AB0-inkompatible versus AB0-kompatible …final... · 2015. 7. 30. · Bei jeder Blutgruppe kommen...

AB0-inkompatible versus AB0-kompatible Lebendnierentransplantation

am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg in den Jahren 2006 - 2010

- ein Subgruppenvergleich -

Der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

zur Erlangung des Doktorgrades

Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt

von

Fatima Barhoum

aus Jena

Als Dissertation genehmigt

von der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler

1. Gutachter: PD Dr. med. J. Jacobi

2. Gutachter: Prof. Dr. med. K.-U. Eckardt

Tag der mündlichen Prüfung: 30. Juli 2015

Für Najdat

Inhaltsverzeichnis

Zusammenfassung .................................................................................................... 6

Summary ..................................................................................................................... 8

1 Einleitung .................................................................................................... 9

1.1 Hintergründe ................................................................................................. 9

1.2 Grundlagen der Organtransplantation und -allokation ................................ 10

1.3 Historische Entwicklung der Nierentransplantation bei

Blutgruppeninkompatibilität ........................................................................ 13

1.4 Erlanger Protokoll der AB0-inkompatiblen Nierentransplantation .............. 15

2 Methodik .................................................................................................... 17

2.1 Studiendesign ............................................................................................. 17

2.2 Patientenkollektiv ....................................................................................... 17

2.3 Erhobene Parameter und Erhebungszeitpunkte ........................................ 17

2.4 Isoagglutinin-Titerbestimmung und Immunadsorption ................................ 20

2.5 Nierenbiopsien und histopathologische Befunde ....................................... 20

2.6 Statistik ....................................................................................................... 22

3 Ergebnisse ................................................................................................ 23

3.1 Basisparameter der Organempfänger ........................................................ 23

3.2 Basisparameter der Organspender ............................................................ 26

3.3 Transplantationsrelevante Parameter aller Organempfänger .................... 27

3.4 Spezifische Parameter der blutruppeninkompatiblen Organempfänger ..... 29

3.5 Follow-up-Ergebnisse ................................................................................. 31

3.5.1 Auftreten von Infektkomplikationen ............................................................ 31

3.5.2 Auftreten von Rejektionen .......................................................................... 32

3.5.2.1 Protokollbiopsien in den Monaten 3 und 12 ........................................ 32

3.5.2.2 Indikationsbiopsien im Jahresverlauf .................................................. 33

3.5.2.3 Vergleich der Rejektionsraten im ersten Jahr ..................................... 34

3.5.3 Transplantatfunktion und individueller Kreatininverlauf .............................. 36

3.5.4 Einfluss von Abstoßungen auf die Transplantatfunktion ............................ 39

4 Diskussion ................................................................................................ 41

Literaturverzeichnis ................................................................................................. 50

Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................... 55

Tabellenverzeichnis ................................................................................................. 56

Abbildungsverzeichnis ............................................................................................ 57

Danksagung .............................................................................................................. 58

Lebenslauf ................................................................................................................ 59

6

Zusammenfassung

Hintergründe und Ziele

In Zeiten, in denen weltweit die Bereitschaft zur postmortalen Organspende spürbar

nachlässt, ist im Bereich der Nierentransplantation vor allem die Ausweitung der Le-

bendnierentransplantation (LNTx) in den Fokus gerückt, da hierdurch die Wartezeit auf

ein Organ sowie die Dialysezeit erheblich verkürzt werden können. Jedoch stellte über

viele Jahrzehnte die Blutgruppeninkompatibilität (AB0i) zwischen Spender und Emp-

fänger eine Kontraindikation dar. Seit Anfang dieses Jahrtausends wird in Europa mit

Erfolg ein neues Protokoll angewandt, welches erlaubt, die Blutgruppenbarriere zu

überwinden. Das Verfahren beinhaltet neben der Standardimmunsuppression die

präoperative Elimination zirkulierender Blutgruppenantikörper mittels Immunapherese

sowie die Konditionierung mit einem B-Zell-depletierenden Antikörper (Rituximab) zur

Hemmung der Antikörpernachbildung. Hierdurch sollen blutgruppenspezifische Anti-

körper in einen Bereich abgesenkt werden, in welchem gefahrlos über die Blutgrup-

penbarriere hinweg transplantiert werden kann.

Zielsetzung dieser Doktorarbeit war es, erste Erfahrungen am Transplantationszentrum

Erlangen-Nürnberg mit der AB0i-LNTx seit Etablierung im Jahr 2006 zusammenzufas-

sen und mit den Daten blutgruppenkompatibler LNTx zu vergleichen.

Material und Methoden

Es erfolgte eine retrospektive Erhebung transplantationsrelevanter Daten aller in den

Jahren 2006 bis 2010 blutgruppeninkompatibel transplantierter Patienten. Diesen

wurden Organempfänger aus dem Pool aller blutgruppenkompatiblen LNTx zugeord-

net, die hinsichtlich Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index vergleichbar waren. Insge-

samt wurden 34 Patienten eingeschlossen, wobei der Nachbeobachtungszeitraum das

erste Jahr nach Transplantation umfasste.

Ergebnisse

Die Resultate zeigen ein Patienten- und Transplantatüberleben von 100 Prozent nach

AB0i-LNTx (Stand: Mai 2015). Transplantatfunktion, Risiken und Komplikationen unter-

schieden sich in beiden Untersuchungsgruppen nicht signifikant voneinander. Hinge-

gen zeigte sich ein signifikant geringeres Auftreten von Abstoßungen nach AB0i-LNTx

im ersten Jahr.

7

Schlussfolgerung

Die Kurzzeitergebnisse bestätigen die weltweit vorliegenden Langzeitdaten und unter-

streichen, dass die AB0i-LNTx zu einer therapeutischen Alternative herangereift ist, die

effizient und sicher etabliert werden kann. Die Blutgruppenbarriere kann aus heutiger

Sicht risikoarm überwunden werden. Weiterhin erscheint es jedoch geboten, die Er-

gebnisse prospektiver Langzeitstudien zu diesem Thema kritisch zu analysieren.

8

Summary

Background

In times of a rising demand for solid organ transplantation and a staggering decline of

organ donation the number of patients on transplant waiting lists is steadily growing. In

renal transplantation one option to circumvent this problem, is to increase living organ

donation transplant programs. Until recently, blood group incompatibility (AB0i) be-

tween donor and recipient has been a contraindication for living organ donation. Since

the beginning of the millennium a new protocol is used worldwide to overcome the AB0

blood group barrier. The protocol includes standard immunosuppression in conjunction

with preoperative removal of circulating blood group specific antibodies via immunoad-

sorption and induction therapy with a B-cell depleting antibody (rituximab) to reduce

antibody production, with the aim to lower blood group antibody titers to such an extent

that allows safe transplantation despite blood group barriers.

The aim of this doctoral thesis was to summarize the first experiences of AB0-

incompatible renal transplantation at the transplant center of the University of Erlan-

gen-Nuremberg and to compare the findings with AB0-compatible transplantation.

Methods

The data of all patients who underwent AB0-incompatible renal transplantation be-

tween 2006 and 2010 were analyzed retrospectively. A control group of AB0-

compatible living kidney recipients of the same period was matched with regard to age,

gender, body-mass-index and donor characteristics. A total of 34 patients were includ-

ed and were followed over the first year after transplantation.

Results

Patient and graft survival until May 2015 were similar between both groups and

reached 100%. There was no significant difference between graft function, periopera-

tive risks or complications. The rate of rejections was significantly lower within the AB0i

subgroup.

Conclusion

These short-term results confirm international long-term results and show that AB0i

living kidney transplantation has become a therapeutic option for patients with end-

stage renal disease. The AB0 blood group barrier can be overcome at an acceptable

risk. Long-term results should be awaited to define the precise role and perspective of

AB0-incompatible transplantation.

9

1 Einleitung

1.1 Hintergründe

Der Jahresbericht der Deutschen Stiftung Organtransplantation (DSO) zeigt seit 2010

einen stetigen Rückgang von Organtransplantationen in Deutschland. Davon betroffen

sind Leber-, Herz- und besonders die Anzahl an Nierentransplantationen. Letztere

befinden sich seit 2004 nunmehr auf einem historischen Tiefstand.

Anders als bei der Herz- und Lebertransplantation kann die Funktion der Nieren sehr

lange und sicher durch Nierenersatzverfahren kompensiert werden. Dies ist neben

dem Anstieg der Anzahl nierenkranker Patienten in der Bevölkerung einer der Haupt-

gründe, warum die Anzahl an Patienten, die auf eine Spenderniere warten, stärker als

in anderen Transplantationsbereichen angestiegen ist. Laut DSO stehen in Deutsch-

land aktuell ca. 8.000 Patienten auf der Warteliste für eine Nierentransplantation.1 Die

Zahl der Patienten auf der Warteliste ist dabei unverändert mehr als dreimal so hoch

wie die Zahl transplantierter Nieren pro Jahr. So wurde im Jahr 2013 bei 2.272 Patien-

ten eine Nierentransplantation (NTx) durchgeführt. Die Diskrepanz zwischen gespen-

deten Organen und potentiellen Empfängern auf der Warteliste erklärt die

durchschnittliche Wartezeit auf ein Organangebot, welche derzeit bei 5 bis 6 Jahren

liegt.

Die lange Wartezeit auf ein Organ bedeutet für die betroffenen Patienten eine jahre-

lange Abhängigkeit von Nierenersatzverfahren wie der Hämodialyse oder Bauchfelldia-

lyse, die für die Patienten nicht nur zeitaufwendig sind und die Lebensqualität erheblich

einschränken, sondern im Vergleich zur Nierentransplantation mit einer deutlich gerin-

geren Lebenserwartung einhergehen. So gilt die Transplantation als Goldstandard zur

Behandlung der terminalen Niereninsuffizienz, da transplantierte Patienten gegenüber

Dialysepatienten eine vielfach geringere Morbidität und Mortalität aufweisen.2,3 Auch

aus sozio-ökonomischen Gesichtspunkten sollte bei jedem Patienten die Indikation zur

Nierentransplantation geprüft werden, da die Dialyseverfahren das Gesundheitssystem

erheblich finanziell belasten. So liegen die Kosten für die Durchführung der Dialysebe-

handlung eines Patienten im Schnitt bei 55.000 € pro Jahr.4

Aufgrund der langen Wartezeiten für ein postmortal gespendetes Organ, stellt sich

daher gerade bei jüngeren Patienten in der Regel die Frage nach einer möglichen

Option einer Lebendnierentransplantation (LNTx). Die Lebendnierenspende ist nach

dem deutschen Transplantationsgesetz „nur zulässig zum Zwecke der Übertragung auf

Verwandte ersten oder zweiten Grades, Ehegatten, eingetragene Lebenspartner,

Verlobte oder andere Personen, die dem Spender in besonderer persönlicher Verbun-

denheit offenkundig nahestehen“.5

10

In den letzten Jahren ist der Anteil der Lebendspende an der Nierentransplantation in

Deutschland stetig gestiegen und lag im Jahr 2013 bei 31.9%.1 In anderen Ländern

(Schweiz, Skandinavien, USA) beträgt dieser Anteil bereits bis zu 50%.6

Die Vorteile einer Lebendspende liegen vor allem in der besseren Organqualität durch

strenge Auswahl gesunder Spender, einer kürzeren kalten Ischämiezeit sowie einer

besseren Planbarkeit der Transplantation, bei kurzer Wartezeit für den Organempfän-

ger. Letzterer kann wegen des elektiven Eingriffs immunmodulatorisch optimal vorbe-

reitet werden. In der Literatur zeigt sich konsistent, dass das Transplantatüberleben

nach LNTx trotz geringerer Gewebeübereinstimmung zwischen Spender und Empfän-

ger besser ist als nach postmortaler Organspende. In der US-amerikanischen Trans-

plantationsdatenbank des United Network for Organ Sharing (UNOS) fand sich schon

im Jahr 2000 ein deutlich positiver Trend der LNTx bei signifikant besserem Langzeit-

überleben gegenüber der postmortalen Organtransplantation. Von 1988 bis 2007

wurden die Daten von über 200.000 Nierentransplantierten erfasst und ausgewertet.

Das 15-Jahres-Überleben lag bei 29% für postmortal gespendete Organe und bei 42%

für Lebendspenden bis zum Jahr 2005.7 Noch bessere Überlebensraten ergaben sich

bei guter Übereinstimmung der HLA-Merkmale zwischen Spender und Empfänger

(HLA-match). Als weitere Einflussgrößen für das Transplantatüberleben gelten das

Spender- bzw. das Empfängeralter und die ethnische Herkunft des Empfängers.7,8

Lange Zeit stellte die Blutgruppeninkompatibilität zwischen Spender und Empfänger

das Haupthindernis für eine LNTx dar. Die Wahrscheinlichkeit einer Blutgruppenin-

kompatibilität zwischen zwei Individuen liegt bei etwa 35%9, d.h. bei etwa einem Drittel

aller Spender-Empfänger-Paare war über lange Jahre eine Transplantation allein

aufgrund der Blutgruppenbarriere nicht möglich.

Seit Anfang dieses Jahrtausends wird in Europa erfolgreich ein Protokoll verwendet,

welches es ermöglicht, die Blutgruppenbarriere risikoarm zu überwinden. Schätzungen

belegen, dass bei weitreichender Anwendung dieses Verfahrens die Zahl der LNTx um

mindestens 10 bis 20% gesteigert werden könnte.10,11

1.2 Grundlagen der Organtransplantation und -allokation

Die Vermittlungsstelle für postmortale Organspenden in Europa, Eurotransplant, ver-

bindet Deutschland, Benelux-Staaten, Österreich, Slowenien, Kroatien und Ungarn.

Bei einer Organtransplantation sind unter anderem zwei wesentliche Antigensysteme,

das Blutgruppenantigen (AB0)-System und das Humane Leukozyten Antigen (HLA)-

System, von Bedeutung, wobei erstgenanntem dabei die entscheidendere Rolle zu-

kommt.12 Diese sind entsprechend Bestandteil eines Algorithmus’, anhand dessen im

Rahmen des ETKAS-Programms (Eurotransplant Kidney Allocation System) für jedes

Organ ein Punkte-Score (Ranking) für potentielle Empfänger ermittelt wird.

11

Insgesamt finden folgende Kriterien hierbei Berücksichtigung:

Blutgruppenkompatibilität

HLA-Übereinstimmung

Mismatch-Wahrscheinlichkeit

Wartezeit

Dringlichkeit

Entfernung zum Spenderzentrum

Import/Export-Gleichgewicht

Zusätzlich gibt es Sonderregelungen für junge Patienten (<16 Jahre), kombinierte

Organtransplantationen sowie hochimmunisierte Patienten.

Das AB0-System bildet die Basis der Transplantationsmedizin und wurde bereits 1901

durch Karl Landsteiner beschrieben.13 Die Hauptantigene, die zur Ausprägung von

Blutgruppen (Bg) führen, sind A, B und H, wobei letzteres der Blutgruppe 0 entspricht.

Die Blutgruppenantigene sind Polysaccharide und werden auf der Oberfläche von

Erythrozyten, aber auch auf anderen Geweben, wie dem Endothel (Niere, Lunge,

Gastrointestinaltrakt u.v.m.) exprimiert. Die Blutgruppe A kann serologisch zusätzlich in

die Subtypen A1 und A2 unterteilt werden, wobei A2-Individuen weniger Antigen expri-

mieren als A1-Individuen.14

Bei jeder Blutgruppe kommen auch natürliche Antikörper (Ak) vor, anti-B-Ak bei Blut-

gruppe A, anti-A-Ak bei Blutgruppe B und anti-A/B-Ak bei Blutgruppe 0. Die Blutgruppe

AB bildet keine Antikörper aus. Die Blutgruppenantikörper oder Isoagglutinine gehören

vor allem der Subklasse IgM, teilweise auch IgG, an. Kommt es zum Kontakt von

blutgruppeninkompatiblen Zellen und Geweben, wird durch fremde Blutgruppenantige-

ne zusätzlich zum natürlichen Vorkommen die Antikörpersynthese T-Zell-unabhängig

induziert.15 Aus den vorab genannten Antigen-Antikörper-Konstellationen lässt sich

ableiten, dass nicht alle Blutgruppen miteinander kompatibel sind. Blutgruppe 0 stellt

einen Universalspender, Blutgruppe AB einen Universalempfänger dar.

Das HLA-System befindet sich auf der Oberfläche von Leukozyten und Geweben eines

Organismus. Es werden genetisch 3 HLA-Loci mit je 2 zugehörigen Haplotypen unter-

schieden: HLA-A, HLA-B und HLA-DR. Vor jeder Nierentransplantation wird eine Ge-

webetypisierung vorgenommen, im Idealfall ergeben sich somit 6 Übereinstimmungen

(sogenannte „fullhouse“-Niere). Die HLA-Typisierung ist vor allem für die Allokation

postmortal gespendeter Organe relevant, da versucht wird, eine optimale Gewebe-

übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger zu ermöglichen. Der negative

Einfluss vieler „HLA-Mismatches“, d.h. HLA-Nichtübereinstimmungen, auf das Trans-

plantat- und Patientenüberleben ist wissenschaftlich gut belegt.16 Bei der LNTx spielt

die HLA-Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger eine untergeordnete

12

Rolle, wie eine Analyse von UNOS ergeben hat.17 Die Funktionsrate der Spendernie-

ren nach fünf Jahren war bei LNTx trotz schlechter Gewebeübereinstimmung (4 bis 6

Mismatches) einer postmortal gespendeten „fullhouse“-Niere vergleichbar.

Diese Daten belegen, dass neben immunologischen Faktoren andere Eigenschaften,

wie kürzere kalte Ischämiezeit, kürzere Dialysedauer des Empfängers sowie bessere

Organqualität, Einfluss auf das Transplantatüberleben haben.

Vor jeder Transplantation wird eine Kreuzprobe (Crossmatch) vorgenommen, wobei

Empfängerserum und Lymphozyten des Spenders zusammengeführt werden. Wenn

diese Kreuzprobe positiv ausfällt, liegen Antikörper gegen HLA-Merkmale des Spen-

ders vor.

Problematisch sind vorimmunisierte Patienten, d.h. solche, bei denen bereits präfor-

mierte HLA-Antikörper mittels panel-reactive-antibody-(PRA)-Test nachgewiesen wur-

den. Hohen PRA-Levels gehen immunisierende Ereignisse voraus, zum Beispiel

stattgehabte Bluttransfusionen, Schwangerschaften oder frühere Transplantationen.

Von hochimmunisierten Patienten spricht man, wenn über 85% PRA im Serum enthal-

ten sind. In diesem Fall ist die Wahrscheinlichkeit für ein positives Crossmatch erhöht.

Für diese Patienten wurde durch Eurotransplant das Acceptable-Mismatch-Programm

eingeführt. Der Empfänger wird dabei auf HLA-Antigene untersucht, gegen die er nie

Antikörper gebildet hat und die als akzeptabel auf dem Spenderorgan angesehen

werden. Wird ein kompatibler Spender gefunden, werden diese Patienten bei der

Organvergabe bevorzugt. Ein negatives Crossmatch ist in diesem Fall bedeutender als

das HLA-Mismatch und kann so den Betroffenen die Wartezeit verkürzen. In seltenen

Fällen, in denen viele Antikörper gegen HLA-Merkmale vorliegen, kann es sein, dass

Patienten niemals ein Organ empfangen können.18

Ferner spielt das Alter des Spenders und Empfängers eine Rolle für das Outcome

nach Transplantation. So löst ein älteres Organ eine stärkere Immunantwort aus, vor

allem wenn dieses jüngeren Patienten transplantiert wird.19,20 Wichtig zu nennen ist in

diesem Zusammenhang das Eurotransplant Senior Programm (ESP oder „old for old“-

Programm), welches seit 1999 Organe von Spendern, welche älter als 65 Jahre alt

sind, an Empfänger vergibt, die ebenfalls älter als 65 Jahre sind. Ziel des Programms

ist es, älteren Patienten durch kürzere Wartezeiten auf ein Spenderorgan einen Zu-

gang zur Transplantation zu ermöglichen. Hierbei wird auf den HLA-Abgleich verzichtet

und durch eine möglichst lokale Vergabe der Organe eine kurze kalte Ischämiezeit

realisiert.

Festzuhalten ist, dass die Blutgruppenkompatibilität sowie ein negatives Crossmatch

Grundvoraussetzungen für die Durchführung einer postmortalen Organtransplantation

sind. Gleiches galt über lange Zeit auch für die LNTx. Ohne entsprechende vorberei-

tende immunmodulatorische Maßnahmen würde eine blutgruppeninkompatible LNTx

13

unweigerlich zu einer hyperakuten Abstoßung führen. Hierunter versteht man eine

akute, antikörpervermittelte Abstoßung, die innerhalb von 24 Stunden nach Transplan-

tation auftritt und unbehandelt mit dem Verlust des Transplantats einhergeht. Eine

hyperakute Abstoßung oder Rejektion bei Blutgruppeninkompatibilität wird durch die

Bindung von anti-A/B-Antikörpern des Empfängers an auf Endothelzellen exprimierte

Antigene des Spenderorgans ausgelöst (Antigen-Antikörper-Reaktion). Es kommt

dabei zur Aktivierung des Komplementsystems und konsekutiv zu einer schweren

Endothelzellschädigung mit dem Bild einer thrombotischen Mikroangiopathie.

1.3 Historische Entwicklung der Nierentransplantation bei Blutgruppeninkom-

patibilität

Die erste langfristig erfolgreiche Nierentransplantation überhaupt wurde 1954 von

Joseph E. Murray an eineiigen Zwillingen in den USA durchgeführt.21,22 Hume et al.

beschrieben bereits 1955 neun Fälle von Nierentransplantationen, davon auch zwei

blutgruppeninkompatible LNTx, und kamen zu dem Schluss, dass eine Blutgruppen-

kompatibilität bei Transplantation vorauszusetzen ist.23 Weitere Versuche der AB0i-NTx

mit postmortal gespendeten Nieren endeten fast ausnahmslos fatal.24,25 In den nach-

folgenden Jahren wurde aufbauend auf diesen ersten Erfahrungen die AB0-

Inkompatibilität rasch zu einer allgemein anerkannten Kontraindikation für eine Organ-

transplantation.26 Im Gegensatz dazu entwickelte sich die blutgruppenkompatible LNTx

zu einer evidenzbasierten Therapie der terminalen Niereninsuffizienz.27 Über viele

Jahrzehnte blieben aber auch hier nicht beherrschbare Abstoßungsreaktionen weiter-

hin ein limitierender Faktor in der Transplantationschirurgie.

Seither hat die Medizin auf diesem Gebiet enorme Erfolge zu verzeichnen. Vor allem

die Einführung neuer, immunsupressiv wirkender Medikamente hat zu einer deutlichen

Verbesserung des Transplantatüberlebens beigetragen. Ab dem Jahr 1962 gelangen

mit der Entdeckung und Erforschung von Azathioprin die ersten allogenen NTx unter

Immunsuppression.28 Für viele Jahre blieb die Kombination aus Glukokortikoiden und

Azathioprin die Standardtherapie. Ab 1978 wurde zusätzlich der Calcineurininhibitor

Ciclosporin A erfolgreich in die Transplantationstherapie eingeführt.29 In der Folge

wurde 1995 mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) ein weiterer Antimetabolit auf den Markt

gebracht. Es konnte gezeigt werden, dass dieses Medikament in Kombination mit

Ciclosporin A und Glukokortikoiden die bis dato häufig aufgetretenen akuten Absto-

ßungsrejektionen signifikant reduzierte. 30

In den 1970er Jahren wurde die Thematik blutgruppeninkompatibler LNTx erneut

aufgegriffen. Mit dem Wissen um eine geringere Immunstimulation des Antigens A2

sowie Hauttransplantationsexperimenten, transplantierte man A2-Nieren auf Empfänger

der Blutgruppe 0.31,32 Es gelang, eine Langzeittransplantatfunktion ohne Abstoßungen

14

zu erzielen, welche durch niedrige anti-A2-Titer erklärbar schien.33,34 Etwas später im

Jahr 1981 wurde versehentlich einem Patienten eine blutgruppeninkompatible Niere

transplantiert. Die daraus zwangsläufig resultierende hyperakute Rejektion wurde

erfolgreich durch Plasmaaustausch (Plasmapherese) therapiert und die Transplantat-

funktion erhalten.35

Diese aus der Not geborene Maßnahme der Antikörperelimination mittels Plasmaphe-

rese eröffnete eine völlig neue Sichtweise. Wie schnell der neue Gedanke aufgegriffen

wurde, zeigte sich, als 1982 die erste größere geplante Studie über AB0-inkompatible

Nierentransplantationen in Brüssel initiiert wurde. Aufgrund persönlicher Erfahrungen

mit hyperakuten Abstoßungen machte die Gruppe um Alexandre eine Splenektomie

der Empfänger, zusätzlich zur Plasmapherese, zur Voraussetzung.36 Grundgedanke

hierbei war die Rolle der Milz als Isoagglutinin produzierendes Organ. Die Immunsupp-

ression beinhaltete Azathioprin, Steroide, Ciclosporin A und Antilymphozytenglobulin.

Schnell gelang die erste AB0-inkompatible LNTx. Durch Bannet et al. wurde zur Vorbe-

reitung der Empfänger die Immunadsorption, d.h. eine selektive Antikörperelimination

aus dem Plasma, eingeführt.37 Weitere europäische Gruppen schlossen sich den

Studien an und beschrieben Überlebensraten von bis zu 87%.38,39

Parallel zu den Entwicklungen in Europa und den USA nahmen die Japaner Ende der

achtziger Jahre die Arbeit mit der AB0i-Transplantation auf. Der Hirntod wurde in Japan

zu dieser Zeit weder soziokulturell noch religiös akzeptiert, das entsprechende Gesetz

erst 1997 erlassen. Der daraus resultierende manifeste Organmangel lieferte die

Grundlage für intensive klinische Studien. Das erste Protokoll bestand aus einer Drei-

fachimmunsuppression (Steroide, Antimetabolit, Calcineurininhibitor), präoperativer

(mehrfacher) Doppelfiltrationsplasmapherese und Splenektomie. Schon sehr früh und

einige Jahre vor Etablierung in Europa wurden mit einem Transplantatüberleben über

70% nach 8 Jahren überzeugende Langzeitergebnisse vorgelegt.40 Nach diesem Pro-

tokoll und dessen Weiterentwicklung wurden zwischen 1989 und 2005 über 800 AB0-

inkompatible Nierentransplantationen an über achtzig verschieden japanischen Zen-

tren durchgeführt. Heute sind in Japan circa 15% aller Nierentransplantationen AB0-

inkompatible LNTx.41

Als Alternative zur Splenektomie wurde ein spezifisch gegen B-Lymphozyten gerichte-

ter Antikörper (Rituximab) zur Vorbereitung einer AB0i-LNTx eingeführt, eine

Splenektomie wird nur noch in Ausnahmefällen durchgeführt, wodurch sich die Akzep-

tanz bei Patienten deutlich verbessert hat.

Damit unterscheidet sich die AB0i-Transplantation von einer AB0k-Transplantation

durch zwei wesentliche, im Vorfeld durchzuführende Maßnahmen. Einerseits muss die

Anzahl zirkulierender Blutgruppenantikörper mittels Antikörpereliminationsverfahren

unmittelbar vor Transplantation gesenkt werden, darüber hinaus muss die Nachbildung

15

derselben durch entsprechende Immunmodulation (Gabe eines B-Zell Antikörpers)

unterdrückt werden.

Die Antikörperelimination erfolgt in den meisten Zentren mittels spezifischer, selektiver

Immunadsorption (IA). Hierbei handelt es sich um ein Verfahren, welches gegenüber

der zuvor erwähnten Plasmapherese den Vorteil birgt, einzig die Antikörper gegen die

Blutgruppe zu entfernen, darüber hinaus jedoch Plasmaproteine, Gerinnungsfaktoren

und Immunglobuline im Organismus des Patienten zu belassen. Da zudem eine Sub-

stitution durch Frischplasma oder Humanalbumin entfällt, kann außerdem das Allergie-

potential sowie das Risiko der Übertragung von Infektionskrankheiten reduziert

werden. Beiden Verfahren gemein ist eine Plasmaseparation durch Filtration oder

Zentrifugation zu Therapiebeginn.

Bei der selektiven Antikörperentfernung wird das Plasma nach der Separation einer

Adsorptionssäule zugeführt. Die derzeit verwendeten Adsorptionssäulen können unter-

schiedliche Eigenschaften haben. So gibt es Protein A Säulen (Staphylokokken-Protein

A), die unspezifisch Immunglobuline (vorwiegend der Klasse IgG) adsorbieren, oder

die speziell für AB0-inkompatible Transplantationen entwickelten antigenspezifischen

Immunadsorptionssäulen (Glycosorb®), mit denen nur die Blutgruppenantikörper elimi-

niert werden.42,43 Bei diesen Säulen handelt es sich um niedermolekulare Kohlenhyd-

ratsäulen, bei welchen Blutgruppenantigene A oder B an eine Sepharosematrix

(quervernetzte Agarose) gebunden sind, mittels derer die Blutgruppenantikörper A

oder B spezifisch eliminiert werden können.44

1.4 Erlanger Protokoll der AB0-inkompatiblen Nierentransplantation

Das am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg angewandte Protokoll wurde in

Anlehnung an internationale Empfehlungen etabliert. Im Jahr 2001 wurde zunächst in

Schweden, dann in Deutschland und anderen Ländern ein neues europäisches Proto-

koll für die AB0-inkompatible Nierentransplantation eingeführt.45 Zu den wichtigen

Neuerungen zählte dabei der wiederholte präoperative Einsatz von Blutgruppenspezifi-

schen Anti-A- oder Anti-B-Immunadsorptionssäulen (Glycosorb®), da diese im Ver-

gleich mit der Plasmapherese bzw. Protein-A-Säulen eine bessere Elimination,

Effektivität und Spezifität aufweisen.46,47 Anstelle der Splenektomie erfolgt nunmehr

standardisiert die Gabe des B-Zell-depletierenden anti-CD20-Antikörper Rituximab.

Am Erlanger Zentrum wird den Patienten Rituximab (MabThera®) vier Wochen vor der

geplanten AB0i-NTx in einer Dosis von 375 mg/m2 Körperoberfläche einmalig verab-

reicht. Zwei Wochen später wird mit der Immunsuppression, bestehend aus einem

Calcineurininhibitor (Tacrolimus), einem Antimetaboliten (Mycophenolat-Mofetil) und

einem Steroid (Prednison) begonnen. Die stationäre Aufnahme der Patienten erfolgt je

nach Höhe der zirkulierenden Blutgruppenantikörper ca. ein bis zwei Wochen vor der

16

geplanten Transplantation. Im Rahmen der IA kann bei einem Umsatz des 2.0- bis 3-

fachen Plasmavolumens der Isoagglutinin-Titer um 2 bis 3 Stufen pro Behandlung

gesenkt werden.6 Zielwert ist ein stabiler Isoagglutinin-Titer unter 1:8 im Gelkartentest.

Die Anzahl der benötigten IA-Behandlungen kann anhand des Ausgangtiters vor Be-

ginn der Behandlung grob abgeschätzt werden, hängt aber maßgeblich von der Nach-

bildung der Antikörper nach jeder Einzelbehandlung ab. Die Titer werden nach jeder

Adsorption engmaschig kontrolliert, um das weitere Vorgehen im Einzelfall festzulegen.

Auf eine prophylaktische postoperative IA wird mittlerweile verzichtet und dafür zu

Beginn in regelmäßigen Abständen der Isoagglutinin-Titer kontrolliert. Die begleitende

peri- und postoperative Medikation, wie die Induktionstherapie mit Basiliximab (IL2-

Rezeptorantagonist), entspricht der einer AB0-kompatiblen LNTx bzw. der postmorta-

len Organtransplantation.

Die AB0i-LNTx wird seit dem Jahr 2006 am Transplantationszentrum Erlangen-

Nürnberg erfolgreich durchgeführt. Ziel dieser Arbeit ist es, bislang gewonnene Erfah-

rungen mit dieser Form der Transplantation zusammenzufassen und auszuwerten.

Von besonderem Interesse ist hierbei der Vergleich mit der konventionellen, d.h. blut-

gruppenkompatiblen LNTx, in Hinblick auf die Gleichwertigkeit beider Verfahren, aber

auch etwaige Probleme und Risiken.

17

2 Methodik

2.1 Studiendesign

Für diese Doktorarbeit wurden in einer retrospektiven Analyse 34 Patienten mit termi-

naler Niereninsuffizienz erfasst. Diese unterzogen sich in den Jahren 2006 bis 2010

am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg einer Nierentransplantation durch

einen Lebendspender.

Ziel der Arbeit war es, die Nierentransplantationen bei Blutgruppenkompatibilität (AB0k)

und Blutgruppeninkompatibilität (AB0i) zu vergleichen.

In einer „gematchten“ Analyse wurden die Vorbereitung für die Transplantation, die

Transplantation selbst, sowie der postoperative Verlauf und das Outcome für die zwei

Subgruppen innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation näher untersucht. Der

Beobachtungszeitraum umfasste bewusst nur das erste Jahr nach Transplantation, da

in dieser Phase eine regelmäßige Betreuung aller Patienten durch das Zentrum Erlan-

gen-Nürnberg gewährleistet ist.

2.2 Patientenkollektiv

Von 18 Patienten, bei denen zwischen den Jahren 2006 bis 2010 eine AB0i-

Transplantation am Zentrum Erlangen-Nürnberg vorgenommen wurde, wurde ein

Patient wegen eines frühzeitigen Transplantatverlustes nicht in dieser Studie berück-

sichtigt, so dass 17 Patienten mit AB0i-Transplantation in die Datenanalyse eingingen.

Dem Kollektiv der AB0i-Patienten wurde aus dem Pool aller Lebendnierenspenden des

gleichen Zeitraums jeweils ein AB0k-Patient nach definierten Kriterien im Sinne eines

„Match“ zugeordnet. Diese waren gleiche Altersgruppe, gleiches Geschlecht und ver-

gleichbares Körpergewicht (BMI). Anhand dieser Kriterien erfolgte auch eine passende

Zuordnung der Organspender, so dass die Lebendspende-Paare beider Gruppen

bezüglich Alter, Geschlecht und Körpergewicht gut übereinstimmten.

Insgesamt wurden somit 34 Patienten in diese Studie eingeschlossen.

2.3 Erhobene Parameter und Erhebungszeitpunkte

Die Eingabe aller patientenbezogenen Daten erfolgte in pseudoanonymisierter Form in

eine Datenbank (SPSS® Statistics Version 20) für die statistische Auswertung. Unter

Verwendung von Microsoft® Office Excel und Word 2011 wurden Diagramme und

Tabellen erstellt.

18

Patienten- und transplantationsrelevante Daten ließen sich den folgenden Quellen

entnehmen:

TBase 3 (Core Technologies GmbH): digitale Transplantationsakte

Soarian® Clinicals (Siemens Medical Solutions): Arztbriefe, Biopsiebefunde,

Operationsberichte, radiologische Befunde

Darüber hinaus umfasste die Auswertung Handakten und Archivausdrucke. Im Fall

ambulanter Mitbetreuung der Patienten durch andere nephrologische Zentren bzw.

Praxen und Hausärzte erfolgte eine telefonische Abfrage und Ergänzung fehlender

klinischer Parameter.

Die Erhebung aller transplantationsrelevanter Daten der Organempfänger erfolgte zu

definierten Zeitpunkten: vor Transplantation, zum Zeitpunkt der Transplantation, sowie

3 bzw. 12 Monate nach Transplantation (Tab. 1). Die Daten der Organspender wurden

unmittelbar vor und nach der Lebendspende berücksichtigt (Tab. 2).

Bei der Nachverfolgung aller Patienten wurde der Fokus vor allem auf die Transplan-

tatfunktion (Kreatininverlauf) sowie auftretende Abstoßungen gelegt. Zu den Kontroll-

terminen wurden wiederum Basislaborwerte, Blutdruck und Veränderungen der

Medikation (vor allem Immunsuppression) in die Datenbank eingepflegt. Traten im

ersten Jahr Abstoßungen auf, wurden diese in Anzahl und Ausprägung erfasst sowie

der entsprechende Zeitpunkt in der Datenbank festgehalten.

Nach Transplantation notwendige Dialysebehandlungen, etwaige Plasmapheresen

oder Immunadsorptionsbehandlungen wurden ebenso dokumentiert wie der Verlauf

der Blutgruppen-Isoagglutinintiter.

Weiterhin wurden postoperative Komplikationen im Verlauf des ersten Jahres erfasst.

Hierzu zählen Nachblutungen (Hämatome), die konservativ oder operativ behandelt

wurden, etwaige Perfusionsdefekte der Transplantatniere, Lymphozelen, Urinome,

Stenosen der Transplantatarterie, Narbenhernien sowie das Auftreten eines Posttrans-

plantationsdiabetes (NODAT). Zudem erfolgten regelmäßige Laborkontrollen zum

Ausschluss von Virusinfektionen mit Cytomegalie- oder Polyomavirus (CMV, BKV).

Das Follow-up reicht bis September 2012 bzw. bis zum letzten Besuch der Patienten in

der Ambulanz des Transplantationszentrums.

19

Tabelle 1 Datenerhebung Organempfänger

Zeitpunkt Erhobene Daten

Vor Transplantation

Basisdaten (Name pseudoanonymisiert, Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, BMI) Blutgruppe Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Diabetes mellitus, Nikotinabusus,

arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung) Renale Grunderkrankung Art und Dauer des Nierenersatzverfahrens, Restdiurese, Wartezeit Erst- versus Folgetransplantation CMV-Serostatus Induktionstherapie und Basisimmunsuppression Blutgruppen IgG-Titera, Anzahl der IAsa

Transplantation

Daten der Nullbiopsie des Spenders HLA-mismatch OP-Daten (SNZ, KIZ, WIZ) Intra-, peri- bzw. postoperative Komplikationen Funktionsaufnahme des Organs (Primärfunktion vs. DGF, Krea, Pro-

teinurie, eGFR, Diurese) Dauer des stationären Aufenthaltes Entlassungslabor (Krea, Proteinurie, eGFR, Diurese)

Monat 3 und 12

Rejektionen in der Protokollbiopsie bzw. zusätzlich aufgetretene Rejek-tionen (Indikationsbiopsien) Labordaten

- Blutglukose - Blutbild (Thrombozyten, Leukozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) - Fettstoffwechselparameter (HDL, LDL, Triglyceride, Cholesterin) - Knochenstoffwechselparameter (Kalzium, Phosphat, Parathormon,

Vitamin D) - Nierenfunktionsparameter (Krea, Harnstoff, eGFR, Proteinurie, d.h.

Albumin-Kreatinin-Quotient) Immunsuppression Etwaige Infektionen, Komplikationen

a Nur bei ABOi

BMI Body-Mass-Index, CMV/BKV Cytomegalie-/BK-Virus, DGF Delayed graft function, eGFR geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate, IAs Immunadsorptionen, Igg Isoagglutinin, KIZ/WIZ Kalte/warme Ischämiezeit, Krea Serumkreatininwert, SNZ Schnitt-Nahtzeit, HDL high density lipoprotein, LDL low density lipoprotein

Tabelle 2 Datenerhebung Organspender

Zeitpunkt Erhobene Daten

Vor Transplantation

Basisdaten (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, BMI) Blutgruppe Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Diabetes mellitus, Nikotinabusus,

arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung) Nierenfunktion vor Organspende (Krea, Proteinurie, eGFR, Diurese) CMV-Serostatus

Nach Transplantation Nierenfunktion (Krea, eGFR)

CMV Cytomegalie-Virus, eGFR geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate, IAs Immunadsorptionen, Krea Serumkreatininwert

20

2.4 Isoagglutinin-Titerbestimmung und Immunadsorption

Die quantitative Bestimmung der Isoagglutinin-Titer erfolgte über einen Agglutinations-

test, d.h. über den Nachweis einer Antigen-Antikörper-Reaktion in einer Verdünnungs-

reihe. Das immunhämatologische Labor am Transplantationszentrum Erlangen-

Nürnberg verwendet dabei einen Gelkartentest der Firma DiaMed Diagnostika

Deutschland GmbH. Initial wurde zusätzlich der Röhrchentest verwendet. Die Bestim-

mung der IgM erfolgte über Natriumchlorid-Karten, die Bestimmung der IgG über

Coombskarten. Der indirekte Coombstest wurde dabei mittels Spendererythrozyten

oder gepoolten Erythrozyten durchgeführt. Vereinfachend wurden nur IgG-Titer in die

Datenbank aufgenommen. Diese sind gemeint, wenn im Folgenden von Titern gespro-

chen wird.

Die Immunadsorptionen erfolgten mit dem Gerät Octo Nova® der DIAMED Medizin-

technik GmbH, wobei Glycosorb®-Filter der Firma Glycorex Transplantation AB (Lund,

Schweden) verwendet wurden. Der Plasmaaustausch lag etwa beim 2,5 bis 3-fachen

Plasmavolumen, die Plasmaflussrate betrug 30-40ml/min (Blutflussrate ≈100-

120ml/min) und der Citratfluss etwa 1:25 (≈4ml/min). Je nach Antikörpertiter wurde der

Vorgang täglich wiederholt, der Zieltiter lag bei <1:8. Gelang es mittels Immunadsorp-

tion nicht die Blutgruppen-Antikörper suffizient in den Zielbereich abzusenken, wurden

zusätzliche Plasmapheresen, oder aber auch eine Immunadsorption mit der Protein-A-

Säule (Doppelsäule) eingesetzt, welche mittels Zentrifugentechnik (COM.TEC®) bzw.

Immunosorba®-System der Firma Fresenius Medical Care erfolgten.

Dokumentiert wurden Ausgangstiter vor Immunadsorption, präoperative Titer, sowie

maximale postoperative Titer. Ebenso wurde die Anzahl prä- und ggf. postoperativer

Immunadsorptionen, Protein-A-Apheresen und Plasmapheresen in die Datenbank

aufgenommen.

2.5 Nierenbiopsien und histopathologische Befunde

Alle Transplantatbiopsien im ersten Jahr, inklusive der Nullbiopsie vor Transplantation,

wurden erfasst und dokumentiert. Bei den nach Transplantation durchgeführten Biop-

sien wurde zwischen Indikations- und Protokollbiopsien unterschieden. Um eine Proto-

kollbiopsie handelte es sich, sofern die Biopsie im Monat 3 und 12 ohne klinische

Hinweise oder Verdacht auf eine Abstoßung durchgeführt wurde. Bei einer Biopsie,

welche hingegen aufgrund klinischer oder laborchemischer Hinweise auf eine mögliche

Abstoßung durchgeführt wurde, handelte es sich um eine Indikationsbiopsie.

Für die Datenbank dieser Arbeit wurden primär Protokollbiopsien nach 3 und 12 Mona-

ten berücksichtigt. Sofern es sich zu diesen Zeitpunkten um eine Indikationsbiopsie

handelte, wurde dies entsprechend vermerkt.

21

Für die Nullbiopsie wurde eine Biopsienadel der Größe 18-gauge verwendet, für alle

Folgebiopsien eine 16-gauge Nadel. Nach schriftlicher Einwilligung der Patienten

erfolgte die Probenentnahme in Lokalanästhesie (Lidocain 2%) mittels automatischem

Schussapparat, unter Ultraschallkontrolle. Die Eindringtiefe der Nadel betrug 22 mm.

Während des 24-stündigen Überwachungszeitraums wurden zwei Kontrollultraschall-

untersuchungen durchgeführt, um etwaige Komplikationen, wie Nachblutungen oder

arteriovenöse Fisteln, frühzeitig zu identifizieren.

Alle Nierenbiopsien wurden von zwei Nephropathologen gemäß der aktuellen BANFF-

Klassifikation48 ausgewertet. Diese wurde 1997 entwickelt, um eine international aner-

kannte, standardisierte Befundung von Nierenbiopsien zu ermöglichen (Tab. 3).49 Das

Klassifikationssystem besteht aus numerischen Codes aus jeweils einem Kleinbuch-

staben, welcher histopathologische Auffälligkeiten kennzeichnet, sowie einer Ziffer.

Letztere ist ein Grad für die quantitative Ausprägung und Schwere beobachteter Ver-

änderungen, aufsteigend von 0 (keine Ausprägung) bis 3 (schwerstgradige Ausprä-

gung). Die befundeten Kriterien beinhalten:

Glomerulitis (g)

interstitielle Inflammation (i)

Tubulitis (t)

Entzündung der arteriellen Intima (v)

hyaline Verdickung der Arteriolen (ah)

Darüber hinausgehend werden auch die Schwere einer Transplantat-Glomerulopathie

(cg), einer interstitiellen Fibrose (ci), einer Atrophie der Tubuli (ct), einer fibrösen Verdi-

ckung der Intima der Transplantatgefäße (cv) und einer Zunahme der mesangialen

Matrix (mm) beurteilt.

Zusätzlich erfolgte die Auswertung der Nullbiopsien mittels eines eigens hierfür entwi-

ckelten Scoringsystems. Die Datengrundlage bildeten die Befundberichte, die durch

das Institut für Pathologie des Transplantationszentrums Erlangen-Nürnberg erstellt

wurden. In Analogie zur BANFF-Klassifikation wurden dabei die Anzahl der bei der

Biopsie erfassten Glomeruli sowie das histopathologische Ausmaß einer präexistenten

Tubulusatrophie, Glomerulosklerose, interstitiellen Fibrose und Arteriosklerose mit den

Zahlenwerten 0 (keine Ausprägung), 1 (leichte bis mittelmäßige Ausprägung), 2 (mit-

telmäßige bis schwere Ausprägung) und 3 (schwere Ausprägung) berücksichtigt.

22

Tabelle 3 BANFF-Klassifikation, modifiziert nach 48 und 49

1 Normal

2

Antibody-mediated rejection (may coincide with categories 3,4,5,6) due to documentation of circulating antidonor antibody, and C4d or allograft pathology C4d deposition without morphological evidence of active rejection Acute antibody-mediated rejection (C4d+, circulating antidonor antibodies, morphological

evidence of acute tissue injury) Type (grade) I ATN-like, C4d+, minimal inflammation Type (grade) II Capillary-margination and/or thrombosis, C4d+ Type (grade) III Arterial, v3, C4d+ Chronic active antibody-mediated rejection

3

Borderline changes: ‘suspicious’ for acute T-cell-mediated rejection (may coincide with 2,5,6) No intimal arteriitis is present (v0), but there are foci of tubulitis (t1-3) with minor interstitial

infiltration (i0-1) or Interstitial infiltration (i2-3) with mild tubulitis (t1)

4

T-cell-mediated rejection (may coincide with categories 2,5,6) Acute T-cell-mediated rejection

Type IA and type IB Type IIA (v1) and type IIB (v2) Type III (v3) Chronic active T-cell mediated rejection

5

Interstitial fibrosis (IF) and tubular atrophy (TA), no evidence of any specific etiology Grade I: Mild IF and TA (<25% of cortical area) Grade II: Moderate IF and TA (26–50% of cortical area) Grade III: severe IF and TA (>50% of cortical area)

6

Other: changes not considered to be due to rejection - acute and/or chronic (may coincide with categories 2,3,4,5)

2.6 Statistik

Die statistische Datenanalyse erfolgte unter Zuhilfenahme des Programms SPSS®

Statistics Version 20. Zunächst erfolgte eine Prüfung der Variablen auf Normalvertei-

lung mittels Kolmogorov-Smirnov-Anpassungstest. War diese gegeben, kamen para-

metrische Testverfahren zu Anwendung.

Für alle Variablen wurden Mittelwert, Median, Standardabweichung, Standardfehler

des Mittelwerts, Maximum, Minimum sowie 95% Konfidenzintervalle berechnet. Im

Ergebnisteil und den Tabellen erfolgt die Angabe als Mittelwert ± Standardabweichung.

Vergleiche zwischen zwei Gruppen erfolgten mittels gepaartem oder ungepaartem t-

Test (zweiseitig). Im Falle nicht gegebener Normalverteilung wurde anstelle des t-Tests

der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Mehrfachgruppenvergleiche erfolgten mittels

einfaktorieller Varianzanalyse und post-hoc Adjustierung mittels Bonferroni-Methode.

Kategoriale Variablen wurden in Kreuztabellen für absolute und relative Häufigkeiten

erfasst. Die statistische Signifikanztestung erfolgte mittels chi2 - Test.

Kaplan-Meier Überlebenskurven wurden mittels Log-rank-Test verglichen. Für alle

statistischen Tests wurde ein Signifikanzniveau von p ≤ 0.05 festgelegt.

23

3 Ergebnisse

3.1 Basisparameter der Organempfänger

Die meisten Basisparameter zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen Trans-

plantatempfängern AB0-kompatibler versus AB0-inkompatibler Lebendspenden (Tab.

4).

Die Kohorte aus 34 untersuchten Organempfängern umfasste 10 weibliche und 24

männliche Patienten. Mit einem BMI von 26.9 ± 3.1 kg/m2 war diese leicht übergewich-

tig. Das Patientenalter lag zum Zeitpunkt der Transplantation bei 48.7 ± 11.6 Jahren.

Ein Diabetes mellitus war bei 4 Patienten (11.8%) bekannt, 2 Patienten (5.9%) litten an

einer gesicherten koronaren Herzerkrankung (KHK).

Als Nierenersatzverfahren erhielten 22 Patienten (~65%) eine Hämodialyse und 5

Patienten (~15%) eine Peritonealdialyse vor Transplantation. Die verbleibenden 7

Patienten (~20%) wurden präemptiv, d.h. ohne vorausgegangenes Nierenersatzverfah-

ren, transplantiert. Die mittlere Wartezeit seit Listung zur Transplantation lag bei 12

Monaten, die mittlere Dialysedauer bei 20 Monaten. Alle genannten Variablen zeigten

keine signifikanten Unterschiede zwischen den Untersuchungsgruppen.

Unter allen Empfängern war die Blutgruppe A mit 52.9% am häufigsten, gefolgt von 0

(38.2%) und B (8.8%), während die Blutgruppe AB nicht vertreten war. Bei gesonderter

Betrachtung der AB0i Gruppe, zeigt sich erwartungsgemäß eine Dominanz der Blut-

gruppe 0 (47.1%).

Die wichtigsten Ausgangslaborwerte, wie kleines Blutbild, Blutzucker, Nierenwerte,

Blutfettwerte, Kalziumphosphatwerte der Transplantatempfänger waren zwischen

beiden Gruppen vergleichbar (Tab. 5). Einzig bei der Leukozyten- (p=0.002) und

Thrombozytenzahl (p=0.046) ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwi-

schen den Untersuchungsgruppen.

24

Tabelle 4 Basisparameter der Organempfänger

Variable alle NTx (n=34)

AB0 kompa-tibel (n=17)

AB0 inkom-patibel (n=17)

p-Wert

Alter (Jahre) 48.7 ± 11.6 48.9 ± 12.9 48.3 ± 10.5 n.s.

Geschlecht (m/w) 24/10 12/5 12/5 n.s.

BMI (kg/m2) 26.9 ± 3.1 26.4 ± 3.0 27.4 ± 3.2 n.s.

Anzahl NTx (1./2.) 32/2 16/1 16/1 n.s.

Blutgruppe (0/A/B/AB) 13/18/3/0 4/12/1/0 9/6/2/0 n.s.

Wartezeit (Monate) 12 ± 20 8 ± 10 16 ± 27 n.s.

Zeit an Dialyse (Monate) 20 ± 26 22 ± 24 19 ± 29 n.s.

HD / CAPD / präemptiv (n) 22/5/7 13/2/2 9/3/5 n.s.

Systolischer Blutdruck (mmHg) 139 ± 15 139 ± 19 140 ± 11 n.s.

Diastolischer Blutdruck (mmHg) 80 ± 9 80 ± 10 81 ± 9 n.s.

Anzahl Antihypertensiva (n) 3.7 ± 2.0 3.9 ± 1.5 3.5 ± 2.4 n.s.

Fälle mit Diabetikes (n) 4 (11.8%) 1 (5.9%) 3 (17.6%) n.s.

Fälle mit KHK (n) 2 (5.9%) 1 (5.9%) 1 (5.9%) n.s.

Fälle mit Beckenkalk (n) 7 (20.6%) 3 (17.6%) 4 (23.5%) n.s.

HD Hämodialyse, CAPD continous ambulant haemodialysis

25

Tabelle 5 Ausgangslaborwerte der Organempfänger



AB0 inkompa-tibel (n=17)

p-Wert

Kreatinin (mg/dl) 7.4 ± 3.7 8.2 ± 4.0 6.6 ± 3.3 n.s.

Restdiurese Empfänger (ml/d) 1178 ± 917 1044 ± 927 1314 ± 915 n.s.

Harnstoff (mg/dl) 126 ± 51 120 ± 42 131 ± 59 n.s.

Triglyzeride (mg/dl) 195 ± 116 177 ± 136 214 ± 93 n.s.

Cholesterin (mg/dl) 209 ± 38 211 ± 31 207 ± 45 n.s.

LDL-Cholesterin (mg/dl) 132 ± 30 135 ± 23 129 ± 36 n.s.

HDL-Cholesterin (mg/dl) 55 ± 18 56 ± 16 53 ± 20 n.s.

Harnsäure (mg/dl) 5.7 ± 1.9 5.7 ± 1.9 5.8 ± 2.0 n.s.

Blutzucker (mg/dl) 99 ± 23 97 ± 22 101 ± 25 n.s.

Kalzium (mmol/l) 2.4 ± 0.2 2.4 ± 0.2 2.4 ± 0.2 n.s.

Phosphat (mmol/l) 1.5 ± 0.5 1.7 ± 0.5 1.4 ± 0.4 n.s.

Parathormon (pg/ml) 314 ± 319 338 ± 328 287 ± 318 n.s.

Hämoglobin (g/dl) 12.5 ± 1.5 12.8 ± 1.3 12.3 ± 1.7 n.s.

Hämatokrit (%) 36.7 ± 4.7 37.2 ± 4.2 36.3 ± 5.3 n.s.

Leukozyten (pro nl) 7.8 ± 2.3 6.6 ± 1.7 8.9 ± 2.2 0.002

Thrombozyten (pro nl) 282 ± 88 253 ± 37 312 ± 112 0.046

Als häufigste Grunderkrankung der Eigennieren fand sich bei 11 Patienten (32.3%)

eine bioptisch gesicherte Glomerulonephritis, gefolgt von der hypertensiven Nephropa-

thie, welche bei 9 Patienten (26.5%) Ursache des Nierenversagens war. Weitere

Grunderkrankungen waren die ADPKD (autosomal dominant polycystic kidney dise-

ase) bei 6 Patienten (17.7%), die diabetische Nephropathie bei 4 Patienten (11.8%)

und eine interstitielle Nephritis bei 3 Patienten (8.8%). Ein Patient (2.9%) litt an einer

kongenitalen Nierendysplasie (Abb. 1).

Abbildung

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27

Tabelle 6 Basisparameter und Laborwerte der Organspender



AB0 inkompa-tibel (n=17)

p-Wert

Alter (Jahre) 55.4 ± 8.6 56.8 ± 8.3 54.1 ± 8.8 n.s.

Geschlecht (m/w) 17/17 7/10 7/10 n.s.

Geschlecht DonorRezipient (mm / mw / wm / ww)

4/10/20/0 2/5/10/0 2/5/10/0 n.s.

BMI (kg/m2) 25.7 ± 3.7 26.0 ± 3.8 25.4 ± 3.7 n.s.

Kreatinin vor Entnahme (mg/dl) 0.83 ± 0.15 0.79 ± 0.14 0.88 ± 0.15 0.059

Kreatinin vor Entlassung (mg/dl) 1.29 ± 0.26 1.27 ± 0.26 1.31 ± 0.27 n.s.

Kreatinin (mg/dl) 0.45 ± 0.18 0.49 ± 0.18 0.42 ± 0.19 n.s.

eGFR vor Entnahme (ml/min) 102 ± 30 109 ± 35 94 ± 24 n.s.

eGFR vor Entlassung (ml/min) 62.4 ± 18.9 63.4 ± 20.9 61.4 ± 17.2 n.s.

eGFR (ml/min) 39.1 ± 18.8 45.4 ± 22.8 32.8 ± 11.3 0.050

Diurese (ml/h) 105 ± 39 101 ± 30 109 ± 46 n.s.

eGFR geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate

3.3 Transplantationsrelevante Parameter aller Organempfänger

Bezüglich der transplantationsrelevanten Variablen zeigte sich kein wesentlicher Un-

terschied zwischen den Gruppen (Tab. 7). Da lediglich die Gruppe der AB0-

kompatiblen Organempfänger in laufende klinische Transplantationsstudien am Zent-

rum eingeschlossen wurde - AB0-Inkompatibilität stellt ein Ausschlusskriterium für die

meisten Transplantationsstudien dar - ergab sich bei dieser Variable ein signifikanter

Unterschied.

Das HLA-Mismatch, d.h. die Gewebeübereinstimmung zwischen Spender und Emp-

fänger, lag im Durchschnitt bei 3.9 ± 1.5. Bei zwei Patienten konnten präformierte

Antikörper (PRA), als Hinweis auf eine Vorimmunisierung, nachgewiesen werden.

Hinsichtlich der Operationsdauer (ausgewiesen als Schnitt-Naht-Zeit), der kalten und

warmen Ischämiezeit sowie der verwendeten Basisimmunsuppression unterschieden

sich die Gruppen nicht nennenswert. In 91.2% der Fälle wurden die Patienten mit

Tacrolimus behandelt, die verbleibenden 8.8% mit Ciclosporin A. Die Induktionsthera-

pie erfolgte mit Basiliximab (Interleukin2-Rezeptor-Antikörper), lediglich ein AB0k-

Patient wurde mit Antithymozytenglobulin (ATG) induziert.

Bezüglich der initialen Funktionsaufnahme der transplantierten Organe, der Transplan-

tatfunktion zum Entlassungszeitpunkt sowie der Krankenhausaufenthaltsdauer erga-

ben sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.

28

Tabelle 7 Transplantationsrelevante Daten der Organempfänger




p-Wert

Dauer KIZ (h) 3.0 ± 1.1 2.7 ± 1.2 3.3 ± 0.9 n.s.

Dauer WIZ (min) 42 ± 11 44 ± 13 40 ± 8 n.s.

Dauer SNZ (min) 183 ± 53 177 ± 40 190 ± 64 n.s.

Anzahl Mismatch (n) 3.9 ± 1.5 4.1 ± 1.6 3.8 ± 1.3 n.s.

Fälle mit Tacrolimus (n) 31 (91.2%) 14 (82.4%) 17 (100%) n.s.

Fälle mit Ciclosporin (n) 3 (8.8%) 3 (17.6%) 0 n.s.

Fälle mit ATG (n) 1 (2.9%) 1 (5.8%) 0 n.s.

Fälle mit IL2-Induktion (n) 33 (97.1%) 16 (94.2%) 17 (100%) n.s.

steroidfrei nach 1 Woche (n) 2 (5.8%) 2 (11.6%) 0 n.s.

PRA-Fälle (n) 1 (2.9%) 1 (5.8%) 0 n.s.

Studienteilnahme (n) 7 (20.6%) 7 (41.2%) 0 0.004

Primärfunktion (n) 32 (94.1%) 15 (88.2%) 17 (100%) n.s.

verzögerte Funktion (n) 2 (5.9%) 2 (11.8%) 0 n.s.

Entlassungskreatinin (mg/dl) 1.80 ± 0.73 1.92 ± 0.92 1.67 ± 0.46 n.s.

eGFR bei Entlassung (ml/min) 39.0 ± 13.4 38.3 ± 15.3 39.6 ± 11.6 n.s.

Dauer stationärer Aufenthalt (d) 14.9 ± 4.4 15.1 ± 4.0 14.7 ± 4.9 n.s.

KIZ Kalte Ischämiezeit, WIZ Warme Ischämiezeit, SNZ Schnitt-Naht-Zeit, PRA Panel-reaktive Antikörper, eGFR geschätzte Glome-ruläre Filtrationsrate, ATG Antithymozytenglobulin , IL2 Interleukin-2

Häufigste postoperative Komplikation war in 20.6% der Fälle eine Lymphozelenbildung

im Bereich des Transplantats (Tab. 3). Diese wurde jedoch bei allen Betroffenen kon-

servativ, d.h. ohne operative Fensterung behandelt. Postoperative Hämatome wurden

sonografisch oder mittels Computertomographie bei 16.7% der Transplantatempfänger

dokumentiert. Eine operative Hämatomausräumung war indes in nur 2 Fällen ange-

zeigt. Bei 4 Patienten (11.8%) kam es postoperativ zu kleinen Perfusionsausfällen

aufgrund einer Ligatur von Polarterien. Weitere Komplikationen wie tiefe Beinven-

enthrombosen, Harnleiterneuimplantationen und Narbenhernien kamen nur vereinzelt

vor. Insgesamt war die Rate an Komplikationen zwischen den Subgruppen AB0i und

AB0k vergleichbar (Tab. 8).

29

Tabelle 8 Komplikationen der Organempfänger (Häufigkeiten)




p-Wert

Lymphozele ohne operative Fensterung (n)

7 (20.6%) 2 (11.8%) 5 (29.4%) n.s.

Perfusionsausfall (n) 4 (11.8%) 2 (11.8%) 2 (11.8%) n.s.

Hämatom ohne operative Revision (n)

4 (11.8%) 1 (5.9%) 3 (17.7%) n.s.

Hämatom mit operativer Revisi-on (n)

2 (5.9%) 1 (5.9%) 1 (5.9%) n.s.

Tiefe Beinvenenthrombose (n) 3 (8.8%) 1 (5.9%) 2 (11.8%) n.s.

Narbenhernie (n) 2 (5.9%) 0 2 (11.8%) n.s.

Harneiterneuimplantation (n) 1 (2.9%) 1 (5.9%) 0 n.s.

3.4 Spezifische Parameter der blutruppeninkompatiblen Organempfänger

Die Spende von Blutgruppe A auf Blutgruppe 0 erwies sich als häufigste Blutgruppen-

konstellation bei AB0-inkompatibler LNTx, gefolgt von Blutgruppe B auf Blutgruppe A,

wobei die Organspender in der Mehrzahl (64.7%) die Ehepartner waren. Die Aus-

gangstiter (IgG) für die jeweiligen Blutgruppenantikörper beim Organempfänger wiesen

eine große Bandbreite auf. 4 von 17 Patienten (23.5%) hatten einen hohen Ausgangs-

titer mit über 1:128. Der höchste Ausgangswert lag bei 1:2048, der niedrigste Aus-

gangstiter hingegen bei nur 1:2. Um den präoperativen Zieltiter von kleiner 1:8 zu

erreichen, waren im Schnitt 4.6 ± 2.3 Immunadsorptionsbehandlungen mit den Glyco-

sorb®-Säulen notwendig. Präoperativ wurden zusätzlich bei 3 Patienten Plasmaphe-

resen und bei einem Patienten eine Immunadsorption mit einer Protein A Säule

(aufgrund donorspezifischer Antikörper) durchgeführt (Tab. 9).

Im postoperativen Verlauf wurde bei 5 Patienten (29.4%) erneut eine IA bzw. Protein A

Säule und/oder Plasmapherese eingesetzt. Davon entfielen jedoch 2 Fälle auf einen

vorsorglichen Einsatz kurz nach Implementierung des AB0i-Protokolls am Transplanta-

tionszentrum, 2 Patienten hatten postoperativ leicht grenzwertige Titer. Nur bei einem

einzigen Patienten lag ein stagnierender Kreatininwert vor und histologisch zeigten

sich akute Tubulusnekrosen. Bei allerdings fehlendem Titeranstieg wurde hier vorsorg-

lich nochmals ein Verfahren eingesetzt.

Der Durchschnitt aller durchgeführten Blutreinigungsverfahren zur Senkung der Anti-

körpertiter vor und nach Transplantation lag bei insgesamt 6.2 ± 3.8 Anwendungen.

Tabelle 9 Spezifische Parameter der blutruppeninkompatiblen Organempfänger

Jahr Nr. SpenderEmpfänger

IgG-Titer vor Tx

Ausgangs-IgG-Titer

Prä Tx Post Tx IA/PA/PP gesamt

m/w (Alter) Konstellation Blutgruppe IA PA PP IA PA PP

2006 1 m(59)m(33) Vater/Sohn A0 1:2 1:2048 9 0 0 3 0 0 12

2007

2 w(42)m(47) Ehepartner AB 1:2 1:32 3 0 0 1 0 0 4

3 w(52)m(58) Ehepartner A0 1:2 1:64 4 0 0 1 0 0 5

4 m(59)w(59) Ehepartner ABB 1:2 1:8 3 0 0 0 0 0 3

2008

5 w(45)m(39) Geschwister A0 1:4 1:512 10 0 3 1 0 0 14

6 w(65) m(41) Mutter/Sohn B0 1:1 1:256 4 0 4 0 0 0 8

7 w(41)m(41) Ehepartner ABA 1:1 1:16 3 0 0 0 0 0 3

8 w(60)m(29) Tante/Neffe B0 1:2 1:64 4 0 0 0 0 0 4

2009

9 w(45)m(47) Ehepartner A0 1:2 1:32 4 0 0 0 0 0 4

10 m(67)w(45) Stiefvater/-tochter BA 1:1 1:8 4 0 0 0 0 0 4

11 w(60)m(61) Ehepartner ABA 1:2 1:16 4 0 0 4 0 1 9

12 m(48)w(45) Ehepartner A0 1:2 1:256 8 4 0 0 1 0 13

13 w(67)m(70) Ehepartner BA 1:2 1:64 5 0 0 0 0 0 5

14 m(62)w(58) Ehepartner 0 Fy(a)-pos. 0 Fy(a)-AK

1:4 1:2 3 0 5 0 0 0 8

15 m(48)m(47) Schwager B 0 1:1 1:64 5 0 0 0 0 0 5

16 w(51)m(52) Ehepartner BA Ø 1:4 2 0 0 0 0 0 2

2010 17 m(48)w(50) Ehepartner BA Ø 1:16 3 0 0 0 0 0 3

m männlich, w weiblich, Igg Isoagglutinin, Fy(a) Blutgruppen-Phänotyp Duffy-System, Ø nicht nachweisbarer Titer, IA Immunadsorption, PA Protein-A-Säule, PP Plasmapherese

31

3.5 Follow-up-Ergebnisse

Für alle Patienten lag mindestens ein Follow-up von 12 Monaten nach Transplantation

vor. Darüber hinaus wurde zum Zeitpunkt der Datenanalyse (September 2012) der

jeweils letzte Besuch in der Transplantationsambulanz mit dem aktuellsten Kreatinin-

wert erfasst. Dadurch lag der Nachbeobachtungszeitraum aller 34 Patienten bei 1007 ±

381 Tagen. Die AB0k Patienten wurden 873 ± 389 Tage nachverfolgt, die AB0i Patien-

ten mit 1141 ± 332 Tage signifikant länger (p = 0.038). Während des Follow-up wurden

etwaige Infektionen, Abstoßungen, und der Kreatininverlauf dokumentiert.

3.5.1 Auftreten von Infektkomplikationen

Eine relevante CMV-Virusreplikation im Serum trat bei insgesamt 6 Patienten (17.6%)

auf. Davon waren 4 AB0-kompatibel und 2 AB0-inkompatibel transplantiert. Eine rele-

vante Polyomavirusreplikation trat bei insgesamt 4 Patienten auf, von denen 3 AB0-

kompatibel und nur einer AB0-inkompatibel transplantiert waren. Andere Infekte, wie

Pneumonien (17.6%), Harnwegsinfekte (35.3%), Gastroenteritiden (47.1%) und Infekte

der oberen Atemwege (47.1%) traten deutlich häufiger auf, verliefen aber alle insge-

samt milde bis subklinisch (Tab. 10).

Die Auswertung der Infektkomplikationen ergab keine signifikanten Unterschiede zwi-

schen den AB0i- und AB0k-Patienten.

Tabelle 10 Infekt-Komplikationen der Organempfänger (Häufigkeiten)




p-Wert

CMV-Replikation>1000 Ko-pien/ml (n)

6 (17.6%) 4 (23.5%) 2 (11.8%) n.s.

Polyomavirusreplikation >500 Kopien/ml (n)

4 (11.8%) 3 (17.6%) 1 (5.9%) n.s

Pneumonie (inkl. atypische) (n) 6 (17.6 %) 4 (23.5%) 2 (11.8%) n.s.

Harnwegsinfekt (n) 12 (35.3%) 5 (29.4%) 4 (23.5%) n.s.

Gastroenteritis (n) 16 (47.1%) 12 (70.6%) 4 (23.5%) n.s.

Infekt obere Atemwege (n) 16 (47.1%) 6 (35.3%) 10 (58.8%) n.s.

CMV Cytomegalievirus

32

3.5.2 Auftreten von Rejektionen

3.5.2.1 Protokollbiopsien in den Monaten 3 und 12

Das Transplantat- und Patientenüberleben dieser Studie lag bei 100 Prozent. Wie

eingangs erwähnt, wurden nach 3 und 12 Monaten Protokollbiopsien der transplantier-

ten Nieren durchgeführt. Weitere Biopsien innerhalb des ersten Jahres, jedoch außer-

halb dieser Zeitpunkte, erfolgten ausschließlich in Form von Indikationsbiopsien.

Die 3-Monats-Biopsie wurde mit Ausnahme eines AB0i-Organempfängers bei allen

Transplantierten nach ca. 90 Tagen vorgenommen (Tab. 11). In der Gruppe der AB0k

transplantierten Patienten erfolgte die Biopsie zu diesem Zeitpunkt bei 7 Patienten

(41.2%) als Indikationsbiopsie, und damit signifikant häufiger als bei den AB0i trans-

plantierten Patienten. Bei letzteren erfolgte lediglich eine einzige Biopsie (5.9%) zu

diesem Zeitpunkt als Indikationsbiopsie (p<0.05).

Abstoßungen in der 3-Monats-Biopsie wurden in beiden Subgruppen bei jeweils 4

Patienten (23.5% je Gruppe) bioptisch gesichert. Hierin beinhaltet sind auch sogenann-

te Borderline-Rejektionen, d.h. Biopsiebefunde, welche die Kriterien für eine Absto-

ßung nach BANFF-Klassifikation streng genommen nicht erfüllen. Unter Ausschluss

der Borderline-Befunde waren bei nur einem (5.9%) der AB0i Patienten und 2 (11.8%)

der AB0k Patienten Abstoßungen zu verzeichnen (p=n.s.). In diesen Fällen handelte es

sich jeweils um BANFF IA-Rejektionen, höhergradige Abstoßungen traten nicht auf.

Tabelle 11 Protokollbiopsie nach 3 Monaten

Variable AB0 kompa-tibel (n=17)


chi2 / t-Test p-Wert

Gesamtzahl (n) 17 (100%) 16 (94.1%) n.s.

Protokoll/Indikation/keine Biop-sie

10/7/0 15/1/1 0.039

Zeitpunkt nach NTx (Tage) 85 ± 18 90 ± 15 n.s.

Rejektionen inkl. Borderline (n) 4 (23.5%) 4 (23.5%) n.s.

Rejektionen (BANFF IA) ohne Borderline (n)

2 (11.8%) 1 (5.9%) n.s.

Die von der Klinik angebotene und empfohlene Protokollbiopsie 12 Monate nach

Transplantation wurde von deutlich weniger Patienten wahrgenommen. Lediglich 11

Patienten (64.7%) der AB0i und 9 Patienten (52.9%) der AB0k unterzogen sich diesem

Eingriff (Tab. 12). In der Gruppe der AB0k transplantierten Patienten fand sich in 2

Fällen (11.8%) eine Borderline-Rejektion (p=n.s. zwischen den Subgruppen). Unter

Ausschluss der Borderline-Rejektionen zeigten sich hingegen keinerlei Abstoßungen

zu diesem Zeitpunkt. Bezüglich der Gesamtanzahl, sowie der Unterscheidung zwi-

33

schen Protokoll- oder Indikationsbiopsien, gab es keinen signifikanten Unterschied in

beiden Patientengruppen.

Tabelle 12 Protokollbiopsie nach 12 Monaten




Gesamtzahl (n) 9 (52.9%) 11 (64.7%) n.s.

Protokoll-/Indikations-/keine Biopsie (n)

8/1/8 10/1/6 n.s.

Zeitpunkt nach NTx (Tage) 363 ± 11 369 ± 13 n.s.

Rejektionen inkl. Borderline (n) 2 (11.8%) 0 n.s.

Rejektionen ohne Borderline (n) 0 0 n.s.

Biopsien pro Patient im 1. Jahr (n) 3.9 ± 1.0 3.7 ± 2.0 n.s.

3.5.2.2 Indikationsbiopsien im Jahresverlauf

Neben den oben erwähnten Protokollbiopsien während des Follow-up wurden in Ein-

zelfällen zusätzlich Biopsien zu anderen Zeitpunkten als Indikationsbiopsie durchge-

führt. Die Gesamtzahl aller Biopsien im ersten Jahr nach Transplantation lag im Schnitt

bei ca. 4 Biopsien (3.9 ± 1.0) pro Patient.

Die außerhalb der geplanten Zeitpunkte durchgeführten Indikationsbiopsien wurden

ebenfalls ausgewertet (Tab. 13). Hier zeigte sich als häufigstes Biopsieergebnis wiede-

rum der histologische Befund einer Abstoßung vom Borderline-Typ. Betroffen waren

hiervon 6 (35.3%) der AB0i Patienten und 8 (47.1%) der AB0k Patienten. Bei 3 (17.6%)

der AB0i- und bei 5 (29.4%) der AB0k-Transplantierten fand sich eine Abstoßung des

Typs BANFF IA, eine Rejektion vom Typ BANFF IIA erlitten 2 (11.8%) der AB0k-

Transplantierten. Nur ein AB0k Patient (5.9%) erlitt gleichzeitig eine BANFF IIB und

eine humorale Abstoßung. In der Gruppe der AB0i zeigten sich hingegen keine weite-

ren Rejektionen. Die Unterschiede zwischen den Subgruppen erwiesen sich nicht als

statistisch signifikant.

34

Tabelle 13 Rejektionen im 1. Jahr nach Transplantation (Häufigkeiten)




Borderline-Abstoßung (n) 8 (47.1%) 6 (35.3%) n.s.

BANFF IA (n) 5 (29.4%) 3 (17.6%) n.s.

BANFF IB (n) 0 0 n.s.

BANFF IIA (n) 2 (11.8%) 0 n.s.

BANFF IIB (n) 1 (5.9%) 0 n.s.

Antikörpervermittelte Rejektion (n) 1 (5.9%) 0 n.s.

3.5.2.3 Vergleich der Rejektionsraten im ersten Jahr

Das Auftreten von Rejektionen (BPAR = biopsy proven acute rejection) innerhalb des

ersten Jahres nach Transplantation wurde zwischen den beiden Gruppen mittels Ka-

plan-Meier-Kurven verglichen (Abb. 2). Im linken Teil der Abbildung sind alle Absto-

ßungen inklusive der Borderline-Rejektionen aufgetragen. Unter Berücksichtigung der

Borderline-Befunde lag die Rejektionsrate innerhalb des ersten Jahres für die AB0i

transplantierten Patienten bei 47%, für die Gruppe der AB0k transplantierten Patienten

bei 76% signifikant höher (log rank: p=0.041). Unter Ausschluss der Borderline Befun-

de lag die Rejektionsrate im ersten Jahr in der Gruppe der AB0i transplantierten Pati-

enten signifikant niedriger als bei den AB0k transplantierten Patienten (18% versus

47%, log rank-Test: p=0.048). Fast alle Abstoßungen traten in den ersten 6 Monaten

nach Transplantation auf.

Abbildung 2 Auftreten von Rejektionen im ersten Jahr nach Transplantation

36

3.5.3 Transplantatfunktion und individueller Kreatininverlauf

Wichtige Verlaufsparameter zur Evaluation der Transplantatfunktion im ersten Jahr

waren der Serumkreatininwert und die eGFR. Diese Werte wurden zum Zeitpunkt der

Entlassung nach erfolgter Transplantation sowie 3 und 12 Monate nach Transplantati-

on erhoben und ausgewertet (Abb. 3).

Bei Entlassung lag der mittlere Kreatininwert aller AB0i bei 1.67 ± 0.46 mg/dl, stieg

nach drei Monaten leicht auf 1.72 ± 0.67 mg/dl und fiel nach zwölf Monaten mit 1.62 ±

0.81 mg/dl in den Bereich der Entlassungswerte unmittelbar nach Transplantation. In

der Gruppe der AB0k transplantierten Patienten lag der Kreatininwert zum Entlas-

sungszeitpunkt bei 1.92 ± 0.92 mg/dl (p=n.s. versus AB0i), nach drei Monaten bei 1.79

± 0.51 mg/dl und nach zwölf Monaten bei 1.68 ± 0.48 mg/dl (p=n.s. versus AB0i).

Abbildung 3 Subgruppenvergleich des 1-Jahres-Kreatininverlaufs

Die Kreatininwerte wurden zum Zeitpunkt der Datenanalyse (September 2012) erneut

bestimmt und lagen in der AB0i-Gruppe bei 1.71 ± 0.79 mg/dl und in der AB0k-Gruppe

bei 1.88 ± 0.74 mg/dl (p=n.s.).

37

Auch hinsichtlich des Verlaufs der eGFR zeigt sich eine Verbesserung im Laufe des

ersten Jahres, wiederum jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Sub-

gruppen (Tab. 14).

Tabelle 14 eGFR im Subgruppenvergleich




eGFR (ml/min) bei Entlassung 39.6 ± 11.6 38.4 ± 15.3 n.s.

eGFR (ml/min) nach 3 Monaten 41.8 ± 11.9 37.3 ± 10.3 n.s.

eGFR (ml/min) nach 12 Monaten 47.8 ± 11.6 43.1 ± 11.8 n.s.

eGFR geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate

Bei detaillierter Betrachtung der individuellen Kreatininverläufe zeigt sich bei den AB0i

transplantierten Patienten ein „Ausreißer“ (Abb. 4). Bei diesem Patienten lag der Se-

rumkreatininwert nach drei Monaten bereits bei 4.0 mg/dl und stieg nach zwölf Mona-

ten auf 4.5 mg/dl an. Dieser deutliche Unterschied zu allen anderen Patienten beruhte

auf einer schweren Polyoma-Virus-Nephropathie, die laborchemisch und bioptisch

nachgewiesen wurde. Der Patient ist zum aktuellen Zeitpunkt (Februar 2015) weiterhin

noch nicht dialysepflichtig, der Kreatininwert liegt unverändert im Bereich von 4.5

mg/dl.

In der Gruppe der AB0k Transplantatempfänger (Abb. 5) war ebenfalls ein Patient mit

einem verhältnismäßig hohen Kreatininwert von 4.5 mg/dl zum Entlassungszeitpunkt

auffällig. Grund hierfür war eine unmittelbar nach Transplantation stattgehabte schwere

akute zelluläre Rejektion vom Typ BANFF IIA. Diese wurde mittels Steroidstoß und

Gabe von ATG erfolgreich therapiert, so dass sich im weiteren Verlauf die Nierenfunk-

tion bei diesem Patienten rasch besserte.

Insgesamt konnte zwischen den individuellen Kreatininverläufen kein signifikanter

Unterschied in Abhängigkeit von der Blutgruppenkompatibilität konstatiert werden. In

einer Subanalyse wurden präemptiv transplantierte Patienten mit Dialysepatienten

hinsichtlich der Transplantatfunktion (Serumkreatininwert) verglichen. Es zeigte sich

auch hier kein signifikanter Unterschied in der Transplantatfunktion, weder bei Entlas-

sung noch nach drei oder zwölf Monaten.

38

Abbildung 4 Kreatininverlauf der AB0-inkompatiblen Empfänger

Abbildung 5 Kreatininverlauf der AB0-kompatiblen Empfänger

39

3.5.4 Einfluss von Abstoßungen auf die Transplantatfunktion

In einer weiteren Analyse wurde der Einfluss einer Abstoßung auf das Serumkreatinin

und damit auf die Transplantatfunktion im ersten Jahr untersucht (Abb. 6). In dieser

Subanalyse wurden Borderline-Abstoßungen nicht berücksichtigt.

In der Gruppe der AB0-inkompatibel transplantierten Patienten wiesen 3 der 17 Patien-

ten (17.6%) eine Rejektion im Verlauf des ersten Jahres auf. Zum Entlassungszeit-

punkt unmittelbar nach Transplantation unterschied sich die Transplantatfunktion der

betroffenen Patienten mit einem Serumkreatininwert von 1.77 mg/dl nicht signifikant

von der von Patienten ohne Rejektion, bei welchen der Serumkreatininwert zu diesem

Zeitpunkt bei 1.65 mg/dl lag (p=n.s.). Nach drei Monaten wiesen jedoch die Patienten

mit stattgehabter Rejektion im Vergleich zum Rest der Gruppe einen signifikant höhe-

ren Kreatininwert auf (2.46 mg/dl versus 1.56 mg/dl, p=0.031). Die gleiche Tendenz

zeigten die Nierenfunktionsparameter auch noch nach zwölf Monaten (2.41 mg/dl

versus 1.45 mg/dl, p=0.059).

Bei den AB0-kompatibel transplantierten Patienten waren 8 der 17 Patienten (47.1%)

von einer Rejektion betroffen. Zum Entlassungszeitpunkt und nach zwölf Monaten

waren die Serumkreatininwerte zwischen Patienten mit und ohne Abstoßung in dieser

Gruppe jedoch vergleichbar. Auffällig waren die wider Erwarten signifikant besseren

Kreatininwerte nach drei Monaten, die Patienten mit Rejektion (Serumkreatinin 1.52

mg/dl) gegenüber den Patienten ohne Rejektion (Serumkreatinin 2.02 mg/dl) aufwie-

sen (p=0.04).

40

Abbildung 6 Transplantatfunktion (Kreatininverlauf) und BPAR (biopsy proven acute rejektion) ohne Borderline

Anmerkung: Im Vergleich zu Tabelle 13 sind in diesem Diagramm der AB0k nur 8 anstelle 9 BPAR ohne Borderline angegeben. Dies ist begründet durch das zeitgleiche Vorliegen zweier Abstoßungstypen im histologischen Präparat eines Patienten.

41

4 Diskussion

Das europäische Protokoll zur AB0-inkompatiblen Lebendnierentransplantation (AB0i-

LNTx) wird seit 2006 am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg angewendet.

Die weltweit vorliegenden Langzeitdaten, sowie die in dieser Arbeit dargestellten Kurz-

zeit-Ergebnisse belegen, dass die AB0i-LNTx zu einer echten therapeutischen Alterna-

tive herangereift ist, die den Personenkreis potentieller Lebendspender erheblich

erweitert und somit einen großen Fortschritt in der Transplantationsmedizin nieren-

kranker Patienten darstellt.

Der in dieser Arbeit untersuchte Vergleich aller bis 2010 in Erlangen durchgeführten,

blutgruppeninkompatiblen Lebendnierentransplantationen gegenüber einer Kontroll-

gruppe blutgruppenkompatibler transplantierter Patienten, bestätigt die ermutigenden

Ergebnisse, die weltweit mit diesem Verfahren gesammelt wurden. Bis zum jetzigen

Zeitpunkt (April 2015) liegen sowohl das Patienten- als auch das Transplantatüberle-

ben aller von uns untersuchten Patienten bei 100 Prozent. Transplantatfunktion, Risi-

ken und Komplikationen sind dabei zwischen beiden Untersuchungsgruppen

vergleichbar.

Die hier untersuchte Studienkohorte ist trotz der relativ geringen Fallzahl in ihren Aus-

gangsdaten (Alter, Geschlecht, Blutgruppenverteilung) vergleichbar mit den Daten des

Instituts für Qualität & Patientensicherheit GmbH (BQS) und entspricht damit dem

Bundesdurchschnitt.50

In besonderem Maße profitieren Patienten mit der Blutgruppe 0 von einer AB0i-LNTx,

da diese Patienten Blutgruppenantikörper sowohl gegen Blutgruppenantigen A als

auch B aufweisen und somit in der postmortalen Organvergabe nur Organe von Spen-

dern der Blutgruppe 0 erhalten können. Da solche Organspender jedoch Univer-

salspender für alle anderen Blutgruppen (0, A, B und AB) darstellen, ergibt sich für

Patienten mit der Blutgruppe 0 auf der Transplantationswarteliste unverändert eine

längere Wartezeit auf ein passendes Organangebot. Mit Etablierung der AB0-

inkompatiblen Lebendnierentransplantation konnte der Spenderpool für diese Patien-

ten erheblich erweitert und vielen Patienten die entsprechend lange Wartezeit erspart

werden. In Zeiten, in denen die Bereitschaft zur postmortalen Organspende weiter

sinkt bzw. einen Tiefstand erreicht hat, gewinnt diese Tatsache somit zusätzlich an

Bedeutung und hat auch am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg dazu ge-

führt, dass der Anteil der Lebendnierentransplantationen kontinuierlich angestiegen ist.

Während der Etablierung des AB0i-Protokolls am Transplantationszentrum Erlangen-

Nürnberg wurden bereits erste Langzeitergebnisse aus anderen Zentren weltweit

publiziert, die ein gegenüber der blutgruppenkompatiblen Transplantation vergleichba-

42

res Patienten- und Transplantatüberleben (80 bis 90%) zeigen (Tab. 15).44,51-53 Wenn-

gleich im Rahmen dieser Arbeit bis dato nur der kurzfristige Transplantationserfolg

beurteilt werden kann, decken sich die Erfahrungen mit denen anderer Zentren, insbe-

sondere was die gefahrlose Einführung, Patientensicherheit und Akzeptanz des Ver-

fahrens anbelangt.

Eine multizentrische schwedische Studie konnte zeigen, dass die Konditionierung der

Organempfänger bzw. das Transplantationsprotokoll effektiv und komplikationsarm an

anderen Zentren etabliert werden konnte.53 Im Gegensatz zu dem am Transplantati-

onszentrum Erlangen-Nürnberg praktizierten Protokoll wurden in Stockholm regelhaft

intravenöse Immunglobuline (IVIG) verabreicht, zudem wurde postoperativ prophylak-

tisch eine Immunadsorption durchgeführt. Letzteres geschah am hiesigen Zentrum nur

zu Beginn und wird nicht routinemäßig durchgeführt.

Wilpert et. al veröffentlichten 2010 Langzeitergebnisse aus Freiburg und wiesen ein

Patientenüberleben von ~98% bei AB0-kompatibler und -inkompatibler Transplantation

nach.52 Die Transplantatfunktion, abgebildet durch die eGFR, lag in dieser Studie zum

Entlassungszeitpunkt nach Transplantation in der blutgruppeninkompatiblen Gruppe

niedriger. In der vorliegenden Studienkohorte zeigte sich zu diesem Zeitpunkt, aber

auch im Verlauf des gesamten ersten Jahres nach Transplantation kein Unterschied in

der Transplantatfunktion zwischen beiden untersuchten Gruppen.

Daten aus den USA zeigen vergleichbare Ergebnisse zu denen aus Europa. Mont-

gomery et al. berichteten von 1-Jahres-Transplantatüberlebensraten nach AB0i-LNTx

von 98%.10 Dies entspricht den Ergebnissen nach AB0k-LNTx, die durch UNOS im

selben Zeitraum für die USA erfasst wurden. Eine weitere Studie fasste über 700 AB0i-

transplantierte Patienten aus dem „Scientific Registry of Transplant Recipients“ aus

den Jahren 1995 bis 2010 zusammen.54 In dieser Kohorte zeigte sich im Langzeitver-

lauf (10 Jahre) eine ~3% höhere Rate an Transplantatverlusten bei AB0i-

Transplantation. Diese beruhten vor allem auf frühen Organverlusten in den ersten

Wochen nach Transplantation. Welche Faktoren konkret dafür verantwortlich waren,

wurde von den Autoren nicht näher beschrieben. In der Studie unberücksichtigt blieben

Veränderungen im Transplantationsprotokoll durch die medizinische Weiterentwicklung

in diesem Bereich. Eine Subanalyse nach durchgeführten Transplantationen je Zent-

rum („high-“ versus „low-Volume“) ergab keinen Unterschied in den Erfolgsaussichten

nach Transplantation. Dieser Aspekt unterstreicht, dass auch kleinere Transplantati-

onszentren unter entsprechender Vorbereitung ein solches Programm gefahrlos und

mit hoher Patientensicherheit etablieren können. Aktuell wird das AB0-inkompatible

Lebendnierentransplantationsprogramm an nahezu allen deutschen Transplantations-

zentren angeboten.1

Tabelle 15 Kurzzeit- und Langzeit-Transplantatüberleben, Literaturvergleich AB0i und AB0k

Jahr Autoren Anzahl Patienten Art der Antikörperelimination

Transplantatüberleben Referenz

1 Jahr > 1 Jahr

1998 Tanabe et al. AB0i: n=67 AB0k: n=366

Immunadsorption/ Plasmapherese

AB0i: 79% AB0k: 95% (p<0.05)

AB0i: 79%; 75% (3 und 5 Jahre) AB0k: 92% 83% (3 und 5 Jahre) (p<0.05 bei 3 Jahren)

40

2004 Takahashi et al. AB0i: n=441 AB0k: n=1055

Plasmapherese AB0i: 84% AB0k: 96%

AB0i: 71% 59% (5 und 9 Jahre) AB0k: 81% 57% (5 und 9 Jahre)

55

2008 Genberg et al. AB0i: n=15 AB0k: n=30

Immunadsorption AB0i: 93% AB0k: 97%

AB0i: 86,7% (3.4 Jahre) AB0k: 86,7% (4 Jahre)

51

2009 Montgomery et al. AB0i: n=60 AB0k: UNOS Register

Plasmapherese AB0i: 98,1% AB0k: 95.1%

AB0i: 92.9%; 88.7% (3 und 5 Jahre) AB0k: 87.8%; 79.7% (3 und 5 Jahre)

10

2010 Wilpert et al. AB0i: n=40 AB0k: n=43

Immunadsorption AB0i: 100% AB0k: 93%

AB0i: 100% (3.3 Jahre) AB0k: 93% ( 1.6 Jahre)

52

2012 Montgomery et al. AB0i: n=738 AB0k: n=3679 (Match)

Plasmapherese AB0i: 94,1% AB0k: 97.1%

AB0i: 72.9%a (10 Jahre) AB0k: 76.1%a (10 Jahre)

54

2014 Opelz et al. AB0i: n=1420 AB0k: n=1420 (Match)

Immunadsorption/ Plasmapherese

AB0i: 97% AB0k: 98.6% (p=0.006)

AB0i: 89.9%; 93.4%a (3 Jahre) AB0k: 90.1%; 93.2%a (3 Jahre)

56

a zensiert für Patiententod, UNOS United Network for Organ Sharing

44

Hauptlimitation der vorliegenden, aber auch anderer Studien, ist die retrospektive

Datenanalyse bei meist geringer Fallzahl und fehlendem Langzeitverlauf. Im Rahmen

der CTS-Studie (Collaborative Transplant Study) wurden international, multizentrisch

und prospektiv die Daten von rund 1.400 AB0i transplantierten Patienten ausgewertet,

die einer AB0k-Kontrollgruppe gegenübergestellt wurden.56 Das dortige Transplantat-

überleben nach drei Jahren lag bei 89.9% und damit vergleichbar zur Kontrollgruppe

(90.1%). Gleiches gilt für das Patientenüberleben, welches bei 95.6% (blutgruppenin-

kompatibel) bzw. 96.3% (blutgruppenkompatibel) lag. Einzig innerhalb des ersten

Jahres zeigte sich ein kleiner, aber signifikanter Unterschied im Patientenüberleben.

Als mögliche Ursache hierfür fand sich eine höhere Rate an Infektionen in der AB0i

transplantierten Patientengruppe, während das Erregerspektrum jedoch zwischen

beiden Gruppen vergleichbar war. Zudem ergab die multivariate Analyse keine signifi-

kante Interaktion zwischen Infektionsrate und der Konditionierung mit Rituximab.

Wenn man die bis dato publizierten Ergebnisse zur AB0-inkompatiblen Lebendnieren-

transplantation zusammenfasst, bleibt ein Restrisiko für vermehrte Infektionen

und/oder Abstoßungen in der Frühphase nach Transplantation bestehen. Letzterem

muss durch besonderes Augenmerk in diesem Zeitraum Rechnung getragen werden.

Da das Auftreten von Abstoßungen, vor allem in den ersten Wochen nach Transplanta-

tion, längerfristig zur Beeinträchtigung der Transplantatfunktion führen kann, sollten

Patienten - vor allem im ersten Jahr nach Transplantation - im Zweifelsfall großzügig

einer Transplantatbiopsie zugeführt werden.57 Hinweise auf eine Abstoßung und damit

Indikation zur Biopsie können nach Ausschluss reversibler Faktoren (z.B. Volumen-

mangel, Infektionen, zu hohe Spiegel des Calcineurininhibitors) ein Anstieg des Se-

rumkreatinins und/oder der Proteinurie sowie ein Diureserückgang sein. Schmerzen

über dem Transplantat mit sonographischen Kriterien (hohe intrarenale Gefäßwider-

stände, Organschwellung) können ebenfalls verdächtig für eine Abstoßung sein. Dabei

gilt eine plötzlich Zunahme des Kreatininwerts um 20 bis 30% vom Ausgangswert oder

ein Anstieg um 15% innerhalb eines Jahres als suspekt.58 Darüber hinaus gehören in

den meisten Transplantationszentren zu definierten Zeitpunkten durchgeführte Proto-

kollbiopsien (also ohne Indikation) im ersten Jahr zum Standard in der Transplantati-

onsnachsorge. Histopathologisch werden diese Biopsien nach der regelmäßig

aktualisierten BANFF-Klassifikation eingeteilt und ausgewertet (Tab. 3). Aus den

BANFF-Kategorien lassen sich zwar keine klaren Therapieoptionen ableiten, dennoch

sind Biopsie und Klassifizierung unverzichtbar für das individuelle therapeutische Vor-

gehen. Eine Schwäche der Einteilung nach BANFF ist, dass die semiquantitative Er-

fassung histologischer Läsionen trotz Kategorisierung nur bedingt objektiv, die

Reproduzierbarkeit der Befunde somit limitiert ist. Die Mindestanforderungen an die

Biopsieprobe (z.B. Mindestanzahl gewonnener Glomeruli) sind zwar definiert, werden

45

aber häufig unterschritten und die Aussagekraft der Biopsie ist somit oftmals einge-

schränkt.

Der mit Abstand häufigste Biopsiebefund im vorliegenden Patientenkollektiv war der

sogenannte Borderlinebefund, welcher auf eine T-Zell-vermittelte Abstoßung hinweist,

jedoch nicht die histologischen Mindestanforderungen an eine definierte Abstoßung

erfüllt. Die therapeutische Konsequenz auf derartige Befunde wird in der Literatur

kontrovers diskutiert. So berichten einige Autoren, dass bereits ein Borderlinebefund

mit einem schlechteren Outcome und - bei abwartendem Verhalten - mit dem Risiko

einer definitiv gesicherten Abstoßung assoziiert ist.59 Am Transplantationszentrum

Erlangen-Nürnberg gibt es im Falle eines Boderlinebefundes keine standardisierte

Behandlungsstrategie. Die Therapieentscheidung erfolgt vielmehr individuell, unter

Berücksichtigung des Transplantationsverlaufs (Zeitpunkt nach Transplantation, Krea-

tininverlauf, Verlauf der Proteinurie), dem immunologischen Risiko des Patienten (Re-

Transplantation, Vorliegen präformierter oder donorspezifischer Antikörper, HLA-

mismatch) und/oder einem möglichen Infektions- bzw. Tumorrisiko, um nur einige

Faktoren zu nennen. Die Auswirkungen der Borderlinebefunde als solche auf die

Transplantatfunktion wurden aufgrund des kurzen Nachbeobachtungszeitraums im

Rahmen dieser Arbeit nicht gesondert ausgewertet.

Akute Abstoßungen wurden hingegen genauer analysiert. In den Protokoll- bzw. Indi-

kationsbiopsien, welche 3 Monate nach Transplantation durchgeführt wurden, traten

nur BANFF IA - Abstoßungen auf, die sich in der AB0i-Gruppe auch negativ auf die

Transplantatfunktion auswirkten. Hierbei ist jedoch anzumerken, dass die Biopsie zu

diesem Zeitpunkt bei den AB0-inkompatibel transplantierten Patienten vermehrt als

Indikationsbiopsie durchgeführt wurde.

In den Protokollbiopsien 12 Monate nach Transplantation wurde bei keinem der unter-

suchten Patienten eine Abstoßung festgestellt. Allerdings wurde die Jahresbiopsie

auch bei deutlich weniger Patienten durchgeführt, da viele die Zustimmung bei stabiler

Transplantatfunktion verweigerten. Eine subklinische Abstoßung zu diesem Zeitpunkt

ist somit nicht auszuschließen. Da die weitere Versorgung der Patienten jenseits des

ersten Jahres in vielen Fällen durch niedergelassene Kollegen erfolgte, liegen überdies

keine Daten zum Langzeitverlauf der hier untersuchten Patienten vor.

Aufgrund der Tatsache, dass die Transplantation bei Blutgruppeninkompatibilität gegen

eine Antikörperbarriere erfolgt, besteht formal ein erhöhtes Risiko für das Auftreten

einer antikörpervermittelten Abstoßung. Bis dato publizierte Daten zeigen jedoch, dass

die Patienten - trotz Beendigung der Antikörperelimination zum Zeitpunkt der Trans-

plantation und des konsekutiven Anstiegs der Blutgruppenantikörpertiter im Verlauf -

kein erhöhtes Risiko für antikörpervermittelte Abstoßungen aufweisen. Obgleich die

46

Gründe hierfür nicht geklärt sind, geht man allgemein von einer Immuntoleranz bzw.

Akkommodation aus. Obwohl entsprechende Fremdantigene auf den Endothelien

exprimiert werden und Antikörper im Blut zirkulieren, kommt es nicht zu einer antikör-

pervermittelten Abstoßung.60 Der Begriff der Akkommodation steht im Zusammenhang

mit dem immunhistologischen Phänomen der C4d-Positivität peritubulärer Kapillaren

(Nachweis eines Komplementspaltprodukt), das man regelhaft in Biopsien AB0-

inkompatibel transplantierter Patienten antrifft.

In dieser Studie ließ sich nur eine einzige akute, antikörpervermittelte Abstoßung bei

einem AB0k-Patienten beobachten, die bereits am siebten postoperativen Tag auffiel.

In diesem Fall konnte im HLA-Labor ein hochtitriger, donorspezifischer HLA-Antikörper

nachgewiesen werden. Bioptisch zeigten sich neben dem für eine antikörpervermittelte

Abstoßung typischen Befund einer peritubulären Kapillaritis mit immunhistochemi-

schem Nachweis von Komplement (C4d) zudem Hinweise für eine schwere interstitiell-

zelluläre und vaskuläre Abstoßung (BANFF IIB-Abstoßung). Neben der Anhebung der

Basisimmunsuppression und einer Steroidstoßtherapie erhielt dieser Patient zusätzlich

ATG und wurde mit Plasmapheresen sowie Rituximab behandelt, worunter sich die

Transplantatfunktion wieder normalisierte. Der immunhistologische Nachweis einer

C4d-Positivität peritubulärer Kapillaren kann bei AB0i-Patienten nicht unmittelbar als

Hinweis für eine mögliche antikörpervermittelte Abstoßung herangezogen werden. In

größeren Studien zeigte sich, dass gerade bei AB0i-Patienten 25 bis 80% aller Trans-

plantatbiopsien eine C4d-Positivität der peritubulären Kapillaren aufweisen, ohne dass

sich klinische oder laborchemische Hinweise (z.B. Kreatininanstieg, Nachweis donor-

spezifischer Ak) auf eine humorale Abstoßung ergeben.48,61 Auch bei AB0k-Patienten

lässt sich, wenngleich auch in deutlich geringerer Häufigkeit (2 bis 26%), eine C4d-

Positivität peritubulärer Kapillaren in Transplantatbiopsien nachweisen.48

Da die Konditionierung mit einem B-Zell depletierenden Antikörper im Rahmen der

AB0i-LNTx-Vorbereitung zu einer verminderten Antikörperproduktion beim Empfänger

führt, lag die Vermutung nahe, dass hiermit auch das Auftreten donorspezifischer

Antikörper post transplantationem günstig beeinflusst wird, insbesondere im direkten

Vergleich zu nicht vorbehandelten Patienten. Ishida et al. konnten dementsprechend

zeigen, dass nach AB0i-LNTx ein solches de-novo Auftreten donorspezifischer HLA-

Antikörper vermindert war und weniger Abstoßungen auftraten.61 Auch im hier betrach-

teten, verhältnismäßig kleinen Patientenkollektiv zeigten sich bei den AB0i-Patienten

innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation signifikant weniger bioptisch gesi-

cherte Abstoßungen. Da sich die Nachsorge dieser Patienten identisch zu der von

AB0k-Patienten gestaltet (gleiche Basisimmunsuppression bzw. Zielspiegel und Nach-

sorgeintervalle), darf in diesem Zusammenhang ein positiver Effekt der Konditionierung

mittels Rituximab und den Immunadsorptionsverfahren vor Transplantation vermutet

47

werden. Aufgrund des kurzen Beobachtungszeitraums kann im Rahmen dieser Arbeit

jedoch keine gesicherte Aussage darüber getroffen werden, inwiefern die Gabe von

Rituximab in dem hier untersuchten Patientenkollektiv das de-novo Auftreten von HLA-

Antikörpern im Verlauf beeinflusst.

Welcher Blutgruppen-Antikörperzieltiter vor einer AB0i-LNTx erreicht werden sollte,

bevor die Transplantation durchgeführt werden kann, ist nach wie vor ungeklärt. Natur-

gemäß findet sich hier eine große Schwankungsbreite, bezüglich der Ausgangstiter für

IgG gegen die entsprechende Blutgruppe. In unserem Patientenkollektiv zeigte sich

etwa eine Streubreite von 1:2 bis zu 1:2048. Daten anderer Transplantationszentren

belegen, dass auch Patienten mit sehr hohem Ausgangstiter gefahrlos und erfolgreich

mittels Immunadsorption auf die Transplantation vorbereitet werden können.62 Law-

rence et al. befürworteten beispielsweise einen oberen Grenzwert des Ausgangstiters

(1:256), bei welchem ein AB0i-Protokoll noch umgesetzt werden kann, ohne dass mit

schweren Komplikationen oder gar Transplantatverlust zu rechnen ist.63 Aufgrund

zahlreicher Studien dürfte dieser Zieltiter international jedoch nicht mehr akzeptiert

sein. Eine südkoreanische Studie analysierte retrospektiv AB0i-Patienten mit hohen

(≥1:512) und niedrigen (≤1:256) Ausgangstitern.64 In der Gruppe mit höheren Titern

war es erwartungsgemäß schwieriger, den Ziel-Titer (hier 1:16) zu erreichen. Postope-

rativ zeigte sich bei den Patienten zudem häufiger ein Antikörper-Rebound und die

Rate akuter Abstoßungen und Infektionen war in dieser Studie tendenziell höher, die

Transplantatfunktion schlechter. Eine Studie nach japanischem Protokoll (präoperativ

Ziel-IgG-Titer von ≤1:16) zeigte, dass die Höhe der präoperativen anti-A/B IgG-Titer mit

dem Langzeitergebnis, d.h. einer guten Transplantatfunktion, korreliert.65 Wenige Jahre

später veröffentlichte die gleiche Gruppe Ergebnisse, die darlegten, dass sich hohe

präoperative Titer (>1:128) aber nicht per se auf das Gesamtüberleben auswirken,

wenn die Immunsuppression mit MMF und Tacrolimus erfolgt.66 Nachdem die zuletzt

genannten Medikamente zum Standard der Basisimmunsuppression bei AB0i-LNTx

auch am hiesigen Transplantationszentrum gehören, unterstreichen diese Ergebnisse,

dass auch bei hohem Ausgangstiter unter entsprechender Konditionierung gefahrlos

und mit guter Langzeitprognose transplantiert werden kann.

Auch die hier vorliegenden Daten belegen, dass bei hohem Ausgangstiter tendenziell

mehr Immunadsorptionsverfahren bzw. Plasmapheresen vor Transplantation durchge-

führt werden müssen, um den definierten Zieltiter zu erreichen (Tab. 9). Die verwende-

ten Glycosorb®-Säulen führen zu einer raschen Absenkung der Blutgruppenantikörper

während einer Behandlung, das Ausmaß des Rebound ist jedoch von Patient zu Pati-

ent durchaus variabel und bestimmt die Dauer der Anwendung. Unabhängig vom

gewählten Aphereseverfahren (selektive bzw. unselektive Immunadsorption oder

Plasmapherese) ist eine exakte Vorhersage der Absenkung der Antikörper während

48

einer laufenden Behandlung bzw. der Antikörper-Rebound im behandlungsfreien Inter-

vall nicht möglich, so dass die Antikörpertiter entsprechend engmaschig überwacht

werden müssen, um den Zeitplan der Transplantation nicht zu gefährden. Orientieren-

de Grenztiter müssen unter Vorbehalt der verwendeten Testverfahren zur Titerbestim-

mung zwischen einzelnen Zentren verglichen werden und sind nicht unbedingt

Ausdruck einer unterschiedlichen Immunisierung der Patienten.

Die Vorbereitung auf eine AB0i-LNTx erfordert somit in der Planung und Durchführung

eine erheblich größere Flexibilität sowohl von den behandelnden Ärzten als auch den

Transplantatempfängern. An dieser Stelle kann auch festgehalten werden, dass durch

den logistischen Aufwand deutliche Mehrkosten gegenüber einer blutgruppenkompa-

tiblen Lebendnierentransplantation entstehen. Diese liegen in den USA bei circa

38.000 $, in Europa in der Größenordnung von etwa 32.000 €.51,67,68 Der finanzielle

Mehraufwand entspricht jedoch in etwa den jährlichen Sachkosten für die Hämodialy-

sebehandlung eines Patienten, so dass die AB0i-LNTx mittelfristig als deutlich kosten-

effektiver gegenüber einer dauerhaften Dialysebehandlung angesehen werden kann.

Die sehr gute Effizienz der Glycosorb®-Säulen bei AB0i-LNTx wird auch von Valli et al.

belegt, da binnen einer Behandlung die Antikörpertiter um bis zu 34% fielen.69 Die

Autoren beobachteten jedoch auch eine signifikante Reduktion antibakterieller Antikör-

per, z.B. gegen Pneumokokken und Haemophilus influenzae, während Antikörper

gegen andere Erreger, wie Tetanus und Diphterie hingegen unverändert blieben.

Wenn solche, für die Infektabwehr nützlichen Antikörper, mittels Immunadsorption

ebenfalls eliminiert werden, muss gerade in der Kombination mit einem B-Zell-

depletierenden Antikörper im Rahmen der Konditionierung ein erhöhtes Infektionsrisiko

postuliert werden. Insbesondere der B-Zell-depletierende Effekt von Rituximab kann

drei bis zwölf Monate, in Einzelfällen auch deutlich länger anhalten.70 Das Risiko für

opportunistische Infektionen nach AB0i-LNTx wird in der Literatur kontrovers diskutiert,

so dass hierzu bis dato keine verlässlichen Daten vorliegen. Einige Autoren berichten

indes über ein gehäuftes Auftreten viraler und bakterieller Infekte nach AB0i-LNTx.71-73

So beschreiben Habicht et al. vermehrte Polyomavirus-Nephropathien nach AB0i-

Transplantation (AB0i: 25% versus AB0k: 8.5%).71 Da sich die dortigen Subgruppen

nicht in der Basisimmunsuppression oder im Auftreten von Rejektionen unterschieden,

wird von den Autoren ein erhöhtes Risiko einer Polyomavirus-Reaktivierung aufgrund

der intensivierten Immunsuppression mit B-Zell-Depletion postuliert. Auch im Erlanger

Kollektiv trat ein Fall einer schweren Polyomavirus-Nephropathie nach AB0-

inkompatibler Transplantation auf, der mit einer dramatischen Funktionsabnahme des

Transplantats einherging. Jedoch ergab sich insgesamt kein Hinweis auf eine erhöhte

Infektionsrate in der AB0i-Gruppe.

49

Kamar et al. wiesen ein erhöhtes Auftreten von Pilzinfektionen nach Rituximabgabe bis

hin zu infektbedingten Todesfällen nach.72 Allerdings wurden diese Patienten im

Schnitt mit vier Gaben Rituximab zu je 375 mg/m2 Körperoberfläche behandelt. Eine

japanische Studie konnte zeigen, dass - verglichen mit einer Rituximabdosis von 500

mg/m2 Körperoberfläche - die Gabe von 200 mg/m2 ausreichend ist, um denselben

immunsupprimierenden Effekt zu erzielen und Patienten erfolgreich zu transplantie-

ren.74 Die am hiesigen Zentrum verwendete Einmaldosis von 375 mg/m2 Körperober-

fläche orientiert sich an publizierten Daten aus Europa.51,52 Daten von Opelz et al., die

im Rahmen der CTS-Studie erhoben wurden, belegen eine leicht erhöhte Infektnei-

gung innerhalb des ersten Jahres nach AB0i-LNTx. In multivariaten Analysen fand sich

jedoch kein statistischer Zusammenhang mit der Gabe von Rituximab.56

Habicht et al. beobachteten unter Verwendung desselben Protokolls (einschließlich

IVIG-Gabe) ferner eine erhöhte Rate an chirurgischen postoperativen Komplikatio-

nen71, was sich jedoch in dieser Studie nicht nachweisen lies, wiederrum unter der

Einschränkung durch eine geringe Fallzahl und kurze Nachbeobachtung. Als mögliche

chirurgische Komplikationen wurden von Wilpert et al. das verstärkte Auftreten posto-

perativer Lymphozelen und eine erhöhte Blutungsneigung bei AB0i-LNTx

beschrieben.52

Die Vergleichbarkeit der Komplikationsraten in Verbindung mit einem guten Transplan-

tationsergebnis ist ein Grund, warum die AB0-inkompatible Lebendnierentransplantati-

on weltweit zunehmend praktiziert wird. Allein am Transplantationszentrum Erlangen-

Nürnberg hat sich der Anteil dieser Transplantationen binnen weniger Jahre nahezu

verdreifacht. Bundesweit wurden bis 2014 rund 900 AB0i-LNTx durchgeführt.75

Zusammenfassend bietet die Etablierung der AB0-inkompatiblen Lebendnierentrans-

plantation in der Transplantationsmedizin vielen betroffenen Patienten die Möglichkeit,

eine längerfristige Dialysepflicht und Wartezeit auf eine postmortale Organspende zu

umgehen und sich einer Lebendnierentransplantation zu unterziehen. Gerade in Zei-

ten, in denen verstärkt kritisch über die Organspende diskutiert wird und die Spende-

bereitschaft in der Bevölkerung spürbar nachlässt, ist die AB0-inkompatible

Lebendnierentransplantation für viele Patienten eine sinnvolle Option und Alternative.

Auch wenn bis dato noch nicht genügend valide Langzeitdaten vorliegen, ergeben sich

aus heutiger medizinischer Sicht keine Bedenken zur Durchführung dieser Form der

Transplantation, insbesondere wenn man die Daten mit denen einer blutgruppenkom-

patiblen Lebendnierentransplantation vergleicht. Inwieweit sich das Verfahren weiter

durchsetzen wird, bleibt abzuwarten.

50

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54

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55

Abkürzungsverzeichnis

AB0i Blutgruppeninkompatibilität

AB0k Blutgruppenkompatibilität

Ak Antikörper

BG Blutgruppe

BKV Humanes Polyoma Virus 1

BMI Body Mass Index

CMV Cytomegalievirus

CTS Collaborative Transplant Study

DGF Delayed Graft Function, verzögerte Primärfunktion

DSO Deutsche Stiftung Organtransplantation

ESP European Senior Program

HLA Humanes Leukozytenantigen

IA Immunadsorption

LNTx Lebendnierentransplantation

MMF Mycophenolat-Mofetil

NTx Nierentransplantation

PA Protein-A-Säule

PP Plasmapherese

PRA Panel Reactive Antibodies

UNOS United Network for Organ Sharing

56

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1 Datenerhebung Organempfänger .............................................................. 19

Tabelle 2 Datenerhebung Organspender .................................................................. 19

Tabelle 3 BANFF-Klassifikation, modifiziert nach 48 und 49 ........................................ 22

Tabelle 4 Basisparameter der Organempfänger ....................................................... 24

Tabelle 5 Ausgangslaborwerte der Organempfänger ................................................ 25

Tabelle 6 Basisparameter und Laborwerte der Organspender .................................. 27

Tabelle 7 Transplantationsrelevante Daten der Organempfänger ............................. 28

Tabelle 8 Komplikationen der Organempfänger (Häufigkeiten) ................................. 29

Tabelle 9 Spezifische Parameter der blutruppeninkompatiblen Organempfänger .... 30

Tabelle 10 Infekt-Komplikationen der Organempfänger (Häufigkeiten) ....................... 31

Tabelle 11 Protokollbiopsien nach 3 Monaten ............................................................. 32

Tabelle 12 Protokollbiopsie nach 12 Monaten ............................................................. 33

Tabelle 13 Rejektionen im 1. Jahr nach Transplantation (Häufigkeiten) ..................... 34

Tabelle 14 eGFR im Subgruppenvergleich .................................................................. 37

Tabelle 15 Kurzzeit- und Langzeit-Transplantatüberleben, Literaturvergleich AB0i und AB0k ........................................................................................................... 43

57

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1 Grunderkrankung der Organempfänger ................................................ 26

Abbildung 2 Auftreten von Rejektionen im ersten Jahr nach Transplantation ........... 35

Abbildung 3 Subgruppenvergleich des 1-Jahres-Kreatininverlaufs ........................... 36

Abbildung 4 Kreatininverlauf der AB0-inkompatiblen Empfänger ............................. 38

Abbildung 5 Kreatininverlauf der AB0-kompatiblen Empfänger ................................ 38

Abbildung 6 Transplantatfunktion (Kreatininverlauf) und BPAR (biopsy proven acute rejektion) ohne Borderline ..................................................................... 40

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Danksagung

Ein besonderer Dank gilt meinem Betreuer Herrn PD Dr. med. Johannes Jacobi für die

tatkräftige Unterstützung im Rahmen der Erstellung dieser Dissertation.

Bei Herrn Prof. Dr. med. Kai-Uwe Eckardt möchte ich mich für die Möglichkeit zur

Durchführung dieser Arbeit an seiner Klinik, sowie die kritische Durchsicht des Manu-

skripts bedanken.

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Lebenslauf

Der Lebenslauf wird aus datenschutzrechtlichen Gründen nicht in der elektronischen

Fassung veröffentlicht.

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