Adwerwerwerwere q2we4234233 IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe 4.-5....

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IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe

4.-5. Nov. 2011 Halis

Gülden Halis

Behandlung der Endometriose - neue Gestagene -



4.-5. Nov. 2011 Halis

Epidemiologie weltweit …

• 1 von 10 Frauen leidet an Endometriose während ihrer reproduktiven Phase Rogers et al., Reprod Sci 2009;16:335–346.

• 1,761,687,000 Frauen weltweit zwischen 15 und 49 JahrenWorld Bank. Population Projection Tables by Country and Group, 2010.

• Die meisten von diesen sind noch nicht diagnostiziert und behandelt!• Adamson et al., J Endometriosis 2010;2:3–6.

176 million Frauen in ihren “besten Jahren” an Endometriose

erkrankt



4.-5. Nov. 2011 Halis

viele Patientinnen !

chronische Erkrankung ohne kausale Therapie

Individualisiertes Therapiemanagement

umfassende Therapie-Algorithmen

Langzeit-Therapie über Jahre

~ 8 million women

Epidemiologie in Deutschland …



4.-5. Nov. 2011 Halis

Behandlungziele - abhängig von der Patientin -

Linderung von Schmerz und anderer Symptome

Reduktion der Läsionen

Erhalt / Wiederherstellung der Fertilität

Vermeidung eines Rezidivs

Verbesserung der Lebensqualität



4.-5. Nov. 2011 Halis

‘Endometriosis should be viewed as a

• chronic disease that requires a life-long management plan

• goal of maximising the use of medical treatment &

• avoiding repeated surgical procedures’

Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2008.

Behandlungziele - abhängig von der Patientin -



4.-5. Nov. 2011 Halis

Behandlungs-Optionen

1. Chirurgisch

2. Medikamentös

A) NSAID

B) Gestagene Levonorgestrel-IUD – off-label

C) OC (zyklisch und nonstop) – off-label

D) GnRH-agonist

3. Kinderwunsch-Behandlung

4. Komplementäre Behandlung (TCM)



4.-5. Nov. 2011 Halis

Gestagene ...

empfohlen und gewinnen an Popularität

effektiv

weniger Nebenwirkungen

Vercellini et al. Hum Reprod. 2003

Fokus: Effektivität und Tolerabilität

Langzeit-Behandlungen



4.-5. Nov. 2011 Halis

Dienogest 2 mg ...

Tolerabilität

Sicherheit

Effektivität

Therapiekosten

Eine neue Option in der Behandlung der Endometriose…?


4.-5. Nov. 2011 Halis9

Zulassungsstudien für Dienogest 2mg

Main efficacy end-points

Comparator/ Blinding

Treatment Publication

Lesion reduction: rAFS score

Open 1, 2, 4 mg/day24 weeks

Köhler et al. (2010)

Pain relief:VAS

Placebo/double-blind

2 mg/day12 weeks

Strowitzki et al. (2010)

Pain relief:VAS

Leuprolide acetate/open

2 mg/day24 weeks

Strowitzki et al. (2010)

Pain relief:VAS

Open 2 mg/day53 weeks+ 6 month treatment-freefollow up

Petraglia et al. (2011)(submitted)


4.-5. Nov. 2011 Halis10

Dienogest 2 mg - Schmerzreduktion

Petraglia F et al. Submitted 2011; Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010

Weeks of treatment

VA

S (

mm

)*

Weeks of treatment

Dienogest 2 mg (n=102)

Placebo (n=96)

Total population (prior-dienogest 2 mg and prior-placebo groups combined)

VA

S (

mm

)*

0 4 8 12

10

20

0

30

40

50

60

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

10

20

0

30

40

50

60

* mean ± SEMEAPP, endometriosis-associated pelvic pain, VAS, visual analogue scale.

*P<0.0001

*


4.-5. Nov. 2011 Halis11

Schmerzreduktion Dienogest 2 mg so effektiv wie Leuporelin-Acetat

Strowitzki T et al. Hum Reprod. 2010. VAS, visual analogue scale.

0 8 12 2416 204

10

20

50

70

30

60

40

Dienogest 2 mg

Leuprolide acetate

0

VA

S (

mm

)m

ean

± S

EM

Weeks of treatment


4.-5. Nov. 2011 Halis12

Effekt von Dienogest 2mg auf Dysmenorrhoe und prämenstrueller Schmerz

Weeks of treatment Weeks of treatment

0 6 12 24

Dysmenorrhoe Prämenstrueller Schmerz

25

50

75

100A B

0

25

50

75

100

00 6 12 24

Wom

en r

epo

rtin

g sy

mpt

oms

(%)

Wom

en r

epo

rtin

g sy

mpt

oms

(%)

Dienogest 4 mg

Dienogest 2 mg

Dienogest 4 mg

Dienogest 2 mg

Köhler G et al. Int J Gynaecol Obstet. 2010.


4.-5. Nov. 2011 Halis13

Köhler G et al. Int J Gynaecol Obstet. 2010.

Weeks of treatment Weeks of treatment

Dienogest 4 mg

0 6 12 24

Wom

en (

%)

rep

ortin

g sy

mpt

oms

Wom

en (

%)

rep

ortin

g sy

mpt

oms

0 6 12 240

25

50

75

100

0

25

50

75

100

Dienogest 2 mg

Dyspareunie Diffuser Unterbauchschmerz

Dienogest 4 mg

Dienogest 2 mg

Effekt von Dienogest 2 mg auf Dyspareunie und diffuser Unterbauchschmerz


4.-5. Nov. 2011 Halis14

Reduktion der Endometriose-Läsionen

Köhler G et al. Int J Gynaecol Obstet. 2010. * mean ± SEM. rAFS, revised American Fertility Society.

Week 0

mea

n rA

FS

sco

re*

Dienogest 4 mgDienogest 2 mg15

10

5

0Week 24

*

*

P≤0.0003


4.-5. Nov. 2011 Halis15

Sicherheit und Tolerabilität des Dienogest 2 mg

Sicherheit and Tolerabilität: Endpunkte im klinischen Entwicklungs-Programm beinhalteten:

Hypoestrogene Effekte, inkl. Hitzewalungen und Effekte auf die Knochendichte

Metabolische Effekte

Gewicht

Blutungsstörungen


4.-5. Nov. 2011 Halis16

Blutungsstörungen

Kopfschmerzen,

Brustspannen,

Stimmungsschwankungen

Relevanteste Unerwünschte Wirkungen


4.-5. Nov. 2011 Halis18

Strowitzki T et al. Hum Reprod. 2010.

% c

hang

e in

bon

e m

iner

al

dens

ity (

mea

n ±

SE

M)

Weeks of treatment-5

-4

-6

-3

-2

1

2

-1

0

0

24

*P=0.0003

Dienogest 2 mgLeuprolide acetate

24Weeks

KnochendichteDienogest 2 mg versus Leuporelinacetat


4.-5. Nov. 2011 Halis19

Dienogest 2 mg – Lipidstoffwechsel

Parameter(normal reference range)

Dienogest 2 mg Placebo

Baseline Study end Baseline Study end

Triglycerides; mmol/L(0.8–1.94)

0.96 0.51 1.11 0.68 0.99 0.73 1.08 0.86

Total cholesterol; mmol/L(4.14–6.73)

4.79 0.95 4.87 1.03 4.94 1.12 4.95 1.11

HDL-C; mmol/L(1.09–2.28)

1.48 0.31 1.48 0.34 1.55 0.38 1.55 0.33

LDL-C; mmol/L(1.97–5.65)

2.89 0.73 2.93 0.77 2.95 0.75 2.95 0.76

Mean (± SD) lipid concentrations at baseline and after 12 weeks of dienogest 2 mg or placebo treatment.SD, standard deviation; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010.


4.-5. Nov. 2011 Halis20

Dienogest 2 mg - Körpergewicht

Gepoolte Analyse des Körpergewichts Daten aus klinschem Entwicklungsprogramm

1. Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;2. Strowitzki T et al. Hum Reprod. 2010; 3. Petraglia F et al. Submitted 2011.

Placebo Dienogest 2 mgLeuprolide acetate

Cha

nge

from

bas

elin

e in

kg

(mea

n±S

D)

Weeks of treatment

-3-2

-4

01

-1

34

2

56

Week 12 Week 24 Week 52


4.-5. Nov. 2011 Halis21

Cum

ula

tive

nu

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r of

bl

eedi

ng/s

pott

ing

day

s pe

r 3-

mon

th

peri

od

Months

5

10

0

20

25

15

30

1-3 4-6 7-9 10-12

Dienogest 2 mg

Dienogest 2 mg - Blutungsstörung

Petraglia F et al. Submitted 2011.


4.-5. Nov. 2011 Halis22

Distributions of women with each menstrual bleeding pattern during dienogest 2 mg treatment**Numbers add up to more than 100% because each patient could fall into more than one category.

Bleeding and spotting

Treatment period*Month 1‒3

(n=290)

Treatment period* Month 9‒12

(n=149)

Amenorrhea 2% 28%

Infrequent 27% 24%

Irregular 35% 22%

Frequent 13% 3%

Prolonged 38% 4%

Normal (none of the above) 20% 23%

1. Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;2. Strowitzki T et al. Hum Reprod. 2010;

3. Seitz C et al. Fertil Steril. 2009.

Niedrige drop-out-Raten trotz Blutungsstörung

Pooled analysis of bleeding pattern data from dienogest 2 mg clinical study programme

Dienogest 2 mg - Blutungsstörung


4.-5. Nov. 2011 Halis23

Dienogest 2mg - Zusammenfassung (1)

Effektiv in der Therapie bei

Dysmenorrhoe

Premenstruellen Schmerzen

Dyspareunie

Diffusen Unterbauchschmerzen

HierbeiSchmerz-Reduktion auch bei Langzeit-Therapie

Signifikant dem Placebo überlegen

Equivalent zu GnRH-agonist

Verbesserung der Lebensqualität


4.-5. Nov. 2011 Halis

Häufigste unerwünschte Wirkungen

Blutungsstörungen (50% in ersten 6 Monaten)

Kopfschmerzen (9.0%)

Brustspannen (5.4%)

Stimmungsschwankungen (5.1%)

Jedoch:Niedrige dropout-Raten

Nebenwirkungsprofil akzeptabel bei deutlicher Symptomverbesserung

Dienogest 2mg - Zusammenfassung (2)


4.-5. Nov. 2011 Halis

www.fertilitaet.de

Dr. Gülden Halis

Zertifiziertes Stufe II – Endometriosezentrum

KinderwunschEndometrioseEndokrinologie

Danke


4.-5. Nov. 2011 Halis27

Endpunkte in der Prüfung der Effektivität im klinischen Entwicklungsprogramm

Reduktion von Schmerz und anderen Symptomen

Visuelle Analog-Skala

Biberoglu - Behrman Score

Reduktion der Endometriose-Läsionen

Revised American Fertility Society/American Society for Reproductive Medicine score


4.-5. Nov. 2011 Halis28

Visuelle Analog-Skala

Unterbauchschmerzen

Schmerz der Patientinnen vor Therapie bei 60mm

0 mm 100 mm

Vernichtender Schmerz

Keine Schmerzen

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