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Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim Harnblasenkarzinom Autoren dieser Fortbildung sind: Prof. Dr. med. Dirk Zaak Praxis für Urologie, Traunstein Klinik für Urologie, Kliniken Südostbayern AG, Klinikum Traunstein Prof. Dr. med. Carsten Ohlmann Malteser Krankenhaus Seliger Gerhard Bonn/Rhein-Sieg, Klinik für Urologie Prof. Dr. med. Arnulf Stenzl Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Urologie

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Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim HarnblasenkarzinomAutoren dieser Fortbildung sind:

Prof. Dr. med. Dirk Zaak

Praxis für Urologie, Traunstein

Klinik für Urologie, Kliniken Südostbayern AG, Klinikum Traunstein

Prof. Dr. med. Carsten Ohlmann

Malteser Krankenhaus Seliger Gerhard Bonn/Rhein-Sieg,

Klinik für Urologie

Prof. Dr. med. Arnulf Stenzl

Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Urologie

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Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim Harnblasenkarzinom

Inhalt

III.

I. Epidemiologie des Harnblasenkarzinoms

II. Endoskopische Diagnostik

Standard WLC

PDD

NBI

IMAGE STM, CLE, OCT, Raman-Spektroskopie

Urinbasierte Tumormarker

Mikrohämaturie

Urinzytologie

IV. Bildgebung (Empfehlung der S3-LL)

V. Molekulare Tumorcharakterisierung

Molekulare Subtypen

Molekulare Charakteristika metastasierter Tumoren

VI. Zusammenfassung

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I. Epidemiologie des Harnblasenkarzinoms

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● Aufgrund der Polychronotopizität und der meist

hohen 10-Jahres-Überlebensrate bei den genetisch

stabilen Tumoren liegt die Prävalenz der Erkrankung

wesentlich höher als die Inzidenz.

● Vor diesem Hintergrund kommt einer effizienten

Diagnostik auch eine erhebliche wirtschaftliche

Bedeutung zu.

Epidemiologie des Harnblasenkarzinoms

Inzidenz und Prävalenz von Harnblasenkarzinomen in Deutschland (ICD-10 C67) inklusive In-situ-Tumoren und Neubildungen unsicheren oder unbekannten Verhaltens (D09.0, D41.1)1

Männer Frauen

Inzidenz (Prognose für 2018) 23.100 7.600

10-Jahres-Prävalenz 133.700 41.200

Absolute und relative* 30 (28–34) 28 (26–34)10-Jahres-Überlebensrate 50 (47–56) 44 (37–53)

2013–2014, %

* % (niedrigster und höchster Wert der einbezogenen Bundesländer); relative Sterblichkeit = Quotient aus Überleben der Krebspatienten und der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters und Geschlechts.

● Die Inzidenz des Harnblasenkarzinoms ist in den

letzten 10 Jahren leicht rückläufig.

● Jährlich werden in Deutschland ca. 30.000 Neu-

diagnosen mit einer malignen Transformation des

Urothels der Harnblase registriert.

1. Gemeinsame Publikation des Zentrums für Krebsregisterdaten und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. Krebs in

Deutschland für 2013/2014. https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2017/kid_2017_c67_harnblase.pdf? blob=publicationFile. Aufgerufen am 31.08.2018.

Altersstandardisierte Erkrankungs- und Sterberaten nach

Geschlecht, ICD-10 C67, 1999–2014/2015 je100.000

(Europastandard)1

0

30

25

20

15

10

5

1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015

Männer

Männer

Frauen

Frauen

1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015

Erkrankungsrate:

Sterberate:

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II. Endoskopische Diagnostik

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Weißlicht-Zystoskopie (WLC):etablierter Goldstandard – veränderter Stellenwert?

Die Weißlicht-Zystoskopie (WLC) stellt unverändert den

diagnostischen Goldstandard dar. Doch trotz kontinuierlich

verbesserter hochauflösender Technik erweisen sich

Detektionsraten und Resektionsqualität weiterhin als

optimierbar. Insbesondere die folgenden Erkenntnisse:

1. Babjuk M, et al. Eur Urol. 2017;71(3):447–461.

2. Mariappan P, et al. Urology. 2015;86(2):327–331.

3. Herr HW, Donat SM. BJU Int. 2008;102(9 PtB):1242–1246.

4. Burger M. et al. EurUrol. 2013;64:846–854.

5. Zaak D et al. Urologe.2018;57:657–664.

Bei ausschließlicher Weißlicht-Zystoskopie nicht detektierte

Läsionen4

CIS40,8%

nicht detektiert

NMIBC

(Ta/T1)

14,0%

nicht detektiert

Adaptiert nach Burger M et al. 20134

sind ausschlaggebend dafür, dass additive Verfahren zur

Kontrastverstärkung bzw. zur intraoperativen Gewebe-

objektivierung im Fokus der zystoskopischen Entwicklung

stehen:

● Eine komplette TURB ist entscheidend für eine gute

Prognose.1

● In der WL-TURB werden flache Läsionen oder kleine papilläre Tumoren leicht übersehen, was eine frühe Rezidivbildung nach sich ziehen kann.1, 2

● Übersehene Läsionen bei der initialen TURB können zu einem Tumor-Understaging führen.3

● Sensitivität und Spezifität der WLC sind stark untersucherabhängig.5

Nachfolgend werden die additiven Verfahren PDD, NBI,

IMAGE STM, OCT, CLE und Raman-Spektroskopie näher

beschrieben. Auf die PDD und ihre klinische Auswirkung

wird dabei detaillierter eingegangen, da sie derzeit das

bei Harnblasenkarzinom am häufigsten eingesetzte und

klinisch am besten untersuchte Verfahren neben der

WLC ist.

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5-Aminolevulinat (5-ALA) ist die erste endogene Vorstufe

im Häm-Biosyntheseweg. Aus ihr entsteht eine weitere

Vorstufe des Häms, das fluoreszierende Protoporphyrin IX.1

Bei überschüssiger 5-ALA-Zufuhr reichert sich Proto-

porphyrin IX in Tumorzellen epithelialen Ursprungs in bis

zu 20-fach höherer Konzentration als in benignen Zellen

an. Gründe hierfür sollen die in Tumorzellen geringere

Ferrochelatase-Aktivität, eine geringere Verfügbarkeit von

Eisen und eine erhöhte Aktivität von Enzymen, die zur

Bildung von Protoporphyrin IX beitragen, sein.1

In blauem Licht der Wellenlänge 380–450 nm heben sich

die rot fluoreszierenden Tumoren deutlich von der blauen

Umgebung ab.1

5-ALA ist bei physiologischem pH hydrophil. Geringe Lipid-

löslichkeit und Bioverfügbarkeit bedingen eine heterogene

Verteilung im Gewebe und erfordern hohe Dosen und lange

Instillationszeiten. Diese Schwachpunkte wurden durch die

Entwicklung von Hexaminolevulinat (HAL) behoben, einer

Vorstufe von 5-ALA, die durch eine Esterase in 5-ALA

umgewandelt wird.1 Die erforderliche Instillationsdauer in

der Blase wird mit einer Stunde angegeben.2

Photodynamische Diagnostik (PDD, Fluoreszenz-Zystoskopie)

Uroporphyrinogen III

5-ALA

Porphobilinogen

Coproporphyrinogen III

PP IX

Zelle

Succinyl CoA

Glycin

5-ALA

Häm Ferrochelatase

+ Fe++

Protoporphyrin IX

Protoporphyrinogen IX

Mitochondrium

HAL 5-ALA

✗Rück-

kopplung

Im Tumor

Modifiziert nach Zaak D et al. 20033

1. Yang L. Mol Diagn Ther. 2014;18(1):105–116. doi: 10.1007/s40291-013-0068-x.

2. HEXVIX® Fachinformation, Stand Juli 2016.

3. Zaak D, Baumgartner R, Stepp H. Maligne Harnblasenerkrankungen. In: Hofstetter AG (Hrsg.). Lasergestützte Operationsverfahren in der Urologie. Thieme Verlag Stuttgart, New York. S. 71–77,2003.

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Photodynamische Diagnostik Detektionsraten

1. Burger M et al. Eur Urol. 2013;64(5):846–854.

2. Stenzl A et al. J Urol.2010;184:1907–1914.3. Karl A et al. J Clin Trials.2014;4(5):1–4.

Durch PDD verbesserte Detektion von Läsionen in einer

Metaanalyse mit über 1800Patienten1

Ta: 80,4 % 5,2 % 14,7 %

Blaulicht-Zystoskopie vs. Weißlicht-Zystoskopie© Professor Dirk Zaak, Traunstein

Flexible PDD ist technisch möglich, die hier noch unzu-

reichende Datenlage erlaubt allerdings derzeit keine

Empfehlung für den Einsatz im ambulanten Praxissetting.3

T1: 84,1 % 5,1 % 10,8 %

CIS: 54,1 % 5,1% 40,8 %

Detektion zusätzlicher

Tumoren nur mit WL

Detektion zusätzlicher

Tumoren nur mit HAL

Tumordetektion mit WL

und HAL

● Für PDD wurde gegenüber der konventionellen WLC

eine zusätzliche Detektionsrate von ca. 25 % (p < 0,001)

für sowohl papilläre als auch flache Läsionen nach-

gewiesen.1

● Von 41 Patienten mit CIS hatten 19 (46 %) mindestens

1 CIS-Läsion, die nur durch die PDD entdeckt wurde;

bei 13 dieser Patienten (32 %) wurde durch WLC kein

CIS entdeckt (p < 0,0001).2

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● Durch Fluoreszenz-gestützte Resektion konnte die

Rezidivrate gegenüber der konventionellen WLC-

Resektion signifikant gesenkt werden.1 (Dieser

Effekt hatte auch noch mehrere Jahre nach der

Erstresektion Bestand.)2

● Im High-risk-Bereich konnte ein Einfluss auf

Progression oder Überlebensrate bislang nicht

zweifelsfrei belegt werden.

Photodynamische Diagnostik: Rezidive, Progression und Überleben

1. Stenzl A et al. J Urol.2010;184(5):1907–1913.

2. Grossmann H et al. J Urol.2012;188:58–64.

Vergleich des rezidivfreien Überlebens während des 9-monatigen Follow-ups in einer prospektiven, randomisierten Studie nach Fluoreszenz- bzw. Weißlicht-gestützter Zystoskopie (HAL, n = 271, bzw. WL, n = 280)1

47 %56 %

50 %

100 %

75 %

25 %

0 %

HAL WL

Rezi

div

rate p =0,026

Retrospektive Analyse des Überlebens bei radikaler

Zystektomie nach Fluoreszenz- bzw. Weißlicht-gestützter TURB

(HAL, n = 66, bzw. WL, n = 135)4

77,8 %

52,4 %59,7 %

74,0 %

56,5 %50 %

25 %

0 %

75 %

100 %

3-J

ahre

s-Ü

berleben

HAL WL

3. Gakis G, Fahmy O. Bladder Cancer. 2016;2:293–300.

4. Gakis G et al. World J Urol.2015;33(10):1429–1437.

Rezidivfreies Krebsspezifisches Überleben Überleben

Gesamt-überleben

● In einer Metaanalyse wurde gezeigt, dass die

Progression nach HAL-gestützter TURB signifikant

niedriger war als nach Weißlicht-TURB (mediane OR:

1,64; 1,10–2,45 für HAL vs. WL; p = 0,01).3

● Eine retrospektive Studie an 224 Patienten ergab

erstmals Hinweise darauf, dass HAL-gestützte TURB

ein unabhängiger Prädiktor für das Überleben bei

nachfolgender radikaler Zystektomie ist.4

p = 0,002 p = 0,023 p =0,037

83,9 %

Page 10: Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim ... · Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim Harnblasenkarzinom Inhalt III. I. Epidemiologie des Harnblasenkarzinoms II. Endoskopische

Empfehlungen der S3-Leitlinie zum Einsatz von PDD1

1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: http://www.leitlinienprogrammonkologie.de/

fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am27.08.2018.

Die aktuelle S3-Leitlinie bestätigt die bessere Detektion von Harnblasentumoren durch den additiven Einsatz der

Fluoreszenz-Zystoskopie. Sie empfiehlt den additiven Einsatz im Rahmen der transurethralen Resektion (TUR) bei

Vorliegen von multifokalen Tumoren, High-grade-Tumoren in der Vorgeschichte und dem Verdacht auf das Vorliegen

eines Carcinoma in situ (CIS):1

6.2.1. Einfluss der fluoreszenzassistierten Diagnostik und des narrow-band

imaging bei der transurethralen Resektion des Blasentumors

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Empfehlungen der S3-Leitlinie zum Einsatz von PDD1 (Forts.)

1. S3 Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: http://www.leitlinienprogrammonkologie.de/

fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am:27.08.2018.

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Empfehlungen der S3-Leitlinie zum Einsatz von PDD1 (Forts.)

1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: http://www.leitlinienprogrammonkologie.de/

fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am27.08.2018.

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Narrow Band Imaging (NBI)

● NBI wird neben der PDD mittlerweile ebenfalls

klinisch eingesetzt.

● Das Verfahren nutzt additiv zur WLC durch Anregung

des intravasal befindlichen Hämoglobins (415 und

540 nm) die gesteigerte Vaskularisation des

Tumorgewebes zur Kontrastanhebung in der

endoskopischen Diagnostik.

● Vorteil des Verfahrens ist, dass es ohne exogene

Applikation einer photoaktiven Substanz auskommt

und flexibel einsetzbar ist.

Weißlicht-Zystoskopie vs. NBI© Olympus DeutschlandGmbH

NBI-Filter

Endoskop

Max. Absorption Reflexion

NBI-Licht wird von den Kapillargefäßen auf der Schleimhautoberfläche (blau) und den Venen in der Submukosa (grün)absorbiert.© Olympus Deutschland GmbH (BeschriNung für bessere Lesbarkeitgeringfügig modifiziert)

1. Naito S et al. Eur Urol. 2016;70(3):506–515.

Schleimhaut Submukosa Gefäß

Gefäß

● In einer multizentrisch randomisierten Untersuchung

an 1000 Patienten fand sich im Gesamtkollektiv kein

(27,1 % vs. 25,4 %, p = 0,585), im Low-risk-Bereich

jedoch ein signifikanter Unterschied (5,6 % vs. 27,3%,

p = 0,002) gegenüber der WLC hinsichtlich der

Rezidivraten.1

● Das Verfahren scheint insbesondere im ambulanten

Bereich als effizientes Adjuvans zur WLC durchaus

vorstellbar.

● Insgesamt ist die Datenlage noch nicht nachhaltig

genug, um eine Empfehlung in der S3-Leitlinie

auszusprechen.

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Systeme in klinischer Evaluation (1)(IMAGE S, CLE, OCT, Raman-Spektroskopie)

1. Liem EI et al. JMIRRes Protoc. 2018;7(2):e34.

Zystoskopie mit IMAGE S© Professor Arnulf Stenzl,Tübingen

STANDARD SPECTRA A SPECTRAB

● Modulare Kameraplattform, die u. a. 3 verschiedene

Visualisierungsoptionen enthält. Die 3 unterschied-

lichen Systemmodifizierungen (SPECTRA A/B,

CHROMA und CLARA) ermöglichen dem Unter-

sucher, die Bildgebung der Tumorläsion u. a. durch

Farbtonveränderungen und -verschiebungen zu

adaptieren.

● Nach ersten Pilotuntersuchungen wird der klinische

Einsatz derzeit multizentrisch evaluiert.

IMAGE S Confocal Laser-Endomicroscopy (CLE)

● Die CLE generiert über ein „Rastern“ des zu

untersuchenden Areals mittels reflektierter

Laserlichtstrahlen und dem Einsatz von Fluorescein

ein den Hämatoxilin-Eosin-(HE-)Schnitten der

Pathologie ähnliches Bild, das eine Beurteilung der

Tumordifferenzierung ermöglicht.

● Die Praktikabilität des Verfahrens wird derzeit

prospektiv u. a. auch im oberen Harntrakt evaluiert.1

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Lamina Propria

Tumor dringt in die Lamina Propria ein

OCT-Scans von malignem und gesundem Harnblasengewebe© Prof. Alexander Karl, München

1. Karl A et al. Eur J Med Res. 2010;15(3):131–134.

Urothel

Lamina Propria

Muskelschicht

Systeme in klinischer Evaluation (2)(IMAGE S, CLE, OCT, Raman-Spektroskopie)

MALIGNES GEWEBE GESUNDES GEWEBE

● In der Ophthalmologie klinisch etabliert

● Die unterschiedliche Reflexion von inkorporiertem

Laserlicht ermöglicht die Generierung einer

„optischen Biopsie“ des zu untersuchenden Gewebes

und liefert „real time“ u. a. eine Aussage über die

Infiltrationstiefe der Tumorläsion.

● In einer ersten klinischen Pilotstudie konnte an 14

Urothelkarzinomen die Infiltrationstiefe zu 100 %

mittels der OCT korrekt ermittelt werden.1

Optical Coherence Tomography (OCT) Raman-Spektroskopie

● Weiteres faserbasiertes Verfahren zur Gewebe-

differenzierung als Adjuvans zur Endoskopie in der

klinisch-experimentellen Phase.

● Durch den Raman-Effekt können qualitative und

quantitative Erkenntnisse über die Gewebedignität

gewonnen werden.

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III. Urinbasierte Tumormarker

Page 17: Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim ... · Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim Harnblasenkarzinom Inhalt III. I. Epidemiologie des Harnblasenkarzinoms II. Endoskopische

Urinbasierte Tumormarker für die Detektion von Harnblasenkarzinomen

1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: http://www.leitlinienprogrammonkologie.de/

fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am27.08.2018.

Urinbasierte Marker sollten sich theoretisch gut für das Screening und die Früherkennung von Harnblasenkarzinomen

eignen. Dennoch konnte sich bisher kein urinbasierter Marker für den klinischen Alltag etablieren, weshalb die Anwendung

in der S3-Leitlinie nur in klinischen Studien empfohlen wird.1

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1. Davis E et al. J Urol. 2012;188(6Suppl):2473–2481.

2. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: http://www.leitlinienprogrammonkologie.de/ fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am27.08.2018.

3. Turco P et al. Acta Cytol.2011;55(2):193–196.

Urinbasierte Tumormarker: Mikrohämaturie und Urinzytologie

● Studiendaten lassen eine Detektionsrate von 2,6 %

erwarten.1

● Bisher existiert kein Nachweis, dass onkologische

Endpunkte wie Überleben beeinflusst werden

können.1 Es wird jedoch davon ausgegangen, dass

Tumoren in einem früheren Stadium entdeckt werden

können.

● Bei hohem Harnblasenkarzinomrisiko kann Screening

auf Mikrohämaturie zu einer früheren Diagnose als

bei bereits symptomatischen Patienten führen.2

● Generelles Screening kann noch nicht empfohlen

werden; Validierung in prospektiven Studien ist

erforderlich.2

● Insgesamt wird empfohlen, dass bei wiederholt

diagnostizierter Mikrohämaturie eine weitere

urologische Abklärung erfolgen sollte:2

Mikrohämaturie Urinzytologie

● Spezifität: 90 – 100 %

● Sensitivität vor allem bei schlecht differenzierten

Tumoren sehr hoch: Negative Zytologie schließt das

Vorliegen eines High-grade-Urothelkarzinoms/CIS mit

hoher Sicherheit aus.

● Bei gut differenzierten Tumoren ist die Sensitivität der

Zytologie jedoch unzureichend und liegt nach der

größten publizierten Studie bei ca. 21 % (G2-

Tumoren) bis 51 % (G3-Tumoren).3

● Dennoch eignet sich auch die Urinzytologie ebenfalls

nicht für ein Screening der Gesamtbevölkerung oder

Risikopopulationen, sondern sollte nur bei klinischem

Verdacht auf das Vorliegen eines Harnblasen-

karzinoms eingesetzt werden.

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Urinbasierte Tumormarker: Mikrohämaturie1

1. Duquesne I et al. TranslAndrolUrol. 2017;6(6):1031–1042.

Biomarker Funktion/Nachweis Sensitivität Spezifität

NMP22 Tumorassoziiertes nukleäres Matrixprotein 47–100% 60–90%

BTA hCFHrp BTA-Stat-Test®, 57–83%;

BTA-TRAK-Test®, 66–70%

BTA-Stat-Test®, 60–92%;

BTA-TRAK-Test®, 65–75%

UBC-Test CK-8- und -18-Fragment 59% 86%

uCyt+/Immunocyt Detektion von tumorassoziierten zellulären

Antigenen

50–100% 69–79%

UroVysion Zugewinne der Chromosomen 3, 7und 17 sowie

der Verlust des Tumorsuppressorgens p16 auf

Chromosom 9 (9p21)

70–80% 80%

Survivin Antiapoptotisches Protein 64–83% 88–93%

BLCA-1 und BLCA-4 Nukleäre Matrixproteinfamilie BCLA-4, 84– 96%

BCLA-1, 80%BCLA-4<100%

BCLA-1, 87%

CYFRA 21-1 CK-19-Fragment 85% 82%

CellDetect Histochemische Färbung maligner Zellen 84% 84%

BLCA „bladder cancer“, CYFRA Zytokeratinfragment, NMP22 „nuclear mitotic apparatus protein 22“, BTA „bladder tumor antigen“, UBC „urine bladder cancer“, hCFHrp humanes Komplementfaktor-H-assoziiertes Protein, CK-19 Zytokeratin 19, BTA-TRAK-Test® Polymedco, Cortlandt Manor, NY, BTA-Stat-Test® Hitado, Möhnesee

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IV. Bildgebung (Empfehlung der S3-Leitlinie)

Page 21: Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim ... · Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim Harnblasenkarzinom Inhalt III. I. Epidemiologie des Harnblasenkarzinoms II. Endoskopische

1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/ LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am 27.08.2018.

2. Gundetti MS et al. J Endourol. 24(8):1325–1328.

3. Goessl C et al. J Urol.1997;157(2):480–481.4. Palou J et al. J Urol. 2005;174(3):859–861 (discussion861).

Bildgebung (1) (Empfehlung der S3-Leitlinie)1

Bei NMIBC-Erstbefund

● Bei Erstbefund eines nicht-muskelinvasiven Harn-

blasenkarzinoms muss nicht obligat der obere

Harntrakt bildgebend untersucht werden.

● Eine Indikation für die Bildgebung des oberen

Harntrakts besteht bei einer Tumorlokalisation im

Bereich des Trigonums und/oder multiplen Tumoren

bzw. bei High-grade-Tumoren. (Die Inzidenz

simultaner Tumoren des oberen Harntrakts liegt

zwischen 0,3–2,3 % und steigt nur bei Vorliegen der

zuvor genannten Kriterien auf eine relevante

Häufigkeit von 7 %.)2–4

● (CT-)Urographie ist konventioneller Ausscheidungs-

urographie und (MRT-)Urographie überlegen.

Bei rezidivierendem NMIBC

• Im Falle eines Rezidivs von einem nicht-muskelinvasiven

Harnblasenkarzinom sollte die Bildgebung den gleichen

Prinzipien wie beim Erstbefund folgen.

Bei MIBC

• Bei Vorliegen eines muskelinvasiven Harnblasen-

karzinoms soll eine CT des Abdomens (inklusive CT-

Urographie) des Beckens und des Thorax mit Kontrast-

mittel durchgeführt werden. Alternativ zur Becken-CT

kann eine MRT erfolgen.

Knochenuntersuchungen

● Eine Schädel-CT oder eine Knochenszintigraphie soll

nur bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen

Symptomatik bzw. auffälligen Befunden (z. B. Erhöhung

der alkalischen Phosphatase) erfolgen.

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1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: http://www.leitlinienprogrammonkologie.de/

fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am27.08.2018.

Bei NMIBC-Erstbefund (1)

Bildgebung (2) (Auszüge aus der S3-Leitlinie)1

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1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: http://www.leitlinienprogrammonkologie.de/

fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am27.08.2018.

Bei NMIBC-Erstbefund (2)

Bildgebung (3) (Auszüge aus der S3-Leitlinie)1

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1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: http://www.leitlinienprogrammonkologie.de/

fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am27.08.2018.

Bei NMIBC-Erstbefund (3)

Bildgebung (4) (Auszüge aus der S3-Leitlinie)1

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1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: http://www.leitlinienprogrammonkologie.de/

fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am27.08.2018.

Bei MIBC

Bildgebung (5) (Auszüge aus der S3-Leitlinie)1

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V. Molekulare Tumorcharakterisierung

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1. Choi W et al. Rev Urol. 2014;11(7):400–410.

2. Robertson AG et al. Cell.2014;171(3):540–556e25

3. Sjodahl G et al. Am J Pathol.2013;183(3)681–691.

4. Seiler R et al. Eur Urol. 2017;72(4):544.

Molekulare Tumorcharakterisierung (1)

Luminal

Eher papilläre Morphologie

Überexpression von Genen wie

FGFR3*

Günstige Prognose

Hohe Rate an FGFR-Mutationen

oder Fusionen

Basal

Gehäuftes Vorkommen von

hohen T-Stadien und positiven

Lymphknoten

Ungünstige Prognose

Weiterer Subtyp2

Erst kürzlich beschrieben

Neuroendokrines mRNA-

Expressionsmuster

*Fibroblast Growth Factor Receptor 3

Molekulare Subtypen

● Die molekularen Subtypen des Harnblasenkarzinoms wurden durch Clusterbildung von mRNA-Expressionsdaten

identifiziert.1–3

● Die molekularen Subtypen weisen eine erstaunliche Überlappung mit den molekularen Subtypen von Brustkrebs auf.1–3

● Durch alle Klassifizierungen hindurch zeichnet sich eine Einteilung in luminale und basale Tumoren ab:4

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1. Choi W et al. Cancer Cell. 2014;25(2):152–165.

2. Seiler R et al. Eur Urol. 2017;72(4):544.

3. Zhu J et al. J Immunother Cancer.2018;25(2)152–165.

4. Nishina T et al. Invest New Drugs.2017;36(3):424–434.

Molekulare Tumorcharakterisierung (2)

Therapeutische Implikationen der molekularen Subtypen

● Der Subtyp scheint sowohl mit der Prognose als auch mit dem Erfolg einer neoadjuvanten Chemotherapie zu

korrelieren (vor allem der basale Subtyp scheint von neoadjuvanter Therapie zu profitieren, wohingegen ein

p53-like-Subtyp mit einer Resistenz gegenüber einer neoadjuvanten Chemotherapie assoziiert ist).1, 2

● In einer prospektiven Studie ist zu klären, ob der Subtyp mit neuroendokrinen Charakteristika von einer

Platin/Etoposid-Kombinationstherapie profitiert.

● Erste Studien deuten darauf hin, dass spezifische Subtypen mit hoher Mutationslast und signifikanter Infiltration

von Immunzellen von Immuntherapie (z. B. Checkpoint-Inhibitoren) profitieren.3

● Luminale Tumoren zeichnen sich durch eine hohe Rate an FGFR-Mutationen aus und könnten von einer Therapie

mit einem FGFR-Inhibitor profitieren.4

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Molekulare Charakteristika metastasierter Tumoren

1. Faltas BM et al. Nat Genet.2016;48(12):1490–1499.

2. Todenhofer T et al. Bladder Cancer. 2018;4(1):19–29. 3. Hegemann M et al. BJU Int.2016;118(6):855–863.

4. Birkenkamp-Demtroder K et al. Eur Urol. 2018;73(4):535.

5. Christensen E et al. Eur Urol. 2017;71(6)961–969.

6. Birkenkamp-Demtroder K et al. Eur Urol. 2016;70(1):75–82.

Therapierelevante Erkenntnisse über molekulare Charakteristika metastasierter Tumoren

● Primärtumor und Metastase können sich stark voneinander unterscheiden.1

● Genomische Eigenschaften können sich unter einer Chemotherapie stark verändern.1

Molekulare Charakterisierung von Gewebe macht nur Sinn, wenn zwischen Operation und metastasierter

Erkrankung nicht zu viel Zeit liegt.

Es muss bedacht werden, dass sich bei einem Patienten verschiedene Läsionen/Metastasen stark

unterscheiden können.2

● Eine Möglichkeit, unter Vermeidung invasiver Biopsien Veränderungen von mehreren Metastasen/Läsionen

gleichzeitig zu detektieren, ist die Analyse zirkulierender Tumor-DNA(ctDNA).2, 3

● In verschiedenen Studien konnte belegt werden, dass sich Veränderungen im Plasma einige Zeit vor einem

sichtbaren Krankheitsrezidiv erkennen lassen.4–6

Therapeutische Implikationen der molekularen Charakteristika von Metastasen

● Ein großer Teil der entdeckten Alterationen (z. B. PI3KC, ERBB2, FGFR) kann durch spezifische Medikamente

angegangen werden.2

● Der nicht-invasive Charakter der Untersuchung ermöglicht serielle Analysen und damit Therapiemonitoring.2

● Evtl. lassen sich Rezidive erkennen, bevor sie sichtbar werden;4–6 ob sich durch eine entsprechend frühzeitige

systemische Therapie die Prognose verbessert, muss noch in prospektiven Studien untersucht werden.

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Immun-Histochemie

Luminale Tumoren: KRT20+, GATA3+, FOXA1+

Basal-squamöse Tumoren:

KRT5,614+, GATA3-, FOXA1-

TCGA-Einteilung Luminal-papillär Luminal-infiltriert Luminal Basal/squamös Neuronal

Charakteristika

• FGFR3-Mutation• Fusion• Amplifikation• papilläre

Histologie• SHH+• CIS gering

• EMT-Marker (Twist1, ZEB1)

• miR-200 Familie• mäßige CD274

(PD-L1)/CTLA-4-

Expression• Myofibroblast-

marker Wildtyp p53

• UPKs• KRT20• SNX31

• Frauen

• squamöse Differenzierung

• basaleKeratinmarker

• hohe Expression

CD274 (PD-L1),CTLA-4

• Immunfiltrate

• SOX2• DLX6• MSI1• PLEKHG4B• E2F3/SOX4-

Amplifikation• hohe Zyklusrate

Therapieansätze

• Niedrig-Risiko-NAC

• FGFR3-Inhibitoren

• Anti-PD-L1• PD-CTLA-4• Cisplatin-based

NAC

• zielgerichtete Therapie

• Anti-PD-L1• PD-CTLA-4• Cisplatin-based

NAC

•Etoposid/ Cisplatin neoadjuvant

Adaptiert nach Robertson AG et al. 2014.1 TCGA „the cancer genome atlas“, SHH „sonic hedge hog“, NAC neoadjuvante Chemotherapie,

EMT epithelial-mesenchymale Transition, FGFR3 „fibroblast growth factor receptor 3“, CIS Carcinoma in situ, CTLA „cytotoxic t-

lymphocyte-associated protein“, PD „programmed cell death“.

1. Robertson AG et al. Cell. 2014;171(3):540–556e25.

Molekulare Subtypendes muskelinvasiven Blasenkarzinoms

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VI. Zusammenfassung

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Zusammenfassung

Therapeutische Relevanz molekularer Subtypen

● Analog der Therapie richtet sich auch die Diagnostik von Harnblasenkarzinomen zunehmend nach klinischen und

molekularen Risikoprofilen aus. Der nicht-invasive Charakter der Untersuchung ermöglicht serielle Analysen und

damit Therapiemonitoring.2

● Eine zeitgemäße Technologie mittels hochauflösender Kameras ist Grundvoraussetzung für eine effiziente

Zystoskopie.

● Makroskopische Verfahren wie die PDD sind additiv mittlerweile fest etabliert, insbesondere in der Früherkennung

von High-grade-Läsionen.

● Mikroskopische Diagnoseverfahren wie OCT, CLE oder Raman-Spektroskopie müssen in klinischen Studien

zunächst noch ihren Stellenwert definieren.

● Urinbasierte Marker sollten aktuell, ebenso wie die Mikrohämaturiediagnostik, nicht für ein generelles Screening

eingesetzt werden.

● Bei Patienten mit einem hohen Harnblasenkarzinomrisiko (Nikotin, Beruf) kann das Screening auf eine Mikro-

hämaturie zu einer früheren Diagnose führen.

● Die CT-Urographie ist anderen Verfahren vorzuziehen.

● Molekulares Substaging kann die bisherige histopathologische Einteilung weiter spezifizieren.