Adipositas und Frauengesundheit – ein (ge-)wichtiges Problem?! Christoph Keck PAN-Institut für...
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Adipositas und Frauengesundheit – ein (ge-)wichtiges Problem?!
Christoph Keck
PAN-Institut für Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Köln
Agenda
• Adipositas als gesellschaftliches Phänomen
• Adipositas und Frauengesundheit
• Das Syndrom der Polyzystischen Ovarien
• Adipositas im IVF-Programm
Adipositas in der Kunst
• Venus von Willendorf– Ca. 25.000 J.
vor Christus
• Fruchtbarkeitssymbol• Symbol für Reichtum,
Gesundheit etc. etc.
Adipositas und Kunst….Toulouse-Lautrec:„Die dicke Marie“Peter Paul Rubens
Adipositas in der Kunst
„Museum Ludwig“, Köln
Niki de Saint PhalleNana Sante´ 1999
Adipositas ist „in“
Deutschland ist Europameister…
…vielleicht sogar bald Weltmeister ?!
Mortalität:
116 564 gesunde Frauen (1976)Alter: 30 – 55 Jahre
2 Jahre Follow up
ÜbergewichtÜbergewicht als unabhängiger Risikofaktor für 31%31% aller krankheitsbedinger Todesfälle verantwortlich
2 370 kardiale Todesfälle
5 223 tumorbedingte Todesfälle
2 689 andere Todesursachen
Hu FB, N Engl J Med 2004; 351:2694
Adipositas und Frauengesundheit
TNF-αLeptin
IL-6Fettgewebe
Adiponectin Resistin
Fettgewebe
Aromatase
Fettgewebe
5α-Reduktase 17-Hydroxylase
Adipokine
Enzyme
Fettgewebe als endokrines Organ
Aromatase
Androstendion
Östron
5α-Reduktase
Testosteron 5α-
Dihydrotestosteron
17-Hydroxylase
Androstendion
Testosteron
Übergewichtige Frauen haben:
Höhere Östrogenspiegel (Menopause!)
Höhere Androgenspiegel
Niedrigere SHBG-Spiegel
Gestörte Hypothalamus-Hypophyse-Ovar-Achse
Fettgewebe als endokrines Organ
Adipositas als Risikofaktor
Mammakarzinom
Häufigste Krebserkrankung der Frau (26% aller Krebserkrankungen)
Das mittlere Lebenszeitrisiko einer Frau (berechnet bis zum
75. Lebensjahr) liegt zwischen 9%-10% Prozent
ca. 55 000 Neuerkrankungen /Jahr
die häufigste Todesursache für Frauen zwischen
35 und 55 Jahren
Adipositas als Risikofaktor
Mammakarzinom - Risikofaktoren
Relatives Risiko RR
• Frühe Menarche 1,2 – 1,5
• Späte Menopause 1,5 – 2,0
• Nulliparität / späte Erstparität 1,3 – 2,2
• positive Familienanamnese 1,4 – 13,6
• Mastopathie 4,0 – 4,4
• Adipositas 1,3 – 1,5
• Hormonersatztherapie (>5J) 1,5
Adipositas als Risikofaktor
Mammakarzinom:
• Chronische Östrogenexposition durch Aromatisierung,
auch in der Menopause
• Erhöhte Insulinspiegel - IGF1 bei Insulinresistenz können
Tumorzellproliferation begünstigen
Adipositas als Risikofaktor
Mammakarzinom und Adiponektin:
Fehlender Schutz durch reduzierten Adiponektinspiegel
bei Übergewicht?
- Adiponektin scheint die Proliferation der Tumorzellen zu hemmen (Arditi et al. 2007)
- Expression von AdipoR1 / AdipoR2 sowohl im Brustepithel
als auch in Tumorzellen / -zelllinien (Takahata et al. 2007)
- Frauen mit niedrigem Adiponektinspiegel haben deutlich höheres
Risiko für Mammakarzinom OR 3,63 (Miyoshi et al. 2003)
Adipositas als Risikofaktor
Mammakarzinom und Leptin:
Spielt Leptin in der Pathogenese und bei Progression der
Erkrankung eine Rolle?
- Leptinspiegel können Aromatasexpression verstärken und
korrelieren mit Aromataseaktivität (Geisler et al. 2007)
- Leptin bewirkt Proliferation der Tumorzelllinien (Ray et al. 2007)
- Leptin und Leptinrezeptor (Ob-R) werden in Tumorzellen exprimiert
- Ob-R Expression korreliert mit Östrogenrezeptorexpression und
mit Tumorgröße (Jarde et al. 2008)
Adipositas als Risikofaktor
Endometriumkarzinom:
vierthäufigste Krebserkrankung der Frau (5,5%)
11 000 Neuerkrankungen /Jahr
Risikofaktoren:
• Adipositas
• Diabetes mellitus / Insulinresistenz
• Frühe Menarche / Späte Menopause
• Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS)
Adipositas als Risikofaktor
Relatives Risiko für Karzinominzidenz
BMI
22,5 – 24,9 25 – 27,4 27,5 – 29,5 ≥30
Endometrium 1,00 1,21 1,42 2,73
Ösophagus (Adeno) 1,00 1,28 1,57 2,54
Pankreas 1,00 1,02 1,20 1,37
Brust (postmeno) 1,00 1,10 1,21 1,29
Million Women Study (1,2 Millionen Frauen in UK, 50-64LJ,
zw. 1996–2001, follow up 5,4 Jahre für Tumorinzidenz)
Reeves et al, BMJ 2007
Adipositas als Risikofaktor
Endometriumkarzinom:
• Endometriumproliferation durch chronische
Östrogenexposition, auch in der Menopause
• Fehlende Endometriumtransformation durch Progesteron
Adipositas als Risikofaktor
Endometriumkarzinom und Leptin:
• Höhere Leptinspiegel bei Patientinnen mit
Endometriumhyperplasie/-karzinom vs. Kontrolle
(16 737 pg/ml vs. 9 048 pg/ml) (Cymbaluk et al. 2008)
• Leptin bewirkt Proliferation der Tumorzelllinien (Sharma et al. 2006)
Leptin, wikipedia
Adipositas als Risikofaktor
Endometriumkarzinom und Adiponektin:
• Karzinomrisiko assoziiert mit niedrigem Adiponektinspiegel (Dal Maso et
al. 2004, Cust et al. 2007)
• Adiponektinrezeptoren AdipoR1/2 werden im
Endometrium exprimiert (Takemura et al. 2006)
Adiponektin, wikipedia
1921 Achard und Thiers:
“diabete des femmes à barbe”
1935 Stein und Leventhal:
“Amenorrhoe, Hirsutismus und Adipositas”
Adipositas als Symptom
Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS):
• heterogene Erkrankung
• Rotterdam 2003 ESHRE/ASRM:
Hyperandrogenämie, Anovulation, polyzystische Ovarien (2 von 3)
Eine der häufigsten hormonellen Störungen der Frau
Betrifft ca. 5-10% der Frauen im gebärfähigen Alter
bis zu 1 Million Frauen in Deutschland?
Adipositas als Symptom - PCOS
Klinische Symptome
• Oligo-/amenorrhoe 26 - 66%
• Sterilität 29 - 73%
• Hirsutismus 48 - 64%
• Akne 24 – 27%
• Adipositas 35 – 50%
• Asymptomatisch 20 – 25% Franks S., 1995; Balen
A.,2001; Meirow D., 2001
Adipositas als Symptom - PCOS
Insulinresistenz / Hyperinsulinämie bei PCOS:
Prävalenz der gestörten Glukosetoleranz 31 - 35%
Prävalenz des Typ 2 Diabetes mellitus 7,5 – 10%
(note: zu erwartende Prävalenz für Typ 2 Diabetes mell. für Gesunde
in gleicher Altersgruppe 0,7%) (Ehrmann et al., 1999; Legro et al.,
2005)
OGTT mit Insulinmessung / HOMA Index bei
PCOS Frauen dringend empfohlen!
Adipositas als Symptom - PCOS
Positive Korrelation zwischen Insulinresistenz und
Hyperandrogenämie
Insulin:
- stimuliert Testosteronproduktion in Thekazellen
- stimuliert LH-Sekretion
- hemmt SHBG–Produktion in der Leber
niedriger Adiponektinspiegel korreliert mit
Insulinresistenz und Hyperinsulinämie (Weyer et al., 2001, Cnop et al, 2003)
Adipositas als Symptom - PCOS
“Maturation arrest” der Antralfollikel beim PCOS
normalnormal
PCOSPCOSEinflußfaktoren: Einflußfaktoren: -AndrogeneAndrogene-LHLH-InsulinInsulin-IGF-1 IGF-1
• Gewichtsabnahme/Life-style-Modifikation
• Insulinsensitizer
– Metformin / Glitazone
• Ovarielle Stimulation
– Clomifen
– low-dose FSH
Induktion der Follikelreifung bei PCOS
Gewichtsreduktion
Die Reduktion des Körpergewichts von ca. 5% des Die Reduktion des Körpergewichts von ca. 5% des Ausgangsgewichtes verringert die Ausgangsgewichtes verringert die
-InsulinspiegelInsulinspiegel-Ovarielle AndrogenproduktionOvarielle Androgenproduktion-Freies TestosteronFreies Testosteron
und erhöht die: und erhöht die: - SHGB- und IGFBP-1 Serumspiegel- SHGB- und IGFBP-1 Serumspiegel
Franks et al, 1990,Kiddy et al, 1992Franks et al, 1990,Kiddy et al, 1992
Ovulationsrate, SS-Rate bei Gewichtsreduktion
(Clark et al., Human Reprod, 1995)
month
-4-2
-8-6
100
12
0
50
-10-12
0
321 7 84 5 6 9Month
PR
Ov
ula
tio
nW
eig
ht
los
s
• Hoeger et al., 2004:Hoeger et al., 2004: Adipöse Frauen mit PCOS (BMI = 39.7 ± 7.1)Adipöse Frauen mit PCOS (BMI = 39.7 ± 7.1)
Life style Veränderung ± 1500 mg Metformin Life style Veränderung ± 1500 mg Metformin versus Plazeboversus Plazebo
Frauen mit Gewichtsverlust: 9–fach höhere Frauen mit Gewichtsverlust: 9–fach höhere Ovulations-ChanceOvulations-ChanceFrauen mit Gewichtsverlust + Metformin: 16-Frauen mit Gewichtsverlust + Metformin: 16-fach höhere Ovulations-Chancefach höhere Ovulations-Chance
Gewichtsreduktion / Life style
IVF und Adipositas
Behandlungsrisiken bei Adipositas
•Erschwertes Ultraschall-Monitoring
•Komplikationen bei der Eizellentnahme
•Erschwerter Embryotransfer
•Erhöhtes thrombo-embolisches Risiko
IVF und Adipositas
Fedorcsák et al, Hum Reprod 2004,19:2523
012345678
<18 18-25 25-30 >30
No. of cancelledcycles (%)
IVF und Adipositas
0
4
8
12
16
20
24
<18 18-25 25-30 >30
Early pregnancyloss (%)
Live birth rate (%)
Fedorcsák et al, Hum Reprod 2004,19:2523
Adipositas und Abort-Risiko
Zusammenfassung
• Etwa 25-30% der Frauen leiden unter Adipositas
• Das Fettgewebe ist ein „endokrines Organ“
• Zu den Langzeitrisiken der Adipositas gehören– Herz-Kreislauf-Erkrankungen– Malignomerkrankungen
Zusammenfassung
• Adipositas hat einen negativen Einfluß auf die Fortpflanzungsfunktion– Störung der Ovarialfunktion– Höhere Abortrate– Schlechteres „outcome“ im IVF-Programm– Schwangerschaftskomplikationen
• Der Frauenarzt hat die Aufgabe, seine Patientinnen auf diese Zusammenhänge hinzuweisen und entsprechende Maßnahmen einzuleiten…