A¨K, 30.10.2013.ppt [Kompatibilitätsmodus] Clearance < 50 ml/min: 15 mg 1 x tgl. Kreatinin...
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Gerinnungstherapie bei Vorhofflimmern
Paul KyrleUniv. Klinik f. Innere Medizin I
AKH/Medizinische Universität Wien
www.thrombosezentrum.at
20.4.2013
Vorhofflimmern
• selten bei Personen < 50 Jahre• betrifft ~ 10% aller Personen > 80 Jahre• mittleres Alter: 72 Jahre• jeder 4. > 40 Jahre• erhöht das Insultrisiko auf das 5-fache• Ursache für 15% aller Insulte• Morbidität und Mortalität höher als bei Schlaganfällen
anderer Genese
CHA2DS2-VASc - Score
Vorhofflimmern - Risikofaktoren für Insult/systemische Embolie
ESC Guidelines, Eur Heart J 2012
CHA2DS2-VASc criteria Score
Congestive heart failure/left ventricular dysfunction 1
Hypertension 1
Age 75 yrs 2
Diabetes mellitus 1
Stroke/transient ischaemic attack/TE 2
Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease or aortic plaque)
1
Age 65–74 yrs 1
Sex category (i.e. female gender) 1
Total score
Patients stroke rate at 1 yr
follow-up (%)
0 6369 0.81 8203 2.02 12771 3.73 17371 5.94 13887 9.275 8942 15.36 4244 19.77 1420 21.58 285 22.49 46 23.6
Beeinflussung durch Medikamente oder Diät
Variable Dosis-/Wirkungsbeziehung
Enges therapeutisches Fenster
Nachteile der VKA am Beispiel des VHFL
Individuelle Dosierung Laborkontrollen
Schlechtere LebensqualitätSchlechte Akzeptanz
50% der Patientenwird nicht behandelt!
Wie viele Patienten werden behandelt?In
dizi
erte
r Ein
satz
von
War
farin
(%)
Gesamteinsatz= 55%
Alter (Jahre)
100
<55
80
60
40
20
055–64 65–74 75–84 85
44%
58% 61%57%
35%
Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927–34
Wie lange sind die Patienten im therapeutischen INR-Bereich?
0102030405060708090
100
Clinic (1) Trial (2) Self-management (3)
(1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3) Watzke (Thromb Res 2002)
65% 66% 70%
35% 34% 30%
Features of new anticoagulants
Rivaroxaban Dabigatran Apixaban
Brand name Xarelto Pradaxa Eliquis
Target Xa thrombin Xa
Molecular weight (D) 436 628 460
Prodrug No Yes
Bioavailability (%) >80 6 ~ 50
Time to peak (h) 3 2 3
Half life (h) 9 12-17 9-14
Renal excretion (%) 33 80 25
New oral anticoagulants
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
RE-LYConnolly
NEJM 2009
ROCKET-AFPatel
NEJM 2011
ARISTOTLEGranger
NEJM 2011
Patients, n 18 113 14 264 18 201
Substance
Dabigatran2 x 150 mg2 x 110 mg
Rivaroxaban1 x 20 mg
(1 x 15 mg)
Apixaban2 x 5 mg
(2 x 2.5 mg)
ControlWarfarinINR 2-3
WarfarinINR 2-3
WarfarinINR 2-3
Event rate%/yr
HR
Dabi 110 1.53 0.91
Dabi 150 1.11 0.66
W 1.69 1
Riva (PP/ITT) 1.7/2.2 0.79/0.88
W (PP/ITT) 2.1/2.4 1
Api 1.27 0.79
W 1.6 1
Stroke/systemic embolism
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
Event rate%/yr
HR
Dabi 110 1.34 1.11
Dabi 150 0.92 0.76
W 1.20 1
Riva 1.34 0.94
W 1.42 1
Api 0.97 0.92
W 1.05 1
Ischemic stroke
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
45
1214
0
10
20
30
40
50
D 2x110mg D 2x150mg Warfarin
Erei
gnis
se
RR 0.26 (95% CI: 0.14-0.49)
RR 0.31 (95% CI: 0.17-0.56)
* p<0.001 vs. Warfarin
**
-74%-69%
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern
Connolly, N Engl J Med 2009
Hämorrhagische Insulte
RR 0.40 (95% CI: 0.3–0.6)
RR 0.31 (95% CI: 0.2–0.5)
Cum
ulat
ive
haza
rd r
ates
WarfarinD 2x110 mgD 2x150 mg
Jahre
0.0
0.01
0.02
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
RRR60%
RRR69%
Intrakranielle Blutungen
Connolly, N Engl J Med 2009
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern
Event rate%/yr
HR
Dabi 110 0.12 0.31
Dabi 150 0.10 0.26
W 0.38 1
Riva 0.26 0.59
W 0.44 1
Api 0.24 0.51
W 0.47 1
Hemorrhagic stroke
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
Event rate%/yr
HR
Dabi 110 - -
Dabi 150 - -
W - -
Riva 0.04 0.23
W 0.19 1
Api 0.09 0.7
W 0.10 1
Non-CNS systemic embolism
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
Event rate%/yr
HR
Dabi 110 3.75 0.91
Dabi 150 3.64 0.85
W 4.13 1
Riva 2.95 0.85
W 3.53 1
Api 3.52 0.89W 3.94 1
Death of any cause
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
Event rate%/yr
HR
Dabi 110 2.71 0.8
Dabi 150 3.11 0.93
W 3.36 1
Riva 5.55 1.04
W 5.42 1
Api 2.13 0.69W 3.09 1
Major bleeding
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
Event rate%/yr
HR
Dabi 110 0.23 0.31
Dabi 150 0.30 0.40
W 0.74 1
Riva 0.77
W 1.18
Api 0.33 0.42W 0.80 1
Intracranial bleeding
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
Event rate%/yr
HR
Dabi 110 0.72 1.35
Dabi 150 0.74 1.38
W 0.53 1
Riva 0.91 0.81
W 1.12 1
Api 0.53 0.88
W 0.61 1
Myocardial infarction
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
Event rate%/yr
HR
Dabi 110 1.12 1.1
Dabi 150 1.51 1.5
W 1.02 1
Riva 3.15
W 2.16
Api 0.76 0.89
W 0.86 1
Gastrointestinal bleeding
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen
Nicht-valvuläres VHFL und
Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oderLinksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oderSymptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oderAlter > 75 Jahre oderAlter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie
Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie
Kongestiver Herzinsuffizienz Hypertonie Alter ab 75 Jahren Diabetes mellitus Schlaganfall oder TIA in der Anamnese
Xarelto: Zulassung bei Vorhofflimmern
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie
Kongestiver Herzinsuffizienz Hypertonie Alter ab 75 Jahren Diabetes mellitus Schlaganfall oder TIA in der Anamnese
Eliquis: Zulassung bei Vorhofflimmern
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
74-jähriger Mann Zuweisung: „Thrombinzeit > 90 Sekunden, Beg. und
Therapieempfehlung erbeten“
VHFL, St. p. SM-Implantation, St. p. Ablation CHA2DS2 Vasc = 1 (Alter > 65) Pradaxa 2 x 110 mg
Fallbericht
Kein Gerinnungsmonitoring
Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich?
VHFL – neue Antikoagulantien
57 jährige Frau Zuweisung: „paroxysmales VHFL, labile HTN, CHADS
Score 2, dzt. 15 mg Xarelto, Pradaxa von WGKK nicht bewilligt“
lt. Patientin RR manchmal etwas höher, keine Medikamente, CHA2DS2 VASc = 1 (weibl. Geschlecht)
Fallbericht
• 72 J, männl.• Z. n. mech. AKE• Einstellung mit VKA (Marcoumar) suboptimal• Umstellung auf Xarelto (20 mg tgl.)• Zuweisung: „häufig Nasenbluten“
Fallbericht
• 67 J, männl.• Z. n. Mitralklappenrekonstruktion, mech. AKE, red.
Linksventrikelfunktion, pAVK IIb• Z. n. mehreren art. Embolien (unter INR 2-3) und
Thrombektomien• 7/2012: Marcoumar Pradaxa 2 x 150mg (+ 2 x
75mg Plavix)• 8/2012: Embolie Bein, kritische Ischämie
Fallbericht
• Alle Antikoagulantien pausiert• 10 mg Konakion p.o.• 2 d später INR 3.4, OAK weiter Pause
• 3 d später INR 4.2 4 mg Konakion po• ad CMP Ambulanz Vd. Lebersyntheseinsuffizienz• 3 d später INR 2.9• 3 d später INR 3.4
78-jähriger Mann
INR < 2: NOAKs sofort
INR > 2: VKA absetzen kurzfristige INR-Ko NOAKs , wenn INR < 2
Wie wird umgestellt?
VHFL – neue Antikoagulantien
2 x 110 mg/Tag ist empfohlen
Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation
2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen
Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko
Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min)
Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux
Welche Dosis soll verwendet werden?
VHFL - Dabigatran
Kreatinin Clearance > 50 ml/min: 20 mg 1 x tgl.
Kreatinin Clearance < 50 ml/min: 15 mg 1 x tgl.
Kreatinin Clearance < 15 ml/min: KI
Welche Dosis soll verwendet werden?
VHFL - Rivaroxaban
Kreatinin Clearance > 30 ml/min: 5 mg 2 x tgl.
Kreatinin Clearance 15-29 ml/min; Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l); ≥ 80 Jahre oder Körpergewicht ≤ 60 kg : 2.5 mg 2 x tgl.
Welche Dosis soll verwendet werden?
VHFL - Apixaban
86-jährige Frau
• Hypertonie, DM II• CHA2DS2 VASc: 4 P• Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60%• BB, LB, NB im Normbereich• möchte auf eine neues Antikoagulans umgestellt werden
– Pradaxa?– Xarelto?
– auf Marcoumar belassen?
Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern
86 48 kg
1.2
CCr = 25.5 ml/min
Fallbericht
• 83-jähriger Mann• Vorhofflimmern• Art. Hypertonie• Herzinsuffizienz, EF 30%• Antikoagulation?
Fallbericht
• 83-jähriger Mann• CHADS2: 3 P• CHA2DS2VASc: 4 P• Marcoumar, INR 2.0-3.0
• 1 a später Sturz in Straßenbahn• Subduralhämatom• INR >7.0
Fallbericht
• 83-jähriger Mann• Krea 1.3, 80 kg• CCr ~ 50 ml/min• Pradaxa 2 x 110 mg tgl.• 6 Mo später • stat. Aufnahme wg. GI-Blutung• Kreatinin 2.6 mg/dl
Fallbericht
• 82-jährige Frau• VHFL, CHA2DS2VASc: 4 P• Zuweisung: “Inzision Infiltrat UK, Nbltg”• … Xarelto 20mg tgl.• Kreatinin 3.4 mg/dl
Fallbericht
• 67-jährige Frau• VHFL CHA2DS2VASc: 2 (Hypertonie)• Pradaxa 2 x 150 mg tgl.• Medikamente: Blopress, Multaq
Fallbericht
• 56-jähriger Mann• VHFL CHA2DS2VASc: 1 (Hypertonie)• Xarelto 20 mg tgl.• Medikamente: u.a. RR-Senker, Norvir
Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten?
VHFL - Rivaroxaban
Systemische Azol-Antimykotoka (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol)
HIV-Proteaseinhibitoren ASS, Thrombozytenaggregationshemmer, NSARs
Nierenfunktion(CrCl in ml/min)
GeschätzteHalbwertszeit
(Stunden)
Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran
Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff
Standardrisiko
≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher 24 Stunden vorher
≥ 50 bis < 80 ca. 15 2-3 Tage vorher 1-2 Tage vorher
≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher 2-3 Tage vorher (> 48 Stunden)
Wann kann operiert werden (elektiv)?
VHFL – Dabigatran
Nierenfunktion(CrCl in ml/min)
GeschätzteHalbwertszeit
(Stunden)
Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran
Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff
Standardrisiko
≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher 24 Stunden vorher
≥ 50 bis < 80 ca. 15 2-3 Tage vorher 1-2 Tage vorher
≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher 2-3 Tage vorher (> 48 Stunden)
Wann kann operiert werden (elektiv)?
VHFL – Dabigatran
Präoperatives Vorgehen bei Rivaroxaban (persönl. Einschätzung)
• Absetzen 24 h vor Eingriff
• Erhöhtes Blutungsrisiko• Op. an kritischen Organen
• Entscheidung abhängig vom Thromboserisiko des Patienten und der Op.
Absetzen > 48 h vor Eingriff