8.11.2010
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ASC – MMSTU VIENNA
Einführung in die Modellbildung und Simulation in
HTA (Health Technology Assessment), EBM (Evidence Based Medicine)
und Gesundheitsökonomie
8.11.2010 N.Popper, F. Breitenecker
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ASC – MMSTU VIENNA
Unangenehme Tatsachen – Teil 1Daten & Modellannahmen
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ASC – MMSTU VIENNA
Gratuliere, meine Herren, laut Skala hat sich ihre Krankheitsaktivitätum je 7 Punkte verbessert!
Ja, ich muss sagen, ich fühle mich fantastisch
Ah, gar nichts merk ich, mir geht’s um nichts besser als vorher- Lug und Betrug!
Unangenehme Tatsachen – Teil 1Daten & Modellannahmen
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Wesentlich schlechter
Schlechter
Unverändert
Besser
Wesentlich besser
Patienten mit neuer Verschreibung
Bewertung der Änderung der Krankheitsaktivität auf
einer vorgegebenen Skala durch die Patienten
3 Monate später
Unangenehme Tatsachen – Teil 1Daten & Modellannahmen
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ASC – MMSTU VIENNA
Unangenehme Tatsachen – Teil 1Daten & Modellannahmen
Studie 1 Studie 2
..+αx+… ..+αx+…
α ?
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Unangenehme Tatsachen – Teil 2Methoden der Modellbildung
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Unangenehme Tatsachen – Teil 3„Zielfunktionen“
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Unangenehme Tatsachen – Teil 3„Zielfunktionen“
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Modellierung - Status Quo
• Statische/statistische Modelle
• Retrospektive Betrachtung
• Lineare Extrapolation
• Anstieg messbarer und gemessener Daten
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Modellierung – Reminder HTA
• HTA ersetzt keine Entscheidung -> Modellierung als „White Box“
• HTA nicht rein ökonomisch -> Unterschiedliche Werzeuge
• HTA hinterfragt -> Neue Lösungen notwendig
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Modellierung – Notwendigkeiten
• Aufbereitung komplexer Inputdaten
• Evaluierung der bestmöglichen Modellierungstechnik
• Hybride Kombination der Teilmodelle
• Nachvollziehbarkeit der Lösung für alle interdisziplinären Partner
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• Elektrotechnik
• Mechanik
• Umwelt
• Medizin
• Ökonomie
• Soziologie
• Gesetze
• Gesetze u. Beobacht.
• Gesetze u. Beobacht.
• Beobachtungen und .Erklärungen
• Beobachtungen und.Erklärungen
Anwendungen vs. Modellbildungsgrundlagen
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ASC – MMSTU VIENNA
• Elektrotechnik
• Mechanik
• Umwelt
• Medizin
• Ökonomie
• Soziologie
• Gesetze
• Gesetze u. Beobacht.
• Gesetze u. Beobacht.
• Beobachtungen und .Erklärungen
• Beobachtungen und.Erklärungen
Anwendungen vs. Modellbildungsgrundlagen
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realesSystem
abstraktesModell
Lösung in derRealität
Lösung imModell
künstlich, natürlichexistent oder geplant
formal odersprachlich, gedanklich
Modellierung
AbstraktionIdealisierung
VereinfachungAggregierung Problemlösen im Modell
analytisch oderAufbau einesAnalogiemodells
Übertragung
Interpretation
ErkenntnisseEingriffe
Simulation als Problemlösungsverfahren
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Top Down• Differentialgleichungen et al• System Dynamics• Markov Prozesse
Bottom Up• Zelluläre Automaten• Agentenbasierte Modellierung
Top Down vs. Bottom Up
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ASC – MMSTU VIENNA
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ASC – MMSTU VIENNA
• r … Infektionsrate • a … Gesundungsrate • S(t) … Ansteckbare Individuen • I(t) … Infizierte Individuen• R(t) … Gesundete Individuen
)()(
)()()()(
)()()(
tIat
tR
tIatItSrt
tI
tItSrt
tS
Differentialgleichungsmodell SIR
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ASC – MMSTU VIENNA
Ausgangspunkt–Infusion einer
Flüssigkeit über den Zeitraum einer Stunde
–gemessene Reaktion alle 15 Minuten
–Vorlaufverhalten
Ansätze–Polynomial –Exponentialfunktionen–Übertragungsfunktion
Infusionsmodell
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ASC – MMSTU VIENNA
Infusionsmodell
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ASC – MMSTU VIENNA
System
Umwelt
Element
Element
Element
Element
Element
Element
Element
Element
Grenze
System Dynamics - Aufbau
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• Verbindungen
• Strukturierung
• Ursache – Wirkung
• Richtung
• Rückkopplung (feed-back loops)
– Verstärkend (+)
– Stabilisierend (-)
System Dynamics - Eigenschaften
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Populationsdynamik Angebot und Nachfrage
System Dynamics - Beispiele
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• 25 Millionen Menschen leiden an Typ II Diabetes in Europa
• DM ist verantwortlich für 5% – 10% der Gesundheitskosten
• WHO: +37% zwischen 2000 und 2025
• Rückkopplungseffekte möglich
• Lange Zeitskalen umsetzbar
System Dynamics - Anwendungsbeispiel
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ASC – MMSTU VIENNA
Normoglyc.Population
Prediabetesnicht-diagn.
Prediabetesdiagnostiziert
Diabetesnicht-diagn.
Diabetesdiagnostiziert
+Komplikationnicht-diagn.
+Komplikationdiagnostiziert
Diagnos
e Diagnos
e Diagnos
e
ZuflussErwachsene
System Dynamics - Modellaufbau
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System Dynamics - Haupteinflussfaktoren
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Mathematisch: Stabilität
Sozioökonomisch: Verschiedene Maßnahmen
• z.B. Diät bzw. Sport: Reduktion der täglichen Kalorienaufnahme um 200 kcal
• z.B. Prädiabetesmanagement: Frühdiagnose
System Dynamics - Vorteile
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ASC – MMSTU VIENNA
1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 20500,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
Diabetesanteil in Wien
Diabetes Diagnostiziert Pre-Diabetes
1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 20500,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
Diabetesanteil mit Diät ab 2007
Diabetes Diagnostiziert Pre-Diabetes
1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 20500,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
Mit Pre-Diabetes Management
Diabetes Diagnostiziert Pre-Diabetes
System Dynamics - Ergebnisbeispiel
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ASC – MMSTU VIENNA
Markovprozesse
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ASC – MMSTU VIENNA
X… stochastische Größe
T … Indexmenge
z.B.: (diskret) oder
(stetig)
stochastischer Prozess
Markov - Stochastische Prozesse
tX t ,
,0R
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ASC – MMSTU VIENNA
Für stochastische Prozesse in diskreter Zeit:
Für stochastische Prozesse in stetiger Zeit:
wobei die Vergangenheit von
bis zum Zeitpunkt t beschreibt
Gedächtnislos, Vergangenheit irrelevant
Die Markoveigenschaft
]|[],...,|[ 1001 nnnnnn iXjXPiXiXjXP
)]()(|)([
]0),()(|)([
txtXjstXP
tuuxuXstXP
}),({ tuux tX
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ASC – MMSTU VIENNA
Markovketten sind Markovprozesse in diskreter Zeit
Das ‚Update‘ von einem Zustand zum nächsten kann mittels Übergangsmatrizen realisiert werden.
Markovketten sind die in der Gesundheitsökonomie gebräuchlichen Markovmodelle
Markovketten
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ASC – MMSTU VIENNA
• Diskreter Raum• Diskrete Zeit• Diskrete Zustände • Synchrone Modifikation • feste Transformationsregeln• räumlich lokale Regeln • zeitlich lokale Regeln
Zelluläre Automaten – Charakterisierung
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ASC – MMSTU VIENNA
• Geometrie der Zellanordnung
• Nachbarschaften
• Anzahl der möglichen Zustände einer Zelle
• Regeln, die den Zustand einer Zelle in der ..nächsten Generation bestimmen
Zelluläre Automaten – Kenngrößen
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ASC – MMSTU VIENNA
• 2-dimensionaler zellulärer Automat • Partikel können unterschiedliche Zustände haben • Physikalische Größen wie Masse und Moment
bleiben erhalten (Herkunft des Ansatzes)• Die Bewegung der Partikel besteht aus Ausbreitung
und Kollision
Zelluläre Automaten – Beispiel LGCA
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ASC – MMSTU VIENNA
Quadratisches Gitter oder Hexagonal Struktur
Zelluläre Automaten – HPP vs. FHP
http://seth.asc.tuwien.ac.at/sim/c17/
![Page 37: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/37.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
Einflußnahme auf Großveranstaltungen bei Auftreten einer infektiösen Erkrankung mit verschiedenen Verursacherszenarien
Vortrag, Matthias Schröter,
Landeszentrum für den öffentlichen Gesundheitsdienst NRW
- Dezernat 5.3 –
Infektionsepidemiologie
Agent Based - Anwendungsbeispiel
![Page 38: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/38.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
Zoltan Toroczkai, Center of Nonlinear Studies, Los Alamos National Laboratory
Stephen Eubank, Virginia Bioinformatics Institute,
Virginia Tech
Agent Based - Modeling as a decision making Tool: How to halt a Smallpox Epedemic
![Page 39: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/39.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
•liefen makroskopische Eigenschaften eines bekannten Systems, aber keine Erklärung für die Ursachen der Eigenschaften (SIR Modelle)
•können kaum und wenn dann nur schwierig auf Situationen angewandt werden, in denen die Annahmen hinter den Gleichungen nicht mehr stimmen (Bsp. Hookessches Gesetz: F=-kx)
•sind schlecht geeignet, um diskontinuierliche (diskrete und hybride) Systeme zu beschreiben
•Inhomogenität in Populationen schwierig
Zusammenfassung – klassische Modelle
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ASC – MMSTU VIENNA
•Agenten haben einen räumlichen Aufenthaltsort. Solche Modelle können Mobilität beinhalten
Zelluläre Automaten (CA)•Sind eine Untermenge von ABMs (Gitterbasierte, spatial, immobile ABMs). Abgrenzung: CA- Simulation basiert auf einem dichten einheitlichen Ausschnitt des Raumes. Agentenbasierte Simulation basiert auf spezifischen Individuen, die im Raum verteilt sind.
Zusammenfassung – räumliche Modelle
![Page 41: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/41.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
• Reaktivität – Sie sind fähig ihre Umwelt zu erkennen, auf Veränderungen zu reagieren um ihren Zweck zu erfüllen, ihre Ziele zu verfolgen
•Pro-aktives Verhalten - Sie sind fähig zu zielorientiertem Verhalten, in dem sie selbst die Initiative ergreifen um ihre Ziele zu verfolgen.
• Soziale Fähigkeiten - Sie sind fähig mit anderen Agenten zu kommunizieren um ihre Ziele zu verfolgen.
Zusammenfassung – räumliche Modelle
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ASC – MMSTU VIENNA
Ist der bewusste, ausdrückliche und wohlüberlegte Gebrauch der jeweils besten Informationen für Entscheidungen in der Versorgung eines individuellen Patienten.
Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS. Evidence-based Medicine: What It Is and What It Isn't. In: British Medical Journal. 312, 1996, S. 71-72
EBM – Evidence Based Medicine
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ASC – MMSTU VIENNA
Beispiel: Herdenimmunität
Impfung
Herdenimmunität
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ASC – MMSTU VIENNA
keine Beachtung von Kreuzreaktionen
konkurrierende Serotypengruppen (70/30)
Definition der Serotypenverschiebung:Vermehrtes Auftreten anderer nicht im Impfstoff enthaltener Serotypen
Beispiel: Serotypenverschiebung
Impftypen Nicht Impftypen
Serotypenverschiebung
![Page 45: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/45.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
Modellierungsprozess
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ASC – MMSTU VIENNA
Simulator
Simulations ergebnisse
Problemlösung
ModellanalyseNumerik/Programmierung
Grundsimulation
Validierung: VergleichSimulation / Realität
Validierung: AnalyseParameter / Modell
Identifikation:Parameterbestimmung
schlechte Abbildunggute Abbildung
schlechte Modellstruktur
gute Modellstruktur
Experimente mit dem Modell („Simulation“)
Problem
Modell
Modellbildung
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ASC – MMSTU VIENNA
Methode -> Anwendung• Hochspezialisierung auf Anwendungen• Fachexpertise auch für Detailschwierigkeiten• Numerische und Implementierungssicherheit
Problem -> Anwendung• Optimale Lösungsvariante• Erschließung neuer Bereiche
Methode <-> Anwendung
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ASC – MMSTU VIENNA
• Eignung der Methode für Problem
• Rechenaufwand
• Analysierbarkeit der Methode
• Identifizierbarkeit mit Daten
• Aufwand der Modellierung
• Darstellbarkeit der Strukturen
• Kommunizierbarkeit der Methoden
Unterschiede der Methoden
Beweisbarkeit
Qualitätssicherung
![Page 49: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/49.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
DGL Basisversion
AB Erweiterung
Kombination & Vergleich: Pneumokokken
Markov Modell - Entscheidungsbaum - Statistik
Realsystem
DGL Erweiterung
AB Basisversion
Dynamische Gleichungen
Gesamt-
Population
Einzelindividuen
Rechenaufwand
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ASC – MMSTU VIENNA
OVERALL MODEL STRUCTURE
Dynamische Bevölkerung
Träger & Ausbreitung
Krankheitsverläufe
Kosten
Bevölkerung
Sen
sitiv
itäts
anal
yse
![Page 51: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/51.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
• N … total number of nodes (cells) • Sk … number of susceptible individuals
• Probability of one susceptible individual to become infected
• expected number of susceptible individuals who become infected
N
Ik
r)1(1
N
I
k
k
rS )1(1
Vergleichende Modellbildung
![Page 52: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/52.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
• For a “well stirred population”
• Taylor expansion for small r
• keeping only the first two terms and defining
kkk
kN
I
kkk
N
I
kk
IaRR
IarSII
rSS
k
k
1
1
1
)1(1
)1(
2
2
2
)(1)1(
N
rNII
N
Irr kkkN
Ik
,)(N
Sk k
S
Vergleichende Modellbildung
![Page 53: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/53.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
• System of difference equations of equal structure as the previously given system of differential equations
• LGCA implemented in MATLAB vs ODEs• HPP model: Spurious Invariants and Chessboard
Instability
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IRR
IISII
ISSS
Vergleichende Modellbildung
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ASC – MMSTU VIENNA
• Runge-Kutta (4,5) vs. FHP-LGCA, Domain 100 x 100
• 10 Simulationsläufe• a = 0.2, r = 0.6, S0 = 16.000, I0 = 100, R0 = 0
Vergleichende Modellbildung
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ASC – MMSTU VIENNA
• Ausbreitung im Automaten langsamer
– Problem: Räumliche Inhomogenität– Lösung: Durchmischen
– Problem: Bevölkerungsdichte
– Lösung: S0 erhöhen
– S0 = 40.000
Vergleichende Modellbildung
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ASC – MMSTU VIENNA
• jährliche Infektionen: 5 – 20% der Weltpopulation
• Jährliche Todesfälle:mehrere 100.000 in nicht-pandemischen Jahren!
• Extrem Mutationsfreudig– jährlich andere aktive Stämme– Impfstoff schwer & unsicher zu
bestimmen
Hybrid – Anwendungsbeispiel Influenza
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ASC – MMSTU VIENNA
• besseres Verständnis über Ausbreitung• Prüfung von Gegenmaßnahmen
– Impfungen– Schulschließungen bzw. „Quarantäne“– etc.
• gute Ausgangssituation– verbesserte Datenlage– höhere Rechenleistung verfügbar
Hybrid – Anwendungsbeispiel Influenza
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ASC – MMSTU VIENNA
• klassische (ODE) Modelle haben Nachteile– homogene Populationen– „Top-Down“ Ansatz– Individualverhalten vernachlässigt
• alternative Modellansätze möglich– CA– AB-Systeme– „Bottom-up“ – beziehen sich auf
Individuen
Hybrid – Wiederholung allg. Unterschiede
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ASC – MMSTU VIENNA
• Unterteilung der Bevölkerung– Babies– Kindergartenkinder– Volksschüler– Mittelschüler– Erwachsene– Senioren
• demographische Daten– Altersstruktur– Familiengrößen– Größe der
Arbeitsplätze– Größe der Schulen– Größe der Kinder-
betreuungseinrich-tungen
Datenquelle: Statistik Austria
Hybrid – Modellierung
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ASC – MMSTU VIENNA
• agentenbasierte Rahmenstruktur+ einzelne Individuen+ unterschiedliche
Eigenschaften+ leicht erweiterbar+ einfach zu
verwalten- rechenintensiv
Hybrid – Teil 1
![Page 61: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/61.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
• CA’s für Infektionskalk.+ einfache Regeln+ effiziente
Implementierung+ stabile Arbeitsweise+ komplexes Verhalten- weniger
Modellierungs-Spielraum
Hybrid – Teil 2
![Page 62: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/62.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
![Page 63: 8.11.2010](https://reader035.fdokument.com/reader035/viewer/2022070410/56814541550346895db20b9b/html5/thumbnails/63.jpg)
ASC – MMSTU VIENNA
Hybrid – Kombination
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ASC – MMSTU VIENNA
• gute Laufzeit des Modells– Population: 20.000– Simulationsperiode: 100 Tage– Wiederholungen: 10– Dauer: 16 h
(Standard-Laptop)• Modell erlaubt Tests von Gegenstrategien
Hybrid – Berechenbarkeit
http://www.xjtek.com/anylogic/demo_models/13/
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ASC – MMSTU VIENNA
Anteil der infizierten Volksschüler…
…wenn um 22% mehr Erkrankte zuhause bleiben
Peak: + 45% Kranke!
z.B.: Auswirkung von „freiwilliger Quarantäne“
Hybrid – Beispielergebnisse
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ASC – MMSTU VIENNA
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ASC – MMSTU VIENNA
Modularer Aufbau von Modellen
Dynamische Bevölkerung
Dynamisches Modell
Statistische Modelle
Ökonomische Bewertung
Struktur & Daten
Sen
sitiv
itäts
anal
yse