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FLORIAN THALHAMMER UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I K l i n i s c h e A b t e i l u n g f ü r I n f e k t i o n e n & T r o p e n m e d i z i n FLORIAN THALHAMMER UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I K l i n i s c h e A b t e i l u n g f ü r I n f e k t i o n e n & T r o p e n m e d i z i n f l o r i a n . t h a l h a m m e r @ m e d u n i w i e n . a c . a t M E D I Z I N I S C H E U N I V E R S I T Ä T W I E N

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FLORIAN THALHAMMER

UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I

K l i n i s c h e A b t e i l u n g f ü r I n f e k t i o n e n & T r o p e n m e d i z i nf l o r i a n . t h a l h a m m e r @ m e d u n i w i e n . a c . a t

M E D I Z I N I S C H E U N I V E R S I T Ä T W I E N

FLORIAN THALHAMMER

UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I

K l i n i s c h e A b t e i l u n g f ü r I n f e k t i o n e n & T r o p e n m e d i z i nf l o r i a n . t h a l h a m m e r @ m e d u n i w i e n . a c . a t

M E D I Z I N I S C H E U N I V E R S I T Ä T W I E N

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Einführung neue Antibiotikaklassen

www.extendingthecure.org

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Haupterreger

Rice, J Infect Dis 2008 – Peterson, Clin Infect Dis 2009 – Kanj, Mayo Clin Proc 2011

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Einteilung der Betalaktamasen (Ambler)

Pfeifer, Int J Med Microbiol 2010

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Prätherapeutische Überlegungen

Keimidentifikation

Antibiogramm

Fokusidentifikation

- Blut, Knochen, Lunge, Niere

Pharmakokinetik

- Grundkrankheit der Patienten

Pharmakodynamik

- Antibiotikum, EUCAST

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Sir Alexander Fleming's Warnung

"It is not difficult to make

microbes resistant to penicillin

in the laboratory by exposing

them to concentrations not

sufficient to kill them, and the

same thing has occasionally

happended in the body …"

Sir Alexander Fleming's Rede anlässlich der Nobelpreisverleihung 1945

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Therapieoptionen – alte & neue

* … in Kombination

Amikacin*

Amoxicillin/Clavulansäure

Aztreonam

Chloramphenicol

Colistin

Daptomycin*

Dori-, Erta-, Imi- & Meropenem

Fosfomycin

Mecillinam

Nitrofurantoin

Rifampicin*

Sulbactam

Temocillin

Tigecyclin

Vancomycin*

Betalaktamaseinhibitor Avibactam (NXL-104)*

BLI-489*

MK-7655*

Boron-AB GSK2251052

Cephalosporin CXA-201

Ca-EDTA*

MBL-Inhibitor*

Siderophor-Monobactam BAL30072

MC-1

Isepamicin

LPS-Inhibitor Lpx-C1

Neoglykoside Plazomicin (ACHN-490)

Polymyxin NAB 739

Sitafloxacin

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Amoxicillin/Clavulansäure & ESBL

Mikrobiologie AKH & Med Uni Wien – www.eucast.org

EUCAST 2011

ERFOLG VERSAGEN

≤ 1 mg/L 81% 19%

2 mg/L 67% 33%

4 mg/L 27% 73%

8 mg/L 11% 89%

THERAPIEMHK

® Augmentin

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Clavulansäure I – ESBL-Aktivität

Livermore, J Antimicrob Chemother 2008

An

za

hl d

er E

. c

oli S

mm

e (n

)

= n = 308

CE

F …

C

efe

pim

CE

F+C

LA

V …

C

efe

pim

+ C

lavu

la

nsä

ure

® Augmentin

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Clavulansäure II

Vardakas, J Antimicrob Chemother 2012

Carbapeneme mit niedrigerer Mortalität assoziiert

Kein signifikanter Unterschied zw Carbapenemen & BL/BLIs

® Augmentin – Sulbactam – Tazonam – Unasyn

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Temocillin

Carboxypenicillin

Spektrum

- Enterobakterien

- Burkolderia spp.

Aktivität

- ESBL

- CPE 4.9%

Dosierung

- 2 x 1 – 2 g i.v.

Livermore, JAC 2006 – Rodriguez-Villalobos, JAC 2006 – Livermore, IJAA 2011 – Habayeb, ECCMID 2012

® Negaban

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Carbapeneme & P. aeruginosa

www.eucast.org – Doripenem & Imipenem

Imipenem 4 x 500 mg Doripenem 3 x 500 mg

54%

Carbapenem

S ≤ R >

Doripenem 1 4

Ertapenem - -

Imipenem 4 8

Meropenem 2 8

MHK (mg/L)

Breakpoint

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Carbapenemase prod Gram neg Erreger

Akova, Clin Microbiol Infect 2012

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K. pneumoniae produzierende KPC Carbapenemase

THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Meropenem

Meropenem

- 2.0 g

- 3 x täglich

- 3-stündige Infusion

Although KPC and P. aeruginosa isolates

may share similar meropenem MICs, the

differing resistance mechanisms

produce discordant responses to a high-

dose, prolonged infusion of meropenem.

Thus, predicting the efficacy of an

antimicrobial regimen based on MIC may

not be a valid assumption for KPC-

producing organisms.

Bulik, Antimicrob Agents Chemother 2010

Pseudomonas aeruginosa

® Optinem

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Doripenem

Lim, P1822 ECCMID 2012 ® Doribax

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Tigecyclin I – Wirkspektrum

Gram-positive

Bakterien JA

E. faecalis, S. aureus (MSSA); S. agalactiae. S. anginosus grp.

(inkl. S. anginosus,S. intermedius, S. constellatus), S. pyogenes,

E. avium, E. casseliflavus; E. gallinarum, L. monocytogenes; S.

epidermidis (MSSE), S. haemolyticus, E. faecium

Gram-negative

Bakterien JA

C. freundii, E. cloacae, E. coli, K. oxytoca, K. pneumoniae, A.

hydrophila, C. koseri, E. aerogenes, P. multocida, S. marcescens

Anaerobier JA

B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. vulgatus,

C. perfringens, P. micros, B. distasonis, B. ovatus,

Peptostreptococcus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.

resistente

Gram-positive JA

S. aureus (MRSA), S. epidermidis (MRSE), E. faecalis (VRE),

E. faecium (VRE)

resistente

Gram-negative JA

Acinetobacter baumannii, S. maltophilia

ESBL-Enterobakterien

P. aeruginosa

Proteus spp. NEIN

® Tygacil

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Tigecyclin II – Experten Meinung

tigecycline remains one of our last resorts against

MDR pathogens …

dose escalation and exploration of combinations with

other antibiotics seem to be the first step towards an

expansion of its currently approved indications …

Acinetobacter baumannii and carbapenemase-

producing Klebsiella pneumoniae …

mostly used off-label …

PK/PD optimisation with higher doses (i.e. 100 – 150

mg/12hrs) is probably needed

Koomanachai, Antimicrob Agents Chemother 2009 – Giamarellou, Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011 – Poulakou, ESCMID 2011 ® Tygacil

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Tigecyclin III – Dosis & Resistenz

Acinetobacter baumanii

rasche Resistenzentstehung unter Therapie durch Überexpression von Effluxpumpen

Hornsey, J Antimicrob Chemother 2010 ® Tygacil

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Tigecyclin IV – Dosierung

Dosis aus der Sicht des Klinikers

1 x 200 – 300 mg

pro Tag*

* sehr niedrige Serumspiegel (0.9 mg/L bei 100 mg TD, 2.8 mg/L bei 300 mg TD)

KEINE ENTSPRECHENDEN KLINISCHEN STUDIEN – DOSIS NICHT KONFORM MIT FACHINFORMATION

® Tygacil

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Fosfomycin – NDM-1 prod Enterobakt

Albur, P1821 ECCMID 2012 ® Fosfomycin Sandoz

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Fosfomycin – Verbrauch & Resistenz

Oteo, J Antimicrob Chemother 2010

Fosfomycin-Verbrauch

® Fosfomycin Sandoz

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Daptomycin

Daptomycin zur

Therapie von

Acinetobacter

baumanii

Maimberg, P1817 ECCMID 2012 ® Cubicin

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Colistin I – Wirkprinzip

® Colistin Forest

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Colistin II – Dosierung

Plachouras, Antimicrob Agents Chemother 2009 – Duin, Diag Microbiol Infect Dis 2013

1. Dosis 4. Dosis

Colistin-Methanesulfonat (CMS) Colistin Loading dose - je mehr CMS gegeben

wird, desto schneller

entsteht Colistin mit

bakterizider Wirkung

LD 10 – 12 Mio IE ??

Dosierintervall

CMS T½ 2 h

Colistin T½ 14h - Kumulation

14 – 53% Nephrotox - abhängig von Dosis &

Therapiedauer

- reversibel

4 – 6% Neurotoxizität

® Colistin Forest

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Colistin III – Kombinationstherapie

Gordon, Antimicrob Agents Chemother 2010 – Vidaillac, Antimicrobial Agents Chemother 2012

Kontrolle

Colistin + Vancomycin

Colistin + Trimethoprim

Colistin + Cotrimoxazol

A. baumannii OXA-23 Klon 1

+ Colistin 0.5 x MHK

® Colistin Forest

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Colistin IV – KPC-Enterobakterien

Pournaras, Int J Antimicrob Agents 2010

TIGECYCLIN COLISTIN

TIGECYCLIN + COLISTIN

® Colistin Forest

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Rifampicin – Kombi für MDR, XDR & PDR

in-vitro Studien

- Polymyxin B + Imipenem + Rifampicin

- Colistin + Rifampicin

- Colistin + Minocyclin

- Colistin + Ceftazidime

- Polymyxin B + Meropenem + Rifampicin + Azithromycin

in-vivo Studien

- Colistin + Rifampicin (effektiv im Maus- & Rattenmodell)

Fallberichte

- Colistin + Rifampicin

Ludwig, Urologe 2006 ® Rifoldin

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Ausblick

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Avibactam I – Pharmakokinetik

Dosis 500 – 900 mg i.v. 200 mg i.v. 500 mg i.v.

Ehmann, PNAS 2012 – Lucasti, J Antimicrob Chemother 2013 – Todd, Antimicrob Agents Chemother 2013

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Avibactam II – Kombintionen

Shlaes, Ann NY Acad Sci 2013

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Boron-Antibiotikum I (GSK2251052)

Borsäure-Derivat

Hemmung der bakteriellen Leucyl tRNA Synthetase

www.anacor.com

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Boron-Antibiotikum II – aktiv Enterobak

Mendes, ICAAC 2010

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Ceftazolan (CXA-201)

www.cubist.com

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Ca-EDTA – Aktivität

Hernandez, J Infect Chemother 2012

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Maleinsäure

Livermore, J Antimicrob Chemother 2013

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Plazomicin I (ACNH-490)

Aminoglykosid

- Gruppe der Neoglykoside

- Semisynthetisches Derivat von Sisomicin

Aktivität

- wirksam gegen Gentamicin- & Amikacin-resistente Keime

- MDR K. pneumoniae

- A. baumanii

- P. aeruginosa

- Re-growth beschrieben

PK wie Gentamicin

Sutcliffe, Ann NY Acad Sci 2011

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Plazomicin II – Aktivität

Livermore, J Antimicrob Chemother 2011

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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME

Siderophor Monosulfactam BAL30072

Russo, J Antimicrob Chemother 2011

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FLORIAN THALHAMMER - MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT WIEN - UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I - ALLGEMEINES KRANKENHAUS WIEN

KLINISCHE ABTEILUNG FÜR INFEKTIONEN & TROPENMEDIZIN

COMING 2013