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1 ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 5 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Temozolomid (Temozolomide).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:Jede Hartkapsel enthält 132,8 mg wasserfreie Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Die Hartkapseln haben ein opak weißes Unterteil, ein opak grünes Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temodal“ bedruckt. Das Unterteil ist mit „5 mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Temodal ist angezeigt zur Behandlung von:- erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme begleitend zur

Radiotherapie (RT) und anschließend als Monotherapie.- Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit einem nach

Standardtherapie rezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme, oder anaplastischen Astrozytom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Temodal darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren verschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temodal wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid(TMZ)-Monotherapie (Monotherapie-Phase).

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Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich oral verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m2 für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aber über eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich entsprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden.Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängig angewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:- absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l- Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l- nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1

(außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen werden.

Tabelle 1. Unterbrechung oder Abbruch der TMZ-Gabe während gleichzeitiger Radiotherapie und TMZ-Gabe

Toxizität TMZ-Unterbrechunga TMZ-Abbruch

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

0,5 und < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Zahl der Thrombozyten 10 und < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC nicht-hämatologische Toxizität (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 2 CTC Grad 3 oder 4

a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden: absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten 1,5 x 109/l; Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l; nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach CTC Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m2 einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) 1,5 x 109/l und die Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m2 pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend der Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

Tabelle 2. TMZ-Dosierungsstufen für die Monotherapie

Dosierungsstufe TMZ-Dosis (mg/m2/Tag)

Anmerkungen

–1 100 Reduzierung aufgrund früher aufgetretener Toxizität

0 150 Dosierung während Zyklus 1

1 200 Dosierung während der Zyklen 2-6, sofern keine Toxizität auftrat

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Tabelle 3. TMZ-Dosisreduktion oder -Absetzen während der Monotherapie

Toxizität Reduktion TMZ um 1 Dosierungsstufea

Absetzen von TMZ

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

< 1,0 x 109/l Siehe Fußnote b

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Siehe Fußnote b

CTC nicht-hämatologische Toxizität(außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 3 CTC Grad 4b

a: TMZ-Dosierungsstufen sind in Tabelle 2 aufgelistet.b: TMZ ist abzusetzen, wenn: Dosierungsstufe -1 (100 mg/m2) führt noch immer zu inakzeptabler Toxizität Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach Dosisreduktion

auf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Rezidiv oder Fortschreiten des malignen Glioms

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich oral in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt von einer Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom angewendet werden. Bei diesen Kindern sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) oder mit Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Leber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten angewendet wird.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit einem Alter von 19-78 Jahren zeigen, dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Temodal Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand eingenommen werden.

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Die Kapseln sind mit einem Glas Wasser ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

Tritt nach der Anwendung der Temodal-Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Reaktivierung von Infektionen (wie z. B. HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Herpes-simplex-Enzephalitis

Bei Fällen nach der Markteinführung wurde Herpes-simplex-Enzephalitis (einschließlich mit tödlichem Ausgang) bei Patienten beobachtet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhalten haben, einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in einer Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemas erhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen, bis sich die Lymphopenie bis zum Grad 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZ behandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, eng auf eine Entwicklung von PCP überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

HBV

Eine Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde beobachtet, die in einigen Fällen zum Tod führte. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich solchen mit aktiver Erkrankung) sollten vor Behandlungsbeginn Experten für Lebererkrankungen konsultiert werden. Während der Behandlung sollten die Patienten angemessen überwacht und geführtwerden.

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Hepatotoxizität

Ein Leberschaden, einschließlich letalem Leberversagen, wurde bei Patienten berichtet, die mit TMZ behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten die Ausgangswerte der Leberfunktionstests ermittelt werden. Sind diese nicht normal, sollte vor Beginn einer Temozolomid-Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich der Möglichkeit eines letalen Leberversagens abgewogen werden. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus sollten die Werte der Leberfunktionstests in der Mitte dieses Zyklus nochmals erhoben werden. Bei allen Patienten sollten die Leberfunktionswerte nach jedem Behandlungszyklus kontrolliert werden. Bei Patienten mit deutlich abnormen Leberfunktionswerten sollte der Arzt den Nutzen gegen das Risiko einer Weiterführung der Behandlung abwägen. Eine Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstens während der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eine antiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression, einschließlich anhaltender Panzytopenie, erleiden, aus der sich eine aplastische Anämie entwickeln kann, die in einigen Fällen zum Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die mit aplastischer Anämie assoziiert sind (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl 100 x 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 x 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 x 109/l. Im Falle eines Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 109/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l während eines der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

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Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patienten angewendet wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, bis 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer separaten Phase-I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Die Verabreichung von TMZ mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33 % und der Fläche unter der Kurve (AUC) um 9 %.Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temodal ohne Nahrung verabreicht werden.

Basierend auf einer Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temodal darf nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus zu informieren.

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Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher muss während der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, eine effektive Art der Verhütung anzuwenden, um während der Behandlung mit TMZ eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Fertilität

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher ist Männern, die damit behandelt werden, anzuraten, kein Kind zu zeugen und dieses bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der TMZ-Behandlung möglich sein kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TMZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, infolge von Müdigkeit und Somnolenz (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, ob in Kombination mit RT oder als eine auf eine Strahlentherapie folgende Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme oder als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen ähnlich: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Über Krampfanfälle wurde sehr häufig berichtet bei Patienten, die eine Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme erhielten, und über Ausschlag wurde sehr häufig bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme berichtet, die TMZ gleichzeitig mit RT und auch als Monotherapie erhielten, sowie häufig bei rezidivierendem Gliom. Über die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurde häufig oder sehr häufig bei den beiden Indikationen berichtet (Tabellen 4 und 5); die Häufigkeiten der pathologischen Laborwerte 3.-4. Grades sind nach jeder Tabelle aufgeführt.

In den Tabellen sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100, < 1/10); Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Tabelle 4 führt behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme auf, die während der Begleit- und Monotherapie-Phasen der Behandlung auftraten.

Tabelle 4. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Phasen bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Systemorganklasse TMZ + gleichzeitige RTn = 288*

TMZ-Monotherapien = 224

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Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig: Infektion, Herpes simplex,

Wundinfektion, Pharyngitis, orale Candidose

Infektion, orale Candidose

Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes zoster, Grippe-ähnliche Symptome

Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsHäufig: Neutropenie, Thrombozytopenie,

Lymphopenie, LeukopenieFebrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Gelegentlich: Febrile Neutropenie, Anämie Lymphopenie, PetechienEndokrine ErkrankungenGelegentlich: Cushingoid CushingoidStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: Anorexie AnorexieHäufig: Hyperglykämie, Gewichtsverlust GewichtsverlustGelegentlich: Hypokaliämie, erhöhte alkalische

Phosphatase, GewichtszunahmeHyperglykämie, Gewichtszunahme

Psychiatrische ErkrankungenHäufig: Angst, emotionale Labilität,

SchlaflosigkeitAngst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Agitiertheit, Apathie, Verhaltensstörungen, Depression, Halluzination

Halluzination, Amnesie

Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig: Kopfschmerzen Krampfanfälle, KopfschmerzenHäufig: Konvulsionen, verringertes

Bewusstsein, Somnolenz, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Neuropathie, Parästhesie, Sprachstörungen, Zittern

Hemiparese, Aphasie, Gleich-gewichtsstörungen, Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Dysphasie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), Neuropathie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Sprach-störungen, Zittern

Gelegentlich: Status epilepticus, extrapyramidale Störungen, Hemiparese, Ataxie, Wahrnehmungsstörungen, Dysphasie, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hypästhesie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), periphere Neuropathie

Hemiplegie, Ataxie, anormale Koordination, anormaler Gang, Hyperästhesie, sensorische Störung

AugenerkrankungenHäufig: Verschwommenes Sehen Gesichtsfeldausfall,

verschwommenes Sehen, Doppeltsehen

Gelegentlich: Halbseitenblindheit, reduzierte Sehschärfe, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfall, Augenschmerzen

Reduzierte Sehschärfe, Augenschmerzen, trockene Augen

Erkrankungen des Ohrs und des LabyrinthsHäufig: Hörstörungen Hörstörungen, TinnitusGelegentlich: Otitis media, Tinnitus, Hyperakusis,

OhrenschmerzenTaubheit, Vertigo, Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

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Gelegentlich: PalpitationGefäßerkrankungenHäufig: Hämorrhagie, Ödeme, geschwollene

BeineHämorrhagie, tiefe venöse Thrombose, Beinödeme

Gelegentlich: Zerebrale Blutung, Bluthochdruck Pulmonale Embolie, Ödeme, periphere Ödeme

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: Dyspnoe, Husten Dyspnoe, HustenGelegentlich: Pneumonie, Infektion der oberen

Luftwege, Nasenschleimhautschwellung

Pneumonie, Sinusitis, Infektion der oberen Luftwege, Bronchitis

Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen Obstipation, Übelkeit, ErbrechenHäufig: Stomatitis, Diarrhö, Schmerzen im

Abdomen, Dyspepsie, DysphagieStomatitis, Diarrhö, Dyspepsie, Dysphagie, trockener Mund

Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, gastrointestinale Störungen (nicht spez.), Gastroenteritis, Hämorrhoiden

Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesSehr häufig: Ausschlag, Alopezie Ausschlag, AlopezieHäufig: Dermatitis, trockene Haut, Erythem,

PruritusTrockene Haut, Pruritus

Gelegentlich: Hautabschuppung, Photosensitivitätsreaktionen, anormale Pigmentierung

Erythem, anormale Pigmentierung, verstärktes Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig: Muskelschwäche, Gelenkschmerzen Muskelschwäche,

Gelenkschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Gelegentlich: Myopathie, Rückenschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Myopathie, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufig: Häufige Miktion, Harninkontinenz HarninkontinenzGelegentlich: DysurieErkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseGelegentlich: Impotenz Vaginalblutungen, Menorrhagie,

Amenorrhö, Vaginitis, Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: Müdigkeit MüdigkeitHäufig: Allergische Reaktion, Fieber,

Strahlenschädigung, Gesichtsödeme, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Allergische Reaktion, Fieber, Strahlenschädigung, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Asthenie, Flushing, Hitzewallungen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Verfärbungen der Zunge, Parosmie, Durst

Asthenie, Gesichtsschwellungen, Schmerzen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Zahnerkrankungen

UntersuchungenHäufig: Erhöhte ALT Erhöhte ALTGelegentlich: Erhöhte Leberwerte, erhöhte Gamma-

GT, erhöhte AST*Ein für den Strahlentherapiearm randomisierter Patient erhielt TMZ + RT.

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Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierende Toxizität für die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Behandlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad-3- oder Grad-4-Neutrophilen-Anormalitäten einschließlich neutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad-3- oder Grad-4-Thrombozyten-Anormalitäten einschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten, beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

In klinischen Studien traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, insbesondere Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0–5-maliges Erbrechen in 24 Stunden) und hörten von selbst auf oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit an schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4 %.

Tabelle 5 enthält Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien für rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom und nach Markteinführung von Temodal berichtet wurde.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem GliomInfektionen und parasitäre ErkrankungenSelten: Opportunistische Infektionen, einschließlich PCPErkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig: Neutropenie oder Lymphozytopenie (Grad 3-4),

Thrombozytopenie (Grad 3-4)Gelegentlich: Panzytopenie, Anämie (Grad 3-4), LeukopenieStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: AnorexieHäufig: GewichtsverlustErkrankungen des NervensystemsSehr häufig: KopfschmerzenHäufig: Somnolenz, Schwindel, ParästhesieErkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: AtemnotErkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, VerstopfungHäufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, DyspepsieErkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufig: Ausschlag, Pruritus, AlopezieSehr selten: Erythema multiforme, Erythrodermie, Urtikaria,

ExanthemAllgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: MüdigkeitHäufig: Fieber, Asthenie, Rigor, Unwohlsein, Schmerzen,

GeschmacksanomalieSehr selten: Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie,

Angioödem

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweise

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innerhalb der ersten Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurden nicht beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren 101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbar war, und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadir verfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere Rate an Grad-4-Neutropenien (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Thrombozytopenien (< 20 x 109/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 8 % der weiblichen und bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen und bei 3 % der männlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 3 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter Daten ist zu erwarten, dass die Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht.Die Sicherheit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Erfahrung nach Markteinführung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich nach Markteinführung beobachtet:

Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurden

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Gelegentlich: Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Infektion, wie z. B. mit Zytomegalievirus, Hepatitis-B-Virus†, Herpes-simplex-Enzephalitis†, Sepsis†

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Anhaltende Panzytopenie, aplastische Anämie†

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS), sekundäre maligne Erkrankungen einschließlich myeloische Leukämie

Endokrine Erkrankungen*

Gelegentlich: Diabetes insipidus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Interstitielle Pneumonie/Pneumonie, Lungenfibrose, Ateminsuffizienz†

Leber- und Gallenerkrankungen*

Häufig: Anstieg der Leberenzyme

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Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurdenGelegentlich: Hyperbilirubinämie, Cholestase, Hepatitis,

Leberschädigung, Leberversagen†

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom

† einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang* Häufigkeiten geschätzt anhand relevanter klinischer Studien

Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m2 (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die Dosis-limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) ein und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarkssuppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierung ist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Andere Alkylantien ATC-Code: L01A X03

Wirkmechanismus

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert rasch chemisch in seine Wirkform Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O-6-Position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass bei später auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur RT (n = 286). Patienten im TMZ + RT Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m2) einmal täglich, beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage). Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie (150 - 200 mg/m2) an den Tagen 1-5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im

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Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PCP)-Prophylaxe wurde während der RT und kombinierten TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein) Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR = 1,33 – 1,91) mit Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahren oder mehr (26 % gegen 10 %) ist höher für den RT+TMZ-Arm. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance-Status (WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die Progressionszeit in beiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status KPS 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an 138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisierte kontrollierte Studie von TMZ gegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), basierend auf MRT-Untersuchungen, war 8 %.

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In der randomisierten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZ signifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rank p = 0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-Gruppe (44 %) (Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit einem KPS 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger aus als für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte). Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger als bei Procarbazin (Log-Rank p = 0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von oral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nach erstem Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT(Intent to Treat)-Population mit n = 162 betrug nach Einschätzung eines zentralen Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und 43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatige ereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit einer Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung der DNA an den Positionen O6 und N7 des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo entsprach die t1/2 von MTIC der von TMZ, 1,8 h.

Resorption

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits 20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzentrationen (die mittleren Zeiten betragen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von 14C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorption hinweist.

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Verteilung

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10–20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei einem Patienten bestätigt; die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der Plasmakonzentration, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Elimination

Die Halbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die 14C-Eliminierung verläuft überwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10 % der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Spezielle Populationen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZ unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mäßiggradiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD) betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie 3- und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; und bei höheren Dosierungen, die bei 60 % - 100 % der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationserscheinungen bildeten sich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte und beim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumoren oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumoren innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

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Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:Lactose,hochdisperses Siliciumdioxid,Poly(O-carboxymethyl)stärke Typ A, Natriumsalz,Weinsäure (Ph.Eur.),Stearinsäure (Ph.Eur.).

Kapselhülle:Gelatine,Titandioxid (E 171),Natriumdodecylsulfat,Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172),Indigocarmin (E 132),

Aufdruck:Schellack,Propylenglycol,gereinigtes Wasser,Ammoniak-Lösung,Kaliumhydroxid,Eisen(II,III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Verpackt in Flaschen

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

Verpackt in Beuteln:

Nicht über 30 °C lagern.

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6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackt in Flaschen

Typ-I-Braunglasflaschen mit kindergesicherten Verschlüssen aus Polypropylen, die 5 oder 20 Hartkapseln enthalten.Der Umkarton enthält eine Flasche

Verpackt in Beuteln:

Die Beutel bestehen aus linearem Polyethylen niedriger Dichte (innerste Schicht), Aluminium und Polyethylenterephthalat.Jeder Beutel enthält eine Hartkapsel und wird in einem Umkarton aus Pappe abgegeben.Der Umkarton enthält 5 oder 20 einzeln in Beuteln verpackte Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder den Schleimhäuten in Berührung gebracht werden. Falls Temodal mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Die Patienten sind anzuweisen, die Kapseln für Kinder unzugänglich aufzubewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/001EU/1/98/096/002EU/1/98/096/024EU/1/98/096/025

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 26. Januar 1999.Datum der letzten Verlängerung: 26. Januar 2009.

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10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 20 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 20 mg Temozolomid (Temozolomide).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:Jede Hartkapsel enthält 182,2 mg wasserfreie Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Die Hartkapseln haben ein opak weißes Unterteil, ein opak gelbes Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temodal“ bedruckt. Das Unterteil ist mit „20 mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Temodal ist angezeigt zur Behandlung von:- erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme begleitend zur

Radiotherapie (RT) und anschließend als Monotherapie.- Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit einem nach

Standardtherapie rezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme, oder anaplastischen Astrozytom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Temodal darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren verschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temodal wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid(TMZ)-Monotherapie (Monotherapie-Phase).

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Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich oral verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m2 für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aber über eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich entsprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden.Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängig angewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:- absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l- Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l- nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1

(außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen werden.

Tabelle 1. Unterbrechung oder Abbruch der TMZ-Gabe während gleichzeitiger Radiotherapie und TMZ-Gabe

Toxizität TMZ-Unterbrechunga TMZ-Abbruch

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

0,5 und < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Zahl der Thrombozyten 10 und < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC nicht-hämatologische Toxizität (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 2 CTC Grad 3 oder 4

a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden: absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten 1,5 x 109/l; Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l; nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach CTC Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m2 einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) 1,5 x 109/l und die Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m2 pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend der Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

Tabelle 2. TMZ-Dosierungsstufen für die Monotherapie

Dosierungsstufe TMZ-Dosis (mg/m2/Tag)

Anmerkungen

–1 100 Reduzierung aufgrund früher aufgetretener Toxizität

0 150 Dosierung während Zyklus 1

1 200 Dosierung während der Zyklen 2-6, sofern keine Toxizität auftrat

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Tabelle 3. TMZ-Dosisreduktion oder -Absetzen während der Monotherapie

Toxizität Reduktion TMZ um 1 Dosierungsstufea

Absetzen von TMZ

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

< 1,0 x 109/l Siehe Fußnote b

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Siehe Fußnote b

CTC nicht-hämatologische Toxizität(außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 3 CTC Grad 4b

a: TMZ-Dosierungsstufen sind in Tabelle 2 aufgelistet.b: TMZ ist abzusetzen, wenn: Dosierungsstufe -1 (100 mg/m2) führt noch immer zu inakzeptabler Toxizität Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach Dosisreduktion

auf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Rezidiv oder Fortschreiten des malignen Glioms

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich oral in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt von einer Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom angewendet werden. Bei diesen Kindern sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) oder mit Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Leber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten angewendet wird.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit einem Alter von 19-78 Jahren zeigen,dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Temodal Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand eingenommen werden.

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Die Kapseln sind mit einem Glas Wasser ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

Tritt nach der Anwendung der Temodal-Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Reaktivierung von Infektionen (wie z. B. HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Herpes-simplex-Enzephalitis

Bei Fällen nach der Markteinführung wurde Herpes-simplex-Enzephalitis (einschließlich mit tödlichem Ausgang) bei Patienten beobachtet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhalten haben, einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in einer Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemas erhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen, bis sich die Lymphopenie bis zum Grad 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZ behandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, eng auf eine Entwicklung von PCP überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

HBV

Eine Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde beobachtet, die in einigen Fällen zum Tod führte. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich solchen mit aktiver Erkrankung) sollten vor Behandlungsbeginn Experten für Lebererkrankungen konsultiert werden. Während der Behandlung sollten die Patienten angemessen überwacht und geführtwerden.

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Hepatotoxizität

Ein Leberschaden, einschließlich letalem Leberversagen, wurde bei Patienten berichtet, die mit TMZ behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten die Ausgangswerte der Leberfunktionstests ermittelt werden. Sind diese nicht normal, sollte vor Beginn einer Temozolomid-Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich der Möglichkeit eines letalen Leberversagens abgewogen werden. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus sollten die Werte der Leberfunktionstests in der Mitte dieses Zyklus nochmals erhoben werden. Bei allen Patienten sollten die Leberfunktionswerte nach jedem Behandlungszyklus kontrolliert werden. Bei Patienten mit deutlich abnormen Leberfunktionswerten sollte der Arzt den Nutzen gegen das Risiko einer Weiterführung der Behandlung abwägen. Eine Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstens während der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eine antiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression, einschließlich anhaltender Panzytopenie, erleiden, aus der sich eine aplastische Anämie entwickeln kann, die in einigen Fällen zum Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die mit aplastischer Anämie assoziiert sind (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl 100 x 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 x 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 x 109/l. Im Falle eines Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 109/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l während eines der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

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Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patienten angewendet wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, bis 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer separaten Phase-I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Die Verabreichung von TMZ mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33 % und der Fläche unter der Kurve (AUC) um 9 %.Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temodal ohne Nahrung verabreicht werden.

Basierend auf einer Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temodal darf nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus zu informieren.

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Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher muss während der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, eine effektive Art der Verhütung anzuwenden, um während der Behandlung mit TMZ eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Fertilität

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher ist Männern, die damit behandelt werden, anzuraten, kein Kind zu zeugen und dieses bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der TMZ-Behandlung möglich sein kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TMZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, infolge von Müdigkeit und Somnolenz (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, ob in Kombination mit RT oder als eine auf eine Strahlentherapie folgende Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme oder als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen ähnlich: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Über Krampfanfälle wurde sehr häufig berichtet bei Patienten, die eine Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme erhielten, und über Ausschlag wurde sehr häufig bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme berichtet, die TMZ gleichzeitig mit RT und auch als Monotherapie erhielten, sowie häufig bei rezidivierendem Gliom. Über die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurde häufig oder sehr häufig bei den beiden Indikationen berichtet (Tabellen 4 und 5); die Häufigkeiten der pathologischen Laborwerte 3.-4. Grades sind nach jeder Tabelle aufgeführt.

In den Tabellen sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100, < 1/10); Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Tabelle 4 führt behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme auf, die während der Begleit- und Monotherapie-Phasen der Behandlung auftraten.

Tabelle 4. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Phasen bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Systemorganklasse TMZ + gleichzeitige RTn = 288*

TMZ-Monotherapien = 224

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Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig: Infektion, Herpes simplex,

Wundinfektion, Pharyngitis, orale Candidose

Infektion, orale Candidose

Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes zoster, Grippe-ähnliche Symptome

Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsHäufig: Neutropenie, Thrombozytopenie,

Lymphopenie, LeukopenieFebrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Gelegentlich: Febrile Neutropenie, Anämie Lymphopenie, PetechienEndokrine ErkrankungenGelegentlich: Cushingoid CushingoidStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: Anorexie AnorexieHäufig: Hyperglykämie, Gewichtsverlust GewichtsverlustGelegentlich: Hypokaliämie, erhöhte alkalische

Phosphatase, GewichtszunahmeHyperglykämie, Gewichtszunahme

Psychiatrische ErkrankungenHäufig: Angst, emotionale Labilität,

SchlaflosigkeitAngst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Agitiertheit, Apathie, Verhaltensstörungen, Depression, Halluzination

Halluzination, Amnesie

Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig: Kopfschmerzen Krampfanfälle, KopfschmerzenHäufig: Konvulsionen, verringertes

Bewusstsein, Somnolenz, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Neuropathie, Parästhesie, Sprachstörungen, Zittern

Hemiparese, Aphasie, Gleich-gewichtsstörungen, Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Dysphasie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), Neuropathie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Sprach-störungen, Zittern

Gelegentlich: Status epilepticus, extrapyramidale Störungen, Hemiparese, Ataxie, Wahrnehmungsstörungen, Dysphasie, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hypästhesie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), periphere Neuropathie

Hemiplegie, Ataxie, anormale Koordination, anormaler Gang, Hyperästhesie, sensorische Störung

AugenerkrankungenHäufig: Verschwommenes Sehen Gesichtsfeldausfall,

verschwommenes Sehen, Doppeltsehen

Gelegentlich: Halbseitenblindheit, reduzierte Sehschärfe, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfall, Augenschmerzen

Reduzierte Sehschärfe, Augenschmerzen, trockene Augen

Erkrankungen des Ohrs und des LabyrinthsHäufig: Hörstörungen Hörstörungen, TinnitusGelegentlich: Otitis media, Tinnitus, Hyperakusis,

OhrenschmerzenTaubheit, Vertigo, Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

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Gelegentlich: PalpitationGefäßerkrankungenHäufig: Hämorrhagie, Ödeme, geschwollene

BeineHämorrhagie, tiefe venöse Thrombose, Beinödeme

Gelegentlich: Zerebrale Blutung, Bluthochdruck Pulmonale Embolie, Ödeme, periphere Ödeme

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: Dyspnoe, Husten Dyspnoe, HustenGelegentlich: Pneumonie, Infektion der oberen

Luftwege, Nasenschleimhautschwellung

Pneumonie, Sinusitis, Infektion der oberen Luftwege, Bronchitis

Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen Obstipation, Übelkeit, ErbrechenHäufig: Stomatitis, Diarrhö, Schmerzen im

Abdomen, Dyspepsie, DysphagieStomatitis, Diarrhö, Dyspepsie, Dysphagie, trockener Mund

Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, gastrointestinale Störungen (nicht spez.), Gastroenteritis, Hämorrhoiden

Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesSehr häufig: Ausschlag, Alopezie Ausschlag, AlopezieHäufig: Dermatitis, trockene Haut, Erythem,

PruritusTrockene Haut, Pruritus

Gelegentlich: Hautabschuppung, Photosensitivitätsreaktionen, anormale Pigmentierung

Erythem, anormale Pigmentierung, verstärktes Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig: Muskelschwäche, Gelenkschmerzen Muskelschwäche,

Gelenkschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Gelegentlich: Myopathie, Rückenschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Myopathie, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufig: Häufige Miktion, Harninkontinenz HarninkontinenzGelegentlich: DysurieErkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseGelegentlich: Impotenz Vaginalblutungen, Menorrhagie,

Amenorrhö, Vaginitis, Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: Müdigkeit MüdigkeitHäufig: Allergische Reaktion, Fieber,

Strahlenschädigung, Gesichtsödeme, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Allergische Reaktion, Fieber, Strahlenschädigung, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Asthenie, Flushing, Hitzewallungen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Verfärbungen der Zunge, Parosmie, Durst

Asthenie, Gesichtsschwellungen, Schmerzen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Zahnerkrankungen

UntersuchungenHäufig: Erhöhte ALT Erhöhte ALTGelegentlich: Erhöhte Leberwerte, erhöhte Gamma-

GT, erhöhte AST*Ein für den Strahlentherapiearm randomisierter Patient erhielt TMZ + RT.

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Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierendeToxizität für die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Behandlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad-3- oder Grad-4-Neutrophilen-Anormalitäten einschließlich neutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad-3- oder Grad-4-Thrombozyten-Anormalitäten einschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten, beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

In klinischen Studien traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, insbesondere Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0–5-maliges Erbrechen in 24 Stunden) und hörten von selbst auf oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit an schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4 %.

Tabelle 5 enthält Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien für rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom und nach Markteinführung von Temodal berichtet wurde.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem GliomInfektionen und parasitäre ErkrankungenSelten: Opportunistische Infektionen, einschließlich PCPErkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig: Neutropenie oder Lymphozytopenie (Grad 3-4),

Thrombozytopenie (Grad 3-4)Gelegentlich: Panzytopenie, Anämie (Grad 3-4), LeukopenieStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: AnorexieHäufig: GewichtsverlustErkrankungen des NervensystemsSehr häufig: KopfschmerzenHäufig: Somnolenz, Schwindel, ParästhesieErkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: AtemnotErkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, VerstopfungHäufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, DyspepsieErkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufig: Ausschlag, Pruritus, AlopezieSehr selten: Erythema multiforme, Erythrodermie, Urtikaria,

ExanthemAllgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: MüdigkeitHäufig: Fieber, Asthenie, Rigor, Unwohlsein, Schmerzen,

GeschmacksanomalieSehr selten: Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie,

Angioödem

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweise

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innerhalb der ersten Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurden nicht beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren 101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbar war, und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadir verfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere Rate an Grad-4-Neutropenien (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Thrombozytopenien (< 20 x 109/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 8 % der weiblichen und bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen und bei 3 % der männlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 3 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter Daten ist zu erwarten, dass die Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht. Die Sicherheit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Erfahrung nach Markteinführung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich nach Markteinführung beobachtet:

Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurden

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Gelegentlich: Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Infektion, wie z. B. mit Zytomegalievirus, Hepatitis-B-Virus†, Herpes-simplex-Enzephalitis†, Sepsis†

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Anhaltende Panzytopenie, aplastische Anämie†

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS), sekundäre maligne Erkrankungen einschließlich myeloische Leukämie

Endokrine Erkrankungen*

Gelegentlich: Diabetes insipidus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Interstitielle Pneumonie/Pneumonie, Lungenfibrose, Ateminsuffizienz†

Leber- und Gallenerkrankungen*

Häufig: Anstieg der Leberenzyme

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Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurdenGelegentlich: Hyperbilirubinämie, Cholestase, Hepatitis,

Leberschädigung, Leberversagen†

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom

† einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang* Häufigkeiten geschätzt anhand relevanter klinischer Studien

Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m2 (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die Dosis-limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) ein und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarkssuppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierung ist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Andere Alkylantien ATC-Code: L01A X03

Wirkmechanismus

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert rasch chemisch in seine Wirkform Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O-6-Position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass bei später auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur RT (n = 286). Patienten im TMZ + RT Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m2) einmal täglich, beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage). Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie (150 - 200 mg/m2) an den Tagen 1-5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im

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Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PCP)-Prophylaxe wurde während der RT und kombinierten TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein) Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR = 1,33 – 1,91) mit Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahren oder mehr (26 % gegen 10 %) ist höher für den RT+TMZ-Arm. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance-Status (WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die Progressionszeit in beiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status KPS 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an 138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisierte kontrollierte Studie von TMZ gegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), basierend auf MRT-Untersuchungen, war 8 %.

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In der randomisierten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZ signifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rank p = 0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-Gruppe (44 %) (Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit einem KPS 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger aus als für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte). Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger als bei Procarbazin (Log-Rank p = 0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von oral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nach erstem Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT(Intent to Treat)-Population mit n = 162 betrug nach Einschätzung eines zentralen Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und 43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatige ereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit einer Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung der DNA an den Positionen O6 und N7 des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo entsprach die t1/2 von MTIC der von TMZ, 1,8 h.

Resorption

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits 20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzentrationen (die mittleren Zeiten betragen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von 14C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorption hinweist.

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Verteilung

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10–20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei einem Patienten bestätigt; die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der Plasmakonzentration, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Elimination

Die Halbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die 14C-Eliminierung verläuft überwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10 % der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Spezielle Populationen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZ unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mäßiggradiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD) betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie 3- und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; und bei höheren Dosierungen, die bei 60 % - 100 % der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationserscheinungen bildeten sich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte und beim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumoren oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumoren innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

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Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:Lactose,hochdisperses Siliciumdioxid,Poly(O-carboxymethyl)stärke Typ A, Natriumsalz,Weinsäure (Ph.Eur.),Stearinsäure (Ph.Eur.).

Kapselhülle:Gelatine,Titandioxid (E 171),Natriumdodecylsulfat,Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172),

Aufdruck:Schellack,Propylenglycol,gereinigtes Wasser,Ammoniak-Lösung,Kaliumhydroxid,Eisen(II,III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Verpackt in Flaschen

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

Verpackt in Beuteln:

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackt in Flaschen

Typ-I-Braunglasflaschen mit kindergesicherten Verschlüssen aus Polypropylen, die 5 oder 20 Hartkapseln enthalten.Der Umkarton enthält eine Flasche

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Verpackt in Beuteln:

Die Beutel bestehen aus linearem Polyethylen niedriger Dichte (innerste Schicht), Aluminium und Polyethylenterephthalat.Jeder Beutel enthält eine Hartkapsel und wird in einem Umkarton aus Pappe abgegeben.Der Umkarton enthält 5 oder 20 einzeln in Beuteln verpackte Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder den Schleimhäuten in Berührung gebracht werden. Falls Temodal mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Die Patienten sind anzuweisen, die Kapseln für Kinder unzugänglich aufzubewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/003EU/1/98/096/004EU/1/98/096/013EU/1/98/096/014

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 26. Januar 1999.Datum der letzten Verlängerung: 26. Januar 2009.

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 100 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Temozolomid (Temozolomide).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:Jede Hartkapsel enthält 175,7 mg wasserfreie Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Die Hartkapseln haben ein opak weißes Unterteil, ein opak rosa Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temodal“ bedruckt. Das Unterteil ist mit „100 mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Temodal ist angezeigt zur Behandlung von:- erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme begleitend zur

Radiotherapie (RT) und anschließend als Monotherapie.- Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit einem nach

Standardtherapie rezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme, oder anaplastischen Astrozytom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Temodal darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren verschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temodal wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid(TMZ)-Monotherapie (Monotherapie-Phase).

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Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich oral verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m2 für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aber über eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich entsprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden.Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängig angewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:- absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l- Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l- nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1

(außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen werden.

Tabelle 1. Unterbrechung oder Abbruch der TMZ-Gabe während gleichzeitiger Radiotherapie und TMZ-Gabe

Toxizität TMZ-Unterbrechunga TMZ-Abbruch

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

0,5 und < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Zahl der Thrombozyten 10 und < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC nicht-hämatologische Toxizität (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 2 CTC Grad 3 oder 4

a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden: absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten 1,5 x 109/l; Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l; nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach CTC Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m2 einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) 1,5 x 109/l und die Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m2 pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend der Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

Tabelle 2. TMZ-Dosierungsstufen für die Monotherapie

Dosierungsstufe TMZ-Dosis (mg/m2/Tag)

Anmerkungen

–1 100 Reduzierung aufgrund früher aufgetretener Toxizität

0 150 Dosierung während Zyklus 1

1 200 Dosierung während der Zyklen 2-6, sofern keine Toxizität auftrat

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Tabelle 3. TMZ-Dosisreduktion oder -Absetzen während der Monotherapie

Toxizität Reduktion TMZ um 1 Dosierungsstufea

Absetzen von TMZ

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

< 1,0 x 109/l Siehe Fußnote b

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Siehe Fußnote b

CTC nicht-hämatologische Toxizität(außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 3 CTC Grad 4b

a: TMZ-Dosierungsstufen sind in Tabelle 2 aufgelistet.b: TMZ ist abzusetzen, wenn: Dosierungsstufe -1 (100 mg/m2) führt noch immer zu inakzeptabler Toxizität Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach Dosisreduktion

auf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Rezidiv oder Fortschreiten des malignen Glioms

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich oral in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt von einer Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom angewendet werden. Bei diesen Kindern sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) oder mit Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Leber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten angewendet wird.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit einem Alter von 19-78 Jahren zeigen, dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Temodal Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand eingenommen werden.

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Die Kapseln sind mit einem Glas Wasser ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

Tritt nach der Anwendung der Temodal-Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Reaktivierung von Infektionen (wie z. B. HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Herpes-simplex-Enzephalitis

Bei Fällen nach der Markteinführung wurde Herpes-simplex-Enzephalitis (einschließlich mit tödlichem Ausgang) bei Patienten beobachtet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhalten haben, einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in einer Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemas erhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen, bis sich die Lymphopenie bis zum Grad 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZ behandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, eng auf eine Entwicklung von PCP überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

HBV

Eine Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde beobachtet, die in einigen Fällen zum Tod führte. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich solchen mit aktiver Erkrankung) sollten vor Behandlungsbeginn Experten für Lebererkrankungen konsultiert werden. Während der Behandlung sollten die Patienten angemessen überwacht und geführtwerden.

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Hepatotoxizität

Ein Leberschaden, einschließlich letalem Leberversagen, wurde bei Patienten berichtet, die mit TMZ behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten die Ausgangswerte der Leberfunktionstests ermittelt werden. Sind diese nicht normal, sollte vor Beginn einer Temozolomid-Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich der Möglichkeit eines letalen Leberversagens abgewogen werden. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus sollten die Werte der Leberfunktionstests in der Mitte dieses Zyklus nochmals erhoben werden. Bei allen Patienten sollten die Leberfunktionswerte nach jedem Behandlungszyklus kontrolliert werden. Bei Patienten mit deutlich abnormen Leberfunktionswerten sollte der Arzt den Nutzen gegen das Risiko einer Weiterführung der Behandlung abwägen. Eine Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstens während der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eine antiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression, einschließlich anhaltender Panzytopenie, erleiden, aus der sich eine aplastische Anämie entwickeln kann, die in einigen Fällen zum Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die mit aplastischer Anämie assoziiert sind (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl 100 x 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 x 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 x 109/l. Im Falle eines Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 109/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l während eines der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

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Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patienten angewendet wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, bis 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer separaten Phase-I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Die Verabreichung von TMZ mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33 % und der Fläche unter der Kurve (AUC) um 9 %.Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temodal ohne Nahrung verabreicht werden.

Basierend auf einer Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temodal darf nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus zu informieren.

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Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher muss während der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, eine effektive Art der Verhütung anzuwenden, um während der Behandlung mit TMZ eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Fertilität

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher ist Männern, die damit behandelt werden, anzuraten, kein Kind zu zeugen und dieses bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der TMZ-Behandlung möglich sein kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TMZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, infolge von Müdigkeit und Somnolenz (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, ob in Kombination mit RT oder als eine auf eine Strahlentherapie folgende Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme oder als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen ähnlich: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzenund Müdigkeit. Über Krampfanfälle wurde sehr häufig berichtet bei Patienten, die eine Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme erhielten, und über Ausschlag wurde sehr häufig bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme berichtet, die TMZ gleichzeitig mit RT und auch als Monotherapie erhielten, sowie häufig bei rezidivierendem Gliom. Über die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurde häufig oder sehr häufig bei den beiden Indikationen berichtet (Tabellen 4 und 5); die Häufigkeiten der pathologischen Laborwerte 3.-4. Grades sind nach jeder Tabelle aufgeführt.

In den Tabellen sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100, < 1/10); Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Tabelle 4 führt behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme auf, die während der Begleit- und Monotherapie-Phasen der Behandlung auftraten.

Tabelle 4. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Phasen bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Systemorganklasse TMZ + gleichzeitige RTn = 288*

TMZ-Monotherapien = 224

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Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig: Infektion, Herpes simplex,

Wundinfektion, Pharyngitis, orale Candidose

Infektion, orale Candidose

Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes zoster, Grippe-ähnliche Symptome

Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsHäufig: Neutropenie, Thrombozytopenie,

Lymphopenie, LeukopenieFebrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Gelegentlich: Febrile Neutropenie, Anämie Lymphopenie, PetechienEndokrine ErkrankungenGelegentlich: Cushingoid CushingoidStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: Anorexie AnorexieHäufig: Hyperglykämie, Gewichtsverlust GewichtsverlustGelegentlich: Hypokaliämie, erhöhte alkalische

Phosphatase, GewichtszunahmeHyperglykämie, Gewichtszunahme

Psychiatrische ErkrankungenHäufig: Angst, emotionale Labilität,

SchlaflosigkeitAngst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Agitiertheit, Apathie, Verhaltensstörungen, Depression, Halluzination

Halluzination, Amnesie

Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig: Kopfschmerzen Krampfanfälle, KopfschmerzenHäufig: Konvulsionen, verringertes

Bewusstsein, Somnolenz, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Neuropathie, Parästhesie, Sprachstörungen, Zittern

Hemiparese, Aphasie, Gleich-gewichtsstörungen, Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Dysphasie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), Neuropathie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Sprach-störungen, Zittern

Gelegentlich: Status epilepticus, extrapyramidale Störungen, Hemiparese, Ataxie, Wahrnehmungsstörungen, Dysphasie, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hypästhesie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), periphere Neuropathie

Hemiplegie, Ataxie, anormale Koordination, anormaler Gang, Hyperästhesie, sensorische Störung

AugenerkrankungenHäufig: Verschwommenes Sehen Gesichtsfeldausfall,

verschwommenes Sehen, Doppeltsehen

Gelegentlich: Halbseitenblindheit, reduzierte Sehschärfe, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfall, Augenschmerzen

Reduzierte Sehschärfe, Augenschmerzen, trockene Augen

Erkrankungen des Ohrs und des LabyrinthsHäufig: Hörstörungen Hörstörungen, TinnitusGelegentlich: Otitis media, Tinnitus, Hyperakusis,

OhrenschmerzenTaubheit, Vertigo, Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

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Gelegentlich: PalpitationGefäßerkrankungenHäufig: Hämorrhagie, Ödeme, geschwollene

BeineHämorrhagie, tiefe venöse Thrombose, Beinödeme

Gelegentlich: Zerebrale Blutung, Bluthochdruck Pulmonale Embolie, Ödeme, periphere Ödeme

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: Dyspnoe, Husten Dyspnoe, HustenGelegentlich: Pneumonie, Infektion der oberen

Luftwege, Nasenschleimhautschwellung

Pneumonie, Sinusitis, Infektion der oberen Luftwege, Bronchitis

Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen Obstipation, Übelkeit, ErbrechenHäufig: Stomatitis, Diarrhö, Schmerzen im

Abdomen, Dyspepsie, DysphagieStomatitis, Diarrhö, Dyspepsie, Dysphagie, trockener Mund

Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, gastrointestinale Störungen (nicht spez.), Gastroenteritis, Hämorrhoiden

Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesSehr häufig: Ausschlag, Alopezie Ausschlag, AlopezieHäufig: Dermatitis, trockene Haut, Erythem,

PruritusTrockene Haut, Pruritus

Gelegentlich: Hautabschuppung, Photosensitivitätsreaktionen, anormale Pigmentierung

Erythem, anormale Pigmentierung, verstärktes Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig: Muskelschwäche, Gelenkschmerzen Muskelschwäche,

Gelenkschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Gelegentlich: Myopathie, Rückenschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Myopathie, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufig: Häufige Miktion, Harninkontinenz HarninkontinenzGelegentlich: DysurieErkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseGelegentlich: Impotenz Vaginalblutungen, Menorrhagie,

Amenorrhö, Vaginitis, Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: Müdigkeit MüdigkeitHäufig: Allergische Reaktion, Fieber,

Strahlenschädigung, Gesichtsödeme, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Allergische Reaktion, Fieber, Strahlenschädigung, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Asthenie, Flushing, Hitzewallungen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Verfärbungen der Zunge, Parosmie, Durst

Asthenie, Gesichtsschwellungen, Schmerzen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Zahnerkrankungen

UntersuchungenHäufig: Erhöhte ALT Erhöhte ALTGelegentlich: Erhöhte Leberwerte, erhöhte Gamma-

GT, erhöhte AST*Ein für den Strahlentherapiearm randomisierter Patient erhielt TMZ + RT.

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Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierende Toxizität für die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Behandlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad-3- oder Grad-4-Neutrophilen-Anormalitäten einschließlich neutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad-3- oder Grad-4-Thrombozyten-Anormalitäten einschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten, beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

In klinischen Studien traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, insbesondere Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %). Diese Nebenwirkungen warengewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0–5-maliges Erbrechen in 24 Stunden) und hörten von selbst auf oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit an schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4 %.

Tabelle 5 enthält Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien für rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom und nach Markteinführung von Temodal berichtet wurde.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem GliomInfektionen und parasitäre ErkrankungenSelten: Opportunistische Infektionen, einschließlich PCPErkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig: Neutropenie oder Lymphozytopenie (Grad 3-4),

Thrombozytopenie (Grad 3-4)Gelegentlich: Panzytopenie, Anämie (Grad 3-4), LeukopenieStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: AnorexieHäufig: GewichtsverlustErkrankungen des NervensystemsSehr häufig: KopfschmerzenHäufig: Somnolenz, Schwindel, ParästhesieErkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: AtemnotErkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, VerstopfungHäufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, DyspepsieErkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufig: Ausschlag, Pruritus, AlopezieSehr selten: Erythema multiforme, Erythrodermie, Urtikaria,

ExanthemAllgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: MüdigkeitHäufig: Fieber, Asthenie, Rigor, Unwohlsein, Schmerzen,

GeschmacksanomalieSehr selten: Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie,

Angioödem

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweise

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innerhalb der ersten Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurden nicht beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren 101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbar war, und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadir verfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere Rate an Grad-4-Neutropenien (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Thrombozytopenien (< 20 x 109/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 8 % der weiblichen und bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen und bei 3 % der männlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 3 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter Daten ist zu erwarten, dass die Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht. Die Sicherheit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Erfahrung nach Markteinführung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich nach Markteinführung beobachtet:

Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurden

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Gelegentlich: Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Infektion, wie z. B. mit Zytomegalievirus, Hepatitis-B-Virus†, Herpes-simplex-Enzephalitis†, Sepsis†

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Anhaltende Panzytopenie, aplastische Anämie†

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS), sekundäre maligne Erkrankungen einschließlich myeloische Leukämie

Endokrine Erkrankungen*

Gelegentlich: Diabetes insipidus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Interstitielle Pneumonie/Pneumonie, Lungenfibrose, Ateminsuffizienz†

Leber- und Gallenerkrankungen*

Häufig: Anstieg der Leberenzyme

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Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurdenGelegentlich: Hyperbilirubinämie, Cholestase, Hepatitis,

Leberschädigung, Leberversagen†

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom

† einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang* Häufigkeiten geschätzt anhand relevanter klinischer Studien

Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m2 (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die Dosis-limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) ein und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarkssuppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierung ist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Andere Alkylantien ATC-Code: L01A X03

Wirkmechanismus

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert rasch chemisch in seine Wirkform Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O-6-Position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass bei später auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur RT (n = 286). Patienten im TMZ + RT Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m2) einmal täglich, beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage). Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie (150 - 200 mg/m2) an den Tagen 1-5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im

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Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PCP)-Prophylaxe wurde während der RT und kombinierten TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein) Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR = 1,33 – 1,91) mit Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahren oder mehr (26 % gegen 10 %) ist höher für den RT+TMZ-Arm. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance-Status (WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die Progressionszeit in beiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status KPS 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an 138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisierte kontrollierte Studie von TMZ gegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), basierend auf MRT-Untersuchungen, war 8 %.

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In der randomisierten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZ signifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rank p = 0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-Gruppe (44 %) (Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit einem KPS 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger aus als für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte). Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger als bei Procarbazin (Log-Rank p = 0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von oral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nach erstem Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT(Intent to Treat)-Population mit n = 162 betrug nach Einschätzung eines zentralen Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und 43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatige ereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit einer Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung der DNA an den Positionen O6 und N7 des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo entsprach die t1/2 von MTIC der von TMZ, 1,8 h.

Resorption

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits 20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzentrationen (die mittleren Zeiten betragen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von 14C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorption hinweist.

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Verteilung

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10–20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei einem Patienten bestätigt; die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der Plasmakonzentration, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Elimination

Die Halbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die 14C-Eliminierung verläuft überwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10 % der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Spezielle Populationen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZ unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mäßiggradiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD) betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie 3- und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; und bei höheren Dosierungen, die bei 60 % - 100 % der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationserscheinungen bildeten sich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte und beim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumoren oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumoren innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

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Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:Lactose,hochdisperses Siliciumdioxid,Poly(O-carboxymethyl)stärke Typ A, Natriumsalz,Weinsäure (Ph.Eur.),Stearinsäure (Ph.Eur.).

Kapselhülle:Gelatine,Titandioxid (E 171),Natriumdodecylsulfat,Eisen(III)-oxid (E 172),

Aufdruck:Schellack,Propylenglycol,gereinigtes Wasser,Ammoniak-Lösung,Kaliumhydroxid,Eisen(II,III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Verpackt in Flaschen

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

Verpackt in Beuteln:

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackt in Flaschen

Typ-I-Braunglasflaschen mit kindergesicherten Verschlüssen aus Polypropylen, die 5 oder 20 Hartkapseln enthalten.Der Umkarton enthält eine Flasche

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Verpackt in Beuteln:

Die Beutel bestehen aus linearem Polyethylen niedriger Dichte (innerste Schicht), Aluminium und Polyethylenterephthalat.Jeder Beutel enthält eine Hartkapsel und wird in einem Umkarton aus Pappe abgegeben.Der Umkarton enthält 5 oder 20 einzeln in Beuteln verpackte Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder den Schleimhäuten in Berührung gebracht werden. Falls Temodal mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Die Patienten sind anzuweisen, die Kapseln für Kinder unzugänglich aufzubewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/005EU/1/98/096/006EU/1/98/096/015EU/1/98/096/016

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 26. Januar 1999.Datum der letzten Verlängerung: 26. Januar 2009.

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 140 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 140 mg Temozolomid (Temozolomide).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:Jede Hartkapsel enthält 246 mg wasserfreie Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Die Hartkapseln haben ein opak weißes Unterteil, ein blaues Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temodal“ bedruckt. Das Unterteil ist mit „140 mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Temodal ist angezeigt zur Behandlung von:- erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme begleitend zur

Radiotherapie (RT) und anschließend als Monotherapie.- Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit einem nach

Standardtherapie rezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme, oder anaplastischen Astrozytom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Temodal darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren verschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temodal wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid(TMZ)-Monotherapie (Monotherapie-Phase).

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Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich oral verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m2 für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aber über eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich entsprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden.Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängig angewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:- absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l- Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l- nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1

(außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen werden.

Tabelle 1. Unterbrechung oder Abbruch der TMZ-Gabe während gleichzeitiger Radiotherapie und TMZ-Gabe

Toxizität TMZ-Unterbrechunga TMZ-Abbruch

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

0,5 und < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Zahl der Thrombozyten 10 und < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC nicht-hämatologische Toxizität (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 2 CTC Grad 3 oder 4

a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden: absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten 1,5 x 109/l; Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l; nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach CTC Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m2 einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) 1,5 x 109/l und die Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m2 pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend der Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

Tabelle 2. TMZ-Dosierungsstufen für die Monotherapie

Dosierungsstufe TMZ-Dosis (mg/m2/Tag)

Anmerkungen

–1 100 Reduzierung aufgrund früher aufgetretener Toxizität

0 150 Dosierung während Zyklus 1

1 200 Dosierung während der Zyklen 2-6, sofern keine Toxizität auftrat

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Tabelle 3. TMZ-Dosisreduktion oder -Absetzen während der Monotherapie

Toxizität Reduktion TMZ um 1 Dosierungsstufea

Absetzen von TMZ

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

< 1,0 x 109/l Siehe Fußnote b

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Siehe Fußnote b

CTC nicht-hämatologische Toxizität(außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 3 CTC Grad 4b

a: TMZ-Dosierungsstufen sind in Tabelle 2 aufgelistet.b: TMZ ist abzusetzen, wenn: Dosierungsstufe -1 (100 mg/m2) führt noch immer zu inakzeptabler Toxizität Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach Dosisreduktion

auf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Rezidiv oder Fortschreiten des malignen Glioms

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich oral in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt von einer Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom angewendet werden. Bei diesen Kindern sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) oder mit Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Leber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten angewendet wird.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit einem Alter von 19-78 Jahren zeigen, dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Temodal Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand eingenommen werden.

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Die Kapseln sind mit einem Glas Wasser ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

Tritt nach der Anwendung der Temodal-Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Reaktivierung von Infektionen (wie z. B. HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Herpes-simplex-Enzephalitis

Bei Fällen nach der Markteinführung wurde Herpes-simplex-Enzephalitis (einschließlich mit tödlichem Ausgang) bei Patienten beobachtet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhalten haben, einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in einer Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemas erhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen, bis sich die Lymphopenie bis zum Grad 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZ behandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, eng auf eine Entwicklung von PCP überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

HBV

Eine Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde beobachtet, die in einigen Fällen zum Tod führte. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich solchen mit aktiver Erkrankung) sollten vor Behandlungsbeginn Experten für Lebererkrankungen konsultiert werden. Während der Behandlung sollten die Patienten angemessen überwacht und geführtwerden.

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Hepatotoxizität

Ein Leberschaden, einschließlich letalem Leberversagen, wurde bei Patienten berichtet, die mit TMZ behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten die Ausgangswerte der Leberfunktionstests ermittelt werden. Sind diese nicht normal, sollte vor Beginn einer Temozolomid-Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich der Möglichkeit eines letalen Leberversagens abgewogen werden. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus sollten die Werte der Leberfunktionstests in der Mitte dieses Zyklus nochmals erhoben werden. Bei allen Patienten sollten die Leberfunktionswerte nach jedem Behandlungszyklus kontrolliert werden. Bei Patienten mit deutlich abnormen Leberfunktionswerten sollte der Arzt den Nutzen gegen das Risiko einer Weiterführung der Behandlung abwägen. Eine Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstens während der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eine antiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression, einschließlich anhaltender Panzytopenie, erleiden, aus der sich eine aplastische Anämie entwickeln kann, die in einigen Fällen zum Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die mit aplastischer Anämie assoziiert sind (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl 100 x 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 x 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 x 109/l. Im Falle eines Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 109/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l während eines der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

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Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patienten angewendet wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, bis 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer separaten Phase-I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Die Verabreichung von TMZ mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33 % und der Fläche unter der Kurve (AUC) um 9 %.Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temodal ohne Nahrung verabreicht werden.

Basierend auf einer Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temodal darf nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus zu informieren.

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Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher muss während der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, eine effektive Art der Verhütung anzuwenden, um während der Behandlung mit TMZ eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Fertilität

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher ist Männern, die damit behandelt werden, anzuraten, kein Kind zu zeugen und dieses bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der TMZ-Behandlung möglich sein kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TMZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, infolge von Müdigkeit und Somnolenz (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, ob in Kombination mit RT oder als eine auf eine Strahlentherapie folgende Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme oder als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen ähnlich: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Über Krampfanfälle wurde sehr häufig berichtet bei Patienten, die eine Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme erhielten, und über Ausschlag wurde sehr häufig bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme berichtet, die TMZ gleichzeitig mit RT und auch als Monotherapie erhielten, sowie häufig bei rezidivierendem Gliom. Über die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurde häufig oder sehr häufig bei den beiden Indikationen berichtet (Tabellen 4 und 5); die Häufigkeiten der pathologischen Laborwerte 3.-4. Grades sind nach jeder Tabelle aufgeführt.

In den Tabellen sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100, < 1/10); Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Tabelle 4 führt behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme auf, die während der Begleit- und Monotherapie-Phasen der Behandlung auftraten.

Tabelle 4. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Phasen bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Systemorganklasse TMZ + gleichzeitige RTn = 288*

TMZ-Monotherapien = 224

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Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig: Infektion, Herpes simplex,

Wundinfektion, Pharyngitis, orale Candidose

Infektion, orale Candidose

Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes zoster, Grippe-ähnliche Symptome

Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsHäufig: Neutropenie, Thrombozytopenie,

Lymphopenie, LeukopenieFebrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Gelegentlich: Febrile Neutropenie, Anämie Lymphopenie, PetechienEndokrine ErkrankungenGelegentlich: Cushingoid CushingoidStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: Anorexie AnorexieHäufig: Hyperglykämie, Gewichtsverlust GewichtsverlustGelegentlich: Hypokaliämie, erhöhte alkalische

Phosphatase, GewichtszunahmeHyperglykämie, Gewichtszunahme

Psychiatrische ErkrankungenHäufig: Angst, emotionale Labilität,

SchlaflosigkeitAngst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Agitiertheit, Apathie, Verhaltensstörungen, Depression, Halluzination

Halluzination, Amnesie

Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig: Kopfschmerzen Krampfanfälle, KopfschmerzenHäufig: Konvulsionen, verringertes

Bewusstsein, Somnolenz, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Neuropathie, Parästhesie, Sprachstörungen, Zittern

Hemiparese, Aphasie, Gleich-gewichtsstörungen, Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Dysphasie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), Neuropathie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Sprach-störungen, Zittern

Gelegentlich: Status epilepticus, extrapyramidale Störungen, Hemiparese, Ataxie, Wahrnehmungsstörungen, Dysphasie, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hypästhesie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), periphere Neuropathie

Hemiplegie, Ataxie, anormale Koordination, anormaler Gang, Hyperästhesie, sensorische Störung

AugenerkrankungenHäufig: Verschwommenes Sehen Gesichtsfeldausfall,

verschwommenes Sehen, Doppeltsehen

Gelegentlich: Halbseitenblindheit, reduzierte Sehschärfe, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfall, Augenschmerzen

Reduzierte Sehschärfe, Augenschmerzen, trockene Augen

Erkrankungen des Ohrs und des LabyrinthsHäufig: Hörstörungen Hörstörungen, TinnitusGelegentlich: Otitis media, Tinnitus, Hyperakusis,

OhrenschmerzenTaubheit, Vertigo, Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

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Gelegentlich: PalpitationGefäßerkrankungenHäufig: Hämorrhagie, Ödeme, geschwollene

BeineHämorrhagie, tiefe venöse Thrombose, Beinödeme

Gelegentlich: Zerebrale Blutung, Bluthochdruck Pulmonale Embolie, Ödeme, periphere Ödeme

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: Dyspnoe, Husten Dyspnoe, HustenGelegentlich: Pneumonie, Infektion der oberen

Luftwege, Nasenschleimhautschwellung

Pneumonie, Sinusitis, Infektion der oberen Luftwege, Bronchitis

Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen Obstipation, Übelkeit, ErbrechenHäufig: Stomatitis, Diarrhö, Schmerzen im

Abdomen, Dyspepsie, DysphagieStomatitis, Diarrhö, Dyspepsie, Dysphagie, trockener Mund

Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, gastrointestinale Störungen (nicht spez.), Gastroenteritis, Hämorrhoiden

Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesSehr häufig: Ausschlag, Alopezie Ausschlag, AlopezieHäufig: Dermatitis, trockene Haut, Erythem,

PruritusTrockene Haut, Pruritus

Gelegentlich: Hautabschuppung, Photosensitivitätsreaktionen, anormale Pigmentierung

Erythem, anormale Pigmentierung, verstärktes Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig: Muskelschwäche, Gelenkschmerzen Muskelschwäche,

Gelenkschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Gelegentlich: Myopathie, Rückenschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Myopathie, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufig: Häufige Miktion, Harninkontinenz HarninkontinenzGelegentlich: DysurieErkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseGelegentlich: Impotenz Vaginalblutungen, Menorrhagie,

Amenorrhö, Vaginitis, Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: Müdigkeit MüdigkeitHäufig: Allergische Reaktion, Fieber,

Strahlenschädigung, Gesichtsödeme, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Allergische Reaktion, Fieber, Strahlenschädigung, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Asthenie, Flushing, Hitzewallungen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Verfärbungen der Zunge, Parosmie, Durst

Asthenie, Gesichtsschwellungen, Schmerzen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Zahnerkrankungen

UntersuchungenHäufig: Erhöhte ALT Erhöhte ALTGelegentlich: Erhöhte Leberwerte, erhöhte Gamma-

GT, erhöhte AST*Ein für den Strahlentherapiearm randomisierter Patient erhielt TMZ + RT.

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Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierende Toxizität für die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Behandlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad-3- oder Grad-4-Neutrophilen-Anormalitäten einschließlich neutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad-3- oder Grad-4-Thrombozyten-Anormalitäten einschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten, beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

In klinischen Studien traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, insbesondere Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0–5-maliges Erbrechen in 24 Stunden) und hörten von selbst auf oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit an schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4 %.

Tabelle 5 enthält Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien für rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom und nach Markteinführung von Temodal berichtet wurde.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem GliomInfektionen und parasitäre ErkrankungenSelten: Opportunistische Infektionen, einschließlich PCPErkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig: Neutropenie oder Lymphozytopenie (Grad 3-4),

Thrombozytopenie (Grad 3-4)Gelegentlich: Panzytopenie, Anämie (Grad 3-4), LeukopenieStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: AnorexieHäufig: GewichtsverlustErkrankungen des NervensystemsSehr häufig: KopfschmerzenHäufig: Somnolenz, Schwindel, ParästhesieErkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: AtemnotErkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, VerstopfungHäufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, DyspepsieErkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufig: Ausschlag, Pruritus, AlopezieSehr selten: Erythema multiforme, Erythrodermie, Urtikaria,

ExanthemAllgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: MüdigkeitHäufig: Fieber, Asthenie, Rigor, Unwohlsein, Schmerzen,

GeschmacksanomalieSehr selten: Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie,

Angioödem

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweise

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innerhalb der ersten Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurden nicht beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren 101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbar war, und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadir verfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere Rate an Grad-4-Neutropenien (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Thrombozytopenien (< 20 x 109/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 8 % der weiblichen und bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen und bei 3 % der männlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 3 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter Daten ist zu erwarten, dass die Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht. Die Sicherheit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Erfahrung nach Markteinführung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich nach Markteinführung beobachtet:

Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurden

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Gelegentlich: Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Infektion, wie z. B. mit Zytomegalievirus, Hepatitis-B-Virus†, Herpes-simplex-Enzephalitis†, Sepsis†

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Anhaltende Panzytopenie, aplastische Anämie†

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS), sekundäre maligne Erkrankungen einschließlich myeloische Leukämie

Endokrine Erkrankungen*

Gelegentlich: Diabetes insipidus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Interstitielle Pneumonie/Pneumonie, Lungenfibrose, Ateminsuffizienz†

Leber- und Gallenerkrankungen*

Häufig: Anstieg der Leberenzyme

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Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurdenGelegentlich: Hyperbilirubinämie, Cholestase, Hepatitis,

Leberschädigung, Leberversagen†

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom

† einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang* Häufigkeiten geschätzt anhand relevanter klinischer Studien

Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m2 (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die Dosis-limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) ein und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarkssuppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierung ist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Andere Alkylantien ATC-Code: L01A X03

Wirkmechanismus

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert rasch chemisch in seine Wirkform Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O-6-Position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass bei später auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur RT (n = 286). Patienten im TMZ + RT Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m2) einmal täglich, beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage). Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie (150 - 200 mg/m2) an den Tagen 1-5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im

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Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PCP)-Prophylaxe wurde während der RT und kombinierten TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein) Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR = 1,33 – 1,91) mit Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahren oder mehr (26 % gegen 10 %) ist höher für den RT+TMZ-Arm. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance-Status (WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die Progressionszeit in beiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status KPS 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an 138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisierte kontrollierte Studie von TMZ gegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), basierend auf MRT-Untersuchungen, war 8 %.

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In der randomisierten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZ signifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rank p = 0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-Gruppe (44 %) (Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit einem KPS 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger aus als für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte). Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger als bei Procarbazin (Log-Rank p = 0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von oral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nach erstem Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT(Intent to Treat)-Population mit n = 162 betrug nach Einschätzung eines zentralen Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und 43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatige ereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit einer Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung der DNA an den Positionen O6 und N7 des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo entsprach die t1/2 von MTIC der von TMZ, 1,8 h.

Resorption

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits 20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzentrationen (die mittleren Zeiten betragen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von 14C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorption hinweist.

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Verteilung

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10–20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei einem Patienten bestätigt; die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der Plasmakonzentration, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Elimination

Die Halbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die 14C-Eliminierung verläuft überwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10 % der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Spezielle Populationen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZ unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mäßiggradiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD) betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie 3- und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; und bei höheren Dosierungen, die bei 60 % - 100 % der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationserscheinungen bildeten sich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte und beim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumoren oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumoren innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

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Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:Lactose,hochdisperses Siliciumdioxid,Poly(O-carboxymethyl)stärke Typ A, Natriumsalz,Weinsäure (Ph.Eur.),Stearinsäure (Ph.Eur.).

Kapselhülle:Gelatine,Titandioxid (E 171),Natriumdodecylsulfat,Indigocarmin (E 132),

Aufdruck:Schellack,Propylenglycol,gereinigtes Wasser,Ammoniak-Lösung,Kaliumhydroxid,Eisen(II,III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Verpackt in Flaschen

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

Verpackt in Beuteln:

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackt in Flaschen

Typ-I-Braunglasflaschen mit kindergesicherten Verschlüssen aus Polypropylen, die 5 oder 20 Hartkapseln enthalten.Der Umkarton enthält eine Flasche

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Verpackt in Beuteln:

Die Beutel bestehen aus linearem Polyethylen niedriger Dichte (innerste Schicht), Aluminium und Polyethylenterephthalat.Jeder Beutel enthält eine Hartkapsel und wird in einem Umkarton aus Pappe abgegeben.Der Umkarton enthält 5 oder 20 einzeln in Beuteln verpackte Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder den Schleimhäuten in Berührung gebracht werden. Falls Temodal mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Die Patienten sind anzuweisen, die Kapseln für Kinder unzugänglich aufzubewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/009EU/1/98/096/010EU/1/98/096/017EU/1/98/096/018

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 26. Januar 1999.Datum der letzten Verlängerung: 26. Januar 2009.

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 180 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 180 mg Temozolomid (Temozolomide).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:Jede Hartkapsel enthält 316,3 mg wasserfreie Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Die Hartkapseln haben ein opak weißes Unterteil, ein opak oranges Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temodal“ bedruckt. Das Unterteil ist mit „180 mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Temodal ist angezeigt zur Behandlung von:- erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme begleitend zur

Radiotherapie (RT) und anschließend als Monotherapie.- Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit einem nach

Standardtherapie rezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme, oder anaplastischen Astrozytom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Temodal darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren verschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temodal wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid(TMZ)-Monotherapie (Monotherapie-Phase).

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Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich oral verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m2 für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aber über eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich entsprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden.Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängig angewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:- absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l- Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l- nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1

(außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen werden.

Tabelle 1. Unterbrechung oder Abbruch der TMZ-Gabe während gleichzeitiger Radiotherapie und TMZ-Gabe

Toxizität TMZ-Unterbrechunga TMZ-Abbruch

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

0,5 und < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Zahl der Thrombozyten 10 und < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC nicht-hämatologische Toxizität (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 2 CTC Grad 3 oder 4

a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden: absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten 1,5 x 109/l; Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l; nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach CTC Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m2 einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) 1,5 x 109/l und die Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m2 pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend der Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

Tabelle 2. TMZ-Dosierungsstufen für die Monotherapie

Dosierungsstufe TMZ-Dosis (mg/m2/Tag)

Anmerkungen

–1 100 Reduzierung aufgrund früher aufgetretener Toxizität

0 150 Dosierung während Zyklus 1

1 200 Dosierung während der Zyklen 2-6, sofern keine Toxizität auftrat

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Tabelle 3. TMZ-Dosisreduktion oder -Absetzen während der Monotherapie

Toxizität Reduktion TMZ um 1 Dosierungsstufea

Absetzen von TMZ

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

< 1,0 x 109/l Siehe Fußnote b

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Siehe Fußnote b

CTC nicht-hämatologische Toxizität(außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 3 CTC Grad 4b

a: TMZ-Dosierungsstufen sind in Tabelle 2 aufgelistet.b: TMZ ist abzusetzen, wenn: Dosierungsstufe -1 (100 mg/m2) führt noch immer zu inakzeptabler Toxizität Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach Dosisreduktion

auf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Rezidiv oder Fortschreiten des malignen Glioms

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich oral in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt von einer Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom angewendet werden. Bei diesen Kindern sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) oder mit Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Leber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten angewendet wird.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit einem Alter von 19-78 Jahren zeigen, dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Temodal Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand eingenommen werden.

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Die Kapseln sind mit einem Glas Wasser ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

Tritt nach der Anwendung der Temodal-Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Reaktivierung vonInfektionen (wie z. B. HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Herpes-simplex-Enzephalitis

Bei Fällen nach der Markteinführung wurde Herpes-simplex-Enzephalitis (einschließlich mit tödlichem Ausgang) bei Patienten beobachtet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhalten haben, einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in einer Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemas erhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen, bis sich die Lymphopenie bis zum Grad 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZ behandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, eng auf eine Entwicklung von PCP überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

HBV

Eine Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde beobachtet, die in einigen Fällen zum Tod führte. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich solchen mit aktiver Erkrankung) sollten vor Behandlungsbeginn Experten für Lebererkrankungen konsultiert werden. Während der Behandlung sollten die Patienten angemessen überwacht und geführtwerden.

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Hepatotoxizität

Ein Leberschaden, einschließlich letalem Leberversagen, wurde bei Patienten berichtet, die mit TMZ behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten die Ausgangswerte der Leberfunktionstests ermittelt werden. Sind diese nicht normal, sollte vor Beginn einer Temozolomid-Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich der Möglichkeit eines letalen Leberversagens abgewogen werden. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus sollten die Werte der Leberfunktionstests in der Mitte dieses Zyklus nochmals erhoben werden. Bei allen Patienten sollten die Leberfunktionswerte nach jedem Behandlungszyklus kontrolliert werden. Bei Patienten mit deutlich abnormen Leberfunktionswerten sollte der Arzt den Nutzen gegen das Risiko einer Weiterführung der Behandlung abwägen. Eine Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstens während der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eine antiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression, einschließlich anhaltender Panzytopenie, erleiden, aus der sich eine aplastische Anämie entwickeln kann, die in einigen Fällen zum Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die mit aplastischer Anämie assoziiert sind (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl 100 x 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 x 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 x 109/l. Im Falle eines Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 109/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l während eines der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

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Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patienten angewendet wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, bis 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer separaten Phase-I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Die Verabreichung von TMZ mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33 % und der Fläche unter der Kurve (AUC) um 9 %.Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temodal ohne Nahrung verabreicht werden.

Basierend auf einer Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temodal darf nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus zu informieren.

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Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher muss während der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, eine effektive Art der Verhütung anzuwenden, um während der Behandlung mit TMZ eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Fertilität

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher ist Männern, die damit behandelt werden, anzuraten, kein Kind zu zeugen und dieses bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der TMZ-Behandlung möglich sein kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TMZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, infolge von Müdigkeit und Somnolenz (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, ob in Kombination mit RT oder als eine auf eine Strahlentherapie folgende Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme oder als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen ähnlich: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Über Krampfanfälle wurde sehr häufig berichtet bei Patienten, die eine Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme erhielten, und über Ausschlag wurde sehr häufig bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme berichtet, die TMZ gleichzeitig mit RT und auch als Monotherapie erhielten, sowie häufig bei rezidivierendem Gliom. Über die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurde häufig oder sehr häufig bei den beiden Indikationen berichtet (Tabellen 4 und 5); die Häufigkeiten der pathologischen Laborwerte 3.-4. Grades sind nach jeder Tabelle aufgeführt.

In den Tabellen sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100, < 1/10); Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Tabelle 4 führt behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme auf, die während der Begleit- und Monotherapie-Phasen der Behandlung auftraten.

Tabelle 4. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Phasen bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Systemorganklasse TMZ + gleichzeitige RTn = 288*

TMZ-Monotherapien = 224

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Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig: Infektion, Herpes simplex,

Wundinfektion, Pharyngitis, orale Candidose

Infektion, orale Candidose

Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes zoster, Grippe-ähnliche Symptome

Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsHäufig: Neutropenie, Thrombozytopenie,

Lymphopenie, LeukopenieFebrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Gelegentlich: Febrile Neutropenie, Anämie Lymphopenie, PetechienEndokrine ErkrankungenGelegentlich: Cushingoid CushingoidStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: Anorexie AnorexieHäufig: Hyperglykämie, Gewichtsverlust GewichtsverlustGelegentlich: Hypokaliämie, erhöhte alkalische

Phosphatase, GewichtszunahmeHyperglykämie, Gewichtszunahme

Psychiatrische ErkrankungenHäufig: Angst, emotionale Labilität,

SchlaflosigkeitAngst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Agitiertheit, Apathie, Verhaltensstörungen, Depression, Halluzination

Halluzination, Amnesie

Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig: Kopfschmerzen Krampfanfälle, KopfschmerzenHäufig: Konvulsionen, verringertes

Bewusstsein, Somnolenz, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Neuropathie, Parästhesie, Sprachstörungen, Zittern

Hemiparese, Aphasie, Gleich-gewichtsstörungen, Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Dysphasie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), Neuropathie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Sprach-störungen, Zittern

Gelegentlich: Status epilepticus, extrapyramidale Störungen, Hemiparese, Ataxie, Wahrnehmungsstörungen, Dysphasie, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hypästhesie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), periphere Neuropathie

Hemiplegie, Ataxie, anormale Koordination, anormaler Gang, Hyperästhesie, sensorische Störung

AugenerkrankungenHäufig: Verschwommenes Sehen Gesichtsfeldausfall,

verschwommenes Sehen, Doppeltsehen

Gelegentlich: Halbseitenblindheit, reduzierte Sehschärfe, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfall, Augenschmerzen

Reduzierte Sehschärfe, Augenschmerzen, trockene Augen

Erkrankungen des Ohrs und des LabyrinthsHäufig: Hörstörungen Hörstörungen, TinnitusGelegentlich: Otitis media, Tinnitus, Hyperakusis,

OhrenschmerzenTaubheit, Vertigo, Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

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Gelegentlich: PalpitationGefäßerkrankungenHäufig: Hämorrhagie, Ödeme, geschwollene

BeineHämorrhagie, tiefe venöse Thrombose, Beinödeme

Gelegentlich: Zerebrale Blutung, Bluthochdruck Pulmonale Embolie, Ödeme, periphere Ödeme

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: Dyspnoe, Husten Dyspnoe, HustenGelegentlich: Pneumonie, Infektion der oberen

Luftwege, Nasenschleimhautschwellung

Pneumonie, Sinusitis, Infektion der oberen Luftwege, Bronchitis

Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen Obstipation, Übelkeit, ErbrechenHäufig: Stomatitis, Diarrhö, Schmerzen im

Abdomen, Dyspepsie, DysphagieStomatitis, Diarrhö, Dyspepsie, Dysphagie, trockener Mund

Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, gastrointestinale Störungen (nicht spez.), Gastroenteritis, Hämorrhoiden

Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesSehr häufig: Ausschlag, Alopezie Ausschlag, AlopezieHäufig: Dermatitis, trockene Haut, Erythem,

PruritusTrockene Haut, Pruritus

Gelegentlich: Hautabschuppung, Photosensitivitätsreaktionen, anormale Pigmentierung

Erythem, anormale Pigmentierung, verstärktes Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig: Muskelschwäche, Gelenkschmerzen Muskelschwäche,

Gelenkschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Gelegentlich: Myopathie, Rückenschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Myopathie, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufig: Häufige Miktion, Harninkontinenz HarninkontinenzGelegentlich: DysurieErkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseGelegentlich: Impotenz Vaginalblutungen, Menorrhagie,

Amenorrhö, Vaginitis, Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: Müdigkeit MüdigkeitHäufig: Allergische Reaktion, Fieber,

Strahlenschädigung, Gesichtsödeme, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Allergische Reaktion, Fieber, Strahlenschädigung, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Asthenie, Flushing, Hitzewallungen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Verfärbungen der Zunge, Parosmie, Durst

Asthenie, Gesichtsschwellungen, Schmerzen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Zahnerkrankungen

UntersuchungenHäufig: Erhöhte ALT Erhöhte ALTGelegentlich: Erhöhte Leberwerte, erhöhte Gamma-

GT, erhöhte AST*Ein für den Strahlentherapiearm randomisierter Patient erhielt TMZ + RT.

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Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierende Toxizität für die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Behandlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad-3- oder Grad-4-Neutrophilen-Anormalitäten einschließlich neutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad-3- oder Grad-4-Thrombozyten-Anormalitäten einschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten, beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

In klinischen Studien traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, insbesondere Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0–5-maliges Erbrechen in 24 Stunden) und hörten von selbst auf oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit an schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4 %.

Tabelle 5 enthält Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien für rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom und nach Markteinführung von Temodal berichtet wurde.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem GliomInfektionen und parasitäre ErkrankungenSelten: Opportunistische Infektionen, einschließlich PCPErkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig: Neutropenie oder Lymphozytopenie (Grad 3-4),

Thrombozytopenie (Grad 3-4)Gelegentlich: Panzytopenie, Anämie (Grad 3-4), LeukopenieStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: AnorexieHäufig: GewichtsverlustErkrankungen des NervensystemsSehr häufig: KopfschmerzenHäufig: Somnolenz, Schwindel, ParästhesieErkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: AtemnotErkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, VerstopfungHäufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, DyspepsieErkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufig: Ausschlag, Pruritus, AlopezieSehr selten: Erythema multiforme, Erythrodermie, Urtikaria,

ExanthemAllgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: MüdigkeitHäufig: Fieber, Asthenie, Rigor, Unwohlsein, Schmerzen,

GeschmacksanomalieSehr selten: Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie,

Angioödem

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweise

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innerhalb der ersten Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurden nicht beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren 101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbar war, und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadirverfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere Rate an Grad-4-Neutropenien (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Thrombozytopenien (< 20 x 109/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 8 % der weiblichen und bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen und bei 3 % der männlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 3 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter Daten ist zu erwarten, dass die Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht. Die Sicherheit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Erfahrung nach Markteinführung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich nach Markteinführung beobachtet:

Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurden

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Gelegentlich: Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Infektion, wie z. B. mit Zytomegalievirus, Hepatitis-B-Virus†, Herpes-simplex-Enzephalitis†, Sepsis†

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Anhaltende Panzytopenie, aplastische Anämie†

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS), sekundäre maligne Erkrankungen einschließlich myeloische Leukämie

Endokrine Erkrankungen*

Gelegentlich: Diabetes insipidus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Interstitielle Pneumonie/Pneumonie, Lungenfibrose, Ateminsuffizienz†

Leber- und Gallenerkrankungen*

Häufig: Anstieg der Leberenzyme

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Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurdenGelegentlich: Hyperbilirubinämie, Cholestase, Hepatitis,

Leberschädigung, Leberversagen†

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom

† einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang* Häufigkeiten geschätzt anhand relevanter klinischer Studien

Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m2 (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die Dosis-limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) ein und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarkssuppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierung ist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Andere Alkylantien ATC-Code: L01A X03

Wirkmechanismus

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert rasch chemisch in seine Wirkform Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O-6-Position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass bei später auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur RT (n = 286). Patienten im TMZ + RT Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m2) einmal täglich, beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage). Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie (150 - 200 mg/m2) an den Tagen 1-5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im

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Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PCP)-Prophylaxe wurde während der RT und kombinierten TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein) Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR = 1,33 – 1,91) mit Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahren oder mehr (26 % gegen 10 %) ist höher für den RT+TMZ-Arm. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance-Status (WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die Progressionszeit in beiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status KPS 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an 138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisierte kontrollierte Studie von TMZ gegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), basierend auf MRT-Untersuchungen, war 8 %.

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In der randomisierten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZ signifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rank p = 0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-Gruppe (44 %) (Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit einem KPS 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger aus als für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte). Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger als bei Procarbazin (Log-Rank p = 0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von oral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nach erstem Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT(Intent to Treat)-Population mit n = 162 betrug nach Einschätzung eines zentralen Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und 43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatige ereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit einer Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung der DNA an den Positionen O6 und N7 des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo entsprach die t1/2 von MTIC der von TMZ, 1,8 h.

Resorption

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits 20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzentrationen (die mittleren Zeiten betragen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von 14C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorption hinweist.

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Verteilung

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10–20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei einem Patienten bestätigt; die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der Plasmakonzentration, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Elimination

Die Halbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die 14C-Eliminierung verläuft überwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10 % der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Spezielle Populationen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZ unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mäßiggradiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD) betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie 3- und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; und bei höheren Dosierungen, die bei 60 % - 100 % der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationserscheinungen bildeten sich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte und beim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumoren oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumoren innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

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Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:Lactose,hochdisperses Siliciumdioxid,Poly(O-carboxymethyl)stärke Typ A, Natriumsalz,Weinsäure (Ph.Eur.),Stearinsäure (Ph.Eur.).

Kapselhülle:Gelatine,Titandioxid (E 171),Natriumdodecylsulfat,Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172),Eisen(III)-oxid (E 172),

Aufdruck:Schellack,Propylenglycol,gereinigtes Wasser,Ammoniak-Lösung,Kaliumhydroxid,Eisen(II,III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Verpackt in Flaschen

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

Verpackt in Beuteln:

Nicht über 30 °C lagern.

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6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackt in Flaschen

Typ-I-Braunglasflaschen mit kindergesicherten Verschlüssen aus Polypropylen, die 5 oder 20 Hartkapseln enthalten.Der Umkarton enthält eine Flasche

Verpackt in Beuteln:

Die Beutel bestehen aus linearem Polyethylen niedriger Dichte (innerste Schicht), Aluminium und Polyethylenterephthalat.Jeder Beutel enthält eine Hartkapsel und wird in einem Umkarton aus Pappe abgegeben.Der Umkarton enthält 5 oder 20 einzeln in Beuteln verpackte Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder den Schleimhäuten in Berührung gebracht werden. Falls Temodal mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Die Patienten sind anzuweisen, die Kapseln für Kinder unzugänglich aufzubewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/011EU/1/98/096/012EU/1/98/096/019EU/1/98/096/020

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 26. Januar 1999.Datum der letzten Verlängerung: 26. Januar 2009.

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10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 250 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 250 mg Temozolomid (Temozolomide).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:Jede Hartkapsel enthält 154,3 mg wasserfreie Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Die Hartkapseln haben ein opak weißes Unter- und Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temodal“ bedruckt. Das Unterteil ist mit „250 mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Temodal ist angezeigt zur Behandlung von:- erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme begleitend zur

Radiotherapie (RT) und anschließend als Monotherapie.- Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit einem nach

Standardtherapie rezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme, oder anaplastischen Astrozytom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Temodal darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren verschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temodal wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid(TMZ)-Monotherapie (Monotherapie-Phase).

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Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich oral verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m2 für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aber über eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich entsprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden.Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängig angewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:- absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l- Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l- nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1

(außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen werden.

Tabelle 1. Unterbrechung oder Abbruch der TMZ-Gabe während gleichzeitiger Radiotherapie und TMZ-Gabe

Toxizität TMZ-Unterbrechunga TMZ-Abbruch

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

0,5 und < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Zahl der Thrombozyten 10 und < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC nicht-hämatologische Toxizität (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 2 CTC Grad 3 oder 4

a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden: absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten 1,5 x 109/l; Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l; nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach CTC Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m2 einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) 1,5 x 109/l und die Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m2 pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend der Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

Tabelle 2. TMZ-Dosierungsstufen für die Monotherapie

Dosierungsstufe TMZ-Dosis (mg/m2/Tag)

Anmerkungen

–1 100 Reduzierung aufgrund früher aufgetretener Toxizität

0 150 Dosierung während Zyklus 1

1 200 Dosierung während der Zyklen 2-6, sofern keine Toxizität auftrat

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Tabelle 3. TMZ-Dosisreduktion oder -Absetzen während der Monotherapie

Toxizität Reduktion TMZ um 1 Dosierungsstufea

Absetzen von TMZ

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

< 1,0 x 109/l Siehe Fußnote b

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Siehe Fußnote b

CTC nicht-hämatologische Toxizität(außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 3 CTC Grad 4b

a: TMZ-Dosierungsstufen sind in Tabelle 2 aufgelistet.b: TMZ ist abzusetzen, wenn: Dosierungsstufe -1 (100 mg/m2) führt noch immer zu inakzeptabler Toxizität Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach Dosisreduktion

auf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Rezidiv oder Fortschreiten des malignen Glioms

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich oral in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt von einer Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom angewendet werden. Bei diesen Kindern sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) oder mit Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Leber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten angewendet wird.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit einem Alter von 19-78 Jahren zeigen, dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Temodal Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand eingenommen werden.

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Die Kapseln sind mit einem Glas Wasser ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

Tritt nach der Anwendung der Temodal-Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Reaktivierung von Infektionen (wie z. B. HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Herpes-simplex-Enzephalitis

Bei Fällen nach der Markteinführung wurde Herpes-simplex-Enzephalitis (einschließlich mit tödlichem Ausgang) bei Patienten beobachtet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhalten haben, einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in einer Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemas erhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen, bis sich die Lymphopenie bis zum Grad 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZ behandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, eng auf eine Entwicklung von PCP überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

HBV

Eine Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde beobachtet, die in einigen Fällen zum Tod führte. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich solchen mit aktiver Erkrankung) sollten vor Behandlungsbeginn Experten für Lebererkrankungen konsultiert werden. Während der Behandlung sollten die Patienten angemessen überwacht und geführtwerden.

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Hepatotoxizität

Ein Leberschaden, einschließlich letalem Leberversagen, wurde bei Patienten berichtet, die mit TMZ behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten die Ausgangswerte der Leberfunktionstests ermittelt werden. Sind diese nicht normal, sollte vor Beginn einer Temozolomid-Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich der Möglichkeit eines letalen Leberversagens abgewogen werden. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus sollten die Werte der Leberfunktionstests in der Mitte dieses Zyklus nochmals erhoben werden. Bei allen Patienten sollten die Leberfunktionswerte nach jedem Behandlungszyklus kontrolliert werden. Bei Patienten mit deutlich abnormen Leberfunktionswerten sollte der Arzt den Nutzen gegen das Risiko einer Weiterführung der Behandlung abwägen. Eine Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstens während der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eine antiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression, einschließlich anhaltender Panzytopenie, erleiden, aus der sich eine aplastische Anämie entwickeln kann, die in einigen Fällen zum Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die mit aplastischer Anämie assoziiert sind (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl 100 x 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 x 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 x 109/l. Im Falle eines Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 109/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l während eines der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

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Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patienten angewendet wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, bis 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer separaten Phase-I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Die Verabreichung von TMZ mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33 % und der Fläche unter der Kurve (AUC) um 9 %.Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temodal ohne Nahrung verabreicht werden.

Basierend auf einer Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temodal darf nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus zu informieren.

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Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher muss während der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, eine effektive Art der Verhütung anzuwenden, um während der Behandlung mit TMZ eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Fertilität

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher ist Männern, die damit behandelt werden, anzuraten, kein Kind zu zeugen und dieses bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der TMZ-Behandlung möglich sein kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TMZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, infolge von Müdigkeit und Somnolenz (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, ob in Kombination mit RT oder als eine auf eine Strahlentherapie folgende Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme oder als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen ähnlich: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Über Krampfanfälle wurde sehr häufig berichtet bei Patienten, die eine Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme erhielten, und über Ausschlag wurde sehr häufig bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme berichtet, die TMZ gleichzeitig mit RT und auch als Monotherapie erhielten, sowie häufig bei rezidivierendem Gliom. Über die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurde häufig oder sehr häufig bei den beiden Indikationen berichtet (Tabellen 4 und 5); die Häufigkeiten der pathologischen Laborwerte 3.-4. Grades sind nach jeder Tabelle aufgeführt.

In den Tabellen sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100, < 1/10); Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Tabelle 4 führt behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme auf, die während der Begleit- und Monotherapie-Phasen der Behandlung auftraten.

Tabelle 4. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Phasen bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Systemorganklasse TMZ + gleichzeitige RTn = 288*

TMZ-Monotherapien = 224

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Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig: Infektion, Herpes simplex,

Wundinfektion, Pharyngitis, orale Candidose

Infektion, orale Candidose

Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes zoster, Grippe-ähnliche Symptome

Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsHäufig: Neutropenie, Thrombozytopenie,

Lymphopenie, LeukopenieFebrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Gelegentlich: Febrile Neutropenie, Anämie Lymphopenie, PetechienEndokrine ErkrankungenGelegentlich: Cushingoid CushingoidStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: Anorexie AnorexieHäufig: Hyperglykämie, Gewichtsverlust GewichtsverlustGelegentlich: Hypokaliämie, erhöhte alkalische

Phosphatase, GewichtszunahmeHyperglykämie, Gewichtszunahme

Psychiatrische ErkrankungenHäufig: Angst, emotionale Labilität,

SchlaflosigkeitAngst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Agitiertheit, Apathie, Verhaltensstörungen, Depression, Halluzination

Halluzination, Amnesie

Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig: Kopfschmerzen Krampfanfälle, KopfschmerzenHäufig: Konvulsionen, verringertes

Bewusstsein, Somnolenz, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Neuropathie, Parästhesie, Sprachstörungen, Zittern

Hemiparese, Aphasie, Gleich-gewichtsstörungen, Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Dysphasie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), Neuropathie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Sprach-störungen, Zittern

Gelegentlich: Status epilepticus, extrapyramidale Störungen, Hemiparese, Ataxie, Wahrnehmungsstörungen, Dysphasie, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hypästhesie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), periphere Neuropathie

Hemiplegie, Ataxie, anormale Koordination, anormaler Gang, Hyperästhesie, sensorische Störung

AugenerkrankungenHäufig: Verschwommenes Sehen Gesichtsfeldausfall,

verschwommenes Sehen, Doppeltsehen

Gelegentlich: Halbseitenblindheit, reduzierte Sehschärfe, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfall, Augenschmerzen

Reduzierte Sehschärfe, Augenschmerzen, trockene Augen

Erkrankungen des Ohrs und des LabyrinthsHäufig: Hörstörungen Hörstörungen, TinnitusGelegentlich: Otitis media, Tinnitus, Hyperakusis,

OhrenschmerzenTaubheit, Vertigo, Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

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Gelegentlich: PalpitationGefäßerkrankungenHäufig: Hämorrhagie, Ödeme, geschwollene

BeineHämorrhagie, tiefe venöse Thrombose, Beinödeme

Gelegentlich: Zerebrale Blutung, Bluthochdruck Pulmonale Embolie, Ödeme, periphere Ödeme

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: Dyspnoe, Husten Dyspnoe, HustenGelegentlich: Pneumonie, Infektion der oberen

Luftwege, Nasenschleimhautschwellung

Pneumonie, Sinusitis, Infektion der oberen Luftwege, Bronchitis

Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen Obstipation, Übelkeit, ErbrechenHäufig: Stomatitis, Diarrhö, Schmerzen im

Abdomen, Dyspepsie, DysphagieStomatitis, Diarrhö, Dyspepsie, Dysphagie, trockener Mund

Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, gastrointestinale Störungen (nicht spez.), Gastroenteritis, Hämorrhoiden

Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesSehr häufig: Ausschlag, Alopezie Ausschlag, AlopezieHäufig: Dermatitis, trockene Haut, Erythem,

PruritusTrockene Haut, Pruritus

Gelegentlich: Hautabschuppung, Photosensitivitätsreaktionen, anormale Pigmentierung

Erythem, anormale Pigmentierung, verstärktes Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig: Muskelschwäche, Gelenkschmerzen Muskelschwäche,

Gelenkschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Gelegentlich: Myopathie, Rückenschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Myopathie, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufig: Häufige Miktion, Harninkontinenz HarninkontinenzGelegentlich: DysurieErkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseGelegentlich: Impotenz Vaginalblutungen, Menorrhagie,

Amenorrhö, Vaginitis, Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: Müdigkeit MüdigkeitHäufig: Allergische Reaktion, Fieber,

Strahlenschädigung, Gesichtsödeme, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Allergische Reaktion, Fieber, Strahlenschädigung, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Asthenie, Flushing, Hitzewallungen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Verfärbungen der Zunge, Parosmie, Durst

Asthenie, Gesichtsschwellungen, Schmerzen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Zahnerkrankungen

UntersuchungenHäufig: Erhöhte ALT Erhöhte ALTGelegentlich: Erhöhte Leberwerte, erhöhte Gamma-

GT, erhöhte AST*Ein für den Strahlentherapiearm randomisierter Patient erhielt TMZ + RT.

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Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierende Toxizität für die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Behandlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad-3- oder Grad-4-Neutrophilen-Anormalitäten einschließlich neutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad-3- oder Grad-4-Thrombozyten-Anormalitäten einschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten, beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

In klinischen Studien traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, insbesondere Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0–5-maliges Erbrechen in 24 Stunden) und hörten von selbst auf oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit an schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4 %.

Tabelle 5 enthält Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien für rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom und nach Markteinführung von Temodal berichtet wurde.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem GliomInfektionen und parasitäre ErkrankungenSelten: Opportunistische Infektionen, einschließlich PCPErkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig: Neutropenie oder Lymphozytopenie (Grad 3-4),

Thrombozytopenie (Grad 3-4)Gelegentlich: Panzytopenie, Anämie (Grad 3-4), LeukopenieStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: AnorexieHäufig: GewichtsverlustErkrankungen des NervensystemsSehr häufig: KopfschmerzenHäufig: Somnolenz, Schwindel, ParästhesieErkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: AtemnotErkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, VerstopfungHäufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, DyspepsieErkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufig: Ausschlag, Pruritus, AlopezieSehr selten: Erythema multiforme, Erythrodermie, Urtikaria,

ExanthemAllgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: MüdigkeitHäufig: Fieber, Asthenie, Rigor, Unwohlsein, Schmerzen,

GeschmacksanomalieSehr selten: Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie,

Angioödem

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweise

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innerhalb der ersten Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurden nicht beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren 101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbar war, und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadir verfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere Rate an Grad-4-Neutropenien (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Thrombozytopenien (< 20 x 109/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 8 % der weiblichen und bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen und bei 3 % der männlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 3 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter Daten ist zu erwarten, dass die Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht. Die Sicherheit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Erfahrung nach Markteinführung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich nach Markteinführung beobachtet:

Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurden

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Gelegentlich: Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Infektion, wie z. B. mit Zytomegalievirus, Hepatitis-B-Virus†, Herpes-simplex-Enzephalitis†, Sepsis†

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Anhaltende Panzytopenie, aplastische Anämie†

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS), sekundäre maligne Erkrankungen einschließlich myeloische Leukämie

Endokrine Erkrankungen*

Gelegentlich: Diabetes insipidus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Interstitielle Pneumonie/Pneumonie, Lungenfibrose, Ateminsuffizienz†

Leber- und Gallenerkrankungen*

Häufig: Anstieg der Leberenzyme

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Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurdenGelegentlich: Hyperbilirubinämie, Cholestase, Hepatitis,

Leberschädigung, Leberversagen†

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom

† einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang* Häufigkeiten geschätzt anhand relevanter klinischer Studien

Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m2 (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die Dosis-limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) ein und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarkssuppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierung ist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Andere Alkylantien ATC-Code: L01A X03

Wirkmechanismus

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert rasch chemisch in seine Wirkform Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O-6-Position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass beispäter auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur RT (n = 286). Patienten im TMZ + RT Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m2) einmal täglich, beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage). Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie (150 - 200 mg/m2) an den Tagen 1-5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im

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Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PCP)-Prophylaxe wurde während der RT und kombinierten TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein) Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR = 1,33 – 1,91) mit Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahren oder mehr (26 % gegen 10 %) ist höher für den RT+TMZ-Arm. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance-Status (WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die Progressionszeit in beiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status KPS 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an 138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisierte kontrollierte Studie von TMZ gegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), basierend auf MRT-Untersuchungen, war 8 %.

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In der randomisierten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZ signifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rank p = 0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-Gruppe (44 %) (Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit einem KPS 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger aus als für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte). Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger als bei Procarbazin (Log-Rank p = 0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von oral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nach erstem Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT(Intent to Treat)-Population mit n = 162 betrug nach Einschätzung eines zentralen Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und 43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatige ereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit einer Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung der DNA an den Positionen O6 und N7 des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo entsprach die t1/2 von MTIC der von TMZ, 1,8 h.

Resorption

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits 20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzentrationen (die mittleren Zeiten betragen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von 14C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorption hinweist.

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Verteilung

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10–20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei einem Patienten bestätigt; die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der Plasmakonzentration, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Elimination

Die Halbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die 14C-Eliminierung verläuft überwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10 % der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Spezielle Populationen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZ unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mäßiggradiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD) betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie 3- und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; und bei höheren Dosierungen, die bei 60 % - 100 % der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationserscheinungen bildeten sich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte und beim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumoren oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumoren innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

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Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:Lactose,hochdisperses Siliciumdioxid,Poly(O-carboxymethyl)stärke Typ A, Natriumsalz,Weinsäure (Ph.Eur.),Stearinsäure (Ph.Eur.).

Kapselhülle:Gelatine,Titandioxid (E 171),Natriumdodecylsulfat,

Aufdruck:Schellack,Propylenglycol,gereinigtes Wasser,Ammoniak-Lösung,Kaliumhydroxid,Eisen(II,III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Verpackt in Flaschen

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

Verpackt in Beuteln:

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackt in Flaschen

Typ-I-Braunglasflaschen mit kindergesicherten Verschlüssen aus Polypropylen, die 5 oder 20 Hartkapseln enthalten.Der Umkarton enthält eine Flasche

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Verpackt in Beuteln:

Die Beutel bestehen aus linearem Polyethylen niedriger Dichte (innerste Schicht), Aluminium und Polyethylenterephthalat.Jeder Beutel enthält eine Hartkapsel und wird in einem Umkarton aus Pappe abgegeben.Der Umkarton enthält 5 oder 20 einzeln in Beuteln verpackte Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder den Schleimhäuten in Berührung gebracht werden. Falls Temodal mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Die Patienten sind anzuweisen, die Kapseln für Kinder unzugänglich aufzubewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/007EU/1/98/096/008EU/1/98/096/021EU/1/98/096/022

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 26. Januar 1999.Datum der letzten Verlängerung: 26. Januar 2009.

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Temozolomid.Nach der Zubereitung enthält 1 ml Infusionslösung 2,5 mg Temozolomid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:Jede Durchstechflasche enthält 2,4 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Temodal ist angezeigt zur Behandlung von:- erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme begleitend zur

Radiotherapie (RT) und anschließend als Monotherapie.- Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit einem nach

Standardtherapie rezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme, oder anaplastischen Astrozytom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Temodal darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren verschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temodal wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid(TMZ)-Monotherapie (Monotherapie-Phase).

Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m2 für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aber über eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich entsprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden.Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängig angewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:

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- absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l- Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l- nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1

(außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen werden.

Tabelle 1. Unterbrechung oder Abbruch der TMZ-Gabe während gleichzeitiger Radiotherapie und TMZ-Gabe

Toxizität TMZ-Unterbrechunga TMZ-Abbruch

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

0,5 und < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Zahl der Thrombozyten 10 und < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC nicht-hämatologische Toxizität (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 2 CTC Grad 3 oder 4

a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden: absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten 1,5 x 109/l; Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l; nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach CTC Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m2 einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) 1,5 x 109/l und die Zahl der Thrombozyten 100 x 109/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m2 pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend der Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

Tabelle 2. TMZ-Dosierungsstufen für die Monotherapie

Dosierungsstufe TMZ-Dosis (mg/m2/Tag)

Anmerkungen

–1 100 Reduzierung aufgrund früher aufgetretener Toxizität

0 150 Dosierung während Zyklus 1

1 200 Dosierung während der Zyklen 2-6, sofern keine Toxizität auftrat

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Tabelle 3. TMZ-Dosisreduktion oder -Absetzen während der Monotherapie

Toxizität Reduktion TMZ um 1 Dosierungsstufea

Absetzen von TMZ

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten

< 1,0 x 109/l Siehe Fußnote b

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Siehe Fußnote b

CTC nicht-hämatologische Toxizität(außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 3 CTC Grad 4b

a: TMZ-Dosierungsstufen sind in Tabelle 2 aufgelistet.b: TMZ ist abzusetzen, wenn: Dosierungsstufe -1 (100 mg/m2) führt noch immer zu inakzeptabler Toxizität Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach Dosisreduktion

auf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Rezidiv oder Fortschreiten des malignen Glioms

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt von einer Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom angewendet werden. Bei diesen Kindern sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) oder mit Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Leber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten angewendet wird.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit einem Alter von 19-78 Jahren zeigen, dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur als intravenöse Infusionverabreicht werden. Es darf nicht auf anderem Weg, wie z. B. intrathekal, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden. Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung kann

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mit isotonischer Natriumchloridlösung über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden. Es ist nicht mit Dextroselösungen kompatibel.

Die angemessene Dosis TMZ ist intravenös unter Benutzung einer Infusionspumpe über 90 Minuten zu infundieren.

Wie bei anderen, ähnlichen Chemotherapeutika wird zur Vorsicht geraten, um eine Extravasation zu vermeiden. Lokal an der Injektionsstelle auftretende Nebenwirkungen, die meist mild und von kurzer Dauer waren, wurden bei Patienten beobachtet, die Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung erhielten. Präklinische Studien zeigten keine anhaltenden Gewebeschäden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Temodal ist auch in Form von Hartkapseln (zum Einnehmen) erhältlich. Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ist, als intravenöse Infusion über 90 Minuten verabreicht, bioäquivalent zur Hartkapsel-Formulierung (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Reaktivierung von Infektionen (wie z. B. HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Herpes-simplex-Enzephalitis

Bei Fällen nach der Markteinführung wurde Herpes-simplex-Enzephalitis (einschließlich mit tödlichem Ausgang) bei Patienten beobachtet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhalten haben, einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in einer Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemas erhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen, bis sich die Lymphopenie bis zum Grad 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZ behandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, eng auf eine Entwicklung von PCP überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

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HBV

Eine Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde beobachtet, die in einigen Fällen zum Tod führte. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich solchen mit aktiver Erkrankung) sollten vor Behandlungsbeginn Experten für Lebererkrankungen konsultiert werden. Während der Behandlung sollten die Patienten angemessen überwacht und geführtwerden.

Hepatotoxizität

Ein Leberschaden, einschließlich letalem Leberversagen, wurde bei Patienten berichtet, die mit TMZ behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten die Ausgangswerte der Leberfunktionstests ermittelt werden. Sind diese nicht normal, sollte vor Beginn einer Temozolomid-Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich der Möglichkeit eines letalen Leberversagens abgewogen werden. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus sollten die Werte der Leberfunktionstests in der Mitte dieses Zyklus nochmals erhoben werden. Bei allen Patienten sollten die Leberfunktionswerte nach jedem Behandlungszyklus kontrolliert werden. Bei Patienten mit deutlich abnormen Leberfunktionswerten sollte der Arzt den Nutzen gegen das Risiko einer Weiterführung der Behandlung abwägen. Eine Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstens während der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eine antiemetische Therapie erforderlich sein.

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Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression, einschließlich anhaltenderPanzytopenie, erleiden, aus der sich eine aplastische Anämie entwickeln kann, die in einigen Fällen zum Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die mit aplastischer Anämie assoziiert sind (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl 100 x 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 x 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 x 109/l. Im Falle eines Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 109/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l während eines der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patienten angewendet wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, bis 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Natrium

Eine Durchstechflasche dieses Arzneimittels enthält 2,4 mmol Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer separaten Phase-I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Basierend auf einer Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

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Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temodal darf nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus zu informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher muss während der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, eine effektive Art der Verhütung anzuwenden, um während der Behandlung mit TMZ eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Fertilität

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher ist Männern, die damit behandelt werden, anzuraten, kein Kind zu zeugen und dieses bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der TMZ-Behandlung möglich sein kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TMZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, infolge von Müdigkeit und Somnolenz (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien mit Hartkapseln

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, ob in Kombination mit RT oder als eine auf eine Strahlentherapie folgende Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme oder als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen ähnlich: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Über Krampfanfälle wurde sehr häufig berichtet bei Patienten, die eine Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme erhielten, und über Ausschlag wurde sehr häufig bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme berichtet, die TMZ gleichzeitig mit RT und auch als Monotherapie erhielten, sowie häufig bei rezidivierendem Gliom. Über die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurde häufig oder sehr häufig bei den beiden Indikationen berichtet (Tabellen 4 und 5); die Häufigkeiten der pathologischen Laborwerte 3.-4. Grades sind nach jeder Tabelle aufgeführt.

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In den Tabellen sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100, < 1/10); Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Tabelle 4 führt behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme auf, die während der Begleit- und Monotherapie-Phasen der Behandlung auftraten.

Tabelle 4. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Phasen bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Systemorganklasse TMZ + gleichzeitige RTn = 288*

TMZ-Monotherapien = 224

Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig: Infektion, Herpes simplex,

Wundinfektion, Pharyngitis, orale Candidose

Infektion, orale Candidose

Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes zoster, Grippe-ähnliche Symptome

Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsHäufig: Neutropenie, Thrombozytopenie,

Lymphopenie, LeukopenieFebrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie,Leukopenie

Gelegentlich: Febrile Neutropenie, Anämie Lymphopenie, PetechienEndokrine ErkrankungenGelegentlich: Cushingoid CushingoidStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: Anorexie AnorexieHäufig: Hyperglykämie, Gewichtsverlust GewichtsverlustGelegentlich: Hypokaliämie, erhöhte alkalische

Phosphatase, GewichtszunahmeHyperglykämie, Gewichtszunahme

Psychiatrische ErkrankungenHäufig: Angst, emotionale Labilität,

SchlaflosigkeitAngst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Agitiertheit, Apathie, Verhaltensstörungen, Depression, Halluzination

Halluzination, Amnesie

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Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig: Kopfschmerzen Krampfanfälle, KopfschmerzenHäufig: Konvulsionen, verringertes

Bewusstsein, Somnolenz, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Neuropathie, Parästhesie, Sprachstörungen, Zittern

Hemiparese, Aphasie, Gleich-gewichtsstörungen, Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Dysphasie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), Neuropathie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Sprach-störungen, Zittern

Gelegentlich: Status epilepticus, extrapyramidale Störungen, Hemiparese, Ataxie, Wahrnehmungsstörungen, Dysphasie, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hypästhesie, neurologische Erkrankungen (nicht spez.), periphere Neuropathie

Hemiplegie, Ataxie, anormale Koordination, anormaler Gang, Hyperästhesie, sensorische Störung

AugenerkrankungenHäufig: Verschwommenes Sehen Gesichtsfeldausfall,

verschwommenes Sehen, Doppeltsehen

Gelegentlich: Halbseitenblindheit, reduzierte Sehschärfe, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfall, Augenschmerzen

Reduzierte Sehschärfe, Augenschmerzen, trockene Augen

Erkrankungen des Ohrs und des LabyrinthsHäufig: Hörstörungen Hörstörungen, TinnitusGelegentlich: Otitis media, Tinnitus, Hyperakusis,

OhrenschmerzenTaubheit, Vertigo, Ohrenschmerzen

HerzerkrankungenGelegentlich: PalpitationGefäßerkrankungenHäufig: Hämorrhagie, Ödeme, geschwollene

BeineHämorrhagie, tiefe venöse Thrombose, Beinödeme

Gelegentlich: Zerebrale Blutung, Bluthochdruck Pulmonale Embolie, Ödeme, periphere Ödeme

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: Dyspnoe, Husten Dyspnoe, HustenGelegentlich: Pneumonie, Infektion der oberen

Luftwege, Nasenschleimhautschwellung

Pneumonie, Sinusitis, Infektion der oberen Luftwege, Bronchitis

Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen Obstipation, Übelkeit, ErbrechenHäufig: Stomatitis, Diarrhö, Schmerzen im

Abdomen, Dyspepsie, DysphagieStomatitis, Diarrhö, Dyspepsie, Dysphagie, trockener Mund

Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, gastrointestinale Störungen (nicht spez.), Gastroenteritis, Hämorrhoiden

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Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesSehr häufig: Ausschlag, Alopezie Ausschlag, AlopezieHäufig: Dermatitis, trockene Haut, Erythem,

PruritusTrockene Haut, Pruritus

Gelegentlich: Hautabschuppung, Photosensitivitätsreaktionen, anormale Pigmentierung

Erythem, anormale Pigmentierung, verstärktes Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig: Muskelschwäche, Gelenkschmerzen Muskelschwäche,

Gelenkschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Gelegentlich: Myopathie, Rückenschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Myopathie, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufig: Häufige Miktion, Harninkontinenz HarninkontinenzGelegentlich: DysurieErkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseGelegentlich: Impotenz Vaginalblutungen, Menorrhagie,

Amenorrhö, Vaginitis, Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: Müdigkeit MüdigkeitHäufig: Allergische Reaktion, Fieber,

Strahlenschädigung, Gesichtsödeme, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Allergische Reaktion, Fieber, Strahlenschädigung, Schmerzen, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Asthenie, Flushing, Hitzewallungen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Verfärbungen der Zunge, Parosmie, Durst

Asthenie, Gesichtsschwellungen, Schmerzen, verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Zahnerkrankungen

UntersuchungenHäufig: Erhöhte ALT Erhöhte ALTGelegentlich: Erhöhte Leberwerte, erhöhte Gamma-

GT, erhöhte AST*Ein für den Strahlentherapiearm randomisierter Patient erhielt TMZ + RT.

Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierende Toxizität für die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Behandlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad-3- oder Grad-4-Neutrophilen-Anormalitäten einschließlich neutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad-3- oder Grad-4-Thrombozyten-Anormalitäten einschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten, beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

In klinischen Studien traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, insbesondere Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0–5-maliges Erbrechen in 24 Stunden) und hörten von selbst auf oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit an schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4 %.

Tabelle 5 enthält Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien für rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom und nach Markteinführung von Temodal berichtet wurde.

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Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem GliomInfektionen und parasitäre ErkrankungenSelten: Opportunistische Infektionen, einschließlich PCPErkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig: Neutropenie oder Lymphozytopenie (Grad 3-4),

Thrombozytopenie (Grad 3-4)Gelegentlich: Panzytopenie, Anämie (Grad 3-4), LeukopenieStoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: AnorexieHäufig: GewichtsverlustErkrankungen des NervensystemsSehr häufig: KopfschmerzenHäufig: Somnolenz, Schwindel, ParästhesieErkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: AtemnotErkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, VerstopfungHäufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, DyspepsieErkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufig: Ausschlag, Pruritus, AlopezieSehr selten: Erythema multiforme, Erythrodermie, Urtikaria,

ExanthemAllgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: MüdigkeitHäufig: Fieber, Asthenie, Rigor, Unwohlsein, Schmerzen,

GeschmacksanomalieSehr selten: Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie,

Angioödem

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweise innerhalb der ersten Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurden nicht beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren 101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbar war, und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadir verfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere Rate an Grad-4-Neutropenien (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Thrombozytopenien (< 20 x 109/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 8 % der weiblichen und bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen und bei 3 % der männlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 3 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten.

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Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter Daten ist zu erwarten, dass die Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht. Die Sicherheit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Erfahrungen aus klinischen Studien mit der IV-Formulierung

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung liefert eine äquivalente TMZ-Dosis und Exposition bzgl. TMZ und seinem aktiven Metaboliten MTIC im Vergleich zu den entsprechenden Temodal-Kapseln (siehe Abschnitt 5.2). Die Nebenwirkungen, über die bei zwei Studien mit der intravenösen Formulierung (n = 35), nicht aber bei Studien mit Temodal-Hartkapseln berichtet wurde, waren Reaktionen an der Injektionsstelle: Schmerz, Reizung, Pruritus, Überwärmung, Schwellung, Erythem sowie Hämatom.

Erfahrung nach Markteinführung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich nach Markteinführung beobachtet:

Tabelle 6. Zusammenfassung von Ereignissen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Temozolomid berichtet wurden

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Gelegentlich: Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Infektion, wie z. B. mit Zytomegalievirus, Hepatitis-B-Virus†, Herpes-simplex-Enzephalitis†, Sepsis†

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Anhaltende Panzytopenie, aplastische Anämie†

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS), sekundäre maligne Erkrankungen einschließlich myeloische Leukämie

Endokrine Erkrankungen*

Gelegentlich: Diabetes insipidus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Interstitielle Pneumonie/Pneumonie, Lungenfibrose, Ateminsuffizienz†

Leber- und Gallenerkrankungen*

Häufig: Anstieg der LeberenzymeGelegentlich: Hyperbilirubinämie, Cholestase, Hepatitis,

Leberschädigung, Leberversagen†

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom

† einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang* Häufigkeiten geschätzt anhand relevanter klinischer Studien

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

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Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m2 (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die Dosis-limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) ein und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarkssuppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierung ist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Andere Alkylantien ATC-Code: L01A X03

Wirkmechanismus

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert rasch chemisch in seine Wirkform Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O-6-Position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass bei später auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur RT (n = 286). Patienten im TMZ + RT Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m2) einmal täglich, beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage). Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie (150 - 200 mg/m2) an den Tagen 1-5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PCP)-Prophylaxe wurde während der RT und kombinierten TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein) Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR = 1,33 – 1,91) mit Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahren oder mehr (26 % gegen 10 %) ist höher für den RT+TMZ-Arm. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

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Abb. 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance-Status (WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die Progressionszeit in beiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status KPS 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an 138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisierte kontrollierte Studie von TMZ gegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), basierend auf MRT-Untersuchungen, war 8 %.

In der randomisierten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZ signifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rank p = 0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-Gruppe (44 %) (Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit einem KPS 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger aus als für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte).

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Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger als bei Procarbazin (Log-Rank p = 0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von oral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nach erstem Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT(Intent to Treat)-Population mit n = 162 betrug nach Einschätzung eines zentralen Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und 43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatige ereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit einer Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung der DNA an den Positionen O6 und N7 des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo entsprach die t1/2 von MTIC der von TMZ, 1,8 h.

In einer unverblindeten bifaktoriellen Cross-over-Bioäquivalenzstudie zur Pharmakokinetik von oral und intravenös verabreichtem TMZ bei Patienten mit primären ZNS-Malignomen war Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, über 90 Minuten verabreicht, bioäquivalent zu Temodal Kapseln 150 mg/m² bezüglich Cmax und AUC von TMZ und MTIC. Die mittleren Cmax-Werte für TMZ und MTIC lagen nach 90 Minuten intravenöser Infusion bei 7,4 µg/ml bzw. 320 ng/ml. Die mittleren AUC(0 )-Werte für TMZ und MTIC betrugen 25 µg•h/ml bzw. 1.004 ng•h/ml.

Resorption

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits 20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzentrationen (die mittleren Zeiten betragen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von 14C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorption hinweist.

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Verteilung

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10–20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei einem Patienten bestätigt; die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der Plasmakonzentration, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Elimination

Die Halbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die 14C-Eliminierung verläuft überwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10 % der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Spezielle Populationen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZ unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mäßiggradiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD) betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie 3- und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; und bei höheren Dosierungen, die bei 60 % - 100 % der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationserscheinungen bildeten sich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte und beim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumoren oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumoren innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

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Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

Die intravenöse Formulierung erzeugte sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten eine lokale Reizung an der Injektionsstelle. Die Reizung war vorübergehend und nicht mit bleibenden Gewebeschäden assoziiert.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)ThreoninPolysorbat 80Natriumcitrat (zur Einstellung des pH-Wertes)Salzsäure 36 % (zur Einstellung des pH-Wertes)

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Nicht angebrochene Durchstechflasche: 4 Jahre

Zubereitete Lösung: Nach der Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Stabilität für den Gebrauch bei 25 °C über 14 Stunden, einschließlich Infusionsdauer, nachgewiesen.Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungenstattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, versiegelt mit einem Brombutylgummistopfen und einer Aluminium-Bördelkappe mit einer pfirsichfarbenen Flip-off-Schutzkappe. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml wird als Packung mit 1 Durchstechflasche angeboten.

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6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vorsicht ist erforderlich bei der Handhabung von Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Die Verwendung von Handschuhen und die Anwendung aseptischer Techniken ist notwendig. Falls Temodal 2,5 mg/ml mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Jede Durchstechflasche muss mit 41 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke zubereitet werden. Die so hergestellte Lösung enthält 2,5 mg/ml TMZ. Die Durchstechflaschen sind sanft zu schwenken und dürfen nicht geschüttelt werden. Die Lösung sollte kontrolliert werden und Durchstechflaschen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden. Jeder Durchstechflasche ist ein Volumen von bis zu 40 ml der hergestellten Lösung entsprechend der verordneten Gesamtdosis zu entnehmen und in einen leeren 250-ml-Infusionsbeutel (PVC oder Polyolefin) zu transferieren. Der zur Infusionspumpe führende Infusionsschlauch muss mit dem Beutel verbunden, das Infusionssystem entlüftet und dann verschlossen werden. Temodal 2,5 mg/ml darf nur als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten angewendet werden.

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung kann mit isotonischerNatriumchloridlösung über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden. Es ist nicht mit Dextroselösungen kompatibel.

Da keine weiteren Daten vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt oder gleichzeitig über den gleichen intravenösen Zugang infundiert werden.

Dieses Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/023

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 26. Januar 1999.Datum der letzten Verlängerung: 26. Januar 2009.

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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ANHANG II

A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

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A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

SP Labo N.V.Industriepark 302220 Heist op den BergBelgien

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage(EURD-Liste) vor.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen Aktualisierungen des RMP, durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur; jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer

eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, können beide gleichzeitig vorgelegt werden.

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ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

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A. ETIKETTIERUNG

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ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 1 FLASCHE ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 5 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 5 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

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9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/001 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/002 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 5 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

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130

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

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131

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 1 FLASCHE ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 20 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 20 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 20 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

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9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/003 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/004 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 20 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

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18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

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ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 1 FLASCHE ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 100 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 100 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

Page 135: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

135

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/005 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/006 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 100 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

Page 136: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

136

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

Page 137: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

137

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 1 FLASCHE ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 140 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 140 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 140 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

Page 138: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

138

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/009 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/010 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 140 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

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139

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

Page 140: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

140

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 1 FLASCHE ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 180 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 180 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 180 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

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141

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/011 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/012 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 180 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

Page 142: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

142

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

Page 143: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

143

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 1 FLASCHE ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 250 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 250 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 250 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

Page 144: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

144

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/007 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/008 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 250 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

Page 145: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

145

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

Page 146: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

146

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKTETT FÜR FLASCHEN ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 5 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 5 mg HartkapselnTemozolomidZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

3. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

6. WEITERE ANGABEN

Page 147: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

147

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT FÜR FLASCHEN ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 20 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 20 mg HartkapselnTemozolomidZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

3. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

6. WEITERE ANGABEN

Page 148: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

148

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT FÜR FLASCHEN ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 100 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 100 mg HartkapselnTemozolomidZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

3. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

6. WEITERE ANGABEN

Page 149: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

149

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT FÜR FLASCHEN ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 140 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 140 mg HartkapselnTemozolomidZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

3. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

6. WEITERE ANGABEN

Page 150: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

150

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT FÜR FLASCHEN ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 180 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 180 mg HartkapselnTemozolomidZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

3. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

6. WEITERE ANGABEN

Page 151: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

151

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT FÜR FLASCHEN ZU 5 ODER 20 HARTKAPSELN TEMODAL 250 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 250 mg HartkapselnTemozolomidZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

3. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

5 Hartkapseln 20 Hartkapseln

6. WEITERE ANGABEN

Page 152: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

152

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 5 ODER 20 EINZELN IN BEUTELN VERPACKTEN HARTKAPSELN TEMODAL 5 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 5 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln in Beuteln20 Hartkapseln in Beuteln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

Page 153: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

153

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/024 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/025 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 5 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

Page 154: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

154

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

Page 155: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

155

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 5 ODER 20 EINZELN IN BEUTELN VERPACKTEN HARTKAPSELN TEMODAL 20 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 20 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 20 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln in Beuteln20 Hartkapseln in Beuteln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

Page 156: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

156

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/013 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/014 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 20 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

Page 157: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

157

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

Page 158: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

158

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 5 ODER 20 EINZELN IN BEUTELN VERPACKTEN HARTKAPSELNTEMODAL 100 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 100 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln in Beuteln20 Hartkapseln in Beuteln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

Page 159: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

159

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/015 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/016 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 100 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

Page 160: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

160

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

Page 161: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

161

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 5 ODER 20 EINZELN IN BEUTELN VERPACKTEN HARTKAPSELN TEMODAL 140 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 140 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 140 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln in Beuteln20 Hartkapseln in Beuteln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

Page 162: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

162

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/017 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/018 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 140 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

Page 163: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

163

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

Page 164: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

164

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 5 ODER 20 EINZELN IN BEUTELN VERPACKTEN HARTKAPSELN TEMODAL 180 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 180 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 180 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln in Beuteln20 Hartkapseln in Beuteln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

Page 165: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

165

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/019 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/020 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 180 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

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18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

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ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON MIT 5 ODER 20 EINZELN IN BEUTELN VERPACKTEN HARTKAPSELN TEMODAL 250 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 250 mg HartkapselnTemozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 250 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Hartkapseln in Beuteln20 Hartkapseln in Beuteln

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.Zum Einnehmen

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischDie Kapsel nicht öffnen, zerkleinern oder zerkauen. Ganz schlucken. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, Kontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

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9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/021 (5 Hartkapseln)EU/1/98/096/022 (20 Hartkapseln)

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Temodal 250 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

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18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

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MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL MIT 1 KAPSEL TEMODAL 5 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 5 mg KapselntemozolomideZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

1 Kapsel

6. WEITERE ANGABEN

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MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL MIT 1 KAPSEL TEMODAL 20 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 20 mg KapselntemozolomideZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

1 Kapsel

6. WEITERE ANGABEN

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MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL MIT 1 KAPSEL TEMODAL 100 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 100 mg KapselntemozolomideZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

1 Kapsel

6. WEITERE ANGABEN

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MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL MIT 1 KAPSEL TEMODAL 140 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 140 mg KapselntemozolomideZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

1 Kapsel

6. WEITERE ANGABEN

Page 174: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

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MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL MIT 1 KAPSEL TEMODAL 180 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 180 mg KapselntemozolomideZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

1 Kapsel

6. WEITERE ANGABEN

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MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

BEUTEL MIT 1 KAPSEL TEMODAL 250 MG

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Temodal 250 mg KapselntemozolomideZum Einnehmen

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

EXP

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

1 Kapsel

6. WEITERE ANGABEN

Page 176: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

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ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Temozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Temozolomid.Nach Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 2,5 mg Temozolomid.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstige Bestandteile: Mannitol (E421), Threonin, Polysorbat 80, Natriumcitrat und Salzsäure 36 % zur pH-Einstellung.Zu Natrium siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung1 Durchstechflasche 100 mg

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Nur zur intravenösen Anwendung.Nur zur einmaligen Anwendung.Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischKontakt mit Haut, Augen oder Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

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9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.Nach Zubereitung die Lösung innerhalb von 14 Stunden bei 25°C verwenden, die Infusionsdauer eingeschlossen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/023

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

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18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:SN:NN:

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ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

ETIKETT DURCHSTECHFLASCHE

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Temozolomid

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Temozolomid.Nach Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 2,5 mg.

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Mannitol (E421), Threonin, Polysorbat 80, Natriumcitrat und Salzsäure.Zu Natrium siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung100 mg

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zur intravenösen Anwendung, nur zur einmaligen Anwendung.Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

ZytotoxischKontakt mit Haut, Augen, Nase vermeiden.

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

Page 180: ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES … · Das Unterteil ist mit „5mg“, dem SP-Logo und zwei Streifen bedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Temodal istangezeigt

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9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.Nach Zubereitung die Lösung innerhalb von 14 Stunden bei 25°C verwenden, die Infusionsdauer eingeschlossen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Entsprechend den nationalen Anforderungen entsorgen.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/096/023

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

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B. PACKUNGSBEILAGE

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Temodal 5 mg HartkapselnTemodal 20 mg HartkapselnTemodal 100 mg HartkapselnTemodal 140 mg HartkapselnTemodal 180 mg HartkapselnTemodal 250 mg HartkapselnTemozolomid (Temozolomide)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht1. Was ist Temodal und wofür wird es angewendet?2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Temodal beachten?3. Wie ist Temodal einzunehmen?4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?5. Wie ist Temodal aufzubewahren?6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Temodal und wofür wird es angewendet?

Temodal enthält einen Wirkstoff namens Temozolomid. Dieser Wirkstoff dient zur Behandlung von Krebs.

Temodal wird zur Behandlung spezieller Arten von Hirntumoren verwendet:- bei Erwachsenen mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme. Temodal wird

zunächst zusammen mit einer Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase der Behandlung) und danach allein (Monotherapie-Phase der Behandlung) verwendet.

- bei Kindern ab 3 Jahren und Erwachsenen mit malignem Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme oder anaplastisches Astrozytom. Temodal wird bei diesen Tumoren verwendet, wenn sie nach Standardtherapie wiederkehren oder sich verschlimmern.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Temodal beachten?

Temodal darf nicht eingenommen werden,- wenn Sie allergisch gegen Temozolomid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.- wenn Sie jemals eine Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Dacarbazin (ein Arzneimittel

gegen Krebs, bisweilen DTIC genannt) hatten. Anzeichen einer allergischen Reaktion beinhalten Juckreiz, Kurzatmigkeit oder Keuchen, ein Anschwellen von Gesicht, Lippen, Zunge oder Hals.

- wenn bestimmte Blutzellen stark vermindert sind (Myelosuppression), wie z. B. die Zahl der weißen Blutkörperchen oder die Zahl der Blutplättchen. Diese Blutzellen sind wichtig für die Bekämpfung von Infektionen und die ausreichende Blutgerinnung. Ihr Arzt wird Ihr Blut

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untersuchen, um sicherzustellen, dass Sie genug dieser Zellen haben, bevor Sie die Behandlung beginnen.

Warnhinweise und VorsichtsmaßnahmenBitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Temodal einnehmen,- da Sie engmaschig auf die Entwicklung einer schweren Form der Infektion des Brustraumes,

genannt Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP), überwacht werden sollten. Wenn Sie ein neu diagnostizierter Patient (Glioblastoma multiforme) sind, können Sie Temodal für 42 Tage in Kombination mit Strahlentherapie erhalten. In diesem Fall wird Ihr Arzt Ihnen auch ein Arzneimittel verschreiben, welches diese Form der Lungenentzündung (PCP) verhindern soll.

- wenn Sie jemals eine Hepatitis-B-Infektion hatten oder möglicherweise jetzt haben. Der Grund hierfür ist, dass Temodal eine erneute Aktivierung der Hepatitis B verursachen könnte, die in einigen Fällen tödlich verlaufen kann. Patienten werden daher vor Behandlungsbeginn sorgfältig von ihrem Arzt auf Anzeichen dieser Infektion untersucht.

- wenn Sie eine verminderte Zahl roter Blutkörperchen (Anämie), weißer Blutkörperchen und Blutplättchen oder Blutgerinnungsstörungen vor Beginn der Behandlung haben oder Sie diese während der Behandlung entwickeln. Ihr Arzt kann entscheiden, die Dosis zu verringern, die Therapie zu unterbrechen, zu beenden oder zu wechseln. Sie können zudem andere Therapien benötigen. In manchen Fällen kann es notwendig sein, die Behandlung mit Temodal zu beenden. Ihr Blut wird während der Behandlung häufig untersucht werden, um die Nebenwirkungen von Temodal auf Ihre Blutzellen zu überwachen.

- da für Sie möglicherweise ein geringes Risiko für andere Veränderungen der Blutzellen, einschließlich Leukämie, besteht.

- wenn Sie an Übelkeit und/oder Erbrechen leiden, was häufige Nebenwirkungen von Temodal sind (siehe Abschnitt 4), kann Ihr Arzt Ihnen ein Arzneimittel gegen Erbrechen (ein Antiemetikum) verschreiben.Wenn Sie vor oder während der Behandlung des Öfteren erbrechen, fragen Sie Ihren Arzt, zu welcher Zeit Temodal am besten einzunehmen ist, bis das Erbrechen unter Kontrolle ist. Wenn Sie nach der Einnahme Ihrer Dosis erbrechen, nehmen Sie an diesem Tag keine zweite Dosis ein.

- wenn Sie Fieber oder Symptome einer Infektion entwickeln, kontaktieren Sie umgehend Ihren Arzt.

- wenn Sie älter als 70 Jahre sind, könnten Sie anfälliger für Infektionen, vermehrte Blutergussbildung oder Blutungen sein.

- wenn Sie Probleme mit Leber oder Nieren haben, muss Ihre Temodal-Dosis unter Umständen angepasst werden.

Kinder und JugendlicheVerabreichen Sie dieses Arzneimittel nicht Kindern unter 3 Jahren, da es hierzu keine Untersuchungen gibt. Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung bei Kindern über 3 Jahren vor, die Temodal erhalten haben.

Einnahme von Temodal zusammen mit anderen ArzneimittelnInformieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/GebärfähigkeitWenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Denn Sie dürfen in der Schwangerschaft nicht mit Temodal behandelt werden, außer Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrücklich verordnet.

Es sind sowohl von den männlichen als auch den weiblichen Patienten wirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen zu treffen, wenn sie Temodal erhalten (siehe auch unten „Zeugungsfähigkeit“).

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Sie dürfen während der Temodal-Behandlung nicht stillen.

ZeugungsfähigkeitTemodal kann bleibende Unfruchtbarkeit verursachen. Männliche Patienten sollten eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden und bis zu 6 Monate nach Therapieende kein Kind zeugen. Es wird empfohlen, sich vor der Behandlung über die Konservierung von Spermien beraten zu lassen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von MaschinenTemodal kann Sie müde oder schläfrig machen. In diesem Fall dürfen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges setzen, keine Maschinen oder Werkzeuge bedienen oder Fahrrad fahren, bis Sie abschätzen können, inwieweit Sie dieses Arzneimittel beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4).

Temodal enthält LactoseTemodal enthält Lactose (eine Zuckerart). Bitte nehmen Sie Temodal daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3. Wie ist Temodal einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Dosierung und Dauer der Behandlung

Ihr Arzt wird Ihre Temodal-Dosis berechnen. Sie basiert auf Ihren Körpermaßen (Größe und Gewicht) und darauf, ob Sie einen wiederkehrenden Tumor haben und ob Sie in der Vergangenheit bereits eine Chemotherapie erhalten haben.Möglicherweise erhalten Sie weitere Arzneimittel (Antiemetika), die Sie vor und/oder nach der Einnahme von Temodal einnehmen/anwenden müssen, um das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen zu vermeiden oder einzuschränken.

Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme:Wenn Sie ein neu diagnostizierter Patient sind, wird Ihre Behandlung in zwei Phasen verlaufen:- zunächst eine Therapie zusammen mit Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase)- gefolgt von einer Therapie mit Temodal allein (Monotherapie-Phase).

Während der Begleittherapie-Phase wird Ihr Arzt mit einer Temodal-Dosis von 75 mg/m2 (normale Dosis) beginnen. Sie werden diese Dosis täglich für 42 Tage (maximal 49 Tage) in Kombination mit einer Strahlentherapie einnehmen. Die Dosis von Temodal kann verzögert oder gestoppt werden, abhängig von Ihren Blutwerten und wie gut Sie das Arzneimittel während der Begleittherapie-Phase vertragen.Sobald die Strahlentherapie abgeschlossen ist, werden Sie die Behandlung für 4 Wochen unterbrechen. Das gibt Ihrem Körper die Möglichkeit, sich zu erholen.Danach werden Sie die Monotherapie-Phase beginnen.

Während der Monotherapie-Phase wird die Dosierung und die Art, wie Sie Temodal in dieser Phase einnehmen, anders sein. Ihr Arzt wird Ihre genaue Dosis berechnen. Es kann bis zu 6 Behandlungsabschnitte (Zyklen) geben. Jeder davon dauert 28 Tage. Sie werden Ihre neue Dosis von Temodal allein einmal täglich für die ersten 5 Tage („Einnahme-Tage“) jedes Zyklus einnehmen. Die erste Dosis wird 150 mg/m2 betragen. Danach haben Sie 23 Tage ohne Temodal. Dies ergibt zusammen einen 28 Tage dauernden Behandlungszyklus.Nach Tag 28 beginnt der nächste Zyklus. Sie werden wieder 5 Tage nur Temodal einnehmen, gefolgt von 23 Tagen ohne Temodal. Die Dosis von Temodal kann angepasst, verzögert oder gestoppt

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werden, abhängig von Ihren Blutwerten und wie gut Sie das Arzneimittel während der Behandlungszyklen vertragen.

Patienten mit wiederkehrenden oder sich verschlimmernden Tumoren (malignen Gliomen, wie z. B. Glioblastoma multiforme oder anaplastisches Astrozytom), die nur Temodal einnehmen:

Ein Therapiezyklus mit Temodal umfasst 28 Tage.

Sie werden nur Temodal einmal täglich für die ersten 5 Tage einnehmen. Die tägliche Dosis richtet sich danach, ob Sie zuvor bereits eine Chemotherapie erhalten haben oder nicht.

Sind Sie zuvor noch nicht mit einem Chemotherapeutikum behandelt worden, beträgt Ihre tägliche Dosis für die ersten 5 Tage 200 mg/m2. Sind Sie vorher schon mit einem Chemotherapeutikum behandelt worden, so beträgt Ihre tägliche Dosis für die ersten 5 Tage 150 mg/m2.Danach haben Sie 23 Tage ohne Temodal. Dies ergibt zusammen einen 28 Tage dauernden Behandlungszyklus.

Nach Tag 28 beginnt der nächste Zyklus. Sie werden wieder 5 Tage nur Temodal bekommen, gefolgt von 23 Tagen ohne Temodal.

Vor jedem neuen Behandlungszyklus wird eine Blutuntersuchung durchgeführt, um festzustellen, ob eine Anpassung der Temodal-Dosis erforderlich ist. Abhängig von den Untersuchungsergebnissen Ihres Blutes wird Ihr Arzt unter Umständen die Dosis im nächsten Zyklus entsprechend anpassen.

Wie ist Temodal einzunehmen?

Nehmen Sie Ihre Dosis Temodal einmal täglich ein, vorzugsweise zur selben Tageszeit.

Nehmen Sie die Kapseln auf nüchternen Magen ein, z. B. mindestens eine Stunde vor dem Frühstück. Schlucken Sie die Kapsel(n) als Ganzes mit einem Glas Wasser. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerkleinert oder zerkaut werden. Wenn eine Kapsel beschädigt ist, vermeiden Sie den Kontakt des Pulvers mit Haut, Augen und Nase. Wenn versehentlich etwas in die Augen oder in die Nase gelangt ist, spülen Sie die betroffene Stelle mit Wasser.

Abhängig von der verschriebenen Dosis müssen Sie gegebenenfalls mehr als eine Kapsel zusammen einnehmen, unter Umständen mit verschiedenen Stärken (Inhalt an Wirkstoff, in mg). Die Farbe der Kapseloberteile ist für jede Stärke verschieden (siehe nachfolgende Tabelle).

Stärke Farbe des Kapseloberteils

Temodal 5 mg Hartkapseln grün

Temodal 20 mg Hartkapseln gelb

Temodal 100 mg Hartkapseln rosa

Temodal 140 mg Hartkapseln blau

Temodal 180 mg Hartkapseln orange

Temodal 250 mg Hartkapseln weiß

Vergewissern Sie sich, dass Sie Folgendes genau verstanden haben und sich daran erinnern: wie viele Kapseln Sie an jedem Einnahme-Tag einnehmen müssen. Bitten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker dies (einschließlich der Farbe) aufzuschreiben. welche Tage Ihre Einnahme-Tage sind.

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Überprüfen Sie jedes Mal die Dosis mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie einen neuen Zyklus beginnen, da sie anders als im letzten Zyklus sein kann.

Nehmen Sie Temodal immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Fehler beim Einnehmen dieses Arzneimittels können schwere gesundheitliche Folgen haben.

Wenn Sie eine größere Menge von Temodal eingenommen haben, als Sie solltenSollten Sie versehentlich eine größere Anzahl an Temodal-Kapseln als vorgeschrieben eingenommen haben, müssen Sie Ihren Arzt oder Apotheker oder das medizinische Fachpersonal sofort aufsuchen.

Wenn Sie die Einnahme von Temodal vergessen habenNehmen Sie die nicht eingenommene Dosis so bald wie möglich an demselben Tag ein. Ist bereits ein ganzer Tag vergangen, konsultieren Sie Ihren Arzt. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben, außer dies erfolgt auf ausdrückliche Anweisung Ihres Arztes.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf, wenn Sie etwas des Folgenden bemerken:- eine schwere allergische (Überempfindlichkeits-)Reaktion (Nesselausschlag, keuchende

Atmung oder andere Schwierigkeiten beim Atmen),- unkontrollierte Blutungen,- Krampfanfälle (Konvulsionen),- Fieber,- Schüttelfrost,- schwere Kopfschmerzen, die nicht vorübergehen.

Die Temodal-Behandlung kann eine Verminderung bestimmter Arten von Blutkörperchen verursachen. Dies kann zu verstärkter Bildung blauer Flecken oder Blutungen, Anämie (ein Mangel an roten Blutkörperchen), Fieber und einer verminderten Widerstandskraft gegen Infektionen führen. Die Verminderung der Anzahl der Blutkörperchen ist üblicherweise vorübergehend. In einigen Fällen kann sie anhalten und zu einer sehr schweren Form der Anämie (aplastische Anämie) führen. Ihr Arzt wird Ihr Blut regelmäßig auf etwaige Veränderungen untersuchen und erforderlichenfalls eine besondere Therapie anordnen. In einigen Fällen wird die Temodal-Dosierung reduziert oder die Behandlung abgebrochen.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien:

Temodal in Kombination mit einer Strahlentherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastom

Patienten, die Temodal in Kombination mit einer Strahlentherapie erhalten, können andere Nebenwirkungen erleiden als Patienten, die nur Temodal anwenden. Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten und können ärztliche Überwachung erfordern.

Sehr häufig (kann mehr als 1 Behandelten von 10 betreffen): Appetitverlust, Kopfschmerzen, Verstopfung (Schwierigkeiten beim Stuhlgang), Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Haarausfall, Müdigkeit.

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Häufig (kann bis zu 1 Behandelten von 10 betreffen): orale Infektionen, Wundinfektion, verminderte Zahl der Blutkörperchen (Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie), erhöhter Blutzuckerspiegel, Gewichtsverlust, Veränderungen des geistigen Zustandes oder der Aufmerksamkeit, Angst/Depression, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit, Vergesslichkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Einschlaf- und Durchschlafstörungen, Kribbeln, Blutergüsse, Zittern, abnormales oder verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Hörschwäche, Kurzatmigkeit, Husten, Blutgerinnsel in den Beinen, Flüssigkeitseinlagerung, geschwollene Beine, Diarrhö, Magenschmerzen oder Schmerzen im Bauchraum, Sodbrennen, Magenverstimmung, Schluckbeschwerden, Mundtrockenheit, Hautreizungen oder -rötung, Hauttrockenheit, Juckreiz, Muskelschwäche, schmerzende Gelenke, starke Muskelschmerzen, häufiges Wasserlassen, Harninkontinenz, allergische Reaktion, Fieber, Strahlenschäden, Gesichtsschwellung, Schmerzen, Geschmacksveränderungen, abnormale Leberfunktionstests.

Gelegentlich (kann bis zu 1 Behandelten von 100 betreffen): grippeartige Symptome, rote Punkte unter der Haut, niedrige Kaliumwerte im Blut, Gewichtszunahme, Gemütsschwankungen, Halluzination und Gedächtnisschwäche, Teillähmung, Koordinationsstörungen, Wahrnehmungsstörungen, partieller Sehausfall, trockene oder schmerzende Augen, Taubheit, Infektionen des Mittelohres, Ohrgeräusche, Ohrenschmerzen, Palpitationen (wenn Sie IhrenHerzschlag spüren), Blutgerinnsel in der Lunge, hoher Blutdruck, Pneumonie, Nebenhöhlenentzündung, Bronchitis, Erkältung oder Grippe, Magenüberblähungen, Schwierigkeiten bei der Kontrolle der Darmtätigkeit, Hämorrhoiden, Hautabschuppung, erhöhte Hautempfindlichkeit auf Sonnenlicht, Veränderungen der Hautfarbe, vermehrtes Schwitzen, Schädigung der Muskulatur, Rückenschmerzen, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Vaginalblutungen, sexuelle Impotenz, keine oder schwere Menstruationsblutung, Vaginalreizungen, Schmerzen an der Brustdrüse, Hitzewallungen, Schüttelfrost, Verfärbung der Zunge, Veränderungen in der Geruchswahrnehmung, Durst, Erkrankungen der Zähne.

Temodal-Monotherapie bei wiederkehrendem oder fortschreitendem Gliom

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten und können ärztliche Überwachung erfordern.

Sehr häufig (kann mehr als 1 Behandelten von 10 betreffen): verminderte Zahl der Blutkörperchen (Neutropenie oder Lymphopenie, Thrombozytopenie), Appetitverlust, Kopfschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung (Schwierigkeiten beim Stuhlgang), Müdigkeit.

Häufig (kann bis zu 1 Behandelten von 10 betreffen): Gewichtsverlust, Schläfrigkeit, Schwindel, Kribbelgefühl, Kurzatmigkeit, Diarrhö, Schmerzen im Bauchraum, Magenverstimmung, Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall, Fieber, Schwäche, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schmerzen, Geschmacksveränderungen.

Gelegentlich (kann bis zu 1 Behandelten von 100 betreffen): verminderte Zahl der Blutkörperchen (Panzytopenie, Anämie, Leukopenie).

Selten (kann bis zu 1 Behandelten von 1.000 betreffen): Husten, Infektionen einschließlich Lungenentzündung.

Sehr selten (kann bis zu 1 Behandelten von 10.000 betreffen): Hautrötung, Urtikaria (Nesselausschlag), schwerer Hautausschlag, allergische Reaktionen.

Andere Nebenwirkungen:

Erhöhte Leberenzyme wurden häufig berichtet. Gelegentlich wurden erhöhte Bilirubinwerte, Gallenabflussstörungen (Cholestase), Hepatitis und Leberschädigung, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Ausgang, berichtet.

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Sehr seltene Fälle von schwerem Hautausschlag mit Hautschwellung, einschließlich der Handinnenfläche und der Fußsohlen, oder schmerzhafter Hautrötung und/oder Blasen am Körper oder im Mund wurden beobachtet. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn diese Erscheinungen auftreten.

Sehr selten wurden unter Behandlung mit Temodal Nebenwirkungen beobachtet, die die Lunge betreffen. Die Patienten leiden für gewöhnlich unter Kurzatmigkeit und Husten. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken.

Sehr selten haben Patienten, die Temodal oder ähnliche Arzneimittel einnehmen, ein geringgradiges Risiko, einen sekundären Krebs, einschließlich Leukämie, zu entwickeln.

Neu auftretende oder wiederauftretende (reaktivierte) Zytomegalievirus-Infektionen und wiederauftretende Hepatitis-B-Virus-Infektionen wurden gelegentlich berichtet. Durch das Herpes-Virus hervorgerufene Hirninfektionen (Herpes-simplex-Enzephalitis), einschließlich mit tödlichem Ausgang, wurden gelegentlich berichtet. Fälle von Sepsis (wenn Bakterien und deren Toxine im Blut zirkulieren und beginnen die inneren Organe zu schädigen) wurden gelegentlich berichtet.

Fälle von Diabetes insipidus wurden gelegentlich berichtet. Zu den Anzeichen eines Diabetes insipidus zählen stark vermehrte Urinausscheidung und Durstgefühl.

Meldung von NebenwirkungenWenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilageangegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Temodal aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aufmachung als FlascheNicht über 30 °C lagern.In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Flasche fest verschlossen halten.

Aufmachung als BeutelNicht über 30 °C lagern.

Teilen Sie jede Veränderung des Aussehens der Kapseln Ihrem Apotheker mit.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

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6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Temodal enthält

Der Wirkstoff ist: Temozolomid.Temodal 5 mg Hartkapseln: Jede Kapsel enthält 5 mg Temozolomid.Temodal 20 mg Hartkapseln: Jede Kapsel enthält 20 mg Temozolomid.Temodal 100 mg Hartkapseln: Jede Kapsel enthält 100 mg Temozolomid.Temodal 140 mg Hartkapseln: Jede Kapsel enthält 140 mg Temozolomid.Temodal 180 mg Hartkapseln: Jede Kapsel enthält 180 mg Temozolomid.Temodal 250 mg Hartkapseln: Jede Kapsel enthält 250 mg Temozolomid.

Die sonstigen Bestandteile sind:Kapselinhalt:Lactose, hochdisperses Siliciumdioxid, Poly(O-carboxymethyl)stärke Typ A, Natriumsalz, Weinsäure (Ph.Eur.), Stearinsäure (Ph.Eur.) (siehe Abschnitt 2 "Temodal enthält Lactose").Kapselhüllen:Temodal 5 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Indigocarmin (E 132),Temodal 20 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172),Temodal 100 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat, Eisen(III)-oxid (E 172),Temodal 140 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat, Indigocarmin (E 132),Temodal 180 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172),Temodal 250 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat.Tinte für den Aufdruck:Schellack, Propylenglycol, gereinigtes Wasser, Ammoniak-Lösung, Kaliumhydroxid und Eisen(II,III)-oxid (E 172).

Wie Temodal aussieht und Inhalt der Packung

Temodal 5 mg Hartkapseln haben ein opak weißes Unterteil, ein opak grünes Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt.Temodal 20 mg Hartkapseln haben ein opak weißes Unterteil, ein opak gelbes Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt.Temodal 100 mg Hartkapseln haben ein opak weißes Unterteil, ein opak rosa Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt.Temodal 140 mg Hartkapseln haben ein opak weißes Unterteil, ein blaues Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt.Temodal 180 mg Hartkapseln haben ein opak weißes Unterteil, ein opak oranges Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt.Temodal 250 mg Hartkapseln haben ein opak weißes Unter- und Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt.

Aufmachung als FlascheDie Hartkapseln zum Einnehmen sind in Braunglasflaschen mit 5 oder 20 Kapseln erhältlich.Der Umkarton enthält eine Flasche.

Aufmachung als BeutelDie Hartkapseln (Kapseln) zum Einnehmen sind einzeln in Beuteln verpackt und in Umkartons zu 5 oder 20 Hartkapseln erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer: Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

Hersteller: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRLTél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)[email protected]

LietuvaUAB Merck Sharp & DohmeTel.: +370 5 278 02 [email protected]

БългарияМерк Шарп и Доум България ЕООДТел.: +359 2 819 [email protected]

Luxembourg/LuxemburgMSD Belgium BVBA/SPRLTél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)[email protected]

Česká republikaMerck Sharp & Dohme s.r.o.Tel.: +420 233 010 [email protected]

MagyarországMSD Pharma Hungary Kft.Tel.: +36 1 888 53 [email protected]

DanmarkMSD Danmark ApSTlf: +45 4482 [email protected]

MaltaMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedTel: 8007 4433 (+356 99917558)[email protected]

DeutschlandMSD SHARP & DOHME GMBHTel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)[email protected]

NederlandMerck Sharp & Dohme BVTel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)[email protected]

EestiMerck Sharp & Dohme OÜTel.: +372 6144 [email protected]

NorgeMSD (Norge) ASTlf: +47 32 20 73 [email protected]

EλλάδαMSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.Τηλ: +30 210 98 97 [email protected]

ÖsterreichMerck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.Tel: +43 (0) 1 26 [email protected]

EspañaMerck Sharp & Dohme de España, S.A.Tel: +34 91 321 06 [email protected]

PolskaMSD Polska Sp. z o.o.Tel: +48 22 549 51 [email protected]

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FranceMSD FranceTél: +33 (0) 1 80 46 40 40

PortugalMerck Sharp & Dohme, Lda.Tel: +351 21 446 57 [email protected]

HrvatskaMerck Sharp & Dohme d.o.o.Tel: + 385 1 6611 [email protected]

RomâniaMerck Sharp & Dohme Romania S.R.L.Tel: + 4021 529 29 [email protected]

IrelandMerck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) LimitedTel: +353 (0)1 [email protected]

SlovenijaMerck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 [email protected]

ÍslandVistor hf.Simi: +354 535 7000

Slovenská republikaMerck Sharp & Dohme, s. r. o.Tel.: +421 2 [email protected]

ΙtaliaMSD Italia S.r.l.Tel: +39 06 [email protected]

Suomi/FinlandMSD Finland OyPuh/Tel: +358 (0)9 [email protected]

ΚύπροςMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedΤηλ: 800 00 673 (+357 22866700)[email protected]

SverigeMerck Sharp & Dohme (Sweden) ABTel: +46 (0) 77 [email protected]

LatvijaSIA Merck Sharp & Dohme LatvijaTel: +371 [email protected]

United KingdomMerck Sharp & Dohme LimitedTel: +44 (0) 1992 [email protected]

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer InfusionslösungTemozolomid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht1. Was ist Temodal und wofür wird es angewendet?2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Temodal beachten?3. Wie ist Temodal anzuwenden?4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?5. Wie ist Temodal aufzubewahren?6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Temodal und wofür wird es angewendet?

Temodal enthält einen Wirkstoff namens Temozolomid. Dieser Wirkstoff dient zur Behandlung von Krebs.

Temodal wird zur Behandlung spezieller Arten von Hirntumoren verwendet:- bei Erwachsenen mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme. Temodal wird

zunächst zusammen mit einer Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase der Behandlung) und danach allein (Monotherapie-Phase der Behandlung) verwendet.

- bei Kindern ab 3 Jahren und Erwachsenen mit malignem Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme oder anaplastisches Astrozytom. Temodal wird bei diesen Tumoren verwendet, wenn sie nach Standardtherapie wiederkehren oder sich verschlimmern.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Temodal beachten?

Temodal darf nicht angewendet werden,- wenn Sie allergisch gegen Temozolomid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.- wenn Sie jemals eine Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Dacarbazin (ein Arzneimittel

gegen Krebs, bisweilen DTIC genannt) hatten. Anzeichen einer allergischen Reaktion beinhalten Juckreiz, Kurzatmigkeit oder Keuchen, ein Anschwellen von Gesicht, Lippen, Zunge oder Hals.

- wenn bestimmte Blutzellen stark vermindert sind (Myelosuppression), wie z. B. die Zahl der weißen Blutkörperchen oder die Zahl der Blutplättchen. Diese Blutzellen sind wichtig für die Bekämpfung von Infektionen und die ausreichende Blutgerinnung. Ihr Arzt wird Ihr Blut untersuchen, um sicherzustellen, dass Sie genug dieser Zellen haben, bevor Sie die Behandlung beginnen.

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Warnhinweise und VorsichtsmaßnahmenBitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Temodal anwenden,- da Sie eng auf die Entwicklung einer schweren Form der Infektion des Brustraumes, genannt

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP), untersucht werden sollten. Wenn Sie ein neudiagnostizierter Patient (Glioblastoma multiforme) sind, können Sie Temodal für 42 Tage in Kombination mit Strahlentherapie erhalten. In diesem Fall wird Ihr Arzt Ihnen auch ein Arzneimittel verschreiben, welches diese Form der Lungenentzündung (PCP) verhindern soll.

- wenn Sie jemals eine Hepatitis-B-Infektion hatten oder möglicherweise jetzt haben. Der Grund hierfür ist, dass Temodal eine erneute Aktivierung der Hepatitis B verursachen könnte, die in einigen Fällen tödlich verlaufen kann. Patienten werden daher vor Behandlungsbeginn sorgfältig von ihrem Arzt auf Anzeichen dieser Infektion untersucht.

- wenn Sie eine verminderte Zahl roter Blutkörperchen (Anämie), weißer Blutkörperchen und Blutplättchen oder Blutgerinnungsstörungen vor Beginn der Behandlung haben oder Sie diese während der Behandlung entwickeln. Ihr Arzt kann entscheiden, die Dosis zu verringern, die Therapie zu unterbrechen, zu beenden oder zu wechseln. Sie können zudem andere Therapien benötigen. In manchen Fällen kann es notwendig sein, die Behandlung mit Temodal zu beenden. Ihr Blut wird während der Behandlung häufig untersucht werden, um die Nebenwirkungen von Temodal auf Ihre Blutzellen zu überwachen.

- da für Sie möglicherweise ein geringes Risiko für andere Veränderungen der Blutzellen, einschließlich Leukämie, besteht.

- wenn Sie an Übelkeit und/oder Erbrechen leiden, was häufige Nebenwirkungen von Temodal sind (siehe Abschnitt 4), kann Ihr Arzt Ihnen ein Arzneimittel gegen Erbrechen (ein Antiemetikum) verschreiben.

- wenn Sie Fieber oder Symptome einer Infektion entwickeln, kontaktieren Sie umgehend Ihren Arzt.

- wenn Sie älter als 70 Jahre sind, könnten Sie anfälliger für Infektionen, vermehrte Blutergussbildung oder Blutungen sein.

- wenn Sie Probleme mit Leber oder Nieren haben, muss Ihre Temodal-Dosis unter Umständen angepasst werden.

Kinder und JugendlicheVerabreichen Sie dieses Arzneimittel nicht Kindern unter 3 Jahren, da es hierzu keine Untersuchungen gibt. Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung bei Kindern über 3 Jahren vor, die Temodal erhalten haben.

Anwendung von Temodal zusammen mit anderen ArzneimittelnInformieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/GebärfähigkeitWenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Denn Sie dürfen in der Schwangerschaft nicht mit Temodal behandelt werden, außer Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrücklich verordnet.

Es sind sowohl von den männlichen als auch den weiblichen Patienten wirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen zu treffen, wenn sie Temodal erhalten (siehe auch unten „Zeugungsfähigkeit“).

Sie dürfen während der Temodal-Behandlung nicht stillen.

ZeugungsfähigkeitTemodal kann bleibende Unfruchtbarkeit verursachen. Männliche Patienten sollten eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden und bis zu 6 Monate nach Therapieende kein Kind

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zeugen. Es wird empfohlen, sich vor der Behandlung über die Konservierung von Spermien beraten zu lassen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von MaschinenTemodal kann Sie müde oder schläfrig machen. In diesem Fall dürfen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges setzen, keine Maschinen oder Werkzeuge bedienen oder Fahrrad fahren, bis Sie abschätzen können, inwieweit Sie dieses Arzneimittel beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4).

Temodal enthält NatriumEine Durchstechflasche dieses Arzneimittels enthält 2,4 mmol Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3. Wie ist Temodal anzuwenden?Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird Ihre Temodal-Dosis berechnen. Sie basiert auf Ihren Körpermaßen (Größe und Gewicht) und darauf, ob Sie einen wiederkehrenden Tumor haben und ob Sie in der Vergangenheit bereits eine Chemotherapie erhalten haben.Möglicherweise erhalten Sie weitere Arzneimittel (Antiemetika), die Sie vor und/oder nach der Gabe von Temodal einnehmen/anwenden müssen, um das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen zu vermeiden oder einzuschränken.

Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme:Wenn Sie ein neu diagnostizierter Patient sind, wird Ihre Behandlung in zwei Phasen verlaufen:- zunächst eine Therapie zusammen mit Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase)- gefolgt von einer Therapie mit Temodal allein (Monotherapie-Phase).

Während der Begleittherapie-Phase wird Ihr Arzt mit einer Temodal-Dosis von 75 mg/m2 (normale Dosis) beginnen. Sie werden diese Dosis täglich für 42 Tage (maximal 49 Tage) in Kombination mit einer Strahlentherapie erhalten. Die Dosis von Temodal kann verzögert oder gestoppt werden, abhängig von Ihren Blutwerten und wie gut Sie das Arzneimittel während der Begleittherapie-Phase vertragen.Sobald die Strahlentherapie abgeschlossen ist, werden Sie die Behandlung für 4 Wochen unterbrechen. Das gibt Ihrem Körper die Möglichkeit, sich zu erholen.Danach werden Sie die Monotherapie-Phase beginnen.

Während der Monotherapie-Phase wird die Dosierung und die Art, wie Sie Temodal in dieser Phase anwenden, anders sein. Ihr Arzt wird Ihre genaue Dosis berechnen.Es kann bis zu 6 Behandlungsabschnitte (Zyklen) geben. Jeder davon dauert 28 Tage.Sie werden Ihre neue Dosis von Temodal allein einmal täglich für die ersten 5 Tage jedes Zyklus erhalten. Die erste Dosis wird 150 mg/m2 betragen. Danach haben Sie 23 Tage ohne Temodal. Dies ergibt zusammen einen 28 Tage dauernden Behandlungszyklus.Nach Tag 28 beginnt der nächste Zyklus. Sie werden wieder 5 Tage nur Temodal bekommen, gefolgt von 23 Tagen ohne Temodal.Die Dosis von Temodal kann angepasst, verzögert oder gestoppt werden, abhängig von Ihren Blutwerten und wie gut Sie das Arzneimittel während der Behandlungszyklen vertragen.

Patienten mit wiederkehrenden oder sich verschlimmernden Tumoren (malignen Gliomen, wie z. B. Glioblastoma multiforme oder anaplastisches Astrozytom), die nur Temodal erhalten:

Ein Therapiezyklus mit Temodal umfasst 28 Tage.

Sie werden nur Temodal einmal täglich für die ersten 5 Tage erhalten. Die tägliche Dosis richtet sich danach, ob Sie zuvor bereits eine Chemotherapie erhalten haben oder nicht.

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Sind Sie zuvor noch nicht mit einem Chemotherapeutikum behandelt worden, beträgt Ihre tägliche Dosis für die ersten 5 Tage 200 mg/m2. Sind Sie vorher schon mit einem Chemotherapeutikum behandelt worden, so beträgt Ihre tägliche Dosis für die ersten 5 Tage 150 mg/m2.

Danach haben Sie 23 Tage ohne Temodal. Dies ergibt zusammen einen 28 Tage dauernden Behandlungszyklus.

Nach Tag 28 beginnt der nächste Zyklus. Sie werden wieder 5 Tage nur Temodal bekommen, gefolgt von 23 Tagen ohne Temodal.

Vor jedem neuen Behandlungszyklus wird eine Blutuntersuchung durchgeführt, um festzustellen, ob eine Anpassung der Temodal-Dosis erforderlich ist. Abhängig von den Untersuchungsergebnissen Ihres Blutes wird Ihr Arzt unter Umständen die Dosis im nächsten Zyklus entsprechend anpassen.

Wie Temodal angewendet wirdTemodal wird Ihnen von Ihrem Arzt ausschließlich über 90 Minuten mit einem Tropf in eine Vene infundiert (intravenöse Infusion). Kein anderer Infusionsort als eine Vene ist akzeptabel.

Wenn Sie eine größere Menge von Temodal bekommen haben, als Sie solltenDieses Arzneimittel wird Ihnen von medizinischem Fachpersonal gegeben. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Sie mehr Temodal erhalten, als Sie sollten. Falls dies dennoch der Fall sein sollte, werden Ihr Arzt oder das Pflegepersonal Sie entsprechend behandeln.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf, wenn Sie etwas des Folgenden bemerken:- eine schwere allergische (Überempfindlichkeits-)Reaktion (Nesselausschlag, keuchende

Atmung oder andere Schwierigkeiten beim Atmen),- unkontrollierte Blutungen,- Krampfanfälle (Konvulsionen),- Fieber,- Schüttelfrost,- schwere Kopfschmerzen, die nicht vorübergehen.

Die Temodal-Behandlung kann eine Verminderung bestimmter Arten von Blutkörperchen verursachen. Dies kann zu verstärkter Bildung blauer Flecken oder Blutungen, Anämie (ein Mangel an roten Blutkörperchen), Fieber und einer verminderten Widerstandskraft gegen Infektionen führen. Die Verminderung der Anzahl der Blutkörperchen ist üblicherweise vorübergehend. In einigen Fällen kann sie anhalten und zu einer sehr schweren Form der Anämie (aplastische Anämie) führen. Ihr Arzt wird Ihr Blut regelmäßig auf etwaige Veränderungen untersuchen und erforderlichenfalls eine besondere Therapie anordnen. In einigen Fällen wird die Temodal-Dosierung reduziert oder die Behandlung abgebrochen.

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Nebenwirkungen aus klinischen Studien:

Temodal Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Zusätzlich zu den unten genannten Nebenwirkungen kann auch Folgendes bei der Anwendung von Temodal Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung auftreten: Schmerz, Reizung, Juckreiz, Überwärmung, Schwellung oder Rötung an der Infusionsstelle; auch Blutergüsse (Hämatome).

Temodal in Kombination mit einer Strahlentherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastom

Patienten, die Temodal in Kombination mit einer Strahlentherapie erhalten, können andere Nebenwirkungen erleiden als Patienten, die nur Temodal anwenden. Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten und können ärztliche Überwachung erfordern.

Sehr häufig (kann mehr als 1 Behandelten von 10 betreffen): Appetitverlust, Kopfschmerzen, Verstopfung (Schwierigkeiten beim Stuhlgang), Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Haarausfall, Müdigkeit.

Häufig (kann bis zu 1 Behandelten von 10 betreffen): orale Infektionen, Wundinfektion, verminderte Zahl der Blutkörperchen (Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie), erhöhter Blutzuckerspiegel, Gewichtsverlust, Veränderungen des geistigen Zustandes oder der Aufmerksamkeit, Angst/Depression, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit, Vergesslichkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Einschlaf- und Durchschlafstörungen, Kribbeln, Blutergüsse, Zittern, abnormales oder verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Hörschwäche, Kurzatmigkeit, Husten, Blutgerinnsel in den Beinen, Flüssigkeitseinlagerung, geschwollene Beine, Diarrhö, Magenschmerzen oder Schmerzen im Bauchraum, Sodbrennen, Magenverstimmung, Schluckbeschwerden, Mundtrockenheit, Hautreizungen oder -rötung, Hauttrockenheit, Juckreiz, Muskelschwäche, schmerzende Gelenke, starke Muskelschmerzen, häufiges Wasserlassen, Harninkontinenz, allergische Reaktion, Fieber, Strahlenschäden, Gesichtsschwellung, Schmerzen, Geschmacksveränderungen, abnormale Leberfunktionstests.

Gelegentlich (kann bis zu 1 Behandelten von 100 betreffen): grippeartige Symptome, rote Punkte unter der Haut, niedrige Kaliumwerte im Blut, Gewichtszunahme, Gemütsschwankungen, Halluzination und Gedächtnisschwäche, Teillähmung, Koordinationsstörungen, Wahrnehmungsstörungen, partieller Sehausfall, trockene oder schmerzende Augen, Taubheit, Infektionen des Mittelohres, Ohrgeräusche, Ohrenschmerzen, Palpitationen (wenn Sie Ihren Herzschlag spüren), Blutgerinnsel in der Lunge, hoher Blutdruck, Pneumonie, Nebenhöhlenentzündung, Bronchitis, Erkältung oder Grippe, Magenüberblähungen, Schwierigkeiten bei der Kontrolle der Darmtätigkeit, Hämorrhoiden, Hautabschuppung, erhöhte Hautempfindlichkeit auf Sonnenlicht, Veränderungen der Hautfarbe, vermehrtes Schwitzen, Schädigung der Muskulatur, Rückenschmerzen, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Vaginalblutungen, sexuelle Impotenz, keine oder schwere Menstruationsblutung, Vaginalreizungen, Schmerzen an der Brustdrüse, Hitzewallungen, Schüttelfrost, Verfärbung der Zunge, Veränderungen in der Geruchswahrnehmung, Durst, Erkrankungen der Zähne.

Temodal-Monotherapie bei wiederkehrendem oder fortschreitendem Gliom

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten und können ärztliche Überwachung erfordern.

Sehr häufig (kann mehr als 1 Behandelten von 10 betreffen): verminderte Zahl der Blutkörperchen (Neutropenie oder Lymphopenie, Thrombozytopenie), Appetitverlust, Kopfschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung (Schwierigkeiten beim Stuhlgang), Müdigkeit.

Häufig (kann bis zu 1 Behandelten von 10 betreffen): Gewichtsverlust, Schläfrigkeit, Schwindel, Kribbelgefühl, Kurzatmigkeit, Diarrhö, Schmerzen im Bauchraum, Magenverstimmung,

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Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall, Fieber, Schwäche, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schmerzen, Geschmacksveränderungen.

Gelegentlich (kann bis zu 1 Behandelten von 100 betreffen): verminderte Zahl der Blutkörperchen (Panzytopenie, Anämie, Leukopenie).

Selten (kann bis zu 1 Behandelten von 1.000 betreffen): Husten, Infektionen einschließlich Lungenentzündung.

Sehr selten (kann bis zu 1 Behandelten von 10.000 betreffen): Hautrötung, Urtikaria (Nesselausschlag), schwerer Hautausschlag, allergische Reaktionen.

Andere Nebenwirkungen:

Erhöhte Leberenzyme wurden häufig berichtet. Gelegentlich wurden erhöhte Bilirubinwerte, Gallenabflussstörungen (Cholestase), Hepatitis und Leberschädigung, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Ausgang, berichtet.

Sehr seltene Fälle von schwerem Hautausschlag mit Hautschwellung, einschließlich der Handinnenfläche und der Fußsohlen, oder schmerzhafter Hautrötung und/oder Blasen am Körper oder im Mund wurden beobachtet. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn diese Erscheinungen auftreten.

Sehr selten wurden unter Behandlung mit Temodal Nebenwirkungen beobachtet, die die Lunge betreffen. Die Patienten leiden für gewöhnlich unter Kurzatmigkeit und Husten. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken.

Sehr selten haben Patienten, die Temodal oder ähnliche Arzneimittel anwenden, ein geringgradiges Risiko, einen sekundären Krebs, einschließlich Leukämie, zu entwickeln.

Neu auftretende oder wiederauftretende (reaktivierte) Zytomegalievirus-Infektionen und wiederauftretende Hepatitis-B-Virus-Infektionen wurden gelegentlich berichtet. Durch das Herpes-Virus hervorgerufene Hirninfektionen (Herpes-simplex-Enzephalitis), einschließlich mit tödlichem Ausgang, wurden gelegentlich berichtet. Fälle von Sepsis (wenn Bakterien und deren Toxine im Blut zirkulieren und beginnen die inneren Organe zu schädigen) wurden gelegentlich berichtet.

Fälle von Diabetes insipidus wurden gelegentlich berichtet. Zu den Anzeichen eines Diabetes insipidus zählen stark vermehrte Urinausscheidung und Durstgefühl.

Meldung von NebenwirkungenWenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilageangegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Temodal aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

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Nach der Zubereitung Ihres Arzneimittels für die Infusion (Rekonstitution) kann die Lösung für 14 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert werden, einschließlich der Infusionsdauer.Die zubereitete Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Sie Farbabweichungen oder sichtbare Partikel bemerken.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Temodal enthält

Der Wirkstoff ist: Temozolomid. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Temozolomid. Nach der Zubereitung enthält jeder ml der Infusionslösung 2,5 mg Temozolomid.

Die sonstigen Bestandteile sind: Mannitol (E 421), Threonin, Polysorbat 80, Natriumcitrat (zur Einstellung des pH-Wertes) und Salzsäure 36 % (zur Einstellung des pH-Wertes) (siehe Abschnitt 2).

Wie Temodal aussieht und Inhalt der Packung

Das Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ist ein weißes Pulver. Temodal ist in Durchstechflaschen aus Glas mit einem Butylgummistopfen und Aluminium-Bördelkappe mit Flip-off- Schutzkappe erhältlich.Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 100 mg Temozolomid.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer: Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

Hersteller: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Belgique/België/BelgienMSD Belgium BVBA/SPRLTél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)[email protected]

LietuvaUAB Merck Sharp & DohmeTel.: +370 5 278 02 [email protected]

БългарияМерк Шарп и Доум България ЕООДТел.: +359 2 819 [email protected]

Luxembourg/LuxemburgMSD Belgium BVBA/SPRLTél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)[email protected]

Česká republikaMerck Sharp & Dohme s.r.o.Tel.: +420 233 010 [email protected]

MagyarországMSD Pharma Hungary Kft.Tel.: +36 1 888 53 [email protected]

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DanmarkMSD Danmark ApSTlf: +45 4482 [email protected]

MaltaMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedTel: 8007 4433 (+356 99917558)[email protected]

DeutschlandMSD SHARP & DOHME GMBHTel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)[email protected]

NederlandMerck Sharp & Dohme BVTel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)[email protected]

EestiMerck Sharp & Dohme OÜTel.: +372 6144 [email protected]

NorgeMSD (Norge) ASTlf: +47 32 20 73 [email protected]

EλλάδαMSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.Τηλ: +30 210 98 97 [email protected]

ÖsterreichMerck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.Tel: +43 (0) 1 26 [email protected]

EspañaMerck Sharp & Dohme de España, S.A.Tel: +34 91 321 06 [email protected]

PolskaMSD Polska Sp. z o.o.Tel: +48 22 549 51 [email protected]

FranceMSD FranceTél: +33 (0) 1 80 46 40 40

PortugalMerck Sharp & Dohme, Lda.Tel: +351 21 446 57 [email protected]

HrvatskaMerck Sharp & Dohme d.o.o.Tel: + 385 1 6611 [email protected]

RomâniaMerck Sharp & Dohme Romania S.R.L.Tel: + 4021 529 29 [email protected]

IrelandMerck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) LimitedTel: +353 (0)1 [email protected]

SlovenijaMerck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 [email protected]

ÍslandVistor hf.Simi: +354 535 7000

Slovenská republikaMerck Sharp & Dohme, s. r. o.Tel.: +421 2 [email protected]

ΙtaliaMSD Italia S.r.l.Tel: +39 06 [email protected]

Suomi/FinlandMSD Finland OyPuh/Tel: +358 (0)9 [email protected]

ΚύπροςMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedΤηλ: 800 00 673 (+357 22866700)[email protected]

SverigeMerck Sharp & Dohme (Sweden) ABTel: +46 (0) 77 [email protected]

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LatvijaSIA Merck Sharp & Dohme LatvijaTel: +371 [email protected]

United KingdomMerck Sharp & Dohme LimitedTel: +44 (0) 1992 [email protected]

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Vorsicht ist erforderlich bei der Handhabung von Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Die Verwendung von Handschuhen und die Anwendung aseptischer Techniken ist notwendig. Falls Temodal 2,5 mg/ml mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Jede Durchstechflasche muss mit 41 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke zubereitet werden. Die hergestellte Lösung enthält 2,5 mg/ml TMZ. Die Durchstechflaschen sind sanft zu schwenken und dürfen nicht geschüttelt werden. Die Lösung muss kontrolliert werden und Durchstechflaschen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden. Das zubereitete Arzneimittel muss innerhalb von 14 Stunden (einschließlich der Infusionsdauer) angewendet werden.

Jeder Durchstechflasche ist ein Volumen von bis zu 40 ml der hergestellten Lösung entsprechend der verordneten Gesamtdosis zu entnehmen und in einen leeren 250-ml-Infusionsbeutel (PVC oder Polyolefin) zu transferieren. Der zur Infusionspumpe führende Infusionsschlauch muss mit dem Beutel verbunden, das Infusionssystem entlüftet und dann verschlossen werden. Temodal 2,5 mg/ml darf nur als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten angewendet werden.

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung kann mit isotonischerNatriumchloridlösung über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden. Es ist nicht mit Dextroselösungen kompatibel.

Da keine weiteren Daten vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt oder gleichzeitig über den gleichen intravenösen Zugang infundiert werden.

Dieses Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.