutane Einblutungen (Ekchymo-

sen, seltener Petechien), Epistaxis (25 %)• Nervensystem: Kopfschmerzen (60 %), Schlafl osigkeit, Angstzustände, Paräs-

thesien, Krampfanfälle, Sehstörungen• lokale Toxizität: Phlebitis, lokales Ödem, Erythem• Sonstiges: „Differenzierungssyndrom“: Fieber, Leukozytose, Dyspnoe, Ge-

wichtszunahme, Lungeninfi ltrate, Pleura-/Perikardergüsse. Behandlung mit Kortikosteroiden (z.B. Dexamethason 10 mg 2 ×/d für mindestens 3 Tage). Sel-ten: Gerinnungsstörungen, DIC (disseminierte intravaskuläre Gerinnung)

KI: • schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen• Elektrolytstörungen, QT-Verlängerung (insbesondere > 500 ms), AV-Überlei-

tungsstörungen

Th: Zugelassene Indikationen: akute Promyelozytenleuk ämie (APL, AML FAB M3) mit Translokation t(15;17) oder PML-RAR -Expression

Dosierung und Applikation• Induktion 0,15 mg/kg/d bis zur Remission, maximal 8 Wochen, 3–6 Wochen

Pause, Konsolidierung 0,15 mg/kg/d über 4–5 Wochen• Dosisanpassung Kap. 3.8.1, Interaktionen Kap. 3.8.2, Inkompatibilität

Kap. 3.8.3, Zubereitung und Stabilität Kap. 3.10• VOR THERAPIE: Blutbild, Elektrolyte, Leber- und Nierenfunktion, Blutzucker,

EKG (Ausschluß QT-Verlängerung), Gerinnungsparameter

HP: Trisenox®: Injektionsfl asche 1 mg/ml (10 mg)

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Pharmakotherapie Charakterisierung klinisch eingesetzter Zytostatika 3.2

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L-Asparaginase (L-ASP), PEG-Asparaginase (Pegaspargase)

Chem: Enzym, aus Escherichia coli oder Erwinia carotovora. Als PEG-Asparaginase kova-lent verknüpft mit Polyethylenglykol (PEG).

WM: • katalysiert Hydrolyse von L-Asparagin intravasale Depletion Hemmung der Proteinsynthese maligner lymphatischer Zellen (normale Zellen sind in der Lage, Asparagin durch Induktion von Asparaginsynthetase zu bilden)

• zellzyklusspezifi sch: G1-Phase

Pkin: • Kinetik: terminale t 8–30 h (abhängig von Dosis und Präparat), bei PEG-Aspa-raginase verlängert auf 3–6 Tage

• Elimination: metabolisch (Proteolyse)

NW: • Gastrointestinaltrakt: mäßiggradige Übelkeit/Erbrechen (60 %), Appetitlosig-keit, selten Diarrhoe

• Leber/Pankreas: Leberfunktionsstörungen, Transaminasenanstieg (50 % der Patienten), Hepatitis, Pankreatitis, Hyperglyk ämie, Störung der Gerinnungs-faktorsynthese (insbesondere Fibrinogen und Antithrombin III), thromboembo-lische Ereignisse, Blutungen

• Niere: reversibler Anstieg von Kreatinin/Harnsäure, selten akutes Nierenversa-gen oder schwere Nierenfunktionsstörungen

• Nervensystem: akut: reversible Enzephalopathie bei 25–50 % der Patienten: Antriebslosigkeit, Somnolenz, Verwirrtheit, chronisch: hirnorganisches Psycho-syndrom

• Sonstiges, dosislimitierende allergische Reaktionen: Fieber, Schüttelfrost, Urti-karia, Hautreaktionen, Bronchospasmus, Laryngospasmus, Asthma, bis zum anaphylaktischen Schock. PEG-Asparaginase zeigt reduzierte Immunogenität.

KI: • bekannte Unverträglichkeit• Pankreatitis, Leberfunktionsstörungen, vorbestehende Gerinnungsstörungen

Th: Zugelassene Indikationen: ALL, NHLWeitere Einsatzbereiche: AML, CML im lymphatischen Blastenschub, CLL

Dosierung und Applikation• L-Asparaginase: 5 000–20 000 IE/m2/d i.v. über 10–20 Tage, i.m.-Applikation

möglich• PEG-Asparaginase: 2 500 IE/m2/d i.v., alle 14 Tage, i.m.-Applikation möglich• Dosisanpassung Kap. 3.8.1, Interaktionen Kap. 3.8.2, Inkompatibilität

Kap. 3.8.3, Zubereitung und Stabilität Kap. 3.10• CAVE: Gerinnungsstörungen: bei Fibrinogen < 0,8 g/l bzw. ATIII < 70 % Substi-

tution von Gefrierfrischplasmen (FFP) bzw. ATIII, bei Fibrinogen < 0,5 g/l bzw. Quickwert < 30 % Therapie beenden

• Allergische Reaktionen: engmaschige Überwachung des Patienten, Blutdruck-kontrolle, ggf. Akuttherapie mit Antihistaminika und Kortikosteroiden

• VOR THERAPIE: Blutbild, Leber- und Nierenfunktion, Blutzucker, Gerinnungs-status. Prätherapeutische intradermale Testdosis (2 IU) zum Ausschluss mögli-cher Hypersensitivität empfohlen

HP: L-Asparaginase: Asparaginase medac®, Injektionsfl aschen 5 000/10 000 IEPEG-Asparaginase: Oncaspar®, Injektionsfl aschen 3 750 IE

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Azacitidin

Chem: Pyrimidin-Nukleosid-Analogon, Methyltransferase-Hemmer, hypomethylierend

NH2

N

N

O

N

HOO

HO OH

WM: DNA-Methyltransferase-Hemmung DNA-Demethylierung und Hypomethylie-rung. Inkorporation in DNA und RNA tRNA-Störung, Hemmung der Proteinsyn-these. Zusätzlich direkte zytotoxische Wirkung

Pkin: • Kinetik: terminale t nach s.c. Gabe 2,5–4,2 h• Elimination: hepatischer Abbau, renale Elimination (85 %), fäkale Exkretion

(< 1 %)

NW: • Knochenmark: An ämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombopenie• Lunge: Husten, Dyspnoe, respiratorische Infekte, Pharyngitis• Herz/Kreislauf: Tachykardie, Hypotonie, selten Vorhoffl immern, selten Herzin-

suffi zienz• Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe, Anorexie,

abdominelle Schmerzen• Leber, Pankreas: Leberfunktionsstörungen, selten Leberkoma• Haut: Erytheme, Ausschlag, lokale Reaktionen, Ekchymosen, Juckreiz• Nervensystem: Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Schwindel, Angstzustände,

Depression, Lethargie, Schlafstörungen, Synkopen• Andere: Fieber, Infektionen, Schwäche, Arthralgien, Myalgien, Rückenschmer-

zen, Ödeme

KI: • bekannte Unverträglichkeit für Azacitidin oder Mannitol• schwere Leberfunktionsstörungen• schwere Nierenfunktionseinschränkung

Th: Zugelassene Indikationen: MDS, CMML, AML

Dosierung und Applikation• Standarddosis 75 mg/m2 i.v. oder s.c. d 1–7• Dosisanpassung Kap. 3.8.1, Interaktionen Kap. 3.8.2, Inkompatibilität

Kap. 3.8.3, Zubereitung und Stabilität Kap. 3.10

HP: Vidaza®: 100 mg Ampullen

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Pharmakotherapie Charakterisierung klinisch eingesetzter Zytostatika 3.2

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Bendamustin

Chem: Alkylans, N-Lost-Derivat

C2H

4Cl

C2H

4Cl

CH3

CO2H

N N

N

WM: Quervernetzung der DNA-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung, DNA-Pro-tein und Protein-Protein-Vernetzung

Pkin: • Kinetik: initiale t 6–10 min, terminale t 28–36 min• Metabolismus: hepatische Hydrolyse zum zytotoxisch wirksamen -Hydroxy-

Bendamustin, vorwiegend renale Elimination

NW: • Knochenmark: Myelosuppression• Herz/Kreislauf: Herzrhythmusstörungen, vereinzelt Myokardinfarkt• Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Obstipation, Diar-

rhoe• Haut: Erytheme, Hautveränderungen, Alopezie, Schleimhautreizung• Nervensystem: Schwäche, Abgeschlagenheit, Müdigkeit, periphere Neuropa-

thie• lokale Toxizität (Paravasate Kap. 9.9): Phlebitis, bei paravasaler Gabe nekro-

tisierend

KI: • Nierenfunktionsstörungen• schwere Leberfunktionsstörungen

Th: Zugelassene Indikationen: NHL, CLL, PlasmozytomWeitere Anwendungsbereiche: Mammakarzinom

Dosierung und Applikation• Standarddosis: 25 mg/m2/d i.v., über 3 Wochen oder länger• Dosisanpassung Kap. 3.8.1, Interaktionen Kap. 3.8.2, Inkompatibilität

Kap. 3.8.3, Zubereitung und Stabilität Kap. 3.10• VOR THERAPIE: Blutbild, Leber- und Nierenfunktion

HP: Levact®: Trockensubstanz 25/100 mg Infusionsfl aschen

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3.2 Charakterisierung klinisch eingesetzter Zytostatika Pharmakotherapie

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Bleomycin

Chem: Glykopeptid-Antibiotikum aus Streptomyces verticillus. Gemisch verschiedener Subtypen, insbesondere Bleomycin A2 und B2

O

O

O

O

O

O

R

S

S

N

N

N

N

NH2

NH2

NH2

NH2

H N2

HN

O

O

O

O

O

N

H

N

H

N

H

H

N

HO

HO

HO

HO

OH

OH

OH

HO

H

N

H C3

N

CH3 CH3

CH3O

O

WM: • DNA-Strangbrüche, Hemmung der DNA-Ligase, DNA-Interkalation• zellzyklusspezifi sch: G2-/M-Phase

Pkin: • Kinetik: initiale t 30 min, terminale t 2–5 h• Metabolismus: hepatische Aktivierung, intrazellulärer Abbau (50 %) durch Ami-

nohydrolase (niedrige Spiegel in Lunge und Haut Organtoxizität), renale Aus-scheidung von Ausgangsverbindung (50 %) und Metaboliten

NW: • Knochenmark: milde Myelosuppression• Lunge: dosislimitierende interstitielle Pneumonitis und Lungenfi brose in bis zu

10 %, mit Husten, Atemnot, Hypoxie. Kumulative Toxizität v.a. bei Gesamtdosis > 300 mg und Alter < 15 und > 65 Jahren

• Gastrointestinaltrakt: Übelkeit/Erbrechen, Appetitlosigkeit, Mukositis, Diarrhoe• Haut: Alopezie, Erythem, Urtikaria, Striae, Hyperpigmentierung, Ödeme, Hyper-

keratosen, Nagelveränderungen, Pruritus• lokale Toxizität: Phlebitis, Schmerzen an der Injektionsstelle• Sonstiges: grippeartige Symptomatik (Fieber, Schüttelfrost, Myalgien). Selten

allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Raynaud-Symptomatik.

KI: • vorbestehende Lungenerkrankungen (v.a. chronisch-obstruktive Störungen), pulmonale Bestrahlung, Beatmung mit erhöhter O2-Konzentration

• schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Th: Zugelassene Indikationen: Hodentumoren, M. Hodgkin, NHL, maligner Pleura-ergussWeitere Einsatzbereiche: Plattenepithelkarzinome, andere solide Tumoren

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Pharmakotherapie Charakterisierung klinisch eingesetzter Zytostatika 3.2

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Dosierung und Applikation• Standarddosis: 15–30 mg absolut 1–2  ×/Woche, Gabe i.v./i.a./s.c. oder i.m.

möglich, bei intrakavitärer Gabe (Pleuraerguss, Perikarderguss, Harnblase) 30–180 mg absolut

• Dosisanpassung Kap. 3.8.1, Interaktionen Kap. 3.8.2, Inkompatibilität Kap. 3.8.3, Zubereitung und Stabilität Kap. 3.10

• CAVE: keine Kombination mit nephrotoxischen oder pulmotoxischen (Busul-fan, Cyclophosphamid, Melphalan, Mitomycin-C) Verbindungen.

• VOR THERAPIE: Blutbild, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance), Lungenfunktionsprüfung. Prätherapeutische Testdosis (1–2 mg) zum Aus-schluss möglicher Hypersensitivität empfohlen

HP: BLEO-cell®, Bleomedac®: Injektionsfl asche 15/30 mg

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