Hans-Georg KräusslichAbteilung Virologie, Hygiene Institut

INF 324, 4.OG

http://www.virology-heidelberg.de

Molekulare Mechanismen der Pathogenesebei Infektionskrankheiten

Angeborene und erworbene Immunantwort

Themen:

Komponenten des Immunsystems

Angeborene Immunantwort

Erworbene Immunantwort

Rolle des Immunsystems bei Virusinfektion

Verlauf einer typischen akuten Infektion

AngeboreneImmunantwort

Janeway et al., Immunobiology 2001

Induktion derErworbenenImmunantwort

Immun-gedächtnis

ErworbeneImmunantwort

Virus-titer

Schwellen-wert

Janeway et al., Immunobiology 2001

Abstammung der Zellen des Immunsystems von hämatopoetischen Stammzellen

Angeborene Immunantwort

Kontinuierlich in Bereitschaft

Einzige Verteidigung des Organismus in den ersten Tagen nach Infektion

Antigen-unspezifisch, aber unterscheidet zwischen Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten („pattern recognition receptors“)

Kontrolliert die Infektion, aber eliminiert das Virus nicht – bei Erreichen eines Schwellenwertes: Mobilisierung der erworbenen Immunantwort

Komponenten der angeborenen Immunantwort:

Komplementsystem (Serumkomponenten)Lokale Abwehrzellen: Makrophagen, Dendritische ZellenZytokine (lösliche Botenstoffe)Natürliche Killerzellen (Zytotoxische Lymphozyten)

Das Komplementsystem

Antigen-Antikörper-KomplexeKlassischer

Reaktionsweg

Lektin gebunden an Bakterienoberfläche

MB-LectinReaktionsweg

Oberfläche von PathogenenAlternativer

Reaktionsweg

Komplement-Aktivierung(Bildung der C3-Konvertase)

Opsonisierung von Pathogenen

Lyse von Pathogenen

Rekrutierung inflammatorischer

Zellen

Komplexe Kaskade von Plasmaproteinen, die mit Pathogenen interagieren, und deren Zerstörung vermitteln

Faktoren des KomplementsystemsDie mehr als 30 Proteine des menschlichen Komplementsystems sind im

Blutplasma gelöst oder zellgebunden und dienen der Abwehr von Mikroorganismen (Bakterien, Pilze, Parasiten, Viren), haben jedoch auch stark zellzerstörende Eigenschaften und können, wenn sie unreguliert wirken, im Verlauf vieler Krankheiten für Gewebsschäden verantwortlich sein.

Bestandteile des Komplementsystems:

Komplementfaktoren: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Mannose-bindendes Lektin (MBL), MASP-1 und MASP-2 (engl. MBL-associatedserine proteases)

C3-Konvertasen, aktiviert in einem der 3 Wege, spalten mit hoher Aktivität C3 in C3b und C3a (Anaphylatoxin). Die entstehenden C3b-Moleküle können entweder über positives Feedback die Kaskade weiter aktivieren oder über C5-Spaltung den Membranangriffskomplex bilden

C5b-C9 = Membranangriffskomplex (Membrane Attack Complex(MAC))

Komplementsystem: klassischer Reaktionsweg

Flint et al., Principles of Virology 2004

Komplementsystem: alternativer Reaktionsweg

Flint et al., Principles of Virology 2004

Funktionen des Komplementsystems

Zell-LyseKomplementproteine bilden Poren auf der Oberfläche von ‚fremden‘ Zellen oder umhüllten Viren; osmotische Lyse

Stimulation von EntzündungenKomplementpeptide binden an Endothelzellenund Lymphozyten; Stimulation von Entzündung und Immunreaktion

OpsonisierungKomplementpeptide binden an Pathogene und markieren diese für Phagozytose

Bildung löslicher ImmunkomplexeErleichtert den Abbau von Antigen-Antikörper-Komplexen

Lokale Abwehrzellen („sentinel“)Phagozytose und Signalübermittlung

Neutrophile Granulozyten

Schnelle Phagozytose (bakterieller) Pathogene, Kurzzeitantwort

Makrophagen

Dauerhaft phagozytotische Aktivität z.B. gegen apoptotische Zellen, Zelltrümmer etc.

Janeway et al., Immunobiology 2001

Zellen des Immunsystems

Lymphoide Zellen

Lymphozyten

Myeloide Zellen

Pattern recognition receptors

Das angeborene Immunsystem erkennt ein breites Spektrum von Erregern ohne vorherige Exposition

Hauptsächlich verantwortlich sind phagozytierende Zellen (Makrophagen, neutrophile Granulozyten)

Nach Phagozytose induzieren sie die die unspezifische Abwehr, die Entzündungsantwort sowie die erworbene Immunität

Pattern recognition receptors (PRR) erkennen bestimmte Komponenten von Mikroorganismen und induzieren anschließend Signalwege

Die Familie der Toll-like receptors (TLR) wurde in Drosophila entdeckt und umfasst derzeit 11 Mitglieder, die als PRR für verschiedene mikrobielleKomponenten fungieren

Adapted from Akira, Nat. Immunol. 2001

Einige Toll-like Rezeptoren und ihre Liganden

TLR erkennen molekulare Muster von Pathogenen undinduzieren Signale

Adapted from Boehme, JV 2004

TLR signaling pathways

Janeway et al., Immunobiology 2001

Aktivierte Makrophagen sezernieren Zytokine

Funktion pro- und anti-inflammatorischer Zytokine

Tumornekrosefaktor α (TNFα): aktiviert Neutrophile, induziert proinflammatorische Antwort, induziert Adhäsionsmoleküle, verstärkt Lyseinf. Zellen

Interleukin 1 (IL-1): Kostimulator von T-Zellen, induziert proinflammatorischeAntwort, induziert akute Phase Proteine

Interleukin 6 (IL-6): wird durch IL-1 und TNFα induziert, stimuliert B-Zellen, Kostimulator von T-Zellen

Systemische Wirkung von Zytokinen bei Infektion

Flint et al., Principles of Virology 2004

Fieber, Erschöpfung

Mobilisierung und Neubildung von Lymphozyten

Freisetzung von akute-Phase-Proteinen (CRP) aus der Leber

Interferone

1957 Issacs und Lindemann: Entdeckung von TypI IFN

2 Klassen: Typ I (IFN-alpha und beta); Leukozyten, FibroblastenTyp II (IFN-gamma = Immuninterferon); T-Zellen, NK-Zellen

Induktion: Typ I durch Virusinfektion, ds RNATyp II durch Antigene, andere Zytokine

inaktiviertesInfluenza

Virus Kulturüberstand

Hühnerzellen

keineVirusvermehrung

Hühnerzellen

InfluenzaVirus

Effekt: Induktion von Genen => antiviraler Status der Zellenicht spezifisch für Virus

NUCLEUS

ds RNA

VAK

IRF-3

IRF-3IRF-3IRF-3

IFN-β

IFN-β

IRF-7

VAK

IRF-7

IRF-7

IRF-7IRF-7

dsRNA

IFN-α

IFN-α

IFN-αIFN-αIFN-αIFN-α14x

IFN-αIFN-α

Induktion der Interferonsynthese

ISREISREISRE

AntiviralerStatus

Jak/stat

Interferon stimulatedregulatory element

TLR3

IFN-α induzierter antiviraler Status

Stat = signal transducer andactivator of transcription

Tyk = tyrosine kinase

JAK = janus kinase

Interferon stimulatedregulatory element

dsRNA-aktivierte Proteinkinase (Pkr): Phosphoryliert eIF2a, Inhibition der Proteinsynthese

RNaseL, 2‘-5‘oligo(A)Synthetase (IFN+dsRNA): Abbau von mRNA

Mx-Proteine: GTPasen, inhibieren Influenza-, Masern- Vesikular Stomatitis-und Parainfluenzavirus

P200-Proteine: Inhibition von Zellzyklus-regulierenden Proteinen, Inhibition von rRNA-Synthese,...

NO-Synthetase: Antiviraler Effekt (NK-Zellen)

Pml: Bindung fremder DNA in nuclear bodies, Transkriptionshemmung

Ubiquitin-Stoffwechsel: Abbau viraler Proteine durch das Proteasom

Durch IFN regulierte Genprodukte

Und andere

Virusinfizierte ZelleKeine Erkennung des

veränderten MHC-I Moleküls

Antwort des aktivierenden Rezeptors wird nicht blockiert

Töten der Zielzelle (Apoptose, Lyse)

Ausschüttung von IFNγ

uninfizierte ZelleInhibitorischer Rezeptor

bindet an MHC-I

Antwort des aktivierenden Rezeptors wird blockiert

Natürliche Killer-Zellen erkennen MHC-I Moleküle auf Zielzellen

Flint et al., Principles of Virology 2004

Janeway et al., Immunobiology 2001

Adaptive Immun-antwort

Zytokin-Produktion

NKZellen

Natürliche Killerzellen sind frühe Komponenten der Virusabwehr

NK-Zellen kontrollieren die frühe Phase der Virus-infektion, aber eliminieren den Erreger nicht

In Abwesenheit von NK-Zellen können Virustiterlethale Höhen erreichen

In der PeripheriePhagozytose und Speicherung extrazellulärer ProteineTragen Zytokin-Rezeptoren und Toll-like Rezeptoren

Bindung von Zytokinen oder Pathogen-Produkten> Reifung

Dendritische Zellen

Wandern zum LymphknotenProzessierung der aufgenommenen AntigeneMHC-II Präsentation, Aktivation naiver T-ZellenSekretion von Zytokinen

O.Schwartz

Janeway et al., Immunobiology 2001

Konsekutiv wirksame Abwehrstrategien gegen Infektionserreger

Adhärenz des Erregers

Lokale FloraMechanische Barriere

Lokale Infektion des Epithels

PhagozytoseKomplement

Lokale Infektion des Gewebes

Aktivierung von MakrophagenDendritische ZellenNK-ZellenZytokine

LymphatischeAusbreitung

Kompartimentali-sierungInduktion adaptive Immunität durch dendr. Zellen

Erworbene Immunantwort

Infektionskontrolle durch:Spez. AntikörperAktivierte MakrophagenZytotoxische T-Zellen

Angeborene Immunantwort

Keine Erkennung Erkennung des Pathogens

Erworbene Immunantwort

Klonale Expansion von LymphozytenImmunologisches Gedächtnis

MakrophagenDendritische Zellen,NK-Zellen

Cytokine,Komplement

Zusammenspiel von angeborener und erworbener Immunantwort