Neuromuskuläre Erkrankungen

• Symptome und Syndrome

• Diagnostische Maßnahmen

• Klassifikation neuromuskulärer Erkrankungen

• Ausgewählte Erkrankungen und Therapien

Myopathisches SyndromParesen, Muskelatrophie oder (Pseudo-)hypertrophie,

Muskeleigenreflexe abgeschwächt (gemäß Muskelmasse), Myalgien,

Muskelsteife, Dekontraktionshemmungsphänomene (Myotonie),

Muskelcrampi, rippling, mounding, oft proximale Betonung,

Muskelenzyme oft erhöht (CK, LDH, GOT, GPT), keine

Sensibilitätsstörungen

Typische Erkrankungen:

Myopathien (entzündlich, degenerativ, hereditär, metabolisch)

Neuromuskuläre Erkrankungen

-Syndrome-

Neuromuskuläre Erkrankungen

-Syndrome-

Neuromuskuläre ÜbertragungsstörungenBelastungsabhängige Muskelschwäche, positives

Dekrement, „warming-up“-Phänomen, positives Inkrement,

selten trophischen Störungen des Muskels

Läsionsort:

Motorische Endplattenregion

Typische Erkrankungen:

Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS)

Bei welchen anamnestischen Hinweisen

sollte man an eine Myopathie denken?

• Vorbekannte „Leberwerterhöhung“

• Auffällige motorische Entwicklung als Kind

• Ungewöhnliche Muskelkater- oder Krampfneigung

• Muskuläre Belastungsintoleranz

• Unklare kardiale Erkrankung/respiratorische Einschränkung

• Myoglobinurie-Episoden

• Narkosezwischenfälle (Maligne Hyperthermie?)

• Familienmitglieder mit CK-Erhöhung, Narkosezwischenfall

Worauf ist bei Erhebung des

neurologischen Status besonders zu achten?

• Distale, proximale oder generalisierte Paresen?

• Muskelatrophien? Hypertrophien?

• Faszikulationen? Myotonie?

• Fazies myopathica? Externe Ophthalmoplegie? Ptosis?

Hoher gotischer Gaumen? Makroglossie?

• Dysphagie? Dysarthrie?

• Dyspnoe? Paradoxe Atmung?

• Skoliose? Kontrakturen?

• Scapula alata?

• Sensibilitätsstörungen?

Klinische „Tests“/ Leitbefunde

Anamnese, klinische Untersuchung!

Labor (ggf. mit Biochemie)CK mit Isotypisierung, Trockenbluttests,

Acylcarnitinprofil/Carnitinstatus im Plasma,

Antikörperbestimmungen, Schilddrüsenhormone, etc.

Elektrophysiologie

Muskel-/Nervensonografie

Muskel-MRT (Art/Ausmaß der Muskelaffektion)T1 Fett, Trophik; T2, STIR Ödem-ähnliche Veränderungen

Diagnostische Zuordnung (Befallsmuster), Richtung der genetischen Aufarbeitung, Auswahl einer

geeigneten Biopsiestelle

Muskelbiopsie

GenetikEinzelgen-Sequenzierung nach Sanger →

NGS-Techniken mit PANEL-Diagnostik, WES/WGS

Moderne diagnostische Maßnahmen

?

Diagnostik bei neuromuskulären Erkrankungen-Elektrophysiologie-

1. EMG

2. Elektroneurographie

3. Dekrement/Inkrement

Diagnostik bei neuromuskulären Erkrankungen

-Indikation zur Muskelbiopsie-

V.a. entzündliche Muskelerkrankungen

V.a. bestimmte erbliche Myopathien

V.a. bestimmte metabolische Myopathien

Einfrieren in tauendem Isopentan,

dann in flüssigem Stickstoff

Biopsieverarbeitung - Einfrieren

Unauffälliger Skelettmuskel

H&E

Myositisches Gewebssyndrom

H&E

KardiologieEKG, 24h-EKG, TTE, Kardio-MRT und ggf. frühzeitig Medikation (z.B. ACE-Hemmer)

Pneumologie Lungenfunktion/BGA, kardiorespiratorische Polygrafie, Schlaflabor,

non-invasive/invasive Heimbeatmung, Expektorationshilfen, Impfungen

Orthopädie (Skoliose, Kontrakturen)Bildgebung („Skoliosimetrie“), Physiotherapie, ggf. OP

Ernährungssicherung (Logopädie, ggf. PEG)

Hilfstechnische/sozialmedizinische Versorgung

VerhaltensempfehlungenKeine extremen Belastungen (eher konzentrisch als

exzentrisch), keine myotoxischen Medikamente ohne

zwingende Indikation

Physio-, Ergotherapie; Logopädie

Aufklärung Narkoserisiko (Ausweis)!

Symptomatische Therapien

Spezifische Therapiekonzepte

Implementierung von Patientenregistern und sog. standards of careUnmittelbarer Patientennutzen

Schaffung optimaler Voraussetzungen für die Durchführung klinischer Studien

Entwicklung von Orphan drugs für Orphan Diseases “Orphan drugs expected to be ~20% of worldwide prescription sales by 2020 (excluding generics)”

Diätetische Maßnahmen, Antioxidantien, Enzymersatztherapien, Chaperone

Modulatoren der Autophagie, Proteasom-Regulation, mitochondrialen Biogenese

Gentherapieansätze von herausragender Bedeutung:

Genome Editing mit Reparatur von Gendefekten auf DNA-Ebene (Transcription activator-like effector-Nukleasen

TALEN, sequenzspezifische Restriktionsenzyme; CRISPR/Cas-Systeme)

Antisense Oligonukleotid (AON) Strategien (zielen auf mRNA, liegen sog. Exon Skipping Techniken zugrunde)

in Erforschung weit fortgeschritten, in klinischer Entwicklung

Zahlreiche klinische Studien!

Patientenregister

Myotone Dystrophien Typ 1/2Treat-NMD Patientenregister; Deutschland, Schweiz, Österreich

Dystrophinopathien, SMA, FKRPopathien, CMTTreat-NMD Patientenregister

Mitochondriale ErkrankungenmitoNET mit mitoREGISTER

Pompe Registry

GNE-Myopathien

Klassifikation nach klinischen Schwerpunkten

DM1? FSHD? OPMD? sIBM? LGMD?

Proximal, distal, axial, fazial, bulbär?

Extramuskuläre Symptome?

„Blickdiagnose“, direkt Genetik! Biopsie

Biopsie (Genetik,

Biochemie?)

Einzelfallentscheidung

Andere Klassifikationsmöglichkeiten

Nach Muskel-Histologie

dystroph

myopathisch

neurogen

entzündlich

spezielle Strukturstörung

spezielle Speicherung

Enzymhistochemie (Aktivitätsnachweise)

Immunhistochemie (Proteinnachweise)

Nach genetischem Befund

Klassifikation der Myopathien

Muskeldystrophien (z.B. Dystrophinopathien Duchenne/Becker, FSHD)

Strukturmyopathien (kongenitale/Proteinaggregat-Myopathien)

Endokrine/toxische Myopathien

Myotone Dystrophien (z.B. Myotone Dystrophie Typ 1)

Ionenkanalerkrankungen (Myotonien)

Metabolische Myopathien (z.B. M. Pompe)

Mitochondriale Erkrankungen

Entzündliche/immunvermittelte Myopathien (Myositiden)

Dystrophinopathien

Häufigste Muskeldystrophien

X-chromosomal rezessiv

Phänotypen:

DMD, Muskeldystrophie Typ Becker BMD,

symptomatische Konduktorinnen

Prävalenz DMD 1:3.500 m Neugeborene

Prävalenz BMD 1:30.000 m Neugeborene

Manifeste Konduktorinnen ca. 10%

Dystrophinopathie - Histologie

Muskeldystrophes Gewebssyndrom

• Symptome vor dem 3. LJ beim Erlernen von Stehen/Gehen

• CK stark erhöht v.a. im frühen Verlauf

• Motorische Entwicklungsverzögerung

• Progrediente, proximal betonte myatrophe Paresen

• Trendelenburgzeichen („Watschelgang“), Gowers-Manöver

• Pseudohypertrophien der (Waden)Muskulatur

• Lähmungskoliose und Kontrakturentwicklung (oft 6.-10.LJ)

• Progrediente Verschlechterung der Respirationsleistung ab ca. 8.–10. LJ

• Obligate Kardiomyopathie mit Arrhythmien

• Intelligenzminderung (30-40% IQ < 75)

• Tod meist kardiorespiratorisch 2. – 3. Dekade, heute oft längeres Überleben

Transition in die Erwachsenen-Neurologie!

Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD)

• Motorische Einschränkung nach dem 8. LJ

• Progrediente, proximal betonte myatrophe Paresen

• teilw. Lähmungskoliose- und Kontrakturentwicklung

• mgl. Verschlechterung der Respirationsleistung

• mgl. Kardiomyopathie mit Arrhythmien

• CK stark erhöht

Muskeldystrophie Typ Becker (BMD)

Genetik der Dystrophinopathien

Die häufigsten Mutationen, die zu einem

Verlust des ORF führen, sind Deletionen.

Mutationstypenout-of-frame Deletion/Mutation frame-shift, early stop codon, keine Proteinexpression

instabile mRNA, nonsense-mediated mRNA decay (DMD)

in-frame Deletion/Mutation trunkiertes Protein (BMD)

Therapiekonzept: Exonskipping (AON, zielen auf prä-mRNA und modulieren das Spleißen)

Wandel einer out-of-frame in eine in-frame Mutation (Wiederherstellung des Leserahmens)

Duchenne- zu Becker-Phänotyp

DMD – Exon SkippingProof-of-concept trials:

Exon 51 skipping, Exon 45-52 Del., 13%

Substanz PRO051 (Drisapersen, AON: 2OMePS)Prosensa (Leiden, NL)/GSK → BioMarin

Substanz AVI-4658 (Eteplirsen, AON: PMO) AVI BioPharma, UK → Sarepta, USA

Klinische Studien, Stand 05/2017:

BioMarin:

Drisapersen in Phase 3, neg. Ergebnisse

Zulassung 01/16 negativ bewertet (FDA);

Market Authorization Application bei der EMA 05/16 zurückgezogen

Programm 2016 eingestellt

Sarepta Therapeutics:

Eteplirsen in Phase 2b, pos. Ergebnisse

04/16 FDA advisors: negative Bewertung, weitere Daten verlangt

19.09.2016: FDA - accelerated approval (Exondys 51),

Surrogat-Endpunkt Dystrophinexpression im Muskel, nicht Klinik

Confirmatory Study of Eteplirsen in DMD: 4658-301 (PROMOVI), Phase 3

(n=160, 09/14-05/19)

Seit 01/2017: Antrag auf conditional approval von der CHMP/EMA geprüft

Etabliert, bedingt effektiv:

Steroide, Kreatinmonohydrat

DMD - Gentherapie

Ataluren (TranslarnaTM): „Stop codon read-through“ Mechanismus, small-molecule compound

EU-weite Zulassung zur Behandlung der DMD; seit 12/2014 in Deutschland verfügbar

Für folgende Patienten zur Behandlung zugelassen:

Patienten mit genetisch gesicherter DMD und

dem Nachweis einer sogenannten Nonsense-Mutation (stop codon, ca. 13% aller DMD) und

Alter von mindestens 5 Jahren und erhaltener Gehfähigkeit

Datenlage:

Internationale Phase 2b/3-Studie

n=174, 48 Wochen, 2 Dosen von Ataluren (40 mg/kg/d und 80 mg/kg/d), 6MWT

Initiale Analysen keine signifikanten Ergebnisse, Subgruppen-Analysen:

Gehfähigkeit unter niedrigerer Dosis zu einem geringeren Ausmaß verschlechtert als unter Placebo

„Zulassung unter besonderen Bedingungen“ (conditional marketing authorization) in der EU

→ Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit noch zu bestätigen

Observational Study/Registry 2015-2022 (n=200)

Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1)Curschmann-Steinert-Erkrankung

Erstbeschreibung:

1909 (Steinert)

1912 (Curschmann)

Prävalenz:

5-15/100.000 (Europa),Canada (Quebec) 200:100.000

häufigste Form der Muskeldystrophie im Erwachsenenalter,

aufgrund der hohen phänotypischen Variabilität wahrscheinlich stark

unterdiagnostiziert

Kraniale Manifestationen der DM1

• Stirnglatze, leichte Ptosis

• Facies myopathica („myotonica“)

• Reduzierte Mimik, fehlende mimische

Expression

• Temporale Muskelatrophie

• Leichte Dysarthrie/Dysphagie

Katarakt bei DM1

• Juvenile Katarakt

irisierend, multicolor, posterior,

subkapsulär:

„Christbaumschmuckkatarakt“,

„myotone“ Katarakt;

meist junges Erwachsenenalter

Hoher gotischer Gaumen

Defekte des Zahnschmelzes, „tented“ upper lip v.a. bei kongenitalen Formen

Multisystemcharakter der DM1

SkelettmuskulaturDistale Muskelschwäche, Atrophien, Myotonie

Magen-Darm-TraktAffektion der glatten Muskulatur,

Mega-Colon, Obstipation,

Pseudo-Obstruktion, Cholelithiasis

Neuromuskuläre Bildgebung bei DM1 Fettige Degeneration des anterioren > posterioren Oberschenkelkompartiments

Multisystemcharakter der DM1

Hautveränderungen: gehäufte Pilomatrixome

HerzReizleitungsstörungen/Arrhythmien > Kardiomyopathie,

maligne Arrhythmien und plötzlicher Herztod fatalste Komplikationen und

häufigste Todesursache!

Multisystemcharakter der DM1

Endokrines SystemDiabetes mellitus (Insulinresistenz), primärer Hypogonadismus,

Hodenatrophie, Infertilität, Menstruationsstörungen,

hypothalamische Störungen, Schilddrüsenfunktionsstörungen

Respiratorisches SystemZwerchfell- und Atemmuskelschwäche,

obstruktives und zentrales Schlaf-Apnoe-Syndrom,

Aspirationspneumonien (bei Dysphagie, häufige Todesursache)

LaborCK (oft nur leicht, auch normal), -GT, IgG,

Testosteron , IGF-1 , FSH

Zerebrale Beteiligung bei DM1

Fatigue, Tagesmüdigkeit, Hypersomnie!

Zerebrale Beteiligung bei adult-onset DM1

Neuropsychologische Defizite, kognitive DysfunktionStörungen der Exekutivfunktionen, kognitive Verlangsamung („slowing“)

Vermeidendes/passives Verhalten

Spez. Persönlichkeitszüge (Apathie, Indifferenz, Antriebsminderung)

„Lack of self-awareness“, „Theory-of-mind“-Probleme

Depression

Kinder: Autismus-Spektrum-Störungen!

Zerebrale Bildgebung bei DM1

Marklagerveränderungen (white matter lesions,

besonders typisch: anterior-bitemporale sog. ATWML);

Hirnatrophie, Hyperostose der Kalotte

Beteiligung der weißen Substanz

Strukturelles MRT (incl. VBM und DTI):

Reduktion der weißen Substanz in allen Hirnregionen (VBM, s.u.)

Ubiquitäre Degradation von Faserverbindungen (DTI)

Corpus callosum, limbisches System und Frontallappen „hot spots“?

Primäre Erkrankung der weißen Substanz?

3.0T-MRI; Minnerop et al. 2011

22 DM1 Patienten vs. Kontrollen

Genetik der DM1Beschreibung des Gendefektes 1992

Instabile CTG-Repeat Expansion in 3` UTR des Dystrophia-Myotonica-Proteinkinase-Gens (DMPK) auf Chromosom 19

Transkribiert, evtl. sogar translatiert: sense und antisense Repeat-assoziierte Non-ATG Translation,

RAN-Translation Proteinpathologie ähnlich HD, SCA8, FXTAS, C9orf72 ALS/FTD

Repeat-Anzahl Erkrankungsalter, -schwere

Instabilität der Repeat-Expansion in Mitose/Meiose

Antizipation (~ 2.9 Dekaden)

Kongenitale Form (maternal)

Molekulare Pathogenese der DM1RNA-Pathologie

Toxic gain-of-function der RNA(CUG)n

nukleäre (und zytoplasmatische) Akkumulation

der expandierten RNA-Transkripte

Bindung und Funktionsstörung von RNA-Bindeproteinen (Spleiß-/Translations-Faktoren MBNL1/2

und CUGBP/CELF1)

Sequestrierung und loss-of-function von MBNL1/2 ()

Hochregulation und gain-of-function von CUGBP/CELF1 ()

„Spleißopathie“: RNA-Instabilität und aberrantes alternatives Spleißen der prä-mRNA anderer Gene

Störung der zellulären Proteinsynthese:

Insulin Rezeptor, CLCN1, CaV1.1 Calcium Kanal, Cardiac Troponin T, RYR-1,

Myotubularin MTM1, SERCA, muscular bridging integrator-1 BIN1, NMDA-Rezeptor 1, APP, Tau

Gentherapie der DM1

Gentherapie-Ziel: Pathogene RNA-Foci (upstream der Pathologie)

AON binden an RNA-Expansionen,

inhibieren die Bindung von Spleiß-Faktoren oder setzen sie wieder frei; ggf. Degradation der mutierten RNA

RNA-Silencing (RNAi/RNA-Interferenz)-Techniken (DMPK knockdown)

Gute Erfolge in Zellkultur- und Tiermodellen (Maus, Primaten; dosisabhängige Reduktion von DMPK-Transkripten)

Therapiekonzepte/Studien - DM1

Tideglusib: Glykogensynthase-Kinase-3-Beta (Seronin/Threonin-Kinase, GSK3b)-Inhibitor

korrigiert die Aktivität der RNA-Bindeproteine wie CUGBP1 in DM1-Tiermodellen;

präklinische Wirksamkeit in transgenen Modellen und DM1 ex vivo Muskelgewebe

Klinische Studien:

OPTIMISTIC: Kognitive Verhaltenstherapie und körperliches Training, www.optimistic-dm.eu

Rekrutierung abgeschlossen, n = 250

IONIS-DMPKRx, Biogen/Ionis, generation 2.5 chimeric AON design“Phase 1/2a blinded, placebo-controlled study to assess the safety, tolerability, and dose-range finding of multiple ascending doses of

ISIS 598769 administered s.c. to adult patients with Myotonic Dystrophy Type 1”, n=48, 12/14-11/16 (study completed)

01/2017: “Ionis has decided not to advance its IONIS-DMPK-2.5Rx program”. Neue Technologie für DM1 in Entwicklung.

AMO 2, Tideglusib, AMO Pharma Limited“A single-blind, phase 2 study to evaluate the safety and efficacy of Tideglusib 400mg or 1000mg for the treatment of adolescent and

adult congenital and juvenile-onset Myotonic Dystrophy Type 1”, 08/16-12/17

Folie 42 Titel

Spinale Muskelatrophie - SMA

Diagnosestellung:Anamnese, Symptome, CK-normal/leicht erhöht→ Genetik: SMN1-Gen

Klinischer Verlauf:Typ 1: Kein SitzenTyp 2: Kein GehenTyp 3: Gehverlust Typ 4: Adulte Form

Therapie:Symptomatisch, bisher nicht kausal

Spinale Muskelatrophie (SMA)

Folie 43 Titel

Definition

Autosomal rezessiv, Ursache sind pathogene Mutationen

des Survival Motor Neuron 1 (SMN1) Gens auf Chromosom 5

95% der SMA: Exon 7 des SMN1 Gens ist homozygot deletiert

2% der Bevölkerung sind heterozygot (Anlageträger) für eine

SMN1 Deletion (1:50), SMA Inzidenz 1:10.000 Neugeborene

Homologes SMN2 Gen in direkter Nachbarschaft

SMN2 ist im Verlauf der Evolution durch Genduplikationen aus SMN1

entstanden. Die meisten Menschen haben mehrere SMN2 Kopien. SMN2 wird

bei Gesunden nicht benötigt, Genfehler sind häufig. Eine häufige Mutation

führt dazu, dass beim Spleißen Exon 7 übergangen wird. Das dann gebildete

SMN-Protein ist weitgehend funktionslos.

Bei Patienten mit SMA kann SMN2 zum teilweisen Rescue führen

Die Ausprägung einer SMA ist weitgehend davon abhängig,

über wie viele SMN2 Kopien die Betroffenen verfügen

AON Nusinersen verhindert durch Blockade eines repressiven

Genabschnitts, dass das Exon 7 beim Spleißen übersprungen wird

SMA - Genetik

Nusinersen

30.05.2017

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Nusinersen (Spinraza)

für die Behandlung der SMA für alle Verlaufsformen zugelassen

Das Präparat befindet sich seit dem 03.07.2017 im Handel.

FDA-Zulassung seit Ende 2016 für Säuglinge und Erwachsene mit SMA in den USA

Intrathekal appliziert – Tag 1, 14, 30, 60 und danach alle 4 Monate

Mangel an lysosomaler saurer α-1,4-Glukosidase-Aktivität

(„Saure Maltase“, GAA)

Häufigste Glykogenspeicherkrankheit

Geschätzte Inzidenz 1:40.000–1:250.000 Lebendgeburten

Infantile, juvenile/adulte Verlaufsformen (LOPD; u.a. abhängig von

Enzymrestaktivität); große phänotypische Varianz

α-1,4-Glukosidase: Enzym, das in Lysosomen langkettige Polysaccharide (Glykogen als zu verwertendes Makromolekül)

im Rahmen der Autophagie („Makro-Autophagozytose“) zu Glukose abbaut

Dysfunktion der Autophagie, lysosomale Glykogenakkumulation,

Lysosomen-Ruptur, intrazelluläre Glukoseverarmung

Morbus PompeGlykogenose Typ II, Saure Maltase-Mangel,

Glycogen Storage Disease Typ 2 (GSD2)

M. Pompe – Muskelbiopsie

HE; vakuoläre Myopathie

Kann auch unauffällig sein!

Morbus Pompe: Muskelbiopsie

PAS-positive Vakuolen; pathologische Glykogenspeicherung

M. Pompe: Muskelbiopsie

M. Pompe – Infantile Form

• Floppy infants

• Muskuläre Hypotonie und motorische Retardierung

• Hypertrophische Kardiomyopathie mit Rhythmusstörungen

• Respiratorische Insuffizienz

• Evtl. Hepatopathie

• In der Regel Tod im 1. Lebensjahr

• Enzymrestaktivität < 1%

Klinische Symptomatik variabel, meist Gliedergürtelmuskelschwäche

Beginn sehr variabel, oft 3.-4. Lebensjahrzehnt

Frühe Beteiligung der Atemmuskulatur und Zwerchfellparese

(oft Erstsymptom, paradoxe Atmung)!

Proximal/axial betonte Muskelschwäche (LGMD-Phänotyp, > 80%)

„Skoliose, rigid spine, Kachexie“ als weiterer Phänotyp (ca. 10%)

Selten arterielle Aneurysmata, IOS

Diarrhoen > Stuhlinkontinenz > Urininkontinenz:

häufig, 33-56%

Äußerst selten Herzbeteiligung ( Kindern)

Enzymrestaktivität oft 2-25% (< 30%)

Late-onset Morbus Pompe (LOPD)

M. Pompe – Diagnostik

• Anamnese und Klinik

• Muskelenzyme im Serum meist (leicht) erhöht

• EMG: myopathisch, auch SPA

• Biochemie: Enzymaktivitätsbestimmungen, Proteinanalyse

Trockenbluttest als Screening

Biochemie aus Lymphozyten, Fibroblasten, Muskelgewebe

CRIM-Status in Fibroblasten („cross reactive immunological material“,

Western-Blot-Analyse): CRIM-positiv oder-negativ (Kinder)

• Muskelbiopsie bei unklaren Fällen (mit Biochemie)

• Genetik!

Morbus Pompe: Diagnostik

Alglucosidase Alfa (Myozyme™)

Rekombinant hergestelltes humanes Enzym (rhGAA),

100-kDa Precursor mit Mannose-6-Phosphat (M6P)-Gruppen

M6P-Rezeptor-gebundene Aufnahme über die Zellmembran, intrazelluläres

Verhalten wie endogenes Precursor-Protein

Seit April 2006 durch FDA und EMA zugelassen

Infusionstherapie alle 2 Wochen

Körpergewichts-adaptierte Dosis (20mg/kg KG)

Kausal orientierte Therapie des Morbus Pompe:

Enzymersatztherapie (ERT)

Bisherige Ergebnisse der EET

• Erwiesener Nutzen bei Kindern: überleben z.T. viele Jahre, Ansprechen variabel, andere Probleme können hervortreten

(Dysarthrie, Dysphagie, dilatative statt hypertrophe Kardiomyopathie, ZNS?)

-in Deutschland unter EET mind. 50% verstorben

-mind. 25% aller therapierten Kinder invasiv beatmet

• Bei adulten Formen (LOPD) positive Tendenzen in allen Studien

A), B) LOTS- (open-label extension) Studie (Sanofi-Genzyme);

C), D) eigene Investigator-initiierte Beobachtungsstudie über 12-36 Monate

A), B) n = 90/81, Therapie über 78/104 Wochen:

VK stabil, Gehstrecke (Median) im 6 Minuten-Gehtest

C), D) n = 44/38, Therapie über 12/36 Monate:

VK stabil, Gehstrecke (Median) im 6 Minuten-Gehtest nach 12 und

24 Monaten, wieder leichte Verschlechterung nach 36 Monaten

Review-Arbeit 2016 (J Neurol, Schoser et al.):

22 Studien; 438 Patienten; ~45.7 Monate

“improvements in survival and ambulation, prevention of deterioration in respiratory function”

Probleme der EET

Hohe Proteinmenge, teils schwere allergische Reaktionen

Haut, Bronchien, Kreislauf (z.T. erst nach 1-2 Jahren)

Geringe Bioverfügbarkeit in Lysosomen

Im Skelettmuskel Vakuolisierung und Destruktion irreversibel

Autophagie-Problematik, früher Therapiebeginn

Bildung von Antikörpern gegen Alglucosidase Alfa

Neutralisierend? Wirkungsabschwächend? Erhöhtes Risiko für Allergien?

Keine Heilung, Wirkungsreduktion im Verlauf?

Milde Verlaufsformen: Risiko-Nutzen Abwägung

Registry-Programm („natural history“)

Kosten!

Entzündliche Myopathien/Myositiden- Klassifikation -

Polymyositis (PM)

-überdiagnostiziert, nur 2-9% aller entzündlichen Myopathien

-oft Einschlusskörpermyositis, noch öfter Overlap-Myositis

Begleitmyositis bei Kollagenosen = Overlap-Myositis

Dermatomyositis (DM)

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathien(z.B. anti-SRP-, anti-HMGCR-Antikörper)

Sporadische Einschlusskörpermyositis (sIBM)

Zusatzbefunde:

• CK: normal oder erhöht (teilweise sehr hoch)

• EMG:

• „irritative Myopathie“

• kleine, kurze, polyphasische Potentiale

• Fibrillationen, positive scharfe Wellen

• Autoantikörper bei 50% aller Patienten mit Myositiden:

• Myositis-spezifische Autoantikörper

in erster Linie bei Pat. mit Myositis (aber nicht ausschließlich)

• Myositis-assoziierte Autoantikörper

meist bei systemischen Immunerkrankungen/Overlap/Kollagenosen

Entzündliche Myopathien/Myositiden

Myositisches Gewebssyndrom (Polymyositis)

Endomysiale und interstitielle Rundzellinfiltrate

Faserinvasionen

Entzündliche Erkrankung der Skelettmuskulatur durch Autoimmunreaktion gegen intakte

Muskelfasern; vorwiegend T-Zell-vermittelt (zytotoxische T-Zellen gegen unbekanntes Muskel-

Antigen, Invasion nicht-nekrotischer Fasern durch T-Zellen)

Dermatomyositis (DM)

Entzündliche Erkrankung der Skelettmuskulatur durch Autoimmunreaktion gegen muskuläre

Kapillaren und interstitielles Bindegewebe (humoral vermittelte Muskelentzündung, CD4-

positive T-Zellen, CD20-positive B-Zellen); Ablagerung von MAC an den Muskelkapillaren

→ Mikroangiopathie

→ sekundäre Muskelischämie

Epidemiologie:

Ca. 40% Beginn nach dem 40. LJ, 20-30% im Kindesalter

häufigste inflammatorische Myopathie des Kindesalters

Assoziation mit Malignomen häufig (v.a. nach dem 50. LJ,

v.a. Mamma-/Ovarial-/Bronchial-Karzinome)

Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen sehr selten

Dermatomyositis

• Perivaskulär betonte Entzündungsreaktion

• Perifaszikuläre Atrophie

• MAC-Ablagerung an Muskelkapillaren, intramuskuläre Mikroangiopathie

• Kapillarrarefizierung

Dermatomyositis - Klinik

• Proximal betonte Muskelschwäche (in Wochen/Monaten)

• Dysphagie bis zu 50%

• Fieber, Gewichtsverlust gelegentlich

• oft Schwellungen/Überwärmung der Oberarmmuskulatur

• viel Ödem im Muskel-MRT ( Polymyositis)

• Myokarditis: 40% !

• Myositis-spezifische AK bei adulten DM-Patienten:

z. B. Anti-Mi2, Anti-p155/140, Anti-CADM140 (oft amyopathische DM), Anti-PL12

• Hautveränderungen:

• Heliotropfarbenes Erythem: Dekolleté, Gesicht, Augenlider (Ödeme!)

• Gottronzeichen (schuppiges Erythem über Fingerknöcheln)

• Keinig-Zeichen (Mikroaneurysmen und kleine Blutungen an Nagelfalz)

• Subcutane Kalzifikationen (juvenile Dermatomyositis)

Therapie immunvermittelter

Myopathien/-sitiden

• Kortikosteroide

• Foudroyante Verläufe: Hochdosis i.v., dann oral

• Sonst langfristig hochdosiert oral, über Monate/Jahre

• Immunsuppressiva

AZT, MTX, Rituximab

MMF, Ciclosporin A, Cyclophosphamid, etc.

• IVIG (auch als add-on) bei schweren und therapierefraktären

Verläufen oder Kontraindikationen gegen Steroide

• Physiotherapie, supportive Maßnahmen

• Tumorbehandlung!

Herzlichen Dank