Partizipative Entscheidungsfindung in

Forschungund Klinik

Anforderungen, Konzepte undbest practice

Tanja Krones UniSpital Zürich

Ich werde ärztliche Verordnungen treffen zum Nutzen der Kranken nach meiner Fähigkeit und meinem Urteil, hüten aber werde ich mich davor, sie zum Schaden und in unrechter Weise anzuwenden.

Ärztliche Fürsorge (Paternalismus)und Selbstbestimmung

Salus aegroti suprema lex

Indikation ↔ PatientenwilleVoluntas aegroti suprema lex

Beantwortung der Frage: Was ist Aufklärung?

Immanuel Kant, 1784

AUFKLÄRUNG ist der Ausgang des Menschen aus seiner selbstverschuldeten Unmündigkeit. Unmündigkeit ist das Unvermögen, sich seines Verstandes ohne Leitung eines anderen zu bedienen. Selbstverschuldet ist diese Unmündigkeit, wenn die Ursache derselben nicht am Mangel des Verstandes, sondern der Entschließung und des Mutes liegt, sich seiner ohne Leitung eines andern zu bedienen. Sapere aude! Habe Mut, dich deines eigenen Verstandes zu bedienen! ist also der Wahlspruch der Aufklärung.

Lehrbuch der Evidenzbasierten Medizin

Vorwort, Günter Jonitz 2006

Evidenzbasierte Medizin ist der Ausgang des Arztes aus seiner selbstverschuldeten Unmündigkeit. Unmündigkeit ist das Unvermögen, sich seines Verstandes ohne Leitung eines anderen zu bedienen. Selbstverschuldet ist diese Unmündigkeit, wenn die Ursache derselben nicht am Mangel des Verstandes, sondern der Entschließung und des Mutes liegt, sich seiner ohne Leitung eines andern zu bedienen. Sapere aude! Habe Mut, dich deines eigenen Verstandes zu bedienen!

Beantwortung der Frage: Was ist

Aufklärung? Kant 1784 ff. Faulheit und Feigheit sind die Ursachen, warum ein so großer Teil der Menschen, nachdem sie die Natur längst von fremder Leitung freigesprochen, dennoch gerne zeitlebens unmündig bleiben; und warum es anderen so leicht wird, sich zu deren Vormündern aufzuwerfen. Es ist so bequem, unmündig zu sein. Habe ich ein Buch, das für mich Verstand hat, einen Seelsorger, der für mich Gewissen hat, einen Arzt, der für mich die Diät beurteilt usw., so brauche ich mich ja nicht selbst zu bemühen. Ich habe nicht nötig zu denken, wenn ich nur bezahlen kann; andere werden das verdrießliche Geschäft schon für mich übernehmen. Daß der bei weitem größte Teil der Menschen (darunter das ganze schöne Geschlecht) den Schritt zur Mündigkeit, außer dem daß er beschwerlich ist, auch für sehr gefährlich halte, dafür sorgen schon jene Vormünder, die die Oberaufsicht über sie gütigst auf sich genommen haben.

1950 Jahre n.Chr. (250 Jahre n.K.)

Erstmals juristische Festlegung einer informierten Zustimmung (Informed Consent) in ärztlich empfohlene medizinische Eingriffe

Informed Consent:einsichtige Einwilligung:

ETHISCH LEGALES MINIMUM• Vorraussetzungen• 1) Kompetenz zu verstehen• 2) Freiwilligkeit im Entscheiden• Informationselemente• 1) Aufklärung (materielle Informationen)• 2) Empfehlung eines Behandlungsplans• 3) Verstehen der Informationen• Entscheidungselemente• 1) Entscheidung für oder gegen einen Behandlungsplan • 2) Ermächtigung hinsichtlich des gewählten Planes

Aufklärung im Zeitalter der Evidenzbasierten Medizin

Ausgang des Menschen (Patienten, Arztes) aus seiner selbstverschuldeten

Unmündigkeit?

=

Marcumar: Evidenzen

• Seit mehr als 20 Jahren ist bereits bekannt, dass Patienten mit Vorhofflimmern ein fünffach erhöhtes Risiko haben, in den nächsten 5 Jahren einen Schlaganfall zu erleiden (Wolf PA et al. (1991): Atrial Fibrillation as an independent risk factor for stroke. The Framingham Study. Stroke, 22:983-988)

• Ebenfalls seit mehr als 20 Jahren ist bekannt, dass eine Antikoagulation (Blutverdünnung) mit Vitamin K Antagonisten (Marcumar=Phenprocoumon, Warfarin) das relative Risiko um mindestens 68% reduziert (The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators (1990). The effect of low dose warfarin on the risk of stroke in patients with non rheumatic atrial fibrillation. NEJM, 323:1505-1511)

Marcumar im wirklichen Leben

•Lediglich 15-44% der Patienten, bei denen Marcumar indiziert wäre (keine Kontraindikationen) nehmen heute Marcumar ein. •(Bungard et al. (2000): Why do Patients with Atrial Fibrillation not Receive Warfarin? Arch Intern Med, 160:41-46. )

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Lösung: Aufklärung von Kollegen?

Evidence based guidelines or collectively constructed „mindlines“?

• Clinicans rarely accessed and used explicit evidence from research or other sources directly, but relied on „mindlines“-collectively reinforced, internalized, tacid guidelines. These were informed by brief reading but mainly by their own and their colleagues‘ experience, their interaction with each other and with opinion leaders, patients, and pharmaceutical representatives…

• Gabbay/Le May, BMJ 2004 329

Ärzte: Eigene Heuristiken: `Marcumar wird von Ärzten und auch bestimmten Ärztegruppen (Amerika Kardiologen) weniger verschrieben, weil der Schaden, das akute Blutungsrisikos, insbesondere bei älteren Patienten höher eingeschätzt wird als der Benefit, in Zukunft Schlaganfälle zu vermeiden

Lösung: Aufklärung von Patienten?

• Patienten mit persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern und begleitenden vaskulären Risikofaktoren (Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Alter unter 75 Jahren) sollen oral antikoaguliert werden mit einer Ziel-INR von 2,0-3,0 (A)

• Bei Patienten im Alter über 75 Jahren sollte eine INR um 2,0 angestrebt werden (…). ).(Hart und Halperin (2001) empfehlen bei Patienten bis 75 Jahren eine Antikoagulation mit einer Ziel-INR von 2-3 und ab dem 75. Lebensjahr nur noch mit 2,0.)

• Bei Patienten ohne vaskuläre Risikofaktoren im Alter über 65 Jahren und Vorhofflimmern wird Acetylsalicylsäure (100-300 mg) empfohlen (B).

• ASS wird ebenfalls eingesetzt bei Patienten mit Kontraindikationen für orale Antikoagulanzien wie ausgeprägte zerebrale Mikroangiopathie, manifeste Demenz und erhöhte Sturzgefahr.

• Das individuelle Schlaganfallrisiko kann am besten mit dem CHADS 2 Score berechnet werden (Gage et al. 2001). Dieser hat allerdings noch nicht Eingang in die Stratifizierung bezüglich Antikoagulation oder Gabe von ASS gefunden (Fuster et al. 2006).

CHADS Score Klinischer Befund

Punkte

C Herzinsuffizienz (CHF)

1

H Hypertonie 1

A Alter > 75 1

D Diabetes Mellitus

1

S2

Vorrang. Stroke/TIA

2

Chads2 Risiko % 95% CI

0 1.9 1.2-3.0

1 2.8 2.0-3.8

2 4.0 3.1-5.1

3 5.9 4.6-7.3

4 8.5 6.3-11.1

5 12.5 8.2-17.5

6 18.2 10.5-27.4

Patient Herr S.

• 76 jähriger Patient• War in der neurologischen Klinik aufgrund der Abklärung einer Synkope, die Sie

als vasovagale Synkope gedeutet haben (nach Miktion aufgetreten); bei Eintritt kein Vorhofflimmern, jedoch während des Aufenthaltes zweimalig aufgetreten.

• Paroxysmales Vorhoffflimmern besteht seit circa ½ Jahr (bei Routine vom Hausarzt zufällig festgestellt)

• Geringfügige Hypertonie (RR systolisch im Mittel bei 150 mmHG/ diastolisch 95 mmHG vor Behandlung), behandelt vom Hausarzt mit Beta-Blockern seit circa 5 Jahren, darunter normale Blutdruckwerte;

• Arbeitet viel im Garten, hat sich vor 2 Jahren eine Oberschenkelhalsfraktur nach Sturz (vermutlich vasovagale Synkope) zugezogen.

• Lebt alleine seit dem Tod seiner Frau in einem kleinen Haus in einem Dorf in der Innerschweiz

• kommt mit dem Haushalt alleine noch sehr gut zurecht, fährt allerdings kein Auto mehr, sein Hausarzt ist 8 km entfernt im nächsten grösseren Dorf. Die Kinder und Enkel wohnen nicht im gleichen Dorf, aber im Umkreis von 50 km.

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Risks and Benefits of treatment for Atrial Fibrillation

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

Warfarin

Aspirin

No treatment

% per year

Stroke rate

Major bleeding

Risks and Benefits of treatment for Atrial Fibrillation

0 20 40 60 80 100 120

Warfarin

Aspirin

No treatment

Scale

% per year

Stroke rate

Major bleeding

100 people

Marcumar RRR 70%

Aspirin RRR 20%

Blutungsrisiko Marcumar stark abhängig von Einstellung und Lebensumständen

Blutungsrisiko bei Aspirin (keine KI Ulcus etc) konstant, etwas geringer als Marcumar alleine

2Vorrang. Stroke/TIA

S2

1Diabetes Mellitus

D

1Alter > 75A

1HypertonieH

1Herzinsuffizienz (CHF)

C

PunkteKlinischer Befund

10.5-27.418.26

8.2-17.512.55

6.3-11.18.54

4.6-7.35.93

3.1-5.14.02

2.0-3.82.81

1.2-3.01.90

95% CIRisiko %Chads2

Beantwortung der Frage: Was ist evidenzbasierte Medizin? David

Sackett (1996): „Der bewusste, explizite und abgewogene Gebrauch der aktuell besten Evidenz bei Behandlungsentscheidungen individueller Patienten.“

Nutzen ist wertbezogen. Ein summativ evaluierter Nutzen kann, muss aber nicht der einzige zentrale

Handlungsaspekt sein

Risiko für Schlaganfall: 13%

Risiko für Schlaganfall: 13%

RisikoaversivitätMenschen neigen im Durchschnitt zu einem Verhalten, bei dem sie für einen möglichen (v.a. langfristigen) Benefit eher wenig (v.a. akutes, bedrohliches) Risiko in Kauf nehmen

Cochrane Review Entscheidungshilfen (2009, O‘Connor et al.)

Nach Aufklärung durch evidenzbasierte Entscheidungshilfen neigen Patienten eher zu weniger OP‘s, mehr konservativem Vorgehen, eher zu effektnebenwirkungsärmeren statt effektstärkeren, nebenwirkungsreicheren Medikamenten

Aber….

Aerzte neigen dazu, ihren Patienten Behandlungen mit höheren Risiken zu empfehlen, als diese selbst (incl. Angehörige) eingehen.

Eingriff % risikoadj. Gesamt-bevölkerung

Tonsillektomie +46%Curettage +19%Cholezystektomie +84%Hämorrhoidektomie +83%Hysterektomie +58%Herniorrhaphie +53%Appendektomie -8%

Aus: Fortbildung Gesundheitsökonomie, epidemiologische Studie Tessin 1993

Soweit die Risiken lediglich den Akteur selbst betreffen, ist die Frage nach der Akzeptabilität der Risiken angesichts der Wahrscheinlichkeit des angestrebten Nutzens eine Frage der Klugheit. Soweit die Risiken darüber hinaus auch andere betreffen, ist die Frage nach der Akzeptabilität der Risiken zugleich auch eine Frage der Moral

(Birnbacher/Wagner 2003).

Optimale AufklärungShared Decision Making (SDM) • Art der Therapie• (Möglicher!) Nutzen in der individuellen

Situation: Absolutes Risiko ohne Therapie, absolute und relative Risikoreduktion mit Therapie

• Neue Risiken (Qualität und absolutes Risiko für Nebenwirkungen)

• Darstellung von Alternativen in derselben Weise

„Interventionen, die entwickelt werden, um Menschen zu helfen, persönliche und gut informierte Entscheidungen zu treffen, indem diese mindestens Informationen über alle Optionen und Ergebnisse enthalten, die für den Gesundheitszustand der jeweiligen Person relevant sind“ (O´Connor et al. 1999)

Entscheidungshilfen (Decision Aids)

www.ohri.ca/DecisionAid/

Bisherige Entwicklungen für deutschen, niederländischen & angloamerikanischen Kontext u.a.:

Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Herz-Kreislauf-Primärprävention, Aortenaneurysma, Steroidtherapie/Immuntherapie

bei MS, PEG- Anlage bei Demenz, Hormonersatztherapie, Bandscheibenoperationen, Menorrhagie, Screening PSA,BRCA1,

Kolonkarzinom

SDM und EBM

SDM Kommunikative Fertigkeiten

EBMz.B. Entscheidungs-hilfen

Risikokommu-nikation,

basierend auf Präferenzen

und der individuellen

Situation

EBPC

Evidence based patient choice

RCT, Man Son Hing et al. 1999, JAMA:

Patienten wählten mit Entscheidungshilfe noch weniger Marcumar, stattdessen mehr Aspirin, waren sicherer, die richtige Entscheidung getroffen zu haben

http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:Goethe_(Stieler_1828).jpg&filetimestamp=20051025024518

Forschung und Therapie-zwei verschiedene Konzepte und Ziele?!

Was sind die Ziele der Therapie? Was sind die Ziele der Forschung?

Context Extracts of Hypericum perforatum (St John’s wort) are widely used for the treatment of depression of varying severity. Their efficacy in major depressive disorder, however, has not been conclusively demonstrated.

Objective To test the efficacy and safety of a well-characterized H perforatum extract(LI-160) in major depressive disorder.Design and Setting Double-blind, randomized, placebo-controlled trial conducted in 12 academic and community

psychiatric research clinics in the United States.Participants Adult outpatients (n=340) recruited between December 1998 and June 2000 with major depression and a

baseline total score on the Hamilton Depression Scale (HAM-D) of at least 20.Interventions Patients were randomly assigned to receive H perforatum, placebo, or sertraline (as an active comparator)

for 8 weeks. Based on clinical response, the daily dose of H perforatum could range from 900 to 1500 mg and that of sertraline from 50 to 100 mg. Responders at week 8 could continue blinded treatment for another 18 weeks.

Main Outcome Measures Change in the HAM-D total score from baseline to 8 weeks; rates of full response, determined by the HAM-D and Clinical Global Impressions (CGI) scores.

Results On the 2 primary outcome measures, neither sertraline nor H perforatum was significantly different from placebo. The random regression parameter estimate for mean (SE) change in HAM-D total score from baseline to week 8 (with a greater decline indicating more improvement) was –9.20 (0.67) (95% confidence interval [CI], –10.51 to –7.89) for placebo vs –8.68 (0.68) (95% CI, –10.01 to –7.35) for H perforatum (P=.59) and –10.53 (0.72) (95% CI, –11.94 to –9.12) for sertraline (P=.18). Full response occurred in 31.9% of the placebo-treated patients vs 23.9% of the Hperforatum–treated patients (P=.21) and 24.8% of sertraline-treated patients (P=.26). Sertraline was better than placebo on the CGI improvement scale (P=.02), which was a secondary measure in this study. Adverse-effect profiles for H perforatum and sertraline differed relative to placebo.

Conclusion This study fails to support the efficacy of H perforatum in moderately severe major depression. The result may be due to low assay sensitivity of the trial, but the complete absence of trends suggestive of efficacy for H perforatum is noteworthy.

JAMA. 2002;287:1807-1814 www.jama.com

Was sind die Ziele der Therapie?

• Das erste Ziel der Therapie ist es, den Patienten gemäss seiner individuelle Situation mit einem individuellen therapeutischen Ziel (Schaden vermeiden, Nutzen) zu behandeln.

• Wir glauben dass unsere Massnahmen auf der best verfügbaren Evidenz basieren (bekannter Nutzen und Risiko diagnostischer und therapeutischer Massnahmen (nach Schätzung lediglich ca. 50%...)

• Alle Interventionen (sowohl diagnostisch als auch therapeutisch) sind an die individuelle Situation der Patienten angepasst und dienen ausschliesslich dem Patienten

Was sind die Ziele der Forschung?

• Das erste Ziel der Forschung ist die Gewinnung von wertvollem, generalisierbarem Wissen für zukünftige Patienten

• In so genannten „therapeutischen“ Versuchen (Phase (IIb-) III) möchten wir auch testen, ob das neue mittel einen Benefit für den Patienten hat- allerdings wissen wir dies nicht: Auch in Phase III Studien wird Evidenz generiert, der Versuch wird nicht primär durchgeführt um Patienten zu nutzen- wir tun primär alles mögliche um dem Patienten nicht zu schaden.

• Alle Interventionen in einem Versuch folgen einem geprüften Studienprotokoll welches wesentlich von drei Zielen geleitet ist: 1) bestmögliches Wissen zu generieren 2) Das möglichste zu tun, um den Patienten nicht zu schaden (Grosses Problem: Externe Validität !) und 3) die informierte Zustimmung des Patienten zu sichern.

• Zwangsläufig sind viele oder gar (fast) alle diagnostischen Interventionen und Patientenbesuche sind vorgeplant um die Generalisierbarkeit der Ergebnisse zu optimieren und die Sicherheit der Patienten bestmöglich herzustellen

(Einige) Forschungsskandale• 1900 Die „Neisser

Experimente“

• 1930 Der neuzeitliche „Lübecker Totentanz“

• Tuskegee-Study (1932-1972)

• 1933-1945 Nazi Versuche

• Willowbrook Hepatitis Study (1950)

• Jewish Chronic Disease Hospital Case (Cancer Study, Brooklyn N.Y., 1963)

Forschungsrisiken

• Medizinische Forschungsinterventionen setzen Studienteilnehmer Risiken aus, um zum Wohl zukünftiger Patienten Wissen zu gewinnen

36

• Freedman B. Equipoise and the Ethics of Clinical Research. N Engl J Med 1987;317:451-5.

“Klinische Equipoise”

• Zuweilen wird das Bestehen “klinischer Equipoise” bei Forschungsinterventionen mit möglichem direkten Nutzen gefordert– Es besteht aufrichtige Uneinigkeit unter

klinischen Experten hinsichtlich der bevorzugten Behandlung (Freedman 1987)

– Das Risiko-Nutzen Profil der Forschungs- intervention ist mindestens genauso gut wie das bestehender Behandlungen

38

Medical Doctors as clinicans and researchers- a role conflict?

Brody/Miller 2003

„Clinical equipoise, the cornerstone of the similarity position rules out placebo controlled trials whenever there is a proven effective treatment(..) However, IRB`s have routinely approved such placebo controlled trials“

„Clinical medicine is an activity designed to produce therapeutic benefits for individual patients. Clinical research is an activity to produce generalizable knowledge to inform the care of future patients.“

Pro Argumente für die “similarity position“

(u.a. Deklaration von Helsinki)• Es hat sich in verschiedenen Studien/Auswertungen

gezeigt, dass Patienten unabhängig von der Gabe der Medikamente Vorteile haben, wenn sie in Klinischen Studien behandelt werden (soziale Unterstützung, Ressourcen, Überwachung )

• Das neue Medikament KANN helfen-

• In verzweifelten Situationen erscheint „etwas zu tun“ besser als „nichts zu tun“

• Equpoise ist näher an der «Klinischen Denke»

Contra (u.a. Council of Europe)

• Ausrichtung von Studien nicht an der besten wissenschaftlichen Generalisierbarkeit

• FDA /EMEA z B verlangen Placebostudien

• Verwischen der grundlegenden Unterschiede der Ziele und ethischen Grundlagen von Forschung und Therapie

• Therapeutic misconception bei Patienten und Behandlungsteam

• Verschleiern möglicher Interessenskonflikte41

Ethischer Konflikt

42

Studienteilnehmer schützen

Forschungsprojekte durchführen

IndividuellesWohl

AllgemeinesWohl

Therapeutic misconception (zuerst Applebaum, Roth Lidz 1982)

• Tritt häufiger da auf, wo Ärzte sowohl Therapeuten als auch Forscher sind

• „Mistaken belief that the research, like the therapy (subjects) have received previously is designed and will be executed in a manner of direct benefit to them“

• „is affecting patients and physicians alike“• „e.g. speaking of „free place in a treatment

program“ while considering the opportunity to participate in a research protocol in the clinic.

Behandlungswunsch, Beziehungschemotherapie, Phase 1-2-

Studien, „Off Label“ und „Compassionate Use“:

• Begründete Hoffnung geben: Enttäuschte Hoffnung auf Heilung ist noch keine Hoffnungslosigkeit; Umwandlung in Hoffnung, als Gegenüber im letzten Lebensabschnitt ernst genommen und nicht allein gelassen zu werden. (Kappauf 2001: Aufklärung und Hoffnung-ein Widerspruch)

• Prinzip des „Nicht Schadens“ zentral vor Augen haben und dem Patienten mitteilen

• Wenn wir symptomatisch behandeln, machen wir „nicht nichts“

• Abteilungsintern schauen, wie Patienten, die nicht mehr spezifisch hämatologisch/onkologisch weiter behandelt werden, von ihren Vertrauensärzten dennoch weiter mit betreut werden können.

Oft schwierige Konstellation, bei der es sehr häufig darum geht, die Therapiezieländerung sensibel mitzuteilen und einen neuen symptomorientierten Behandlungsplan zu entwickeln, bei dem potentiell lebensverlängernde/lebensqualitätsverbessernde Medikamente in Studien/Off Label/“Compassionate Use“ eine Rolle spielen können, aber nicht müssen

Viele Studien zeigen, dass auch im Forschungskontext nicht optimal

aufgeklärt wirdDecision Aids für die Forschung??

• Formal legaler Fokus bes. bei industriegesponsorten Studien

• Desinformation durch Ueberinformation (z.B. Parkinson Studie IC Broschüre 50 (!) Seiten

• Therapeutic misconception

• Unrealistic optimism

• Unser „Framing“

"Weder die Wissenschaft noch die Ökonomie (noch die

Ethik TK) wird uns den Schmerz der Entscheidung

abnehmen. Das beste was wir hoffen können, ist es, den

Prozess zu verbessern, durch den wir Entscheidungen fällen."

Rudolf Klein