Aktuelle Entwicklungen bei direkten Biomarkern für ... · Spezifische Biomarker und Fragebögen...

Friedrich M. Wurst*, Pablo Barrio Giménez***Universität Basel, PMU Salzburg, ZIS Hamburg, **Universität Barcelona

N. Thon, T. Neumann, C. Spies, U. Preuss, H.-J. RumpfC. Alling, G. Skipper, M. Yegles, A. Gual, W. Weinmann

Deutscher Suchtkongress 2017, Lübeck

Aktuelle Entwicklungen bei direkten Biomarkernfür Alkoholkonsum und Fragebögen

Schwerpunkt: Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zu Screening, Diagnoseund Behandlung von alkoholbezogenen Störungen; K. Mann, E. Hoch

Spezifische Biomarker und Fragebögensind von Relevanz in Screening, Diagnose undTherapie alkoholbezogener Störungen:

• AUDIT• EtG und PEth• Kombinationen indirekter Zustandsmarkern

(Antilla Index, Alc Index)• TLFB, Menge-Frequenz-Index, Dg: validierte Instrumente (ICD)Diese sind in der neuen S3 Leitlinie mit hohen Evidenz- undEmpfehlungsgraden abgebildetJüngere Untersuchungen untstützen die Ergebnisse der S3 Leitlinie

• Weltweit: Unter den 10 häufigsten Krankheiten (WHO, Global Status Report on Alcohol)

• USA: ~180 Mrd USD pro Jahr• D: 26.7 Mrd € (Adams, M.; Effertz T., 2011)

• Europa : 155 Mrd € (Effertz und Mann, 2013)

• Alkoholabhängigkeit:Punktprävalenz 5%Lebenszeitprävalenz 10%

Allgemein-Krankenhaus: 20%Innere Medizin: 21%Operative Medizin: 16 bis 35%

Polytraumata: 46%

Alkoholkrankheit:Prävalenz, gesellschaftliche Kosten und Folgen

Rubinsky, 2012Spies C et al. 2001Tønnesen H et al.1999Gentilello L et al. 1999Spies C et al. 1996

18%

40% 45% 47%

62%

92%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Schizophrenia Bipolardisorder

Majordepression

Panic disorder Generalisedanxietydisorder

Alcohol abuse/dependence

Trea

tmen

t gap

* (%

)

*Treatment gap=difference between number of people needing treatment formental illness and number of people receiving treatment

less than 10% of patients with alcohol abuse and dependence are treated

Treatment gap in alcohol use disorders

Kohn et al. Bull World Health Organ 2004;82:858–866

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität

Prof. Dr. Friedrich M. Wurst, Paracelsus Medizinische Privatuniversität(PMU), Salzburg

Mag. Natasha Thon, PMU Salzburg Dr. Tim Neumann, Charite, Berlin Prof. Dr. Claudia Spies, Charite, Berlin Prof. Dr. Ulrich Preuss, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und

Psychosomatik, Prignitz PD Dr. Dipl-Psych Hans-Jürgen Rumpf, Universität Lübeck

Mögliche Interessenskonflikte: Bitte etsprechende Liste einsehen

AG 1: „Screening und Diagnostik von Intoxikation,schädlichem und abhängigem Alkoholgebrauch“

Fragebögen

Am besten untersuchte Verfahren:

Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) und seineKurzform AUDIT-C(Barbor et al. 2001; Berner et al. 2007; Reinert & Allen, 2002, 2007).

Insbesondere spricht für ihren Einsatz, dass sie auch in jüngeren Populationen

(Knight et al. 2003, Rumpf et al. 2013)

sowie bei Älteren valide und reliabel sind(Berner et al. 2007, Gomez et al. 2006, Dawson et al. 2005).

Alcohol Use Disorders Identification Test

16.09.2017

Schlüsselempfehlungen


Zum Screening von riskantem Alkoholkonsum, schädlichemAlkoholgebrauch oder Alkoholabhängigkeit sollenFragebogenverfahren eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: A, LoE: 1a Gesamtabstimmung: 93,3%

Zum Screening von riskantem Alkoholkonsum, schädlichemAlkoholgebrauch oder Alkoholabhängigkeit soll der Alcohol UseDisorders Identification Test (AUDIT) eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: A, LoE: 1a Gesamtabstimmung: 93,3%

…..bei allen Patienten…in allen Settings

Indirekte Biomarker

werden beeinflusst durch Alter, Geschlecht, eine Vielzahl von verschiedenen Substanzen und nicht alkohol-assoziierten Erkrankungen und decken nicht das komplette Zeitfenster für

Alkoholkonsum ab


Bildung direkter Ethanolmetabolite

ethanol

ethylphosphate

sulfotansferase

ethylsulfate

phosphatidylcholine

phospho-lipase D

phosphatidylethanol

fattyacid

fatty acidethyl esters

FAEEsynthase

AEAT

ethylglucuronide

UDPglucuronicacid

ethylnitrite

Anwendungsbeispiele

klinisch routinemäßige Anwendungen, der Einsatz in notfallmedizinischen Kontexten, Abstinenznachweis in Alkoholbehandlungsprogrammen, bei Fahreignungsuntersuchungen, betrieblicher Gesundheitsprävention sowie Abschätzung des Alkoholkonsums während der Schwangerschaft

- fetales Alkoholsyndrom (FAS). Lebertransplantationen Ärztegesundheitsprogramme Medikamentenstudien Hang over etc.


Christian-Doppler-Klinik Salzburg | Universitätsklinikum der PMU

103 schwangere Frauen am Ende des 2.Trimenons

Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT)Biomarker: EtG in Haaren und im Urin, hFAEEs, UEtS

Ergebnissekeine positiven AUDIT Werte, 9 gaben Alkoholkonsum ankeine positiven UEtS Werte

Maternal: Alkoholkonsum bei Schwangeren

Wurst et al., Am J Gyn Obs, 2008

25.2% (26)konsumierten Alkohol

Fetal: Bestimmung von Ethanol – Exposition im Mekonium

607 Mekonium- Proben FAEEs, EtG, EtS (LC-MS/MS) Cut off 2 nmol für FAEEs, EtG/g und EtS

Ergebnisse: 7.9% Neugeborene waren pränatal signifikanten Alkoholmengen

ausgesetzt keine Korrelation zwischen maternaler Selbstangabe und Biomarker


Pichini et al., 2012

Lebertransplantation

20-30% aller Lebertransplantationen sind alkoholbezogen 10-Jahres-Überlebensratebei Alkoholkonsum:

45.1 vs. 85.5 % (Burra et al., 2000; Cuadrado et al., 2005)

Erg: n= 39 positiv (für einen Biomarker) für Alkoholkonsum HEtG positiv bei 87% (34/39) nur HEtG positiv bei 46% (18/39) Kontrollgruppe: alle negativ für HEtG

Sterneck et al., 2013


>1 g/d >40-60 g/d

< 1 Tag EtOH, Serum und UrinSEtG, UEtGSEtS, UEtS

EtOH, Serum und UrinSEtG, UEtGSEtS, UEtSPEth (LC-MS/MS)

> 1 Tag UEtG, UEtS UEtG, UEtS,PEth (LC-MS/MS)

> 14 Tage EtOH, UEtG, UEtS EtOH, UEtG, UEtS,PEtH (HPLC, LC-MS/MS)

Wochen/Monate EtOH, UEtG, UEtS PEtH (HPLC, LC-MS/MS)

EtG und FAEEs in Haar

Was misst was?

Thon et al, 2013Wurst et al, 2015

Schlüsselempfehlungen: Zustandsmarker fürakuten und chronischen Alkoholkonsum Zum Nachweis von akutem Alkoholkonsum sollen Zustandsmarker

(EtOH in der Atemluft und im Blut, EtG und EtS im Urin) inverschiedenen Kontexten (Hausarztpraxis, stationäre Aufnahme,Notaufnahme, präoperatives Screening, Intensivstation) eingesetztwerden.

Empfehlungsgrad: A, LoE: 1b Gesamtabstimmung: 100%

Zum Nachweis von chronischem Alkoholkonsum sollte eingeeigneter Zustandsmarker (EtG in Haaren und PEth im Blut) inverschiedenen Kontexten (stationäre Aufnahme, Notaufnahme,präoperatives Screening, Intensivstation) eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: B, LoE: 1b Gesamtabstimmung: 96,1%


Kombinationen Wenn chronischer Alkoholkonsum nachgewiesen werden soll, soll

eine geeignete Kombination von indirekten Zustandsmarkern(Antilla Index*, Alc Index**) zur Erhöhung der Sensitivität undSpezifität in verschiedenen Kontexten (Hausarztpraxis, stationäreAufnahme, Notaufnahme, präoperatives Screening, Intensivstation)eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: A, LoE: 1a Gesamtabstimmung: 100%

Wenn ein Screening auf chronischen Alkoholkonsum erfolgt, sollte derAUDIT und eine geeignete Kombination von indirektenZustandsmarkern eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: A, LoE: 1b Gesamtabstimmung: 95,2%

*Antilla Index: 0.8 ln(GT)+1.3 ln(%CDT)**Alc Index: Kombination von Methanol, Aceton/Isopropanol, γ-GT und CDT in

einer logistischen Regressionsformel, Brinkmann et al. (2000)


0%

5%

10%

15%

20%

25%

Self-report Alcohol Nurse EtG

Results

Ack

now

ledg

emen

ts C

oncl

usio

ns F

utur

e S

tudy

III

Stu

dy I

IS

tudy

IA

ims

& h

ypot

hese

s In

trod

uctio

n

Self-reports • 4 patients

Ethanol • 8 patients

Nurse • 40 patietns

EtG • 78 patients% of positivesamples detectedby each method

• 188 patients included

• 613 samples collected

• 14-days period

ETHYLGLUCURONIDE REPLACING ETHANOL IN THE ROUTINE SCREENING OF ALCOHOL DEPENDENT OUTPATIENTS: CLINICAL IMPLICATIONSHMD9

Folie 19

HMD9 Este slide está muy cargado, pero entiendo que es una animación, por eso no lo toqué tanto.Hidalgo Mazzei, Diego; 04.06.2017

Negative impact of covert lapses during treatment foralcohol-dependence on 1 year follow-up

Sample

Completers

without

positive

EtG

Completers

with

positive

EtG

Non-

completers

Statistics

N 297 160

(53.9%)

73

(24.6%)

64

(21.5%)

Month

1-12

68

(22.9%)

58

(36.3%)

6

( 8.2%)

4

(6.3%)

Chi2 35.1

df=2

p < .0001


Wetterling et al. 2014

Methods• Aim: To evaluate one year correlates of EtG positive and EtG negative

patients (relapse and hospitalization). To estimate costs related to addictiontreatment in the following year.

• Design: Retrospective analysis of clinical data produced during the following12 months after study I.

• Sample: Same as study I.

• Procedure: Data collection from electronic medical charts. Relapseoperationalized as either hospitalization, positive urine sample or clinicaldiagnosis.

• Statistical analyses: Survival analysis for the main outcome (relapse).Regression models for economic and hospitalization risk estimations.

Ack

now

ledg

emen

ts C

oncl

usio

ns F

utur

e S

tudy

III

Stu

dy I

IS

tudy

I A

ims

& h

ypot

hese

s In

trod

uctio

n

ETHYLGLUCURONIDE REPLACING ETHANOL IN THE ROUTINE SCREENING OF ALCOHOL DEPENDENT OUTPATIENTS: CLINICAL IMPLICATIONS

Ack

now

ledg

emen

ts C

oncl

usio

ns F

utur

e S

tudy

III

Stu

dy I

IS

tudy

I A

ims

& h

ypot

hese

s In

trod

uctio

n


Results

Ack

now

ledg

emen

ts C

oncl

usio

ns F

utur

e S

tudy

III

Stu

dy I

IS

tudy

I A

ims

& h

ypot

hese

s In

trod

uctio

n

Mean survival time :163 days (EtG+) vs.329 (EtG-)

Cox regression model: EtG only significantpredictor : hazard ratio = 5,3 (95% CI: 3,1 to 9,1).

Linear regression: positive EtG at baseline only significantpredictor of increased number of days hospitalized,

b=5,3 (95% CI: 2,1 to 8,4).

Mean cost: 2.167 € (EtG+) vs.566 € (EtG-).

In the regression analysis, only EtG status was a significantpredictor.


Methods

Study III

• Aim: To investigate if regular alcohol urine screening serves other purposes beyondabstinence monitoring, what attitudes patients display towards it and patients’technical knowledge about basic screening notions.

• Design: Cross-sectional survey study.

• Instrument: We adapted the Drug Attitude Inventory (DAI-10) to the field ofalcohol urine screening. For technical knowledge assessment we used multiple-choice and Likert-type questions.

• Procedure: Outpatients attending our Unit were consecutively offered studyparticipation.

• Statistical analysis: Internal consistency, test-retest reliability and concurrentvalidity were evaluated for the adapted questionnaire. Lineal regressionanalysis to search for DAI-10 score predictors.

Ack

now

ledg

emen

ts C

oncl

usio

ns F

utur

eS

tudy

III

Stu

dy I

I S

tudy

I A

ims

& h

ypot

hese

s In

trod

uctio

n


Results: functions of urine screening

Study III

Ack

now

ledg

emen

ts C

oncl

usio

ns F

utur

eS

tudy

III

Stu

dy I

I S

tudy

I A

ims

& h

ypot

hese

s In

trod

uctio

n

Function % of respondentsTo accomplish my therapeutic objectives 75%

To prevent relapse 53.1%

To show professionals that I do not drink 39.8%

To show my familiy that I do not drink 35.9%

To have closer contact with profesionals,to feel better cared of

39.8%

To remind myself that I am in treatmentbecause of alcohol

42.2%

To comply with a legal requirement 0.8%


0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

0-4 hours 5-10 hours 10-24 hours 24-48 hours 48-72 hours > 72 hours

Hours since last ingestion to screen positive

Patientangabe, wie lange Alkoholkonsum nachweisbar ist

Study III

Ack

now

ledg

emen

ts C

oncl

usio

ns F

utur

eS

tudy

III

Stu

dy I

I S

tudy

I A

ims

& h

ypot

hese

s In

trod

uctio

n


75%

Ack

now

ledg

emen

ts C

oncl

usio

nsF

utur

eS

tudy

III

Stu

dy I

I S

tudy

I A

ims

& h

ypot

hese

s In

trod

uctio

nA

ckno

wle

dgem

ents

Con

clus

ions

Fut

ure

Stu

dy I

II S

tudy

II

Stu

dy I

Aim

s &

hyp

othe

ses

Intr

oduc

tion


EtG


• is a phospholipid

• formed only in thepresence of ethanol

• via the action ofphospholipase D

Aradottir S, 2004

Phosphatidylethanol


Area under the curve (AUC)PEth: 0.973*GGT: 0.903*MCV: 0.891*(*p<0.0001)

ROC curve Analyse für trinkende (n=56) und abstinente Patienten(n=52) mit PEth, MCV und GGT als Test Variablen

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

1 - specificity

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

sen

sit

ivit

y

PETHGGTMCVreference line

PEth: cut-off 0.36 mol/literSensitivität 94.5 %Spezifität100%

Hartmann S et al., Add Biol, 2007


Bestimmung von PEth in dried blood spots (DBS)

• genauso reliabel wie in Vollblut Proben

Vorteile:• Probengewinnung möglich durch nicht-medizinisches Personal (Kapillar-Blut)• Transport leichter, kein spezieller Behälter, keine Kühlung notwendig• HIV, Hep C: Zerstörung der Hülle -> Reduktion des Risikos für Infektionen

(Mei et al., 2001; Parker et al., 1999)

PEth in dried blood spots (DBS)


0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

Day 1(n=56)

Day 3(n=43)

Day 5(n=46)

Day 7(n=53)

Day 14(n=25)

Day 28(n=14)

PEth

[µm

ol/l]

und Normalisierungsratewährend des Entzugs

0

1

2

3

4

5

6

7

Day 1(m= 47, f= 9)

Day 3(m= 35, f= 8)

Day 5(m= 37, f= 9)

Day 7(m= 45, f= 8)

Day 14(m= 21, f= 4)

Day 28(m= 12, f= 2)

PEth

[µm

ol/l]

menwomen

Geschlechtsspezifische

Aspekte

Wurst, Thon et al., Add Biol, 2010


Aradottir S et al., Alcohol Alcohol, 2006

Correlation betweenstate markers andalcohol intake [g]PEth: 0.586***

CDT: 0.347***GGT: 0.288**MCV: 0.031

Sensitivity(all patients)PEth: 99%

%CDT: 77%GGT: 44%MCV: 75%


Neu: Cut-off Vorschlag

Schröck et al., 2017

Zusammenfassung

Spezifische Biomarker und Fragebögensind von Relevanz in Screening, Diagnose undTherapie alkoholbezogener Störungen:

• AUDIT• EtG und PEth• Kombinationen indirekter Zustandsmarkern

(Antilla Index, Alc Index)• TLFB, Menge-Frequenz-Index, Dg: validierte Instrumente (ICD)Diese sind in der neuen S3 Leitlinie mit hohen Evidenz- undEmpfehlungsgraden abgebildetJüngere Untersuchungen unterstützen die Ergebnisse der S3 Leitlinie

Aktuelle Entwicklungen bei direkten Biomarkern für ... · Spezifische Biomarker und Fragebögen...

Documents

Transcript of Aktuelle Entwicklungen bei direkten Biomarkern für ... · Spezifische Biomarker und Fragebögen...