ADHS und Affektive

Störungen ADHD E DISTURBI AFFETTIVI

Heinz Grunze

Bozen, 6.12.2016

Potentielle Interessenkonflikte

In den letzten 3 Jahren erhielt ich Forschungsunterstützung

oder Honorare für Beratung oder Vorträge von folgenden

Firmen oder Institutionen:

NIHR/MRC UK

BMS, Böhringer Ingelheim, Desitin, Gedeon Richter,

Janssen-Cilag, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Servier

Weder ich noch ein Familienmitglied besitzt Aktien/Anteile

einer pharmazeutischen oder medizintechnischen Firma,

oder könnte anderweitig von einer Umsatzsteigerung einer

solchen Firma profitieren

Im Rahmen dieser Präsentation werden u.U. Medikamente erwähnt, die in der abgehandelten Indikation nicht oder nicht in der angegebenen Dosierung in Deutschland zugelassen sind

Komorbidität ist die Regel- nicht die Ausnahme

ADHD : Veränderte präfrontale Struktur und Funktion

Hirnareale mit gleichgerichteten

Volumenveränderungen bei BD und

ADHD:

Anteriores Cingulum

Ventrolateraler präfrontaler

Kortex

dorsolateraler präfrontaler Kortex

orbitofrontaler Kortex.

Hirnareale mit unterschiedlichen

Volumenveränderungen bei BD und

ADHD:

Amygdala (↑ in ADHD als MDD)

Basalganglien (↓ in ADHD als

BD)

Corpus callosum (↓ in ADHD als

BD)

15.12.2016 4Arnsten et al, 2009,.Bond et al,2012

Neurotransmission: Parallelen zwischen ADHD und

Affektstörungen

Veränderungen (Defizite)

der dopaminergen und

noradrenergen

Transmission sind in BD

und ADHD ähnlicher Natur1

Spiegel der 5HT–

Metaboliten im CSF sind

bei ADHD + BD niedriger

als bei BD2

15.12.2016 51. Bond et al, 2012 2. Ryden et al 2009

Genetik: Familiäre Aggregation von BD und ADHD

Schwedisches Register, Daten von 54723 BD Patienten (3,8 % mit komorbider ADHD vs. 0,2 % in der

Bevölkerung, RR 21,8); 10 gematchte Kontrollen pro Patient

15.12.2016 6

ADHD = attention-deficit hyperactivity disorder; ASD = autism spectrum disorders; CI = confidence interval; NA = not applicable;

RR = relative risk.

Psychiatric

disorderFull sibling Maternal half-sibling Paternal half-sibling

Adopted non-biological

sibling

RR 95% CI RR 95% CI RR 95% CI RR 95% CI

Schizophrenia 2.8 2.5–3.0 1.3 0.9–1.9 1.6 1.2–2.1 0.8 0.2–3.3

Depression 2.1 2.0–2.2 1.5 1.3–1.7 1.2 1.0–1.3 1.2 0.8–1.9

Anxiety

disorders1.8 1.7–1.8 1.3 1.2–1.5 1.2 1.1–1.3 1.1 0.7–1.6

ADHD 2.4 2.1–2.7 1.5 1.3–1.9 1.2 1.0–1.4 1.5 0.7–2.8

Drug abuse 1.7 1.6–1.8 1.3 1.1–1.5 1.2 1.0–1.3 1.5 0.9–2.4

Personality

disorders2.2 2.1–2.4 1.5 1.3–1.8 1.2 1.0–1.4 1.1 0.6–1.8

ASD 2.6 2.3–3.0 1.6 1.2–2.1 1.2 1.0–1.6 1.5 0.6–4.0

Song et al, 2015

Genetik: Familiäre Aggregation von BD und ADHD

Schwedisches Register, Daten von 60655 ADHD Patienten (4,9 % mit komorbider BD vs. 0,2 % in der

Bevölkerung, RR 24); 10 gematchte Kontrollen pro Patient

15.12.2016 7

Risk for bipolar disorder and schizophrenia in relatives to probands with ADHD and controls matched on birth year and

gender

Larsson et al, 2013

Bipolar disorder in relatives Schizophrenia in relatives

Probands

N (%)

Controls

N (%)

OR

(95% CI)

Probands

N (%)

Controls

N (%)

OR

(95% CI)

First-degree

relatives

Parents 986 (0.95) 4835 (0.51) 1.84 (1.72–1.97) 366 (0.35) 1503 (0.16) 2.22 (1.99–2.47)

Offspring 52 (0.28) 187 (0.12) 2.54 (1.92–3.35) 15 (0.08) 75 (0.05) 1.89 (1.13–3.15)

Full siblings 319 (0.52) 1212 (0.23) 2.22 (1.98–2.50) 142 (0.23) 676 (0.13) 1.71 (1.44–2.04)

Second-degree

relatives

Maternal half-

siblings88 (0.44) 135 (0.32) 1.26 (1.01–1.58) 33 (0.17) 54 (0.13) 1.11 (0.78–1.58)

Paternal half-

siblings84 (0.38) 132 (0.29) 1.34 (1.06–1.71) 44 (0.20) 73 (0.16) 1.06 (0.79–1.43)

Symptomspektrum bei 107 Erwachsenen mit ADHD1

15.12.2016 81.Wilens et al, 2009 2. Faraone et al, 2006

Komorbidität affektive Störungen- ADHD

Epidemiologie

Combined Type

N= 66

(62% of the

sample)

Inattentive Type

Only

N=33

(31% of the

sample)

Hyperactive Type

Only

N=8

(7 % of the

sample)

Overall

Significance

P-value

Combined vs.

Innatentive

Mood Disorders N (%) N(%) N(%) df = 2

Major Depression

(Severe)28 (62) 4 (29) 3 (43) 0.060 0.03

Dysthymia 18 (27) 5 (15) 0 (0) 0.144 0.18

Bipolar (combined

I & II)15 (23) 2 (6) 3 (15) 0.031 0.04

Psychosis 10 (15) 0 (0) 2 (25) 0.017 0.01

Selektierte Stichprobe (Überweisung an Specialist centre), n=107, ♂= 49%, 18-55 Jahre

(m= 37±10.4

Lebenszeit - Komorbidität

15.12.2016 9Wilens et al, 2009

Komorbiditäten Juveniler BD

15.12.2016 10Joshi et al, 2009

Rates of Psychiatric Comorbidity in Bipolar Youth Stratified by Age at Onset of BPD

Komorbidität Bipolare Störung- ADHD

Epidemiologie

22% jugendlicher ADHD Patienten erfüllen symptomatische Kriterien einer

BD1

National Comorbidity Survey Replication Epidemiological study (US): 19,4 %

mit ADHD im Erwachsenenalter erfüllten diagnostische BD Kriterien vs. 3,1 %

in der Gesamtbevölkerung 2

Umgekehrt: 21,3% erwachsener Bipolar I-Patienten hatten ein

Hyperaktivitätsyndrom als Kind 3

STEP-BD (919 Patienten,≥ 15 Jahre): 9.5% der Patienten hatten eine

Lebenszeit-Komorbidität mit ADHD, und 5.9% erfüllten aktuell die

diagnostischen Kriterien der ADHD4

Unklar ob ADHD als Kind einen Risikofaktor für BD als Erwachsener darstellt

Pro: Biedermann et al 1996

Contra: Mannuzza et al 1998, Weiss et al 1985.

15.12.2016 111. Biederman et al, 1996 2. Kessler et al, 2006 3. Winokur et al, 1993 4. Nierenberg et al, 2005

Häufigkeit von BD mit ADHD Komorbidität

15.12.2016 12

Study

Diagnostic instrument for

ADHD Sample

Sample

size Diagnosis Age

Reported rate of

adult ADHD

Bipolar disorder

McIntyre et al, 2010 Mini International

Neuropsychiatric

Interview–Plus

Consecutive patients

enrolled in a naturalistic

study in Canada and the

United States

N = 176 BD I, BD II ≥18 17.6%

Bernardi et al, 2010 Clinical interview using

DSM-IV criteria + Wender

Utah Rating Scale

Consecutive euthymic

outpatients from Italy

N = 100 BD I, BD II 18 to 30 10.0%

Rydén et al, 2009 Adult ADHD Self-Report

Scale, Brown ADD Scale

Euthymic outpatients from

Sweden

N = 159 BD I, BD II, BD

NOS

≥18 16.4%

Sentissi et al,

2008

Adult ADHD Self-Report

Scale

Euthymic outpatients from

France

N = 73 BD I, BD II ≤60 30.1%

Tamam et al,

2008

Clinical interview using

DSM-IV criteria

+ Current Symptoms Scale

Consecutive euthymic

outpatients from Turkey

N = 159 BD I, BD II, BD

NOS

18 to 65 16.3%

Kessler et al,

2006

Adult ADHD Clinical

Diagnostic Scale v. 1.2

Representative community

survey in the United States

N = 3199

(4.4% of

total sample

had BD)

BD I, BD II, BD

NOS

18 to 44 21.2%

Tamam et al,

2006

Clinical interview using

DSM-IV criteria

Consecutive euthymic

outpatients from Turkey

N = 44 BDI 19 to 58 15.9%

Nierenberg et al,

2005

Mini International

Neuropsychiatric

Interview

Consecutive US patients

enrolled in the Systematic

Treatment Enhancement

Program for Bipolar Disorder

N = 919 BD I, BD II, BD

NOS

≥15 9.5%

Bond et al, 2012

Häufigkeit von MDD mit ADHD Komorbidität

15.12.2016 13Bond et al, 2012

Study

Diagnostic instrument

for ADHD Sample

Sample

size Diagnosis Age

Reported rate

of adult ADHD

Major depressive disorder

McIntyre et al,

2010

Mini International

Neuropsychiatric

Interview–Plus

Consecutive patients

enrolled in a naturalistic

study in Canada and the

United States

N = 203 MDD ≥18 5.4%

Kessler et al,

2006

Adult ADHD Clinical

Diagnostic Scale v. 1.2

Representative

community survey in the

United States

N = 3199

(16.2% of

total sample

had MDD)

MDD 18 to 44 9.4%

Alpert et al, 1996 14-item self-rating

ADHD questionnaire;

companion module for

ADHD from the

childhood version

of the Schedule for

Affective Disorders and

Schizophrenia

Consecutive depressed

patients enrolled in a

depression research

program in the United

States

N = 116 MDD 18 to 65 12.1%

ADHD häufiger Komorbid mit BD als MDD

Untersucht wurden die ersten 399 Patienten des International Mood Disorders

Collaborative Project (IMDCP)

5,4% MDD Patienten und 17,6% BD Patienten erfüllen DSM IV-Lebenszeit-

Diagnosekriterien für ADHD (P < .001)

Kein signifikanter Geschlechterunterschied, kein Unterschied zwischen BD I

und BD II

Ausprägung der ADHD Symptome schwerer bei BD als bei MDD

15.12.2016 14McIntyre et al 2010

Measure of ADHD

Severity

Major Depressive

Disorder (N = 203),

Mean (SD)

Bipolar Disordera (N

= 176), Mean (SD)t Test P Value

ASRS total score

(adult)33.73 (12.72) 38.46 (12.97) −3.070 .002

WURS total score

(childhood)28.43 (19.83) 43.48 (12.13) −6.223 < .001

ADHD = attention-deficit /hyperactivity disorder, ASRS = Adult ADHD Self-Report Scale, WURS = Wender Utah Rating Scale

Symptomatik: Vergleich zwischen ADHD und ADHD+

BD

N= 27 ADHD,24 ADHD+BD (18-59 J), 88% BD-II

ADHD +BD: Mehr DSM-IV ADHD Symptome (14.8 ± 2.9 und 11.4 ± 4.0; t = −3.4, p < .01), mehr

Aufmerksamkeitsdefizit-Symptome (8.1 ± 1.4 und 6.8 ± 2.1; t = −2.5, p < .02; trend), niedrigeren GAF score(47

± 5.9 und 52 ± 7.4, t = 2.6, p < .02; trend), und mehr Psychiatrische Komorbiditäten (3.7 ± 2.5 und 2.0 ± 1.9; t =

−2.9, p < .01).

15.12.2016 15Wilens et al, 2003

The current (past month) symptoms of DSM-IV attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) endorsed by

adults with and without comorbid bipolar disorder (BPD). (A) reports the inattentive symptoms and (B) the

hyperactivity/impulsivity symptoms. *denotes p < .01

Negativer Einfluss von ADHD auf den Verlauf von BD

15.12.2016 16

Finding Studies supporting finding Studies not supporting

finding

Bipolar disorder

Earlier age of onset McIntyre et al, 2010,Bernardi et al,

2010, Rydén et al, 2009,Tamam et al,

2008, Nierenberg et al, 2005

Tamam et al, 2006,

Sentissi et al, 2008

More depressive episodes Bernardi et al, 2010, Rydén et al, 2009,

Tamam et al, 2008, Tamam et al, 2006,

Nierenberg et al, 2005

McIntyre et al, 2010

More hypomanic/manic episodes Rydén et al, 2009,Tamam et al, 2008

McIntyre et al, 2010

Bernardi et al, 2010,

Tamam et al, 2006

More suicide attempts Rydén et al, 2009, Nierenberg et al,

2005

Tamam et al, 2008

More frequent anxiety disorder

comorbidity

McIntyre et al, 2010 Tamam et al, 2008

Nierenberg et al, 2005

More frequent substance abuse

comorbidity

McIntyre et al, 2010, Tamam et al,

2008, Nierenberg et al, 2005

Sentissi et al, 2008,

Bernardi et al, 2010

More frequent antisocial personality

disorder comorbidity or history of violence

McIntyre et al, 2010, Rydén et al, 2009,

Nierenberg et al, 2005

Poor response to mood stabilizersa Masi et al, 2010, Masi et al, 2004, State

et al, 2004, Strober 1998

Kafantaris et al, 2003

Poor psychosocial functioning McIntyre et al, 2010, Sentissi et al,

2008 Nierenberg et al, 2005

Bond et al, 2012

Negativer ? Einfluss von ADHD auf den Verlauf von MDD

15.12.2016 17Bond et al, 2012

Finding Studies supporting finding Studies not supporting finding

Major depressive disorder

Earlier age of onset McIntyre et al, 2010 Alpert et al, 1996

More depressive episodes Alpert et al, 1996

Greater anxiety disorder comorbidity McIntyre et al, 2010 Alpert et al, 1996

Greater substance abuse comorbidity McIntyre et al, 2010 Alpert et al, 1996

Greater antisocial personality disorder comorbidity

or history of violence

McIntyre et al, 2010

Kognitive Störungen: Gemeinsames Merkmal von BD

und ADHD ?

Kognitive Defizite bei schweren affektiven

Störungen, insb. bipolaren Störungen, sind gut

charakterisiert:

Konzentrationsstörungen,

Aufmerksamkeitsstörungen,

Informationsverarbeitungsstörungen,

Beeinträchtigungen der exekutiven Funktionen

und des Gedächtnisses1

Kognitive Beeinträchtigungen bei ADHD stellen sich

ähnlich dar2,3,4

15.12.2016 181.Dittmann et al 2008; 2 Biederman et al 1997 3. Brown 2006 4.Hervey et al, 2004

Kognition: Vergleich zwischen BD und ADHD

N= 15 euthyme BD I, 16 ADHD (18-65 J)

Testung von estimated premorbid IQ,attention, verbal memory and non-verbal memory, executive function

Beide Gruppen unterschieden sich von Kontrollen bez. der Wiedererkennung bei verbalen und non-verbalen

Gedächtnisaufgaben, sowie bei Testung der exekutive Funktion mit starker Arbeitsgedächtnis-Beanspruchung

15.12.2016 19Torralva et al, 2011

Performance (Mean ± S.D.) on the letters and

numbers test. Both ADHD and BD differed

significantly from control

Mean ± S.E.M. number of words recalled on each trial (1 through 5) during the

acquisition phase of the RAVLT.

Einfluss von ADHD auf psychosoziale

Funktionsfähigkeit bei bipolaren Patienten

Stichprobe von 73

prospektiv

untersuchten BP I und

II Patienten

ADHD Self-Report

Scale (ASRS) als

screen, Scid Diagnose

30 % mit komorbider

ADHD, 22% komorbid

mit SUD

Komorbides ADHD

hatte einen

signifikanten Einfluss

auf Lebensqualität

15.12.2016 20Sentissi et al, 2008

Predictive

variables

Total SAS-SR SF-36 vitality SF-36 social functioning

F1,66 P F1,66 P F1,66 P

BPI vs.

BPII0.98 0.33 4.4 0.043 3.8 0.06

ADHD 9.7 0.003 10.6 0.002 8.8 0.004

Substance

abuse0.23 0.63 0.03 0.86 1.2 0.28

Age of

onset5.4 0.021 4.6 0.04 3.3 0.08

Age 2.7 0.10 0.9 0.36 0.7 0.43

Social Adjustment Scale Self-Report (SAS-SR) Short Form 36 Health Survey questionnaire

(SF-36)

Multiple regression analysis in BP patients

Einfluss von ADHD auf psychosoziale

Funktionsfähigkeit bei bipolaren Patienten

SFBN Stichprobe von

469 prospektiv

untersuchten

Patienten

70,8 % US; 29, 2%

Europa; 84 % BP I

13,6 % mit

komorbider ADHD

Mixed Effects

Modelling (MEM)

Analyse des

longitudinalen GAF

scores: 12556

Messpunkte von 469

Patienten (m= 26.8

(2-87) )

15.12.2016 21

Effect Size

(Δ)

SE df t p

Sample mean 65.64 3.75 12100 17.53 < .001

AxD -2.90 1.28 437 -2.27 .024*

ADHD 1.70 3.82 437 0.44 .66

SUD 0.05 1.30 437 0.04 .97

AxD + ADHD -4.99 4.46 437 -1.12 .27

AxD + SUD -1.92 1.98 437 -0.97 .33

ADHD + SUD 2.83 5.68 437 0.50 .62

Mixed effects model results for comorbid mental health disorders (* p < .05,

significant predictor of GAF score

Bennet-Henman et al, submitted

Medikamentöse Therapie- was wir (nicht) wissen

Jugendliche mit BD + ADHD

sprechen für die Behandlung der

Manie schlechter auf LI und VPA

an1,2,3

ADHD Symptome sprechen bei

BD+ADHD auf mood stabilizer nicht

an, aber auf ADHD-spezifische

Medikation, und persistieren während

Euthymie4,5,6,7

Es gibt wenige Studien zur

Behandlung von ADHD-Symptomen

bei BD, aber keine positive Evidenz

zur optimalen Behandlung der BD bei

komorbider ADHD

15.12.2016 221.Strober et al, 1998 2.State et al, 2004 3.Masi et al 2004 4. Scheffer et al 2005, 5.Findling et al, 2007, 6. Tramontina

et al, 2009 7. Chang et al 2009 8. Consoli et al, 2007

RRs of individual trials and the combined analysis for

response to pharmacotherapy in youths with BD,

according to ADHD comorbidity; Medications: LI,VPA,

CBZ, RIS+LI, RIS+VPA; ADHD +: BD with ADHD, ADHD-:

BD without ADHD 8

Strength of evidence for the treatment of ADHD in

adults with BD+ADHD- CANMAT Guidelines 2012

Level of evidence Treatment Source of data/sample(s)

1 Methylphenidate BD+ADHD(P)

2 Mixed amphetamine

salts

BD+ADHD(P)

3 Bupropion

Atomoxetine

BD+ADHD(A)

ADHD(A)

BD+ADHD(P)

4 CBT

Modafinil

Venlafaxine

Desipramine

Nortriptyline

Lisdexamfetamine

ADHD(A)

ADHD(A)

ADHD(A)

ADHD(A)

ADHD(A)

ADHD(A)

15.12.2016 23Bond et al, 2012

Levels of Evidence:

1 = ≥2 placebo-controlled trials or

meta-analysis;

2 = 1 RCT with placebo arm or

active comparator;

3 = prospective open-label trial

with n ≥ 10.

4 = Medication assessed only in

noncomorbid ADHD; anecdotal

data or expert opinion

BD+ADHD(A) = based on studies in adult

samples with BD+ADHD; BD+ADHD(P) =

based on studies in pediatric samples with

BD+ADHD; ADHD(A) = based on studies in

adults with ADHD only.

Bupropion SR bei BD+ADHD Offene, prospektive Untersuchung über 6

Wochen

N=36 , 19-57 J (M=34 ± 11), 27♂

91 % combined ADHD subtype , 9 %

inattentive subtype

10% BD-I, 90% BD-II; 11% zusätzliche

Medikation (MS, AP)

Keine ADHD- Medikation

Ambulante Patienten, nicht in einer

akuten Episode, aber mit

subsyndromalen Symptomen

Aufdosierung von Bupropion SR bis zu

400mg/d, mittlere Dosis 370 mg/d

AE: 1 Pat entwickelte Hypomanie

15.12.2016 24

At end point, there were statistically significant

differences in (A) ADHD Symptom Checklist scores:

55% reduction in scores (p < .001); (B) Young Mania

Rating Scale: 58% reduction in scores (p < .001);

(C) Hamilton Depression Scale: 57% reduction in

scores (p < .001); and (D) Hamilton Anxiety Scale:

60% reduction in scores (p < .001). LOCF analysis

Wilens et al 2003

Strength of evidence for the treatment of ADHD in

adults with MDD+ADHD- CANMAT Guidelines 2012

15.12.2016 25Bond et al, 2012

Levels of Evidence:

1 = ≥2 placebo-controlled

trials or meta-analysis;

2 = 1 RCT with placebo arm

or active comparator;

3 = prospective open-label

trial with n ≥ 10.

4 = anecdotal data or expert

opinion

MDD+ADHD(A) = based on studies in

adult samples with MDD+ADHD;

MDD+ADHD(P) = based on studies in

pediatric samples with MDD+ADHD;

ADHD(A) = based on studies in adults

with ADHD only.

LETreatment Source of data/sample(s)

1 None —

2 Atomoxetine MDD+ADHD(P)

3 Bupropion

SSRIs

SSRIs + stimulants

MDD+ADHD(P), ADHD(A)

MDD+ADHD(P)(1negative,1positive)

ADHD(A) (negative)

MDD+ADHD(A),MDD+ADHD(P),

ADHD(A)

4 CBT

Modafinil

Venlafaxine

Desipramine

Nortriptyline

Lisdexamfetamine

ADHD(A)

ADHD(A)

MDD+ADHD(A),ADHD(A)

ADHD(A)

ADHD(A)

ADHD(A)

CANMAT-Behandlungsempfehlungen 2012

Lines of treatment

Treatment recommendation

First line Bupropion

Second line Mixed amphetamine salts, b,c

methylphenidate, b,c modafinil, CBT

Third line Atomoxetine, venlafaxine, nortriptyline,

desipramine, lisdexamfetamine

15.12.2016 26Bond et al, 2012

Lines of treatment

Treatment recommendation

First line Bupropion, antidepressant + long-

acting stimulant, antidepressant +

CBT

Second line Desipramine, nortriptyline, venlafaxine

Third line Antidepressant + short-acting stimulant,

antidepressant + atomoxetine,

antidepressant+ lisdexamfetamine

Treatment recommendations for the management of

ADHD in adults with MDD+ADHDTreatment recommendations for the management of

ADHD in adults with BD+ADHDa

a In individuals with BD I, ADHD pharmacotherapy should be

prescribed in conjunction with optimal doses of mood stabilizers

and/or SGAs, due to the risk of mood destabilization. The potential

for mood destabilization in BD II is less clear. Although many patients

with BD II will need ongoing treatment for mood symptoms, ADHD

may sometimes be the first treatment priority, and monotherapy with

antidepressants may be considered in carefully selected patients.

b Stimulants may sometimes be considered first-line treatments in

carefully selected patients thought to be at low risk of manic switch.

c Stimulants may be less effective when coprescribed with dopamine-

modifying agents such as SGAs.

Zusammenfassung

ADHD ist neben Angststörungen und SUD die häufigste

Komorbidität bei BD, tritt aber auch bei MDD gehäuft auf.

Genetische, neurobiologische und neuroanatomische Befunde

deuten darauf hin, dass BD+ADHD und MDD+ADHD Subtypen

von BD und MDD darstellen, die durch eine genetische

Veranlagung und überlappende Pathophysiologie

gekennzeichnet sind.

Komorbides ADHD verschlechtert Therapieansprechen und

Prognose in BD

Die Evidenz für eine optimale Behandlung ist bisher dürftig