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Aktueller Stand

Differentialtherapie der kutanen und mukokutanen Leishmaniasis in Deutschland

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Dr. Gerhard BoeckenDr. Gerhard Boecken-- Gesundheitsdienst Gesundheitsdienst --

Regionalarztstelle JaundeRegionalarztstelle JaundeKamerunKamerun

„Kutane/mukokutane Leishmaniasis*“- AWMF Leitlinie Nr. 042/007 -

http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/042-007.htmerstellt durch AG Leishmaniasis

Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und

Internationale Gesundheit

Paul-Ehrlich-Gesellschaft für

Chemotherapie

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Society for Dermatologyin the Tropics

AG Dermatologische Infektiologie der DDG

Gemeinschaftsprojekt

* Boecken, G., Weitzel, T., Sunderkotter, C., Fischer, M., von Stebut-Borschitz, E., Bogdan, C., Pietras, M., Anders, G., Harms-Zwingenberger, G., Burchard, G., Bialek, R.Lippert, U., Grobusch, M., Erkens, K., Fleischer, B., Lobermann, M., Schunk, M., Sterzik, B., Diagnosis and therapy of cutaneous and musculocutaneous Leishmaniasis in Germany, J Dtsch Dermatol Ges 2009, 7 Suppl 7, s1-38

38j. OFw (w.), Juli-August 2005 aus Masar-e-Sharif/AFG

• 88 tropischen u. subtropischen Ländern (außer Australien)

• 350 Millionen Menschen leben in den Endemiegebieten

• wichtigste humanpathogene Parasitose neben der Malaria

Prävalenz von 12 Millionen Erkrankungen weltweit

Inzidenz von 2 Millionen Neuinfektionen weltweit jährlich

3 wichtige Verlaufsformen:

kutan (CL) mukokutan (MCL) viszeral (VL)

Epidemiologie der Leishmaniasis

Biologie der Leishmaniasis

Parasitäre Infektion durch intrazelluläreProtozoen der Gattung Leishmania

Zoonose und Anthroponose

Vektoren: Sandmücken („sand flies“)

Habitate: Wüste, Wald, Gebirge, Ebenen, Städte

Reservoire:AW: kleine Nagetiere, Sandmäuse, MenschNW: Waldnager, Ratten, Faul- und GürteltiereVL: Hund, Mensch

Vielzahl zoogeographischer Zonen mit eigenen

biologischen Komplexen aus

Parasit, Reservoir, Vektor und Habitat

Das breite Spektrum von klinischen Syndromen reflektiert

die Vielfalt der biologischen Komplexe

die Abhängigkeit von der Immunkompetenz des Wirtes

das Reaktionsspektrum des Immunsystem

Modifizierbarkeit der Klinik über eine Immunmodulation durch den Parasiten

Leishmaniasis

Pathogenese der Leishmaniasis

bestimmt durch die Immunkompetenz des Wirts und die Erregerspezies

nach Inokulation Zerstörung der Parasiten durch zelluläre Lokalreaktion

Manifestationsindex 10%

speziesspezifischer Tropismus

VL Wanderung der Parasiten in makrophagenreiche Organe

(Milz, Leber, Lymphknoten, Knochenmark)

CL Wanderung in die Epidermis mit dermaler Granulombildung

MCL Wanderung invasiv-destruierend in den Nasen-Rachen-Raum

VL (CL*): lebenslange Persistenz der Erreger nach überstandener Erkrankung andauernde Immunstimulation Immunität bei Änderungen der Immunitätslage durch z.B. Zytostatika, Mangelernährung, HIV:

klinische Manifestation der latenten Infektion Viszeralisierung kutaner Formen und umgekehrt

*Vergel C,., Evidence for leishmania (viannia) parasites in the skin and blood of patients before and after treatment.

J Infect Dis. 2006 Aug 15;194(4):503-11

Therapie der Leishmaniasis

• 512 Literaturstellen ausgewertet, Stichworte: „Kutane“ und „mukokutane“ „Leishmaniasis“ „Diagnostik“ und „Therapie“ Einzelsuche mit den verschiedenen Therapeutika

• 2 Cochrane Collaboration Reviews ausgewertet: Gonzalez, U. Pinart, M., Reveiz, L., Alvar, J. Interventions for Old World

Cutaneous Leishmaniasis Cochrane Database Syst Rev 2008 Gonzalez, U. Pinart, M., Reveiz, L., Alvar, J. Interventions for American

Cutaneous and Mucocutaneous Leishmaniasis Cochrane Database Syst Rev 09

• Limitationen der ausgewerteten Studien Endpunkte der Therapiestudien Speziesspezifische Empfindlichkeit Stadienspezifische Empfindlichkeit Stammspezifische Empfindlichkeit Zusammensetzung der Therapeutika Selbstheilungsrate der Erkrankung Lokalisation und die Größe der Läsionen Teilimmunität

Therapie der LeishmaniasisGrundsätze

• Unterscheidung „einfache“ und „komplexe“ Läsionen1,2: Hilfestellung für Therapieentscheidung/Anpassung der Therapie an die klinischen

Verlaufsformen:- Auswahl der Verfahren lokal/systemisch- Auswahl der Medikamente

• Komplexe Läsion1,2: mehr als 3 Läsionen einer Einzelläsion von mehr als 40mm im Durchmesser Läsionen an kosmetisch und funktionell heiklen Hautarealen (Auge, Hände, über

Gelenken, an Haut-Schleimhaut-Übergängen) Lymphangitis oder -adenitis („sporotrichoid“), Satellitenläsionen therapierefraktäre Läsionen

1 WHO Control of Leishmaniases, 1990, Technical Report Series 7931-159.

2 Cutaneous Leishmaniasis, Bailey, M., Clin Dermatol 2007. Mar-Apr25(2) 203-211.

Therapie der LeishmaniasisGrundsätze

• Speziesdifferenzierung vor Therapiebeginn in Deutschland, weil

speziesabhängige Wirksamkeit undunterschiedliche Toxizität der Therapeutika besteht

die Behandlung nicht zeitkritisch ist adäquate und spezifische Diagnostik verfügbar ist korrekte Probennahme und Probenversand möglich sind

• Grundlage der Therapie ist in Deutschland:

Leishmanien-Spezies Komplexizität der Läsion

Therapieoptionen

Parenterale und periläsionale Antimone sind seit 1990 Therapiestandard1

Referenzmedikament für allen Formen der CL und MCL oft wg. fehlender, validierter Alternativen und Kostengründen

Klinische Antimonresistenz wird zunehmend beobachtet2

Nichtansprechen auf Therapie („Resistenz“) ist abhängig von der

Wirt-Immun-Antwort

Pharmakokinetik

Compliance

Medikamentenqualität

Empfindlichkeit des Erregers


2 Rojas R et al. Resistance to antimony and treatment failure in human Leishmania (Viannia) infection. J Infect Dis. 2006 May 15;193(10) 1375-83

Therapieoptionensystemisch

Antimon Substanz: Natriumstibogluconat (Pentostam®, enthält 100 mg SbV/ml)

Meglumin-Antimonat (Glucantime® enthält 82 mg SbV/ml)

Dosierung: 20 mg pro kg Körpergewicht/d ohne obere BegrenzungDauer bei CL: 20 Tage (auch 10 Tage)Dauer bei MCL: 30 Tage, ggf. öfteri.m., langsam über 30 Minuten als i.v. Kurzinfusion (in 5% Glukose) - weniger schmerzhaft als i.m.

UAW: selten Pankreasnekrosen und Kardiotoxizität


Pentamidin-Diisethionat (Pentacarinat® 300mg) in Deutschland zur Therapie zugelassen Dosierung: 4mg/kg pro Einzeldosis max. 300mg/Dosis

3 Injektionen i.m. oder i.v. jeden 2. Tag oder 2 Dosen im Abstand von 48 StdInjektion im Liegen und nach kohlenhydrathaltiger Mahlzeit

UAW: Vereinzelt Dysregulation im Glc-Haushalt, Arrhythmien, QTc-Intervall-Verlängerung, passagere Nieren- und Leberfunktions-störung, alle bei Hochdosistherapie (VL, PcP)

BZ-Spiegel in der Nachbeobachtung

Gute Wirksamkeit nachgewiesen bei: L. guyanensisGleichwertig mit Antimonen bei: L. braziliensis


Ketokonazol

Nizoral®-Tabletten 200mg (nur noch über internationale Apotheken)nicht in DEU zugelassen

Dosierung: 600mg-800mg/Tag für 28 Tage UAW: Leberwertveränderungen

Leberwertkontrollen unter Therapie

NWCL: RCT-Evidenz für Wirksamkeit bei L. panamensis und L. mexicana

OWCL: keine RCT-Evidenz Studien zeigen gute Wirksamkeit bei: L. major und L. tropica


Itraconazol 100mg Kapseln (z.B. Sempera®) Dosierung: 200mg/Tag für 6 Wochen (bei CL)

(bzw. 400mg/d für 3 Monate bei MCL)UAW: Leberwertveränderungen


OWCL:RCT-Evidenz für Wirksamkeit bei: L. tropica

L. major (nicht in allen Endemiegebietennur bei 6wöchiger Therapie)

NWCL:Wirksamkeit für: L. braziliensis (nicht MCL)


Fluconazol

z.B. Canex® 200mg Kapseln Dosierung: 200mg/Tag für 6 Wochen UAW: Leberwertveränderungen


OWCL: RCT-Evidenz für Wirksamkeit bei: L. major und L. tropica

NWCL: keine Daten


Miltefosin

Impavido® Dosierung: 30-40 kg (Kinder ab 12 J.): 100mg/d für 28 Tage

über 45 Kg: 140mg/d für 28 Tage UAW: sehr häufig Erbrechen, Übelkeit, Durchfall (> 10%)

Leberwertveränderungen, alles selbstlimitierendFeto- und Reproduktionstoxizitätsehr lange HWZ (bis 5 Monate nachweisbar !)

OWCL:Wirksamkeit bei: L. major, jedoch für L. tropica nicht eindeutigNWCL: Wirksamkeit bei: L. panamensis, L. guyanensis

CL/MCL durch L. braziliensis: keine eindeutigen Tendenz, sehr abhängig vom Endemiegebiet


Liposomales Amphotericin B

Ambisone® Dosierung: 2-3 mg/kg/Tag für 14 Tage

(bis 21 Tage bei schweren Verläufen)Gesamtdosis: 40mg/kg

UAW: deutlich weniger als bei Ampho B (bes. Nierenfunktion)Rückenschmerzen bei schneller Infusion

bisher keine RCT-Evidenz zur WirksamkeitNWCL: L. braziliensis: MCL 17 Fallbeschreibungen, 15 geheilt

CL 18 Fallbeschreibungen, 17 geheilt

OWCL: PKDL 13 Fallbeschreibungen, 11 geheilt


Pentoxifyllin

Trental® 400mg/600mg Dosierung: 3 mal tägl. 400mg, maximal 1200mg/Tag UAW: Übelkeit, Erbrechen, Flush, Urtikaria

NWCL:

RCT-Evidenz für Wirksamkeit bei: L. braziliensis (MCL, in Verbindung mit Antimon)

OWCL:

RCT-Evidenz für Wirksamkeit bei: L. major (in Verbindung mit Antimon)


Allopurinol

Dosierung: 15-20mg/kg pro Tag für 15-30 Tage

UAW: selten Hautreaktionen, Vaskulitis

NWCL: Verbesserung der Heilungsraten bei CL-Infektionen

durch L. panamensis

OWCL: L. major und L. tropica

aber nur in Kombination mit Antimon

Therapieoptionenlokal

Periläsionales Antimon (plA)

Dosierung: 1-3ml 2-3mal im Abstand von 1-2 Tagen1

27-60 G Nadel, 0.1 ml pro cm2 um und unter die Läsion gespritzt, bis sie komplett gebleicht erscheint2


2 Treatment of acute Old World cutaneous leishmaniasis: a systematic review of the randomized controlled trials. Khatami A. et al, J Am Acad Dermatol 2007 Aug 57(2) 335-364.


Periläsionales Antimon In vielen Endemiegebieten der Alten Welt etabliertes, kostengünstiges und

nebenwirkungsarmes Verfahren In Verbindung mit Kryotherapie Verbesserung der Heilungsrate

OWCL:gute Wirksamkeit bei: einfachen Läsionen durch L. major, L. tropica

(auch L. donovani )RCT-Evidenz für: Überlegenheit bei L. tropcia gegen i.m. Antimon

NWCL:gute Wirksamkeit bei: L. guyanensis und L. braziliensis (– nur bei

• Möglichkeit einer langen Nachbeobachtung• Kontraindikationen für systemische Therapie• bei Infektionen aus dem Einzugsgebiet der

durchgeführten Studien in Manaus und Rio)


Kryotherapie

Dosierung: Auftragen von flüssigem Stickstoff mit Baumwollstäbchen für 10-25 Sekunden, bis Läsion und 1-2mm der Umgebung gefroren erscheinen

einmaligen Wiederholung nach dem Auftauenwöchentlich bis zu 6 Wochen oder bis Abheilung

UAW: Schmerzen, Hypo-, Hyperpigmentierung, Erythem Blasen-, Ödem- Narbenbildung

in der Hand des Geübten einfach, preiswert, benötigt wenig Material, keineLokalanästhesie, keine schweren UAW und liefert kosmetisch gute Ergebnisse

scheint auch für Kinder geeignet

OWCL: Gute Wirksamkeit bei: L. major und L. tropica

(bis 2cm, besser in Kombination mit plA)


Thermotherapie

Speziesspezifische Empfindlichkeit der Leishmanien gegenüber Hitze

Einsatz von Radiowellen, Infrarotlicht, Ultraschall, Laser, heißes Wasser

Problem: Kontrolle und Standardisierung der applizierten Temperatur

Eindringtiefe der Radiowellen 4 mm, damit Schutz der tiefen Hautschichten

FDA hat thermochirurgische Apparatur zur Therapie der CL zugelassen

http://www.thermosurgery.com/


Thermotherapie

OWCL und NWCL: Gute Wirksamkeit bei allen Leishmaniasis-Infektionen

RCT Evidenz für: Überlegenheit über i.m. Antimon bei L. tropica

Neue Gerätegeneration erlaubt Temperaturkontrolle und

Abgabe einer standardisierten Wärmemenge

besonders in Ausbruchsituationen ein geeignetes Therapeutikum

bei NWCL: Langzeitbeobachtungen bzgl. der MCL-Entwicklung abwarten


Paromomycin

14g Tube Leshcutan®, Teva Pharmaceutical Industries, Petach Tikva, Israel

15% Paromomycin (PM) plus 12% Methylbenzethoniumchlorid (MBCL)

antiparasitäre Wirkung des MBCL

OWCL:

RCT-Evidenz für Wirksamkeit bei: L major (nur mit derKombination PM + MBCL)

TherapieoptionenOWCL

• Nicht jede einfache Läsion der CL der Alten Welt muß therapiert werden

• Erkrankung heilt spontan aus, keine Komplikationen zu erwarten

• Zu Berücksichtigen bei der Therapieentscheidung: Größe Zahl Lokalisation der Läsionen Grundkrankheiten (Immunsuppression) Alter des Patienten sowie kosmetische Aspekte

• frühe Therapie hält die Läsion und das Risiko einer Superinfektion klein

• lokale oder systemische Therapie in Abhängigkeit von Komplexität

TherapieoptionenOWCL

2.

1.

Liposomales Ampho B

Antimon +Allopurinol

Antimon +Pentoxifyllin

=Antimon +Allopurinol


=Miltefosin

plA + KTItraconazol=

Ketokonazol=

Fluconazol

plA + KT=

Thermo-therapie

Miltefosin=

Fluconazol=

Ketokonazol

plA + KT =

Paromomycin=

Thermo-therapie

L. donovani/L. infantum(komplex)

L. donovani/L. infantum

(einfach)

L. tropica(komplex)

L. tropica(einfach)

L. major(komplex)

L. major(einfach)

TherapieoptionenNWCL

• Prätherapeutische Speziesidentifizierung wichtiger als bei OWCL

(um unnötige systemische Behandlungen zu vermeiden)

• Therapie in Abhängigkeit von der Spezies

• unterschiedliche geographische Regionen zeigen differente Ansprechraten

Forderung, Therapeutika in jeder endemischen Region zu testen! 1

• bei Spezies des Subgenus Viannia möglichst keine Lokaltherapie

• L. peruvania, L. amazonensis, L. venezulensis wie L. braziliensis behandeln

1 Efficacy of miltefosine for Bolivian cutaneous leishmaniasis. Soto J et al., Am J Trop Med Hyg. 2008, Feb, 78(2) 210-1

Therapie der Leishmaniasis

2.

1.

MiltefosinThermo-therapie

(im Ausbruch)

Thermo-therapie

(im Ausbruch)

MiltefosinLiposomalesAmpho B = Itraconazol

Ketoconazol=

Antimon (+Pentoxifyllin)

plA + KT=

Thermo-therapie

=Paromo/MBCl

Ketoconazol =

Antimon +Allopurinol

=Miltefosinabh. vom

Endemiegeb.

Pentamidin=

Miltefosin


= Liposomales

Ampho B


= Miltefosinabh. vom

Endemiegeb.=

Pentamidin

L.mexicana(komplex)

L. mexicana(einfach)

L. panamensisL.guyanensisL.brasiliensisMCL

L.brasiliensisCL

Weitere Therapieansätze (Auswahl)• Imiquimod• Photodynamische Therapie• Azithromycin• Paromomycin i.m.• Rifampicin plus Omeprazol• GM-CSF• topisch WR 279.396 (Paromomycin + Gentamycin)• etc.

Kombinationstherapien

Weitere Therapiestudienhttp://www.clinicaltrials.govStichwort: Leishmaniasis

Vorgehen bei Verdacht auf CL

Reiseanamnese und Epidemiologie vergleichen – gibt es im Herkunfts-/Reiseland Leishmaniasis

paßt Inkubationszeit (2 Wochen bis Monate)

Anamnese: „schlecht heilender Insektenstich“

nicht heilende Hautveränderungen für > 3 - 4 Wochen

Praxis: Kontaktaufnahme 1. Tropeninstitut

Homepage der DTG: http://www.dtg.org/institut.html

2. Dermatologische Klinik mit Erfahrung

Bei eigener Erfahrung:

Material gewinnen

Diagnostik veranlassen

speziesspezifische Therapie durchführen

im Zweifel Überweisung

systemische Therapie meist stationär

Folgende Kolleginnen und Kollegen in Deutschland, Südafrika und Chile haben zu der Entwicklung und Weiterentwicklung der Leitlinien beigetragen.

Sie haben diese Präsentation erst möglich gemacht!

Ihnen gilt mein Dank für die lange kollegiale und vertrauensvolle Zusammenarbeit!alphabetisch:Gerlind Anders, Ralf Bialek, Christian Bogdan, Gerd Burchard, Kay Erkens, Michael Faulde, Marcellus Fischer, Bernhard Fleischer, Martin Grobusch, Gundel Harms-Zwingenberger, Ute Lippert, Micha Löbermann, Andreas Müller, Mathias Pietras, Emil Reisinger, Diana Riebold, Mirijam Schunk, Barbara Sterzik, August Stich, Hinrich Sudeck, Cord Sunderkötter, Esther von Stebut-Borschitz, Thomas Weitzel

Vielen Dank !

Fragen ?

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