Antibiotikaeinsatz und Resistenzentwicklung in Deutschland

Studie im Auftrag der Bundestagsfraktion Bündnis 90/Die Grünen

PD Dr. Elisabeth Meyer

Charité Berlin

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Inhaltsverzeichnis

1 Ein Abriss der Problematik: Antibiotika und Resistenz ........................................................................ 3

1.1 Antibiotika – was ist das Problem? .............................................................................................. 3

1.1.1 Antibiotika – keinen neuen Substanzen; sie gehören seit Millionen von Jahren zur natürlichen Ökologie und wirken nur gegen Bakterien ....................................................................... 4

1.1.2 Antibiotika – und ihre Wirkung auf das Mikrobiom oder warum Antibiotika die Gewichtszunahme steigern .................................................................................................................. 5

1.1.3 Antibiotika – in der Humanmedin in Deutschland: wie viel, wo, warum und wie verordnen andere Länder? ..................................................................................................................................... 8

1.1.4 Antibiotika – in der Veterinärmedin in Deutschland: wie viel, warum und wie verordnen andere Länder? ................................................................................................................................... 13

1.2 Multiresistente Bakterien (MRE) – nehmen alle MRE zu, ist das in allen Ländern so und wie ist die Ausbreitung? .................................................................................................................................... 18

1.2.1 MRSA .................................................................................................................................. 20

1.2.2 VRE (Vancomycin resistente Enterokokken) ...................................................................... 26

1.2.3 ESBL (extented- spectrum-beta-lactamase) bildende Enterobakterien ............................. 28

1.2.4 Carbapenemase produzierende Bakterien ......................................................................... 32

2 Postantibiotisches Zeitalter ................................................................................................................ 35

2.1 Wie viele Menschen sind jetzt schon Träger bestimmter MRE? ................................................ 36

2.2 Wie wird sich die Besiedlung entwickeln? ................................................................................. 37

2.3 Wie sähe ein postantibiotisches Zeitalter aus? .......................................................................... 38

2.4 Wann müssen wir damit rechnen? ............................................................................................ 39

3 Handlungsempfehlung und best practice Beispiele ........................................................................... 41

3.1 Bereich Verschreibung ............................................................................................................... 41

3.2 Bereich Hygiene .......................................................................................................................... 46

3.3 Ambulanter Bereich ................................................................................................................... 48

3.4 Vernetzung von Human- und Veterinärmedizin ........................................................................ 49

3.5 Übersicht von Handlungsempfehlungen von Institutionen und anderen Ländern ................... 50

4 Zusammenfassung .............................................................................................................................. 52

5 Literaturübersicht ............................................................................................................................... 56

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1 Ein Abriss der Problematik: Antibiotika und Resistenz

1.1 Antibiotika – was ist das Problem? Antibiotika sind Medikamente der ersten Wahl bei bakteriellen Infektionen. Das könnte sich jedoch zukünftig ändern, weil immer mehr Bakterien gegen Antibiotika resistent sind bzw. werden. Eine wesentliche Ursache für die Abnahme ihrer Wirksamkeit liegt darin, dass Antibiotika weltweit zu häufig und oft unbegründet angewendet werden, wodurch resistente Bakterien selektioniert werden.

Die weltweite Zunahme beim Auftreten von Antibiotika-Resistenzen gehört nach Einschätzung der WHO zu den größten Gefahren für die menschliche Gesundheit und hat dramatische Konsequenzen für die Behandlung von Infektionskrankheiten: Menschen erkranken an Infektionen und selbst bei Kenntnis des Erregers gibt es nur noch wenige, im schlimmsten Fall keine wirksamen Antibiotika mehr, um Infektionen zu behandeln. Es wird dann in erster Linie auf das eigene Immunsystem ankommen, ob dieses in der Lage ist, die Infektion zu bekämpfen. Bei beeinträchtigtem Immunsystem könnten auch kleine, banale Infektionen fatal sein.

Die folgende Graphik verdeutlicht, wie durch den Einfluss von Antibiotika resistente Bakterien bzw. Resistenzgene zwischen Menschen, zwischen Menschen und Tieren und über deren Ausscheidungen in die Umwelt (Abwasser, Wasser, Boden) abgegeben werden. Sie beeinflussen wechselseitig die ökologische Gesamtsituation dergestalt, dass die Umwelt ein sich stetig vergrößerndes Reservoir für Resistenzdeterminanten darstellt. (Cantas , 2013)

Fazit: Antibiotika verbrauchen sich, indem sie eingesetzt werden. Früher oder später gibt es Resistenzen gegen jedes Antibiotikum. Dann ist diese Substanz für die nächsten Generationen unwirksam. Sorgsamer Umgang mit Antibiotika ist eine Frage der Nachhaltigkeit, wie andere Umweltprobleme auch.

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Der globale Verbrauch an Antibiotika in der Humanmedizin ist um fast 40% zwischen 2000 und 2010 angestiegen; würde die Resistenzentwicklung ungehindert fortschreiten, würden 2050 weltweit (mit großen geographischen Unterschieden) 10 Millionen Menschen an Infektionen durch multiresistente Erreger sterben (UK-Government, 2014). Eine Darstellung im Vergleich mit anderen Krankheiten:

1.1.1 Antibiotika – keine neuen Substanzen; sie gehören seit Millionen von Jahren zur natürlichen Ökologie und wirken nur gegen Bakterien

Antibiotika dienen Mikroorganismen dazu, sich Konkurrenten vom Leib zu halten – wie z.B. das von Pilzen hergestellte, gegen Bakterien gerichtete Penicillin.

Sie sind Substanzen, die das Wachstum von Bakterien hemmen. Sie blockieren in Bakterien lebenswichtige Stoffwechselwege oder die Synthese von Makromolekülen. Da diese nur in Bakterien aber nicht in tierischen bzw. menschlichen Zellen vorkommen, sind Antibiotika für Menschen und Tiere relativ gut verträglich.

Antibiotika werden von Bodenmikroorganismen und von Bakterien und Pilzen als natürliche Stoffwechselprodukte gebildet, und zwar seit Millionen, vielleicht schon seit Milliarden von Jahren.

Kommerziell werden sie zur Therapie erst seit 60-70 Jahren produziert und bei Menschen, Tieren und in der Landwirtschaft eingesetzt.

Antibiotika sind also „Teil der natürlichen Ökologie des Planeten“ schreibt Wright, der in Permafrostboden in Alaska Proben (30.000 Jahre alt) entnahm, um sie auf bakterielle DNA-Sequenzen zu durchsuchen (D'Costa et al., 2011). In der Studie fanden sich in den Bodenproben unterschiedlich wirkende Resistenzgene u.a. gegen Penicillin, Tetracycline und sogar gegen Vancomycin. Er

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schlussfolgerte: „Wenn wir glauben, wir könnten ein Antibiotikum entwickeln, gegen das es keine Resistenz geben kann, dann betrügen wir uns selbst.“

Fazit: Antibiotika-Resistenz ist ein altes phylogenetisches und ökologisches Phänomen und damit evolutionär erfolgreich erprobt. Auch die Entwicklung neuer Antibiotika wird das Problem der Resistenzentwicklung nicht lösen. Vor allem nicht, wenn diese inadäquat eingesetzt werden.

1.1.2 Antibiotika und ihre Wirkung auf das Mikrobiom - oder warum Antibiotika die Gewichtszunahme steigern

Menschen und Tiere bestehen aus mehr bakteriellen Zellen (1-2kg bei Erwachsenen) als aus menschlichen/tierischen Zellen. Die Gesamtheit der Mikroorganismen, die Lebewesen beispielsweise im Darm, auf der Haut, im Mund etc. besiedelt, wird als Mikrobiom bezeichnet.

Dieses komplexe System gewinnt zunehmend an Bedeutung, manche bezeichnen es als eigenes Organ.

• Die Zusammensetzung des Mikrobioms ist individuell wie ein genetischer Fingerabdruck http://www.zeit.de/2013/11/Infografik-Mikrobiom

• Das Mikrobiom wird beeinflusst durch z.B. Ernährung, entzündliche Erkrankungen, Reisen (David et al., 2014)

• Familien haben ein gemeinsames Mikrobiom. Die charakteristische Zusammensetzung der Bakterien (Mikrobiota) findet sich auch in dem Haus, das die Familie bewohnt. Bei einem Umzug wird das neue Haus innerhalb kurzer Zeit mit den Mikrobiota der Familie besiedelt. D.h. die Bakterien-Gemeinschaft der Familie zieht mit um. (Lax et al., 2014)

• Das Mikrobiom unterscheidet sich auch geographisch (Rehman et al., 2015)) • Für die Zusammensetzung des Mikrobioms gilt: je diverser, desto besser.

Die Einnahme von Antibiotika beeinflusst das Mikrobiom, d.h. es macht es weniger divers/vielfältig und befördert somit Resistenzentwicklung. Antibiotika töten sensible Bakterienspezies ab und selektionieren Antibiotika-resistente Bakterien. Antibiotika-Einsatz begünstigt darüber hinaus den Transfer von genetischer Information zwischen Bakterien und schafft ökologische Nischen. Die Gabe eines Antibiotikums kann auch Resistenz gegen andere Antibiotikaklassen selektieren, wenn verschiedene Resistenzgene u. a. auf demselben mobilen genetischen Element (Plasmiden) liegen. Diese Plasmide können auch zwischen Bakterien verschiedener Spezies ausgetauscht werden.

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(Modi et al., 2014)

Ist das Mikrobiom im Gleichgewicht, dann leben Menschen und Tiere in einem kooperativen Miteinander mit ihren Darmbakterien. Darmbakterien sind nicht nur für die Verdauung der Nahrung unabdingbar, sondern dienen auch als eine Art Immunsystem.

Antibiotika verschieben jedoch das Gleichgewicht der Zusammensetzung der Darmbakterien.

Neben einem Basismikrobiom gibt es einen variablen Teil: Je nach dominierender Bakteriengattung lassen sich die Menschen in Gruppen einteilen. Das Mikrobiom wird entweder von Bacteroidetes geprägt oder von Firmicutes-Stämmen.

Bei adipösen Menschen nimmt die Bakteriengruppe der Firmicutes zu, die Gruppe der Bacteroidetes nimmt ab. Diese Verschiebung wirkt sich auf den Energiestoffwechsel aus: Das Mikrobiom von stark übergewichtigen Menschen produziert deutlich mehr Enzyme, die unverdauliche Kohlenhydrate wie Zellulose spalten können. Damit holen diese Menschen mehr Energie aus ihrer Nahrung als normalgewichtige Menschen, bei denen Bacteroidetes dominieren. Sie nehmen an Gewicht zu.

Die Besiedlung der Darmflora beginnt mit der Geburt und unterliegt in den ersten beiden Lebensjahren starken Veränderungen abhängig von äußeren Faktoren. Dazu gehört auch die Einnahme von Antibiotika: Kinder, die vor dem sechsten Lebensmonat antibiotisch behandelt wurden, waren mit drei Jahren öfter adipös. Dass der frühe Einsatz von Antibiotika langfristig die Darmflora verändern kann und Kinder dick macht, zeigen auch andere Studien (Bailey et al., 2014).

Generell kann nach Absetzen von Antibiotika die Zusammensetzung der Darmbakterien lange Zeit (Wochen, Monate) beeinflusst sein. Dabei sind einige Antibiotikaklassen problematischer als andere -etwa Antibiotika, die auf Anaerobier wirken (Bakterien, die typischerweise im Darm vorkommen), aber auch z.B. Chinolone (Dethlefsen and Relman, 2011).

Antibiotika als Wachstumsförderer bei Tieren: Das Prinzip der besseren Energieverwertung durch Gabe von Antibiotika und die dadurch gewünschte Gewichtszunahme wird bei Lebensmittel-produzierenden Tieren, also in der Tiermast, eingesetzt. Um diesen Effekt (höheres Gewicht) zu erzielen, sind niedrige Dosen (subinhibitorisch) von Antibiotika ausreichend, da nur auf eine Verschiebung der Darmflora und damit angekurbelte Stoffwechselprozesse abgezielt wird, nicht auf eine Behandlung von Infektionen, die höhere Dosen erfordern würden.

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.

Die folgende Graphik veranschaulicht den Einfluss von Antibiotika auf das Mikrobiom von Mensch und Tier und in der Folge auf die Umwelt:

Das Mikrobiom bietet schon jetzt, zukünftig wahrscheinlich noch mehr Therapiemöglichkeiten, und zwar mittels Stuhltransplantation. Wie andere Organe kann das Mikrobiom mittels Darmbakterien transplantiert werden.

Dabei wird der filtrierte Darminhalt und damit das komplette Ökosystem bakterieller Bewohner von einem gesunden in einen kranken Darm verpflanzt. Dies findet Anwendung bei schwer therapierbaren bakteriellen Darmerkrankungen oder bei persistierenden Infektionen, verursacht durch multiresistente gramnegative Bakterien (Kleger et al., 2013). Letzteres zeigt ein erster Fall eines immunsupprimierten Mädchens. Dieses litt immer wieder an Septikämien, verursacht durch multiresistente Klebsiellen (Darmbakterien), die mit Antibiotika nicht erfolgreich behandelt werden konnten. Dies gelang erst durch Stuhltransplantation (Kronman et al., 2014).

(Baquero et al., 2008)

STAT: subtherapeutische Antibiotikagabe

SCFA (short chain fatty acid): kurzkettige Fettsäuren

BMD (bone mineral density) : Knochendichte

(Liou and Turnbaugh, 2012)

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Bei Veterinären ist diese Therapie bekannt unter dem Namen Transfaunierung: Einem Pferd mit Darmkoliken wird eine Bakterienlösung verabreicht, die aus Pferdeäpfeln eines gesunden Tieres hergestellt wurde.

Fazit: Die Mikrobiomforschung revolutioniert derzeit das Wissen um Entstehung von Gesundheit und von (Infektions)Erkrankungen. Sie bietet auch neue Therapieoptionen. Antibiotika haben einen direkten Einfluss auf das Mikrobiom von Lebewesen. Der Effekt der Gewichtszunahme wird in der Nutztierhaltung ausgenutzt, um höhere Verkaufsgewichte zu erzielen.

1.1.3 Antibiotika in der Humanmedizin in Deutschland und wie viel, wo, warum und wie andere Länder verordnen

• 85% der Antibiotika werden im ambulanten Bereich verschrieben • 15% im Krankenhaus, davon 85% auf nicht-Intensivstationen • Im ambulanten Bereich nimmt die Verschreibung seit 2009 leicht ab, es werden aber mehr

problematische (im Sinn von Resistenzbeförderung) Antibiotika eingesetzt wie Chinolone und Cephalosporine

• Antibiotika werden zur Therapie verordnet, im Krankenhaus auch in größerem Umfang zur Prophylaxe (v.a. vor Operationen)

• Positiv: Keine over-the-counter Abgabe (ohne Rezept) wie in einigen anderen Ländern • Negativ: Mindestens 30% der Verschreibungen sind inadäquat (nicht notwendig, zu lange, nicht

wirksam) • Im ambulanten Bereich große regionale Unterschiede: Im Nordosten und in Bayern werden

weniger Antibiotika verordnet als in westlichen Bundesländern – die Ursachen dafür sind unklar • Geographische Unterschiede zeigen sich auch im europäischen Vergleich: Südliche

Mitgliedstaaten verabreichen deutlich mehr als Staaten im nördlichen Europa; Deutschland liegt im unteren Drittel

• Breitspektrumantibiotika zeigen sich preiselastisch, d.h. werden sie billiger, werden sie mehr verordnet

In Deutschland werden 85% aller Antibiotika, die in der Humanmedizin verordnet werden, von niedergelassenen Ärzten verschrieben. Insgesamt gesehen können Antibiotika demzufolge im ambulanten Bereich in einem viel größeren Maß eingespart werden als im Krankenhausbereich, ausgehend davon, dass Antibiotika in beiden Bereichen nicht immer sachgerecht verschrieben werden.

Die folgenden Daten zu Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich stammen aus dem Versorgungsatlas bzw. aus dem Bericht über den Antibiotikaverbrauch und die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen in der Human- und Veterinärmedizin in Deutschland GERMAP 2012 (www.versorgungsatlas.de, www.p-e-g.org/econtext/germap): 1. Antibiotikaverordnungen pro 1.000 GKV (gesetzlich krankenversichert)-Versicherte, 2. Antibiotikaverordnungsvolumen in DDD (defined daily dose d.h. Tagesdosen) pro 1.000 GKV-Versicherte und 3. prozentualer Anteil der GKV-Versicherten mit mindestens einer Antibiotikaverordnung. Alle Indikatoren werden auf Jahresgrundlage berechnet.

Im ambulanten Bereich in Deutschland zeigt sich seit 2009 bei allen drei Indikatoren ein Rückgang in der Antibiotikaverordnung.

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Trotzdem haben rund ein Drittel (31, 5%) der gesetzlich Krankenversicherten 2010 ein Antibiotikum verordnet bekommen: 37,8 Millionen Verordnungen und 342 Millionen Tagesdosen. Die Verordnung ist konkav: Am häufigsten nehmen alte Menschen Antibiotika ein und Kinder (<15 Jahre).

Cephalosporine und Chinolone sind aus infektiologischer Sicht wegen ihrer vergleichsweise höheren Kollateralschäden eher kritisch einzuschätzen. Sie werden insbesondere für die Entstehung von Multire-sistenzen bei gramnegativen Bakterien und für die Zunahme bei Clostridium diffizile-Infektionen verant-wortlich gemacht (Paterson, 2004). Bedenklich ist folglich, dass die ambulante Verordnung dieser beiden Substanzklassen zunimmt.

Die Verordnungsraten sind regional unterschiedlich: Im Westen Deutschlands am höchsten und im Nord-Osten am niedrigsten. Spitzenreiter im Vergleich sind das Saarland und Rheinland-Pfalz. Die niedrigsten Verordnungsraten zeigen sich in Brandenburg und Sachsen.

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(www.versorgungsatlas.de)

Das Gros des Antibiotikaeinsatzes liegt auch in anderen europäischen Ländern im ambulanten Bereich.

Im Vergleich der EU-Mitgliedsstaaten findet sich Deutschland mit den Niederlanden im unteren Drittel; Griechenland als Spitzenreiter hat einen mehr als doppelt so hohen Verbrauch.

(ECDC, 2010)

Diese große Variabilität zeigt sich aber auch im Krankenhausbereich, exemplarisch dargestellt am Verbrauch von fast 100 Intensivstationen in Deutschland:

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(Meyer et al., 2013)

Bewertung/Fazit: Wenn es so große Unterschiede gibt zwischen Stationen, Ärzten, Regionen und Ländern, legt das den Verdacht nahe, dass der Einsatz von Antibiotika nicht immer rational und sachgerecht ist und dass auch andere Faktoren, z.B. soziokulturelle oder sozioökonomische, eine Rolle spielen (Deschepper et al., 2008).

Zahlreiche Studien zeigen, dass sowohl im Krankenhaus als auch im ambulanten Bereich deutliche Verbesserungen möglich sind, weil Verordnungen von Antibiotika in mindestens 30% der Fälle unnötig, zu lang oder falsch sind (DGI).

In einer repräsentativen Punkt-Prävalenz-Studie vom European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) wurden 2011 Daten zum Vorkommen von nosokomialen Infektionen und zum Antibiotikaeinsatz erhoben: In Deutschland bekommt durchschnittlich ein Viertel aller Patienten, die im Krankenhaus liegen, Antibiotika (25,5%). Siebzehn Jahre früher (1994) waren es nur 17%. Dabei zu beachten ist, dass das Durchschnittsalter der Krankenhauspatienten signifikant gestiegen und es gleichzeitig zu einer signifikanten Reduktion der durchschnittlichen Aufenthaltsdauer der Patienten gekommen ist, und zwar von mehr als vier Tagen.

Die Indikation war größtenteils Therapie von Infektionen, aber immerhin auch bei fast einem Drittel (29%) eine prophylaktische Gabe. D.h. Antibiotika werden beispielsweise vor Operationen gegeben, um das Risiko von Wundinfektion nach OP zu verhindern (Behnke et al., 2013). Fast die Hälfte der Antibiotika zur Prophylaxe wurde länger als einen Tag gegeben. Dies ist nicht empfohlen, nicht sinnvoll und sogar schädlich im Hinblick auf Resistenzentwicklung und Nebenwirkungen. Allein eine so einfache Maßnahme, wie nur noch indizierte Antibiotikaprophylaxen vor Operationen in deutschen Krankenhäusern zu applizieren, hat also ein enormes Verbesserungs-/Antibiotika-Einsparpotential.

Ein anderes Beispiel für den nicht adäquaten Einsatz von Antibiotika im ambulanten Bereich ist die hohe Saisonalität der Verbräuche. Die überwiegende Anzahl von Atemwegsinfektionen wird durch Viren verursacht; Antibiotika wirken nicht gegen virale Infektionen.

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Preiselastizität - je billiger, desto mehr

Idealerweise sollte die Nachfrage nach einem notwendigen Medikament/Antibiotikum unabhängig vom Preis sein (also nicht preiselastisch).

Im Fall von einem der umsatzstärksten Antibiotika, Ciprofloxacin, war das nicht der Fall. In Dänemark, wo 50-85% der Medikamentenkosten selbst bezahlt werden müssen, gab es einen drastischen Anstieg, nachdem Ciprofloxacin billiger wurde. Interessanterweise zeigte sich dieselbe Entwicklung auch in Deutschland, obwohl hier die Medikation weitgehend (Zuzahlung bis 10€) von den Krankenkassen übernommen wurde: Nachdem die Chinolone Norfloxacin und Ciprofloxacin generisch und damit sehr billig wurden, vordoppelte sich der Verbrauch innerhalb von 7 Jahren. Parallel dazu stieg die Resistenz gegen Ciprofloxacin bei E. coli an.

GERMAP 2012: saisonaler Einsatz von Antibiotika

„Aufgrund der Häufung von Atemwegsinfektionen in den Wintermonaten ist die Antibiotikaverordnungsdichte in den Wintermonaten sehr viel höher als im Sommer.

Diese Schwankungen können zugrunde gelegt werden, um Antibiotika, die – adäquat oder inadäquat – bei Atemwegsinfektionen eingesetzt werden, zu identifizieren.

Die S3-Leitlinie ambulant erworbene Pneumonie/tiefe Atemwegsinfektion hat in ihrer zweiten Auflage (2009) … Oralcephalosporine nicht mehr als Alternative empfohlen.„ (PEG, 2012)

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(Kaier et al., 2011) In der Veterinärmedizin stieg der Verbrauch an Chinolonen ebenfalls zu dem Zeitpunkt an, wo die Schutzfrist für das Präparat Enfloxacin (ein Chinolon) gefallen ist. D.h. auch hier zeigt sich ein Zusammenhang zwischen fallenden Preisen und Häufigkeit der Verordnung. Von 2011 bis 2013 wurden folglich in Deutschland 4 Tonnen mehr Chinolone eingesetzt, obwohl diese Substanzklasse von der WHO als „highest priority critically important“ eingestuft wurden und nicht verwendet werden sollte, damit sie ihre Wirksamkeit in der Humanmedizin nicht verliert (Hauck et al., 2014).

Fazit: Das Phänomen der Preiselastizität spricht dafür, dass Antibiotika nicht immer indikationsgerecht verabreicht werden und dass ökonomische Überlegungen die Verordnung beeinflussen. Alternative Instrumente zur Preisgestaltung, wie z.B. Mindestpreise, können dem entgegen wirken (siehe Punkt 3.1 Dispensierrecht).

1.1.4 Antibiotika in der Veterinärmedizin in Deutschland und wie viel, warum und wie andere Länder verordnen

• Im Jahr 2013 wurden in Deutschland 1452 Tonnen Antibiotika in der Tiermast eingesetzt, 15% weniger als im Jahr 2011

• Zeitgleich aber problematischer Anstieg bei Chinolonen (von 8 auf 12 Tonnen) • Im europäischen Vergleich nimmt Deutschland damit eine Spitzenposition ein, nur Zypern,

Italien, Spanien und Ungarn verabreichen noch mehr Antibiotika in der Tiermast • Deutschland verbraucht relativ viel Antibiotika in der Tiermast, vergleichsweise wenig in der

Humanmedizin • Antibiotikaeinsatz in der Tiermast ist gängige Praxis; Einzelbehandlungen sind z.B. bei einer

durchschnittlichen Stallgröße mit 40.000 Hühner die Ausnahme - es wird die ganze Herde behandelt (Metaphylaxe)

• Neun von zehn Masthähnchen werden antibiotisch behandelt • Rückstände antibiotisch wirksamer Substanzen sind bis zu 1.085 Tage nach der letzten

dokumentierten Anwendung im Tränkwasser nachweisbar

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• Neun von zehn Puten werden mit Antibiotika behandelt • In Deutschland verdienen Tierärzte mit der Abgabe von Medikamenten, da keine Apotheke

(anders als in der Humanmedizin) dazwischengeschaltet ist (Dispensierrecht)

Im Jahr 2011 wurden insgesamt 1.706 Tonnen und zwei Jahre später (2013) 1.452 Tonnen antimikrobiell wirksamer Grundsubstanzen (ohne Arzneimittel-Vormischungen, die zur Herstellung eines Fütterungsarzneimittels zugelassen sind) an in Deutschland ansässige Tierärzte abgegeben.

Die Angabe in Tonnen kann nur einen groben Anhalt gaben, denn Antibiotika werden in Abhängigkeit vom Körpergewicht dosiert und unterscheiden sich bezüglich der Dosierung. Tetracycline werden beispielsweise vielfach höher dosiert pro kg Körpergewicht als Chinolone. Am häufigsten werden Tetracycline und Penicilline eingesetzt. Die Menge der verkauften Antibiotika erlauben keinen Rückschluss auf das reale Ausmaß der Antibiotika-Anwendung. Daten sind nur dann aussagekräftig, wenn die Menge mit der Masse der gehaltenen Tiere in Bezug gesetzt wird, so wie in der folgenden Graphik:

PCU Korrekturfaktor: Tierzahlen der Nutztiere multipliziert mit dem geschätzten Gewicht zum Zeitpunkt der Behandlung (EMA, 2014).

Problematisch ist der Anstieg um 4 Tonnen bei den Chinolonen, da die Verwendung in der Tiermedizin wegen ihrer wichtigen Bedeutung in der Humanmedizin kritisch gesehen wird.

Die WHO hat antimikrobielle Substanzen, die für die Behandlung spezifischer Infektionen beim Menschen gebraucht werden, als „Wirkstoffe mit höchster Priorität eingestuft“: Makrolide, Fluorchinolone, Cephalosporine der 3. und 4. Generation sowie Glykopeptid-Antibiotika. Wegen der Gefahr der Resistenzentwicklung und der Resistenzübertragung von Tier auf Mensch sollte der Einsatz dieser Wirkstoffe in der Tierhaltung nur im Ausnahmefall stattfinden (WHO, 2011).

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(BVL, 2014)

Niedersachen im Postleitzahlenbezirk 49 (Osnabrück, Vechta) ist deutschlandweit Spitzenreiter in der Abgabe von Antibiotika in der Intensivtierhaltung.

Das Umweltministerium von NRW hat zwei Studien in Auftrag gegeben. In der letztes Jahr (2014) publizierten Studie zur Putenmast zeigte sich, dass fast alle Puten (93%) antibiotisch behandelt wurden (516 Mastdurchgänge untersucht). Auch die übrigen Kernaussagen sind besorgniserregend (Umweltministerium NRW, 2014):

Es wurden insgesamt 22 verschiedene Antibiotika eingesetzt - am häufigstensten ein Schmalspektrum Penicillin, gefolgt von Colistin, Amoxicillin und Enrofloxacin (einem Chinolon). Colistin und Enrofloxacin

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haben eine erhebliche Bedeutung für den Menschen und sollten der Humanmedizin vorbehalten sein. Bei knapp einem Drittel der Wirkstoffeinsätze wurde ein Antibiotikum verwendet, das in Deutschland für Puten nicht zugelassen ist. Das ist nach dem Arzneimittelgesetz nur in Einzelfällen bei einem Therapienotstand zulässig.

In der anderen Studie wurden fast 1000 Hähnchenmastbetriebe in NRW untersucht: Dabei wurden 92% aller Hühner (16,4 Millionen Hühner) mit Antibiotika behandelt (2011) (Umweltministerium NRW, 2012).

Ebenso wie bei den Puten kam eine Vielzahl von Wirkstoffen zum Teil zeitgleich zum Einsatz (1-8 Wirkstoffe pro Mastdurchgang). Die jeweilige Behandlungsdauer lag mit 1-2 Tagen deutlich unter den Zulassungsbedingungen der verabreichten Wirkstoffe. Bei kleinen Betrieben (<20.000 Tiere) und bei einer Mastdauer vom mehr als 45 Tagen wurde eine signifikant geringere Behandlungsintensität (Dauer, Anzahl der Wirkstoffe) festgestellt.

In einer Vertiefungsstudie wurden 2012 in 26 von 42 (rund 62 Prozent) überprüften Ställen auffällige Rückstände von Antibiotika in Tränkwasser ermittelt.

Erstmals im März 2015 wurden vom BVL bundesweite Kennzahlen zur Therapiehäufigkeit für Rinder, Schweine, Hühner und Puten veröffentlicht. Landwirtschaftliche Betriebe, die Masttiere halten, müssen ihre individuellen Kennzahlen zur Therapiehäufigkeit mit Antibiotika mit den bundesweiten Zahlen vergleichen und Maßnahmen zur Reduzierung ihres Antibiotikaeinsatzes ergreifen, wenn sie überdurchschnittlich viel (mehr als 75%) einsetzen (www.bvl.bund.de). Die Daten sind derzeit jedoch nicht belastbar, weil ein großer Teil der Betriebe keine Daten geliefert hat.

In der Tiermast ist der Einsatz von Antibiotika in Deutschland gängige Praxis: Es werden nicht einzelne Krankheitsfälle, sondern z.B. die ganze Geflügel-Herde behandelt (Metaphylaxe). Die Tiere bekommen die Antibiotika vor allem über das Futter oder das Trinkwasser verabreicht. Antibiotika führen auch in subtherapeutischen Dosen zu einem höheren Gewicht bei Tieren (siehe Mikrobiom). Obwohl Antibiotika als Wachstumsförderer in der EU endgültig 2006 verboten wurden, nahm der Verbrauch an verkauften

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Antibiotika nach 2006 in der Veterinärmedizin überhaupt nicht ab (EMA, 2011), was vermuten lässt, dass der Einsatz einfach umgelabelt wurde (von Wachstumsförderer zu Metaphylaxe).

Die European Medicines Agency (EMA) beobachtete in einzelnen Staaten wesentliche Unterschiede im Verschreibungsmuster der Tierärzte. Die Variationen innerhalb der Länder beruhen beispielsweise auf Marktverfügbarkeit und Preis der antimikrobiellen Pharmaka oder dem jeweiligen Risikomanagement des Staates.

Im europäischen Vergleich werden in Deutschland in der Tiermast viel Antibiotika einsetzt; viermal mehr als in Österreich und doppelt so viel wie in Frankreich oder UK. Noch mehr Antibiotika werden nur von Zypern, Italien, Spanien und Ungarn bei Tieren verabreicht (EMA, 2014).

Im Januar 2015 gab es erstmals einen gemeinsamen Bericht von verschiedenen europäischen Behörden, die eine integrierte Analyse des Verbrauchs antimikrobieller Wirkstoffe und das Auftreten von Antibiotikaresistenzen bei Bakterien in Menschen und zur Lebensmittelgewinnung dienenden Tieren abliefern. Er wurde von dem European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), der European Medince Ageny (EMA) und der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) verfasst (efsa, 2015).

Fazit: Deutschland gehört EU-weit zu den Hochverbrauchern beim Einsatz von Antibiotika in der Tiermast. Der Vergleich mit anderen Ländern mit ähnlicher industrieller Ausprägung in Bezug auf die Nutztierhaltung wie Frankreich, die Niederlanden oder Dänemark zeigt, dass ein so hoher Verbrauch deutlich reduziert werden kann und sollte.

2012 lag der europäische Durchschnittsverbrauch beim Menschen bei 116 und bei Tieren bei 144 mg pro kg geschätzte Biomasse.

Der Antibiotikaverbrauch bei Lebensmittel produzierenden Tieren war in 15 von 26 Ländern niedriger oder viel niedriger als bei Menschen (z.B. in den Niederlanden, Schweden, Norwegen oder Österreich).

In acht Ländern – darunter auch Deutschland – lag der Verbrauch bei Tieren höher oder viel höher als bei Menschen.

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1.2 Multiresistente Bakterien (MRE): Nehmen alle MRE zu, ist das in allen Ländern so und wie ist die Ausbreitung?

• Bakterien sind unterschiedlich, unterschiedlich häufig und auch die Therapieoptionen sind unterschiedlich

• In der Humanmedizin nehmen MRSA ab, gramnegative MRE nehmen dagegen zu • Die größte Gefahr derzeit in der Humanmedizin: Carbapenemase produzierende gramnegative

Bakterien • Das Reservoir von MRE liegt in der Humanmedizin überwiegend im ambulanten Bereich • Nur 6% der im Krankenhaus erworbenen (nosokomialen) Infektionen werden in Deutschland

durch MRE verursacht • Bei MRE gibt es geographische Unterschiede – auch innerhalb Deutschlands • Der Wirkungsverlust der Antibiotika ist weltweit unterschiedlich, teilweise sehr hoch in armen

Ländern • Wirkungsverlust bzw. die die Resistenzentwicklung ist nicht zwingend linear, ist unterschiedlich

schnell und unterschiedlich reversibel

Von multiresistenten Bakterien zu sprechen ist insofern kompliziert, als es sich um unterschiedliche Bakterienspecies handelt mit unterschiedlichen Eigenschaften, unterschiedlichen Reservoiren (S. aureus auf der Haut, E. coli im Darm), unterschiedlich schneller Resistenzentwicklung (Pseudomonas innerhalb von Tagen unter Antibiotikatherapie) und unterschiedlicher Häufigkeit. Beispielhaft soll dies für MRSA und ESBL- bzw. Carbapenemase bildende Erreger erläutert werden.

Bei MRSA handelt es sich um einen einzigen Erreger (S. aureus) mit einem Resistenzmechanismus (mecA). Enzyme wie extended spectrum ß-Lactamasen (ESBL) oder Carbapenemasen können von mehr als 10 verschiedenen gramnegativen Bakterien gebildet werden z.B. von Klebsiellen oder E. coli oder Acinetobacter. ESBL oder Carbapenemase-Bildung bezeichnet also nicht einen speziellen Erreger, sondern einen Wirkmechanismus. ESBL bzw. Carbapenemase Bildung ist ein Oberbegriff für eine Gruppe von über 200 Enzymen, die von Bakterien produziert werden können und dann eine Resistenz gegenüber bestimmten Antibiotika verursachen. Die genetische Information für diese Enzyme kann zwischen verschiedenen Bakterien ausgetauscht werden. Dieser Austausch funktioniert sogar zwischen Bakterien unterschiedlicher Spezies.

Abbildung M. Kaase, NRZ für gramnegative Krankenhauserreger, Bochum

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Begriffserklärung 3MRGN – ESBL- Resistenz gegen 3. Generations Cephalosporinen: Für den Nachweis von ESBL-Bildung sind spezielle Tests notwendig. Nicht in allen Surveillance-Systemen werden ESBL explizit erfasst. Bei den Spezies K. pneumoniae und E. coli kann dann die Resistenz gegenüber 3. Generation Cephalosporinen als guter Surrogatparameter für ESBL genutzt werden. Die Bezeichnung 3MRGN wurde in Deutschland eingeführt, um dem Rechnung zu tragen, dass auch andere Resistenzmechanismen als ESBL dazu führen können, dass Erreger multiresistent sind. 3MRGN bedeutet Resistenz gegen drei von vier, 4MRGN vier von vier üblichweise zur Therapie eingesetzten Substanzklassen (unabhängig vom Nachweis eines speziellen Resistenzmechanismus) (KRINKO, 2012).

Bakterien mit ESBL oder Carbapenemasen oder MRSA werden in der Regel durch Kontaktinfektionen übertragen. Resistenzen oder Resistenzgene können auch mit Nahrungsmitteln aufgenommen werden.

Bakterien, unanhängig davon, ob sie gegen Antibiotika resistent sind oder nicht, verursachen nur unter bestimmten Bedingungen eine Infektion. Meistens besiedeln sie lediglich Lebewesen, ohne irgendeine Erkrankung oder sonstige Schädigung hervorzurufen. Zu den Erkrankungen, die prinzipiell durch Bakterien hervorgerufen werden können, zählen: Harnwegsinfektionen, Bauchfellentzündungen, Lungenentzündungen, Blutvergiftungen oder Wundinfektionen. Menschen, bei denen das Immunsystem geschwächt ist (z. B. Frühgeborene, Dialysepatienten, chemotherapierte Patienten, Patienten nach ausgedehenten Operationen), haben ein höheres Risiko, an einer Infektion zu erkranken.

In der medialen Berichterstattung werden mitunter nosokomiale Infektionen, d.h. im Krankenhaus erworbene, synonym gebraucht mit Infektionen durch multiresitente Erreger. In Deutschland werden aber nur 6% aller nosokomialen Infektionen durch MRE verursacht (Gastmeier, 2015).

Der in Deutschland am häufigsten bei Menschen in untersuchten Materialien gefundene Erreger ist (der gramnegative) E.coli (in über 16% der Isolate aus dem stationären Bereich und über 18% im niedergelassenen Bereich). Dann folgen die grampositive Staphylokokken, S. aureus und Koagulase negative Staphylokokken, CNS (www.ars.rki.de):

Um abzuschätzen, wie viele Menschen betroffen sind, ist es wichtig zu wissen, ob ein Erreger häufig oder selten ist. Die Resistenzrate allein gibt darüber keine Information.

In der Humanmedizin in Deutschland sind die häufigsten multiresistenten Erreger ESBL-produzierende E. coli und MRSA.

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10 12 14 16 18

% Isolate (stationär, RKI 2013)

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1.2.1 MRSA

Die Resistenzsituation bei MRSA ist in der Humanmedizin seit etwa 2005-2010 deutschlandweit rückläufig, ebenso wie in der Mehrzahl der europäischen Länder (ECDC, 2013) und weltweit.

Waren im Jahr 2010 noch 26% der S. aureus Isolate von Krankenhauspatienten gegen Oxacillin resistent, d.h. MRSA, so waren es 2013 nur noch 17% (RKI).

Seit Mitte 2009 sind invasive Infektionen (Nachweis aus Blut oder Hirnflüssigkeit) in Deutschland meldepflichtig. Auch bei diesen Daten ist ein Rückgang bei invasiven Infektionen zu sehen: 2014 gab es insgesamt 3.843 invasive MRSA-Infektionen in Deutschland – ein Rückgang zu den beiden Vorjahren.

Auch bei nosokomialen Infektion geht der Anteil der MRSA Infektionen in den letzten Jahren zurück (um 27%,) wie Daten von über 400 Intensivstationen und 400 operativen Abteilungen aus Krankenhäusern in Deutschland zeigen:

(Meyer et al., 2014)

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Auch in den europäischen Daten von den ECDC ist ein signifikant rückläufiger Trend bei MRSA von 2010 bis 2013 zu sehen. Im europäischen Mittel liegt die MRSA-Rate bei 18% bei einer Spanne von 0% (Island) und 65% (Rumänien). Generell ist die MRSA-Rate niedriger in Nordeuropa und höher in Südosteuropa (ECDC, 2013).

Die Frage ist jetzt, was zu diesem Rückgang bei MRSA in den letzten 5-10 Jahren geführt hat. Unterschiedliche Interventionen, die auf eine verbesserte Infektionsprävention/Hygienemaßnahmen abzielten, werden für den Erfolg verantwortlich gemacht. Fast gleichzeitig kam es jedoch zu einer Zunahme bei den multiresistenten gramnegativen Erregern. Argumentiert man also damit, dass im Wesentlichen Hygienemaßnahmen zur Eindämmung von Resistenzausbreitung beitragen, dann hätten diese Maßnahmen jedoch auf alle Erreger wirken müssen.

In diesem Zusammenhang ist es auch interessant, die Niederlande, die oft als Vorbild angeführt und zitiert werden, mit Deutschland zu vergleichen: als harter Endpunkt im? Nachweis von MRSA in Blutkulturen bezogen auf die Bevölkerung.

Als Erklärung für die großen Unterschiede in den beiden Regionen wurden drei Punkte angeführt:

MRSA bacteraemia episodes per 1,000,000 inhabitants for the years 2009 (NL) and 2010 (NRW) (van Cleef et al., 2012)

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1. Unterschiedliche Gesundheitsstruktur (in NRW doppelt so viele Krankenhausbetten und mehr als doppelt so viele Krankenhausaufnahmen wie in den Niederlanden) 2. Unterschiedliche Implementierung von Hygienemaßnahmen - wobei sich die Empfehlungen nicht wesentlich unterscheiden 3. Unterschiedliche Prävalenz von MRSA in der Bevölkerung und unterschiedlich hoher ambulanter Antibiotikaverbrauch (16 DDD/1000 Einwohner in NRW und 11 in den Niederlanden).

Dagegen ist einzuwenden, dass es auch innerhalb Deutschlands große Unterschiede gibt: Die Inzidenz der MRSA Blutstrominfektionen pro 100.000 Einwohner ist in Berlin oder im Flächenland Mecklenburg-Vorpommern viermal so hoch wie in Baden-Württemberg (RKI).

Diese Unterschiede innerhalb Deutschlands, die es auch in anderen Ländern wie z.B. in der Schweiz gibt, lassen sich nicht mit unterschiedlichen Gesundheitsstrukturen erklären (die Bettendichte ist bundesweit in Bremen am höchsten). Es ist unwahrscheinlich, dass die Umsetzung der vom RKI empfohlenen Hygienemaßnahmen sich von Bundesland zu Bundesland unterscheidet und die Unterschiede im ambulanten Antibiotikaeinsatz (deutlich weniger in Nordostdeutschland) gehen auch nicht Hand in Hand mit der Inzidenz der MRSA-Infektionen. D.h. nicht, dass diese Faktoren keine Rolle spielen, aber die Zusammenhänge sind komplex und Lösungsvorschläge müssen dieser Komplexität Rechnung tragen.

Inzidenz: invasive MRSA Infektionen pro 100.000 Einwohner (RKI Meldedaten)

Das Risiko, an einer MRSA-Infektion zu erkranken, ist nicht für alle Personen gleich. MRSA haben eine klare Alters- und Geschlechtsabhängigkeit: Sie treten in Deutschland viel häufiger bei älteren Menschen und betreffen überwiegend (2/3) Männer (RKI):

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Das Risiko für eine Besiedlung mit MRSA ist höher u.a. für Dialysepatienten, Patienten mit chronischen Hautveränderungen, für chronische Pflegebedürftige mit Antibiotikatherapie in den letzten Monaten. Sie ist auch höher für einzelne Berufsgruppen wie z.B. Schweinehalter (bis 86% besiedelt) oder Schweine-Tierärzte (45%). Dies liegt u.a. daran, dass in Ställen mit MRSA-positiven Schweinen (landläufig Schweine-MRSA genannt; LA-MRSA) der Stallstaub massiv kontaminiert ist und beruflich exponierte Menschen über die Inhalation des erregerhaltigen Stallstaubs kolonisiert werden können.

Zwischenfazit: MRSA gehen in Deutschland zurück, Infektionen treten vor allem bei alten und überwiegend männlichen Patienten auf. In der gesunden Bevölkerung haben Menschen, die beruflich mit Schweinen zu tun haben, ein höheres Risiko, mit MRSA besiedelt zu sein.

Die Unterscheidung zwischen HA-MRSA (Hospital acquired MRSA), CA-MRSA (Community acquired MRSA) und LA-MRSA (Livestock associated MRSA) erfolgt primär aufgrund ihrer epidemiologischen Herkunft. Der ganz überwiegende Teil in Deutschland sind HA-MRSA.

Insgesamt gesehen repräsentieren LA-MRSA nur etwa 2% aller MRSA, die bei menschlichen MRSA- Infektionen in Deutschland gefunden werden.

LA-MRSA werden nicht nur zwischen Tier und Mensch, sondern auch zwischen Menschen, die gemeinsam in einem Haushalt leben, übertragen (MedVetStaph). In Regionen mit einer hohen Dichte an Mastanlagen stieg der Anteil von LA-MRSA CC398 unter allen MRSA aus Infektionen beim Menschen auf rund 10% an, Nachweise aus Screening (also Besiedlung) sogar bis 29% - an allen S.aureus Isolaten (Münsterland).

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(Köck 2015)

In den Niederlanden lag der Anteil von LA-MRSA bei knapp 4000 gescreenten Patienten sogar bei 78% (van de Sande-Bruinsma 2015). Die Übertragungsrate von LA-MRSA im Krankenhaus war aber signifikant niedriger als bei HA-MRSA. Das sollte nicht zu einer Bagatellisierung von LA-MRSA führen, denn LA-MRSA verursachen alle Arten von Infektionen, die auch durch Krankenhaus-assoziierte MRSA (HA-MRSA) verursacht werden.

Im Gegensatz zu HA-MRSA ist das Auftreten von LA-MRSA ein neueres Phänomen. Erste Berichte von MRSA beim Menschen stammen von 1961. Erst seit 2004 wird zunehmend über MRSA-kolonisierte landwirtschaftliche Nutztiere und damit im Zusammenhang stehende Kolonisationen und Infektionen beim Menschen berichtet (LA-MRSA).

In Mastbetrieben korreliert die Häufigkeit des Nachweises von LA-MRSA positiv mit der Bestandsgröße (Alt et al., 2011). Die Verbreitung von LA-MRSA zwischen Mastbetrieben geschieht hauptsächlich über den Tierhandel. Erwartungsgemäß und durch den Verarbeitungsprozess kaum zu verhindern, können auch Rohfleischprodukte mit MRSA kontaminiert sein (RKI).

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Eine aktuelle Metaanalyse identifizierte die folgenden Risikofaktoren für das Auftreten von MRSA in der Schweinezucht:

Bei zertifizierten niederländischen ökologischen Betrieben fanden sich weder bei den beruflich exponierten Menschen noch bei Tieren MRSA (Huijbers, 2015).

Es gibt Einzelfallberichte über Infektionen von landwirtschaftlichen Nutztieren durch LA-MRSA, die Mehrzahl der Tiere ist jedoch asymptomatisch besiedelt. Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über das Vorhandensein von MRSA bei Nutztieren aus Studien in Deutschland, den Niederlanden und Belgien (Dahms et al., 2014).

Protektiv waren u.a. kleinere Herdengröße (<500 Schweine), Betriebe, die Abferkeln bis zur Endmast, kein Antibiotikaeinsatz, Desinfektion der Ställe, ökologische Tierhaltung und Weidehaltung.

(Fromm, 2014)

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Das Bundesministerium für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) hat vor kurzem die Daten aus dem Zoonose-Monitoring veröffentlicht. Das BVL konstatiert, dass MRSA auf etwa der Hälfte der Masthähnchenschlachtkörper (49,0% positive Halshautproben) und in rund 20% der Proben von frischem Hähnchenfleisch nachgewiesen wurden. Die Schlachtkörper von Mastrindern (5,0% positive Proben) und frisches Rindfleisch (5,5% positive Proben) waren im Vergleich dazu deutlich seltener mit MRSA kontaminiert (BVL).

Bei Haustieren in Deutschland wurde MRSA in 9,4% aller Wundabstriche von Pferden, 5,7% von Katzen und 3,6% von Hunden isoliert (Vincze et al., 2014).

Um – in Annäherung – die MRSA-Prävalenz bei Tieren in Deutschland derzeit darzustellen, können die oben genannten Daten verwendet werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass es sich bei den Haustieren um kranke Tiere handelt (Wundabstriche beim Tierarzt).

MRSA Prävalenz (Besiedlung), Deutschland Daten ab 2009

Nutztier (Mast) Haustier Huhn Schwein Rind Katze Hund 50% 30-80% mind. 5% 6% 4%

Fazit: Insgesamt gesehen sind LA-MRSA in Deutschland nur für einen geringen Teil der MRSA Infektionen verantwortlich, allerdings bestehen große regionale Unterschiede: In Gebieten mit hoher Nutztierhaltung ist der Anteil von LA-MRSA deutlich höher. Das Vorkommen von MRSA in Tierhaltungen wird bestimmt durch den Eintrag in die Bestände und die Verbreitung im Bestand. LA-MRSA kann reduziert werden durch eine Reduktion der Tierzahlen pro Bestand, die Minimierung von Fluktuation und Transit von Tieren und gutem Management in Bezug auf Stallklima, Fütterung und Hygienemanagement.

1.2.2 VRE (Vancomycin resistente Enterokokken) Enterokokken sind bei Mensch und Tier normale Besiedler des Darms. Deshalb wurden sie lange als relativ harmlose und nur selten Infektionen auslösende Erreger angesehen. Enterokokken sind in Deutschland jedoch die 3. häufigsten Erreger nosokomialer Infektionen (NRZ).

In der Humanmedizin ist in Deutschland die Resistenz gegenüber Vancomycin bei Enterokokken insbesondere E. faecium gestiegen: Die RKI Daten aus dem stationären Bereich zeigen einen fast kontinuierlich Anstieg/Verdopplung von VRE faecium von 7% im Jahr 2008 auf 13% im Jahr 2013 (RKI).

Auch der Anteil von VRE bei nosokomialen Infektionen ist in den letzten Jahren deutlich angestiegen (Daten von >400 Intensivstationen und chirurgischen Abteilungen in Deutschland):

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Dabei gibt es in Deutschland geographische Unterschiede: signifikant höher liegen NRW, Hessen, Thüringen und Sachsen.

Auch Tiere können mit VRE besiedelt sein und es gibt einen Austausch von Resistenzgenen zwischen Mensch und Tier (Lester et al., 2006).

Zur Kolonisation mit VRE von Masttieren oder Lebensmitteln ein Deutschland gibt es keine umfangreichen Untersuchungen (Forschungsbedarf).

Auch im europäischen Durchschnitt gab es von 2010 bis 2013 einen signifikanten Anstieg bei VRE faecium von 5,6 auf 8,9% (2013: Estland 0% und Irland 43%).

(Gastmeier et al., 2014)

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http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2013.pdf

Fazit: VRE beim Menschen steigen weiter an. Warum es innerhalb Deutschlands so große geographische Unterschiede gibt, ist unklar. Zu den worst case Szenarios gehört die Weitergabe der Vancomycin Resistenz von Enterokokken auf MRSA. Bislang gibt es nur ganz sporadische Fälle von Vancomycin resistenten S. aureus (VRSA) ohne weitere Tendenz zur Ausbreitung.

1.2.3 ESBL (extented-spectrum-beta-lactamase) bildende Enterobakterien

Enterobakterien sind als typische Darmkeime normalerweise in der Darmflora angesiedelt. Manche dieser Keime haben eine bestimmte Form der erweiterten Resistenz gegenüber Antibiotika entwickelt: Sie produzieren ESBL. Dieses Phänomen der Multiresistenz tritt bei gramnegativern Bakterien auf, am häufigsten bei Escherichia coli und Klebsiella-Stämmen. Dabei werden von den Bakterien Enzyme gebildet, welche fast alle Beta-Laktam-Antibiotika zerstören. Viele Substanzen, die als Mittel der Wahl, etwa bei Infektionen mit E. coli, eingesetzt wurden, verlieren damit ihre Wirkung.

Die Resistenz gegenüber 3. Generation Cephalosporenen (3GC –R) hat sowohl bei Isolaten aus dem Krankenhaus in den letzten fünf Jahren (2008-2013) deutlich zugenommen als auch im ambulanten Bereich. Die Resistenzrate stieg von 7% auf 11% bei den klinischen Isolaten (RKI).

Auch Klebsiella pneumoniae wurden unempfindlicher gegen 3GC: Hier stieg in Deutschland die Rate von 10% auf 15% bei den Isolaten aus dem stationären Bereich (RKI).

Resistenzraten allein geben keinen Aufschluss darüber, wie viele Patienten betroffen sind. Um Krankheits- oder Resistenzlast (burden of resistance) abzuschätzen, ist der Nachweis der MRE zu beziehen auf Patienten oder Patiententage. Das ermöglicht den Vergleich, ob ein Anstieg in der Resistenzrate auch tatsächlich mehr Menschen betrifft. Daten von Intensivstationen in Deutschland zeigen, dass sich die MRSA-Last verringert hat, dass die MRE-Last auf Intensivstation aber trotzdem gestiegen ist wegen der Zunahme von Patienten mit 3GC-R E.coli und Klebsiellen und der Zunahme an VRE. Mittlerweile ist die Last durch 3GC-R (Indikator für ESBL) E.coli und Klebsiellen höher als durch MRSA (NRZ).

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(Meyer et al., 2010) Aktualisierte Daten aus SARI (NRZ)

Um die Besiedlung der Bevölkerung in Deutschland mit ESBL-E. coli abzuschätzen, können folgende Studien herangezogen werden: Das LGL in Bayern hat über 3000 gesunde Probanden im Zeitraum von 2009-2012 untersucht und darunter waren 6,3% ESBL positive Träger (Valenza et al., 2014). Es zeigte sich – im Gegensatz zu MRSA – kein Ansteigen mit dem Alter; es waren alle Altersgruppen gleichermaßen betroffen. In Leipzig wurden über 200 gesunde Fernreisende vor und nach Reiseantritt untersucht (2013-2014): Vor der Reise waren 6,8% ESBL-Träger, nach Reiserückkehr war ein Drittel aller Reisenden (30,4%) positiv. Das höchste Risiko bargen Reisen nach Indien (über 70% nach Rückkehr besiedelt) und nach Südostasien, wo weltweit die höchsten ESBL-Prävalenzen zu finden sind (Lubbert et al., 2015).

Zwischenfazit: Aus diesen Daten kann geschätzt werden, dass derzeit in Deutschland etwa 7% der Bevölkerung mit ESBL bildenden E. coli besiedelt ist. Damit sind ESBL E.coli die in Deutschland am häufigsten vorkommenden MRE mit derzeit noch ungebrochener Wachstumsdynamik.

Auch EU-weit gab es von 2010 bis 2013 kein einziges Land, das keine Zunahme aufweist. Im europäischen Durchschnitt stieg die 3CG-R bei E.coli signifikant von 9,5% auf 12,6% an (die niedrigsten Resistenzraten meldeten Island mit 5%, die höchsten Bulgarien mit 39,6%) (ECDC, 2013).

Auch bei Klebsiella pneumonia mit Resistenz gegen 3GC gab es in Europa einen signifikanten Anstieg von durchschnittlich 23% auf 30% innerhalb von drei Jahren (2010-2013). Dramatisch hoch ist die Resistenz in Griechenland mit 70%, während sie in Island bei 0% liegt.

0,0

2,0

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6,0

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10,0

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

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Vancomycin resistant E. faecium Imipenem resistant A. baumannii

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(ECDC, 2013)

Weltweit gesehen wurde 2013 die höchste ESBL Durchseuchung in Südostasien geschätzt mit 1.1. Milliarden Trägern, gefolgt von Region Westpazifik, vorderem Orient und Afrika mit 110 Millionen und Amerika und Europa mit bis zu 35 Millionen Trägern (Woerther et al., 2013). Die Autoren schlussfolgern, dass beschränkter Zugang zu Trinkwasser, Armut und hohe Bevölkerungsdichte extrem effizient dazu beitragen, ESBL-Resistenzgene zu verbreiten (fäkal-orale Kontaktübertragung).

Diese weltweite Betrachtung ist insofern wichtig, als sie zeigt, dass Resistenzgene in großem Umfang innerhalb von Familien und der Bevölkerung verbreitet werden und dadurch das Vorhandensein in der Umwelt - im Wasser und in Lebensmitteln (tierischen und pflanzlichen) - beeinflusst wird.

In den letzten Jahren gab es viele Studien, die ESBL-Besiedlung bei Tieren und den Nachweis in Lebensmitteln - Fleisch oder Gemüse - untersucht haben. In einer aktuellen Studie aus den Niederlanden wurden über 1200 Gemüseproben untersucht. Insgesamt wurde bei 5,5% der Proben ein ESBL

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nachgewiesen. Dabei machte es keinen Unterschied, ob das Gemüse in den NL angebaut worden war oder importiert wurde, ob es konventionell angebaut war oder nicht (van Hoek et al., 2015). Ein möglicher Übertragungsweg ist als Dünger eingesetzte Gülle. Gülle wird in der industrialisierten Tierhaltung in großer Menge produziert. Jedes Jahr fallen z.B. in Deutschland etwa 30 Millionen Tonnen an tierischen Exkrementen, überwiegend Schweinegülle, an. Die mit der Gülle ausgebrachten Resistenzgene können jahrelang im Boden verbleiben (siehe Abbildung unter 1.1.). Darüber hinaus sind Gemüsepflanzen (Weißkohl, Porree) in der Lage, aus Böden, die mit antimikrobiellen Rückständen belastetem Dünger beaufschlagt wurden, geringe Antibiotikakonzentrationen (Enrofloxacin) aufzunehmen (Daten aus RESET www.reset-verbund.de).

In der Studie aus Deutschland war Hühnchenfleisch zu 44% besiedelt und zwar gleichermaßen aus dem Supermarkt oder aus dem Bioladen (Kola et al., 2012), in einer Studie aus Hamburg waren es 60% (Belmar-Campos, 2014). In den Niederlanden waren die Nachweisraten bei Fleisch aus dem Einzelhandel noch höher: 84% ESBL-Nachweis bei Fleisch aus Biobetrieben und 100% aus konventioneller Haltung (Cohen-Stuart, 2012). Bei Hühnern aus zertifizierten niederländischen Bio-Mastbetreiben zeigte sich eine Reduktion der ESBL-Besiedlung von 94% zu Mastbeginn auf 80% vor Schlachtung (Huijbers, 2015). Bei Hühnern aus konventioneller Haltung dagegen stieg die ESBL Besiedlung kontinuierlich über die Mastdauer an (Laube, 2013). Als Erklärung dafür kann der unterschiedliche Selektionsdruck durch Antibiotika dienen, der in der ökologischen Tierhaltung nach EU-Ökoverordnung stark limitiert ist.

Daten für ESBL-Besiedlung bei Mensch und Tier in Deutschland:

ESBL Prävalenz (E.coli) , Deutschland Mensch Nutztier (Mast) Haustier Sentinel Huhn Schwein Kalb/ Rind Hund Ratte 7% 73-89% 85% 34% 14% 16% (33%, wenn aus

Abwassersystem Nähe Universitätskrankenhaus)

(Reich et al., 2013), (Hering et al., 2014), (Schmid et al., 2013), (Schaufler et al., 2015, Guenther et al., 2012)

Interessanterweise fand eine Studie, dass bereits 1-Tag alte Küken zu über 50% mit ESBL-besiedelt sind, d.h. es gibt ein Resistenzproblem schon bevor die Küken an die Mastbetriebe geliefert werden (Laube et al., 2013).

In welchem Ausmaß tragen ESBL-Bakterien von Nutztieren zu ESBL-Infektionen oder Besiedlung bei Menschen bei? Mittlerweile gibt es zahlreiche Studien, die Isolate von Tieren und Menschen untersucht haben mit der Fragestellung, inwieweit diese übereinstimmen und so eine Übertragung nahe legen (Lazarus, 2015; Sharp et al., 2014; Wu, 2013). Stand des Wissens derzeit ist, dass eine Übertragung des gesamten Bakteriums von Lebensmittel zu Mensch selten stattfindet, öfter und wahrscheinlicher ist eine Übertragung von mobilen genetischen Elementen (Bonten, 2015). Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) bewertet die Situation so: „Neben der direkten Übertragung der Keime besteht auch die Möglichkeit, dass diese nur als Vehikel fungieren und im Menschen dann die Resistenzgene auf andere Keime übertragen werden können. In diesem Fall ist der Übertragungsweg oft nicht vollständig nachvollziehbar, weil der Infektionskeim und das Resistenzgen unterschiedliche Quellen haben. Die Ergebnisse belegen auch, dass die Übertragungswege komplex sind und die Rolle weiterer Reservoire und Infektionsquellen zukünftig betrachtet werden muss.“

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Ein weiteres Reservoir für Resistenzgene ist Wasser, wie Studien aus verschiedenen Ländern dokumentieren: China, Indien, Brasilien, UK, Portugal etc. Aufmerksamkeit hat eine Studie aus der Schweiz erregt, die in über 50 sauberen Schweizer Flüssen und Seen in 36% ESBL fand:

Fazit: ESBL nehmen in Deutschland und weltweit bei Menschen und Tieren zu. Die Übertragungs- und Ausbreitungswege sind komplex (d.h. Lösungsansätze müssen der Komplexität Rechnung tragen) und noch nicht ganz klar. Eine weitere Zunahme von ESBL ist wahrscheinlich, weil der Eintrag von Resistenzgenen von und aus der Umwelt zunimmt und Ausbreitung vor allem im ambulanten Bereich stattfindet.

1.2.4 Carbapenemase produzierende Bakterien

Eine der größten Gefahren und relativ neue Eskalationsstufe bei bakteriellen Resistenzen (Behandlungsoptionen sind beschränkter als bei MRSA oder ESBL) sind Carbapenemase produzierende gramnegative Bakterien. Carbapenemasen sind von Bakterien produzierte Enzyme, die genauso wie die ESBL Betalaktam-Antibiotika spalten können und damit eine Resistenz verursachen. Sie wirken aber noch zusätzlich gegen Carbapeneme. Damit fallen fast alle Antibiotika mit sehr guter Wirksamkeit aus. Im Sommer 2011 haben Bakterien mit der Neu-Delhi Metallo-beta-Laktamase (NDM-1) in der Weltpresse Aufmerksamkeit erregt: Medizintouristen kamen aus Indien zurück nach UK oder Schweden und hatten sich in Indien mit dieser neuen Resistenz in Klebsiellen und E.coli infiziert. Und ebenso wie bei ESBL haben Carbapenemasen schon ihren Eintrag in die Umwelt gefunden: Das Resistenzgen wurde auch in der Wasserversorgung von Neu-Delhi nachgewiesen. Das Gen war in zwei von 50 Trinkwasserproben und in 51 von 171 öffentlichen Brauchwasserstellen vorhanden, über die sich die Mehrheit der ärmeren Bevölkerung mit Wasser versorgt (Walsh et al., 2011). Das OXA-48-Gen stammt ursprünglich aus dem nicht humanpathogenen Bakterium Shewanella, das in Gewässern vorkommt. Im

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Jahr 2001 wurde OXA-48 erstmals in der Spezies Klebsiella pneumoniae in einem türkischen Krankenhaus identifiziert.

Für Deutschland kann man die RKI Daten zu 4MRGN (Resistenz gegen vier von vier üblicherweise eingesetzten Antibiotikaklassen) als Grundlage nehmen: Carbapenem resistente E.coli sind eine Seltenheit; 4MRGN E.coli liegen bei <0,1% in Jahr 2013 (stationärer und ambulanter Bereich). Anders bei 4MRGN Klebiella pneumoniae, die im Krankenhaus von 0,2% im Jahr 2009 auf 0,4% im Jahr 2013 angestiegen sind und von <0,1% auf 0,2% im ambulanten Bereich. 2013 gab es keine Daten zu Acinetobacter (RKI).

Das Nationale Referenzzentrum für gramnegative Krankenhauserreger detektierte bei den Einsendungen im Jahr 2013 insgesamt 1360 Carbapenemasen am häufigsten bei Acinetobacter baumannii und Klebsiella pneumoniae (RKI, 2014).

In Deutschland sind Carbapenemase bildende Erreger vor allem im Zusammenhang mit im Ausland erworbenen Infektionen beim Menschen aufgetreten und im Rahmen von Ausbrüchen in deutschen Krankenhäusern (Beispiel: KPC-Ausbruch im Uniklinikum Leipzig). Anders als ESBL sind sie in der Bevölkerung in Deutschland noch nicht weit verbreitet.

Ebenso wie bei den anderen MRE gibt es bei Carbapenemase produzierenden Bakterien europaweit eine extrem große Variabilität. Insgesamt sind die Resistenzraten noch niedrig, steigen jedoch an. Am Beispiel Kleebsiella pneumoniae und Acinetobacter baumannii die Daten vom ECDC (ECDC, 2015):

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Carbapenemase produzierende Bakterien wurden nicht nur in Gewässern, sondern auch bei Nutztieren gefunden, in deren Umwelt, bei Haustieren (Katze, Hund, Pferd) und auch bei Wildvögeln – ohne jedoch genaue Daten zur Prävalenz angeben zu können (Guerra et al., 2014).

Bei den sporadischen Nachweisen bei Nutztieren ist unklar, wie diese Resistenzgene oder die Keime mit diesen Resistenzgenen in die Tierbestände und deren Umgebung gelangt sind. Das BfR schreibt: Denkbar ist der Eintrag z.B. über Personen, Wildtiere, Schadnager oder Nutztiere („belebte Vektoren“) und über Futter, Wasser oder die Luft („unbelebte Vektoren“). Der Einsatz von Antibiotika, die zu der Wirkstoffklasse der Carbapeneme gehören, ist in der Europäischen Union für die Behandlung von Tieren nicht zugelassen. Würden Carbapeneme bei Nutztieren angewendet, dürften Lebensmittel, die von diesen Tieren gewonnen werden, nicht in den Verkehr gebracht werden. Bisher gibt es aber keine Hinweise, dass diese Wirkstoffe bei landwirtschaftlichen Nutztieren eingesetzt werden (BfR, 2014). Eine Aufnahme dieser Resistenzeigenschaft durch direkten Kontakt mit Lebensmitteln, Wasser etc. ist ebenso wie bei ESBL möglich.

Fazit: Therapieoptionen bei Carbapenemase bildenden Bakterien sind noch eingeschränkter als bei MRSA oder ESBL. Deshalb stellt die Zunahme dieser MRE derzeit die größte Bedrohung dar. In Deutschland konzentrieren sich das Auftreten und die Ausbreitung (noch) auf den stationären Bereich. Derzeit sind Carbapenemase produzierende Erreger in der allgemeinen Bevölkerung in Deutschland, bei Nutztieren und anderen Reservoiren in der Umwelt noch nicht weit verbreitet. Folglich ist es möglich, bei Kenntnis der Transmissionswege und wirksamen Präventionsmaßnahmen, einer weiteren Ausbreitung Einhalt zu gebieten.

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2 Postantibiotisches Zeitalter

Der Begriff postantibiotisches Zeitalter ist ebenso populär wie ungenau definiert. Gemeint ist meist eine therapeutische Hilflosigkeit gegenüber häufigen Infektionskrankheiten, weil Antibiotika bei resistenten bakteriellen Infektionen ganz oder teilweise unwirksam geworden sind.

Seltener ist es so, dass überhaupt keine antibiotische Substanz mehr wirkt – es kann aber bei panresistenten Bakterien der Fall sein. Häufiger ist es so, dass es durchaus Behandlungsoptionen gibt, diese jedoch eingeschränkt sind. Dies kann dann – muss aber nicht – mit einem schlechteren Behandlungsergebnis verknüpft sein. Und natürlich kann es unterscheiden je nach Infektion (bzw. nach Erreger, der diese Infektion verursacht hat) – Resistenzen sind nicht für alle Erreger gleich.

Es beschreibt eine Situation, die zwar besser ist als vor Einführung der Antibiotika, aber schlechter als die goldene Zeit der Antibiotika ohne nennenswerte bakterielle Resistenzen (etwa 1930-2000), weil die noch verbliebenen Therapieoptionen sehr sorgsam eingesetzt werden müssen, um sie nicht als Therapieoption für die Zukunft zu verlieren.

In der folgenden Tabelle sind Therapieoptionen in der Humanmedizin für häufige oder besonders problematische multiresistente Erreger aufgeführt. Sie illustriert, dass es z.B. für MRSA noch relativ viele wirksame Antibiotika gibt, nicht so bei gramnegativen multiresistenten Erregern; multiresistent ist also nicht gleich multiresistent und nicht gleichbedeutend mit nicht mehr behandelbar:

Ausgewählte multiresistente Bakterien

Reservoir/ Besiedlung

Potentielle Infektion (u.a.)

In der Regel noch wirksame Antibiotika (in Deutschland)

Grampositiv MRSA (Methicillin resistenter S. aureus)

Haut Wundinfektion Harnwegsinfektion Sepsis Lungenentzündung Haut- und Weichteilinfektion

Vancomycin Daptomycin Linezolid Tigecyclin Fosfomycin Rifampicin Cotrimoxazol Tetracyclin

VRE (Vancomycin resistente Enterokokken)

Darm Harnwegsinfektion Bauchfellentzündung Sepsis

Linezolid Daptomycin Tigecyclin

Gramnegativ ESBL produzierende E. coli oder Klebsiellen (ESBL extended spektrum ß-Laktamase)

Darm Harnwegsinfektion Atemwegsinfektion Sepsis

Imipenem/ Meropenem Fosfomycin Nitrofurantoin (Pivmecillinam) Colistin Tigecyclin

Carbapenemase produzierende Acinetobacter baumannii

Haut/ Schleimhaut/ Rachen?

Sepsis Haut- und Wundinfektion Lungenentzündung

Tigecyclin Colistin

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2.1 Wie viele Menschen sind jetzt schon Träger bestimmter MRE?

Die folgenden Zahlen sind Schätzungen/Hochrechnungen.

Bei Schätzungen, wie viele Menschen derzeit schon Träger bestimmter MRE sind, wird eine Bevölkerungszahl von 81 Millionen Menschen in Deutschland zugrunde gelegt.

Ausgewählte MRE Besiedlung (%) MRE-Träger Deutschland

MRSA 1-2% 1, 1 Millionen

VRE 1% 810.000

ESBL-bildende E. coli 7% 5,7 Millionen

Carbapenemase-produzierende Bakterien 0,1-0,3% 162.000

Summe oben genannter MRE Ca. 10% 7.8 Millionen

MRSA: 2010 wurden über 20.000 Patienten, die zur Aufnahme in ein Krankenhaus im Saarland kamen gescreent; 2,2% der Patienten waren MRSA positiv (Herrmann et al., 2013). Ebenfalls 2010 wurden in Südbrandenburg knapp 14.000 Patienten bei Aufnahme untersucht und 0,8% der Patienten waren mit MRSA besiedelt (RKI, 2012). Die Prävalenz (1,5%) von Patienten bei Aufnahme ins Krankenhaus liegt auf demselben Niveau, das eine Punktprävalenzstudie in Braunschweig ermittelte: 1,3% der gesunden Probanden trugen MRSA (Mehraj 2014).

VRE: In einer Punktprävalenzstudie wurde 2012 in 37 Krankenhäusern in Hessen untersucht, bei wie vielen Patienten ein multiresistenter Erreger nachweisbar ist – 1% der Patienten waren mit VRE besiedelt (MRE-Netzwerk, 2012). Wie bei MRSA liegt die VRE-Prävalenz in der gesunden Bevölkerung evt. niedriger.

ESBL: Das LGL in Bayern hat über 3000 gesunde Probanden im Zeitraum von 2009-2012 untersucht und darunter waren 6,3% ESBL positive Träger (Valenza et al., 2014). In Leipzig wurden über 200 gesunde Fernreisende vor und nach Reiseantritt untersucht: Vor der Reise waren 6,8% ESBL-positiv (Lubbert et al., 2015). D.h. derzeit sind in Deutschland etwa 7% der Bevölkerung mit ESBL bildenden E. coli besiedelt.

Carbapenemase bildende Bakterien: In Folge des großen Ausbruchs mit Carbapenem resistenten Klebsiellen an der Leipziger Uniklinik wurden 2013 in insgesamt 53 Kliniken in Sachsen über 1000 Patienten gescreent: Dabei hatten 0,3% der Patienten im Rektalabstrich ein Carbapenemase bildendes Bakterium (16 hatten ESBL Bildner) (Ehrhard et al., 2014). Auch hier ist eine Überschätzung möglich, weil nicht gesunde Menschen untersucht wurden. In der Schweiz wurden 2014 über 1000 gesunde Menschen untersucht. Ein Mitarbeiter war asymptomatisch besiedelt (Prävalenz 0,09%) und die Autoren bewerten dies als erste Anzeichen für eine Ausbreitung in die Schweizer Bevölkerung (Zurfluh et al., 2015).

Eine Besiedlung ist asymptomatisch, unbemerkt für den Träger. Ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Infektion (unabhängig davon, ob es sich um resistente oder empfindliche Bakterien handelt) haben Menschen mit geschwächter Immunabwehr.

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2.2 Wie wird sich die Besiedlung entwickeln? Wenn sich die derzeitigen Trends fortsetzen, wird sich die Besiedlung in Deutschland so entwickeln:

• Rückgang oder Stagnation bei MRSA • Wahrscheinlich Zunahme bei Besiedlung mit VRE faecium • Zunahme bei Besiedlung mit ESBL bildenden E. coli • Zunahme bei Besiedlung mit Carbapenemase bildenden gramnegativen Bakterien • Es können neue multiresistente Erreger oder Resistenzmechanismen auftreten

Eine Weltkarte mit der Hitliste der höchsten Resistenzraten bei MRE kann veranschaulichen, wie hoch Resistenzraten werden können. Die Höhe der Resistenzrate gibt jedoch keinen Aufschluss darüber, wie viele Menschen betroffen sind. Acinetobacter beispielsweise ist ein häufiger Erreger in warmen Klimata, in Deutschland jedoch (noch) vergleichsweise selten.

Um ein worst-case Szenario für Deutschland zu entwerfen, kann beispielsweise eine Studie aus China dienen: Dort wurde gesunde Landbevölkerung auf ESBL untersucht. Über 80% der Teilnehmer waren mit ESBL besiedelt (Zhang et al., 2015). Dies auf Deutschland extrapoliert, würde sich auf 65 Millionen ESBL E.coli Träger summieren. Allerdings ist es eher unwahrscheinlich, dass dies so eintreffen wird, denn die Dynamik der Resistenzentwicklung ist in den einzelnen Regionen der Welt ganz unterschiedlich:

Gross 13. bioMerieux Symposium Göttingen 2015

Weltweit stieg die Kolonisation/Trägerrate mit ESBL von 2002 bis 2011

• In Europa um 0,5% pro Jahr • in Südostasien aber um 7,2%

(Woerther et al., 2013)

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Die weitere Entwicklung der Besiedlung mit MRE in Deutschland und in anderen Ländern hängt noch von vielen weiteren Faktoren ab. U.a. von:

• der Ausbreitung von MRE vor allem in der community/Bevölkerung, d.h. von der Übertragung vor allem in der Bevölkerung (Gemeinschaft, Familie); bei Carbapenamse bildenden Erregern ist dies in Deutschland noch nicht passiert, die Möglichkeiten, einer Ausbreitung entgegenzuwirken, sind also viel besser als bei ESBL E. coli, wo die Aufnahme vor allem im ambulanten Bereich stattfindet

• der Aufnahme und Eintrag von Resistenzen/Resistenzgenen in und aus der Umwelt, von Tieren, Lebensmitteln und Wasser (vergrößert sich der Resistenzpool, verschärft sich die Resistenzsituation)

• dem Selektionsdruck durch Antibiotika in der Human- und Tiermedizin • demographischen Faktoren (Alter ist Risikofaktor für HA-MRSA, weniger für ESBL) • Migration (Risikofaktor bei multiresistenten gramnegativen Erregern) und Mobilität/Reisen • klimatischer Auswirkung und evt. Verschiebung in der Häufigkeit von Grampositiven und

gramnegativen Erregern

Dass es einen Zusammenhang gibt zwischen Temperatur und Klima, haben in den letzten Jahren einige Studien gezeigt. Aus deutschen Intensivstationen stammen folgende Daten, die zeigen, dass gramnegative Bakterien bei warmen Temperaturen signifikant häufiger auftreten (Schwab et al., 2014).

2.3 Wie sähe ein postantibiotisches Zeitalter aus?

• Resistente Erreger verursachen nicht mehr Infektionen als nicht-resistente Erreger • Anzahl der Infektionen im ambulanten Bereich bliebe gleich (vorausgesetzt Immunkompetenz

und Hygiene bleiben gleich) • Es käme jedoch zu einer Zunahme des Anteils der Infektionen, die durch MRE verursacht

werden (also nicht insgesamt mehr Infektionen, aber mehr schwerer behandelbare) • Im Krankenhaus würde die Zahl der Infektionen ansteigen. Invasive Eingriffe bergen immer das

Risiko einer Infektion. Würden Antibiotika ihre Wirkung verlieren, stiegen beispielsweise Wundinfektionen nach Operationen an; gleiches gilt für Chemotherapie, Dialyse, Transplantationen etc.

• Komplikationen/Sterblichkeit verursacht durch nicht mehr/schwer behandelbare Infektionen stiegen an

Grampositive Gramnegative

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Ob eine bakterielle Infektion auftritt oder nicht, ist unabhängig vom Vorhandensein von Resistenzeigenschaften eines Erregers. Es hängt wesentlich davon ab, ob das körpereigene Immunsystem in der Lage ist, eine Infektion wirksam zu bekämpfen. Je weniger immunkompetent ein Organismus ist (unreife Frühgeborene, Multimorbidität, Mangelernährung/Hunger etc.), desto anfälliger ist er für Infektionen.

Der dramatische Rückgang bei Infektionskrankheiten im letzten Jahrhundert ist zwar auch auf Antibiotika zurückzuführen, aber ungleich viel mehr auf verbesserte sozioökonomische und hygienische Bedingungen und Impfungen. In reichen Ländern spielen Infektionen als Todesursache keine große Rolle: in Deutschland 2% laut Statischem Bundesamt, Daten von 2012. Allerdings gab es einen Anstieg um 75% insbesondere bei Sepsis und Darminfektionen in den letzten 10 Jahren (im Vergleich zu 2002). Übertragbare Infektionserkrankungen (z.B. Tuberkulose, Gonorrhö) können wesentlich durch Infektionsprävention beeinflusst werden; häufige bakterielle Infektionen (z.B. Harnwegs- oder Wundinfektion, ambulant erworbene Lungenentzündung) stammen häufig aus der endogenen (also eigenen) Flora. Wenn die Besiedlung mit resistenten Erregern zunimmt, erhöht sich demzufolge das Risiko – für den Fall, dass es zu einer Infektion kommt, dass dies dann MRE sind.

Die Studienlage bezüglich des Risikos der Patienten an Infektion mit einem sensiblen im Vergleich zu einem resistenten Erreger zu versterben ist für MRSA und ESBL nicht ganz einheitlich. Vor allem ältere Studien fanden große Unterschiede in der Sterblichkeit, neuere Studie oft nicht mehr (Leistner et al., 2014). Unbestritten ist, dass eine Infektion mit Carbapenemase bildenden Bakterien die Prognose der Patienten deutlich verschlechtert (48% infektions-assoziierte Mortalität bei Carbepenemase (KPC) bildenden Klebsiellen):

2.4 Wann müssen wir damit rechnen?

• Auf der Schwelle zu einem postantibiotischen Zeitalter • Resistenzsituation, Dynamik der Ausbreitung und Häufigkeit von Infektionserkrankungen

weltweit sehr unterschiedlich • Nicht (schnell) reversibel, da Resistenz/Resistenzgene im Mikrobiom von Mensch und Tier und

in der Umwelt umfänglich vorhanden

(Ben-David et al., 2012)

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Definiert man postantibiotisches Zeitalter nicht als Panresistenz aller Erreger gegenüber allen verfügbaren Antibiotika bei allen häufigen Infektionen, sondern als eingeschränkte Therapieoption, dann ist eine solche Schwelle erreicht. Werden keine Maßnahmen ergriffen, steht zu befürchten, dass insbesondere bei einer Zunahme von Carbapenemase bildenden Erregern und deren Ausbreitung in der Bevölkerung tatsächlich viele Infektionen nicht mehr therapiert werden können. Weltweit bestehen allerdings große Unterschiede bezüglich des Ausmaßes der Resistenz und der Häufigkeit des Auftretens von Infektionserkrankungen.

Das Europäische Zentrum für Krankheitskontrolle und Prävention (ECDC) und die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) haben basierend auf Zahlen, die im Jahr 2007 erhoben wurden, geschätzt, dass in Europa 25.000 Todesfälle im Jahr auf Infektionen mit antibiotikaresistenten Erregern zurückzuführen sind. Für die USA hat das US-amerikanische Zentrum für Krankheitskontrolle und Prävention (CDC) mindestens 23.000 Todesfälle durch antibiotikaresistente Keime geschätzt.

In UK wurde 2014 ein Gutachten in Auftrag gegeben, um die Auswirkungen von bakterieller Resistenz abzuschätzen und Handlungsempfehlungen zu geben. In der Graphik die Hochrechnungen bis zum Jahr 2050.

10 Millionen Menschen würden demnach an Infektionen durch multiresistente Erreger sterben unter der Voraussetzung, dass die Resistenzsituation nicht eingedämmt wird.

In der Folge würde das Bruttoinlandsprodukt um 2- 3,5% zurückgehen (O´Neill, 2014).

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3 Handlungsempfehlung und best practice Beispiele

Zwischen Antibiotika-Anwendung und Antibiotika-Resistenz gibt es einen kausalen Zusammenhang. Das Risiko von bakterieller Resistenz kann grundsätzlich durch zwei Maßnahmen beeinflusst werden: Begrenzung des Selektionsdrucks von Antibiotika und Begrenzung der Ausbreitung von Resistenzgenen oder resistenten Klonen. Exemplarisch für Resistenzstrategien sei die der Britischen Regierung, dargestellt mit einzelnen Handlungsempfehlungen:

3.1 Bereich Verschreibung

• Verordnungsdaten in der Human- und Tiermedizin – Voraussetzung für Feedback, Intervention, Kontrolle

• Konkrete Ziele formulieren und überprüfen - best practice Beispiel: USA, UK • Rationalerer Antibiotikaeinsatz in der Humanmedizin durch Antibiotic Stewardship und mehr

Kompetenz im Bereich Infektiologie • Unnötigen Einsatz von Antibiotika in der Tiermedizin minimieren – best practice: Niederlande • Streitpunkt: Dispensierrecht für Tierärzte - welche Handlungsempfehlung gibt es da?

Verordnungsdaten oder „If you can´t measure it you can´t improve it“ (Zitat Lord Kelvin – Was man nicht messen kann, kann man nicht verbessern). Valide Verordnungsdaten zu Antibiotika im Krankenhaus, im ambulanten Bereich und in der Tiermedizin bilden die Voraussetzung, um den Antibiotikaeinsatz bewerten zu können. Sie sind Diskussionsgrundlage für die kritische Analyse des eigenen Verschreibungsverhaltens und zeigen Interventionsbedarf auf (vor allem im Vergleich mit anderen) und dokumentieren Änderungen/Erfolge.

Handlungsempfehlung: In Krankenhäusern in Deutschland soll der Antibiotikaverbrauch auf Ebene des Fachbereichs/Stationstyps erfasst und bewertet werden. Dies ist in der Novellierung des Infektionsschutzgesetzes 2011 zwar so vorgeschrieben (RKI, 2013), aber unzureichend umgesetzt. Der

(UK-Government, 2014)

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öffentliche Gesundheitsdienst kann und soll Einsicht in die Verbrauchsdaten nehmen und fragen, welche Konsequenzen aus der Bewertung des Verbrauchs in den einzelnen Bereichen gezogen wurden.

Für den niedergelassenen Bereich, wo 85% aller Antibiotika verordnet werden, sollen Strukturen geschaffen werden, die ermöglichen, dass niedergelassene Ärzte Feedback zu ihrem eigenen Antibiotikaverordnungsverhalten bekommen.

In der Tiermedizin gab es im März 2015 bundesweite Kennzahlen zur Therapiehäufigkeit für einzelne Nutztiere. Die Vergleichszahlen müssen jedoch valide sein, was noch nicht der Fall war.

Konkrete Ziele formulieren und überprüfen - Best practice Beispiel: USA, UK

Eine – zunächst nationale – Bewertung der Resistenzsituation ermöglicht eine Priorisierung der Maßnahmen und der finanziellen Mittel. Sie eignet sich gut, um das Problem in der Öffentlichkeit und Politik darzustellen und zu quantifizieren.

Best practice: USA – CDC

In den USA veröffentlichten die Centers for Disease Control and Prevention 2013 einen Bericht, der die Gefahren der verschiedenen multiresistenten Bakterien und Clostridium difficile in drei Gefahren-Gruppen einteilte. In die höchste Gefahrengruppe (urgent threat), die unmittelbares Handeln und Aufmerksamkeit erfordert, wurden drei Erreger aufgeführt: Carpapenem resistente Enterobakterien, C. difficile und resistente (Cephalosporin) Gonokokken.

(CDC, 2013)

Sinnvoll ist es auch, in einer – zunächst nationalen – Resistenzstrategie auch ganz konkrete Ziele zu formulieren und diese nach einer festgesetzten Zeit zu überprüfen. Besonders geeignet dafür sind Strukturparameter (Vorhandensein von Infektiologen z.B.) oder der Antibiotikaverbrauch, der sich gut messen lässt. Resistenzen als Zielparameter sind insofern problematischer, als diese unverändert bleiben können, auch wenn (oft auch lange Zeit) kein Selektionsdruck für Antibiotika mehr ausgeübt wird.

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Best practice Beispiel: UK in ihrer Resistenzstrategie

(UK-Government, 2014)

Rationalerer Antibiotikaeinsatz in der Humanmedizin durch Antibiotic Stewardship und mehr Kompetenz im Bereich Infektiologie

Mindestens 30% aller Antibiotika in der Humanmedizin sind nicht notwendig, ein weiterer Prozentsatz nicht sachgerecht. Die Verschreibungsqualität kann durch Antibiotic Stewarship (ABS) Programme verbessert werden. Gemeint ist damit ein programmatisches, nachhaltiges Bemühen um Verbesserung und Sicherstellung einer rationalen Antiinfektivaverordnungspraxis. Ein multidisziplinäres ABS-Team berät Klinikkollegen darin, ob und wenn welches Antibiotikum (inklusive Dauer und Dosierung) verabreicht werden sollte. Die Fortbildung zu Antibiotic Stewardship (ABS) Experten ist eine flankierende Maßnahme zur Weiterbildung von Infektiologen.

Handlungsempfehlung: Der Bedarf alleine im Krankenhausbereich für einen besseren rationalen Einsatz von Antibiotika wird auf mindestens 1000 Fachkräfte in Deutschland geschätzt. ABS-Experten können in kleineren und mittleren Krankenhäusern (<500 Betten), in denen keine Infektiologen vorhanden sind, deren Aufgaben partiell übernehmen, idealerweise gekoppelt mit der Funktion des Krankenhaushygienikers (DGI, 2015).

Unnötigen Einsatz von Antibiotika in der Tiermedizin minimieren – Best practice: Niederlande

Deutschland gehört europaweit zu den Topverschreibern von Antibiotika bei Nutztieren. Dass ein solch hoher Verbrauch drastisch gesenkt werden kann, ohne die Tiergesundheit zu gefährden (bedeutet im Umkehrschluss, dass der hohe Verbrauch nicht indiziert ist), haben die Niederlande demonstriert.

Best practice – die Niederlande

Zitiert aus (BMEL, 2014): Seit den späten 2000er Jahren verfolgen die Niederlande eine mehrere Maßnahmen umfassende Politik zur Optimierung des Arzneimittel-Einsatzes in der Tierhaltung. Das Land war bis vor gut 6 Jahren an der Spitze der europäischen Länder beim Antibiotika-Einsatz in der Tierhaltung. Der Anreiz zu einem veränderten Einsatz von Antibiotika erfolgt vor allem durch politischen

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und öffentlichen Druck auf die Tierhaltung. Vor den Reformbemühungen im Jahr 2008 machte der Tierarzneimittelverkauf durchschnittlich knapp 60% des Umsatzes eines Tierarztes aus. . Rund 5% der niederländischen Tierärzte hatten sich auf die intensive Nutztierhaltung spezialisiert und verschrieben 80% der Antibiotika. Durch die Reformen konnte zwischen 2009 und 2012 eine Minderung des Antibiotikaverkaufs um über 50% erreicht werden, bis 2015 ist eine Minderung um 70% gegenüber 2009 geplant.

Folgende Maßnahmen wurden ergriffen:

2008 - Monitoring des Arzneimittel-Einsatzes (Antibiotikaverbrauch pro Herde und pro Tierarzt), Verbesserung der Herdengesundheit durch stärkere Kooperationen (Festlegung auf einen Tierarzt pro Herde und die Einführung von regelmäßigen Pflichtbesuchen des Tierarztes), Einführung von Minderungszielen für den Antibiotika-Einsatz (20% bis 2011 und um 50% bis 2013 jeweils gegenüber 2009) 2011 – Einführung von Richtlinien für die Anwendung von häufig verwendeten Antibiotika, Einführung eines Ampelsystems für Antibiotika (Monitoringsystem von Landwirten und Tierärzten, Meldung bei hohem Verbrauch an Überwachungsbehörde)

(Government of the Netherlands, 2014) 2011 – Einführung einer Kategorisierung der Antibiotika (drei Kategorien hinsichtlich des Risikos für Mensch und Tier), Einstellen des Mischens von Futter mit Antibiotika 2012 – Verbot des präventiven Antibiotika-Einsatzes 2013 – Einführung von Behandlungsplänen (striktere Tiergesundheitskriterien z.B. für Schweinehalter, Regeln über die Ausgestaltung des Stalls), Minderungsziele für kritische Antibiotika (Chinolonen und Cephalosporinen der dritten und vierten Generation sollen überhaupt nicht mehr eingesetzt werden) Die festgelegten Ziele wurden zeitweise sogar übertroffen und die 70% Minderung der eingesetzten Antibiotika bis 2015 scheint erreichbar. Handlungsempfehlung: Die Niederlande hatten europaweit einen der höchsten Antibiotikaverbräuche, also eine ähnliche Ausgangssituation wie derzeit Deutschland. Das Beispiel zeigt, dass eine kontinuierliche Politik zur Verringerung des Einsatzes von Antibiotika in der Tierhaltung, die geprägt ist von einer engen Kooperation zwischen Staat und Verbänden, erfolgreich ist und nur umgesetzt werden muss.

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(Government of the Netherlands, 2014) Streitpunkt Dispensierrecht für Tierärzte - welche Handlungsempfehlung gibt es da?

Das Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft gab 2014 ein Gutachten in Auftrag, welches das Dispensierrecht von Tierärzten auf dessen Vor- und Nachteile sowie mögliche Alternativen untersuchen sollte. Das Gutachten nimmt keine Position ein. Es zeigt auf, dass ein Dispensierrecht Vorteile zugunsten der schnellen Behandlung kranker Tiere hat und dass es für den Tierhalter und die Überwachung günstig ist, wenn Untersuchung, Beratung, Behandlung und Abgabe von Arzneimitteln in einer kompetenten Hand liegen. Als wesentlicher Nachteil wird der ökonomische Anreiz für den Tierarzt gesehen, Arzneimittel zu verkaufen – die Gewährung von Rabatten verschärfe diesen Anreiz.

(BMEL, 2014)

Bliebe das Dispensierrecht bestehen, führen die Autoren alternative Instrumente der Preisgestaltung an, die beispielsweise exklusiv für Antibiotika angewendet werden könnten: eine Steuer auf Antibiotika, Höchstpreis, Mindestpreis, Preisbindung und Abschaffung der Rabattgewährung. Die Gewährung von Rabatten, die Tierärzte von den Arzneimittelherstellern erhalten, wenn sie große Mengen von

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Arzneimitteln einkaufen, führe zu Preiskämpfen unter Tierärzten und stellt einen ökonomischen Anreiz dar, große Mengen an Antibiotika abzugeben. Derzeit sind in Deutschland Antibiotika wesentlich günstiger als Impfungen, die teilweise demselben Krankheitsbild vorbeugen können. Dies kann im Hinblick auf größere Tierbestände in der Nutztierhaltung eine zentrale Rolle spielen.

Handlungsempfehlung:

Rabattgewährung auf Antibiotika sollte abgeschafft werden mit dem Ziel, dass Antibiotika, ähnlich wie im Fall einer Steuer, absolut und relativ gegenüber anderen Arzneimitteln einheitlich teurer werden würden und damit möglicherweise weniger attraktiv.

3.2 Bereich Hygiene

Infektionsprävention/Hygienemaßnahmen können die Resistenzentwicklung nicht verhindern, aber die Ausbreitung z.B. im Krankenhaus reduzieren. Die wichtigste Maßnahme zur Vermeidung von Transmissionen im Krankenhaus bleibt die Händedesinfektion. Hygienemaßnahmen sind dann am wirkungsvollsten, wenn sie immer gleichermaßen optimal angewandt werden und nicht nur im Fall von multiresistenten Erregern. Ziel ist es, Infektionen generell zu vermeiden bzw. zu reduzieren. Dabei gibt es einen Zusammenhang zwischen (mangelnder) Personalausstattung und negativen Auswirkungen für den Patienten. U.a. zeigt eine Studie von 182 Intensivstationen in Deutschland, dass weniger Pflegepersonal für schwer kranke Patienten ganz klar mit mehr nosokomialen, d.h. im Krankenhaus erworbenen, Infektionen korreliert (Schwab et al., 2012).

In Deutschland gibt es Vorgaben für die Ausstattung von Krankenhäusern mit Hygienepersonal. Eine gute Hygiene/Infektionsprävention kann nur dann umgesetzt werden, wenn ausreichend medizinisches (Pflege)Personal zur Verfügung steht. Auf niederländischen Intensivstationen werden Intensivpatienten in einem Verhältnis von 1:1 gepflegt, das heißt eine Pflegekraft kümmert sich um einen Patienten. In Deutschland versorgt eine Intensivpflegekraft drei bis vier Patienten gleichzeitig. In der Internationalen Pflegestudie RN4Cast von 2011 beträgt der Personalschlüssel in den ausgewerteten deutschen RN4Cast-Krankenhäusern durchschnittlich 10:1 (10 Patienten auf eine Pflegekraft). Damit schneidet Deutschland zusammen mit Spanien im internationalen Vergleich am schlechtesten ab. Im deutlichen Kontrast dazu müssen sich in Norwegen nur durchschnittlich 4, in den Niederlanden 5 Patienten eine Pflegekraft teilen (DGKH, 2015).

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Deshalb ist es notwendig – analog zu den Vorgaben für Hygienekräfte - mit einem wissenschaftlich fundierten Personalbemessungsinstrument Vorgaben für eine ausreichende Mindestausstattung mit Pflegepersonal festzulegen. Screening: Eine populäre Forderung geht dahin, alle Patienten bei Aufnahme ins Krankenhaus auf MRE zu screenen unter der Vorstellung, dass dadurch Übertragungen vermieden werden könnten. Das RKI empfiehlt Risikopatienten zu screenen (Beispiel MRSA: Patienten mit chronischen Wunden oder bei gramnegativen Erregern, Patienten, die im Ausland hospitalisiert wurden). Das Aktionsbündnis Patientensicherheit und einige medizinische Fachgesellschaften haben sich gegen ein universelles MRSA-Screening ausgesprochen (Infektion-Prävention-Initiative, 2015). Dabei wurde auf die Erfahrungen in Großbritannien verwiesen, wo 2009-2010 ein verpflichtendes Screening aller elektiven und notfallmäßigen Aufnahmen vorgeschrieben wurde. Nach Analyse dieser Studie ist das Department of Health 2014 zu dem Ergebnis gekommen, das generelle Screening wieder aufzugeben und ein gezieltes Screening in Abhängigkeit von den lokalen Risikobeurteilungen einzuführen.

Handlungsempfehlung: Keine Einführung eines universellen Screenings auf MRSA (oder andere MRE) – jedoch Beibehaltung eines risikoadaptierten Screenings, da bei optimierten Hygienemaßnahmen kein zusätzlicher Effekt des Screenings hinsichtlich der Infektionsverhütung festgestellt werden kann. Durch universelles Screening werden Ressourcen verbraucht, die an anderer Stelle dringend benötigt werden. Tierhaltung und Tierschutz: Auch in der Nutztierhaltung können Krankheiten durch Präventionsmaßnahmen wie Impfungen, Hygienemaßnahmen, Verbesserung von Haltungsmanagement und Haltungsbedingungen vermieden werden. Hygienemaßnahmen umfassen z.B. Reinigung und Desinfektion vor Neubelegung oder eine regelmäßige Reinigung der Tränkanlagen, um die Bildung von Biofilmen mit schädlichen Bakterien und Medikamentenrückständen in den Tränkwasserleitungen zu verhindern. Durch den Druck, Antibiotika zu reduzieren, gewinnen diese Maßnahmen an Attraktivität vor allem dann, wenn Antibiotika eingesetzt werden, um ungünstige Haltungsbedingungen zu kompensieren. In NRW wurde in der Studie zur Putenmast in etwa einem Fünftel der Fälle (76 von 407) eine Überschreitung der Besatzdichten festgestellt (Umweltministerium NRW, 2014). Zugrunde gelegt wurden die „Bundeseinheitlichen Eckwerte für eine freiwillige Vereinbarung zur Haltung von Mastputen“, d.h. eine Besatzdichte (Lebendgewicht pro m2 nutzbarer Stallfläche) von bis zu 52 kg bei Hennen und 58 kg. Das Fazit, dass die derzeitige Haltung von Puten nicht tiergerecht sei, hat zu einem Antrag zur Änderung der Tierschutz-Nutztierhaltungsverordnung geführt (Bundesratsinitiative). Gefordert wird darin u.a. die Reduzierung der Besatzdichte, eine ausreichende Strukturierung des Stalls zur Reduzierung des Sozialstresses und Gewährleistung einer stets trockenen Einstreu, um Ekzemen an den Fußballen und anderen Krankheiten vorzubeugen (Umweltministerium NRW, 2015). Handlungsempfehlung: bessere Haltungs- (mehr Platz, Auslauf und Beschäftigung) und Fütterungsmethoden in den Maßnahmenplänen von Intensivnutzern bzw. in der Tierschutz-Nutztierhaltungs-Verordnung festschreiben.

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3.3 Ambulanter Bereich Information und Kommunikation: Für die Prävention von Infektionserkrankungen, für die Beförderung eines bewussten Umgangs mit Antibiotika und für die Information über die Risiken der multiresistenter Erreger sind Öffentlichkeitskampagnen und das Einbeziehen der Besorgnisse und Wünsche der Patienten und ihrer Angehörigen notwendig. Sowohl Bevölkerung als auch medizinische Berufsgruppen werden zu Aspekten der Antibiotika-Therapie und -Resistenz in anderen europäischen Staaten zunehmend über Öffentlichkeitskampagnen aufgeklärt. Das Wissen über die Wirkung von Antibiotika konnte dort durch Werbespots in Fernsehen und Radio erhöht werden.

Best practice: Frankreich

Frankreich gehört im europäischen Vergleich im ambulanten Bereich zu den Hochverschreibern von Antibiotika. Deshalb wurde 2002 von der französischen Krankenkasse eine nationale Medienkampagne gestartet. Sie hatte zum Ziel, den Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich um 25% zu senken und fokussierte sich insbesondere auf unnötigen Einsatz von Antibiotika bei Kindern bei Atemwegsinfektionen. Deshalb wurde die Kampagne (Les antibiotiques, c'est pas automatique) vor allem in den Wintermonaten (Okt-Dez) im Fernsehen wiederholt gezeigt.

Die Medien-Kampagne führte frankreichweit über einen Zeitraum von 5 Jahren zu einem Rückgang um 26.5% bei den Antibiotikaverordnungen. Am deutlichsten war der Rückgang bei Kindern, wo er sogar 36% erreichte:

(Sabuncu et al., 2009)

Handlungsempfehlung: Erfolgversprechend ist es bereits, vorhandene Aufmerksamkeit effektiv zu nutzen, Kampagnen zu initiieren, die von niedergelassenen Ärzten getragen werden, Apotheker als wichtige Multiplikatoren wahrnehmen und einbinden und verstärkt auf mediale Kommunikation setzen. Auch der Europäische Antibiotikatag am 18. November schärft das Bewusstsein für die Bedrohung der öffentlichen Gesundheit durch Antibiotikaresistenzen und informiert über die umsichtige Anwendung von Antibiotika (ECDC).

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Diagnostik Die deutsche Antibiotikaresistenzstrategie betont die Wichtigkeit der Diagnostik: Um den unnötigen Einsatz von Antibiotika zu verhindern, muss die Diagnose gestellt und die Notwendigkeit einer Antibiotika-Therapie ermittelt werden. Eine indikationsgerechte Erregerdiagnostik, die auch umfassend die Antibiotika-Resistenz einschließt, trägt erheblich zur Qualitätssicherung bei der Behandlung bakterieller Infektionen bei. Die Anwendung von diagnostischen Verfahren ermöglicht zusammen mit dem klinischen Bild eine Unterscheidung zwischen viralen und bakteriellen Infektionen und dient der Ermittlung der notwendigen Dauer einer Antibiotika-Therapie. Hierdurch können bis zu 50% der Antibiotika-Verordnungen eingespart werden (BMG, 2014).

Handlungsempfehlung: Damit eine Diagnostik in der Human- und der Tiermedizin auch leitliniengerecht tatsächlich gemacht wird, sind kluge Finanzierungsmodelle in der Ambulanz notwendig. Denn solange Diagnostika teurer sind als Antibiotika, werden sie nicht gemacht.

3.4 Vernetzung von Human- und Veterinärmedizin One Health: Die Umwelt ist ein sich stetig vergrößerndes Reservoir für Resistenzdeterminanten. Verschiedene Disziplinen (Tier- und Human-Medizin, Mikrobiologie, Bodenkunde, Lebensmittelwirtschaft, Landwirtschaft, Biometrie, Verhaltensforschung) müssen zusammen an übergreifenden Lösungsansätzen arbeiten. Diesen Ansatz verfolgt die „One-health“–Strategie. Interdisziplinäre Zusammenarbeit ist die Voraussetzung, um Wissenslücken in der Risikoabschätzung der Resistenzentstehung, -ausbreitung und -eindämmung zu schließen.

(extension)

Internationale Zusammenarbeit: Dem komplexen Problem der Antibiotika-Resistenzen kann nur durch eine enge Verknüpfung von nationaler und globaler Gesundheitspolitik Rechnung getragen werden (Nutztierhandel über Grenzen hinweg, Mobilität, Migration u.a.). Handlungsempfehlung: Zusätzlich zu nationalen Strategien auch Grundlagen- und Versorgungs-Forschung sowie Vorgehen bezüglich Resistenzen zu koordinieren (Beispiel: EU-weit eingeschränkte Anwendung wichtiger Antibiotika, Standards für tiergerechten Haltung im Rahmen der Reform der gemeinsamen Agrarpolitik).

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3.5 Übersicht von Handlungsempfehlungen von Institutionen und anderen Ländern

WHO http://www.who.int/drugresistance/global_action_plan/en/ • Wahrnehmung und Verstehen verbessern

• Wissen und Evidenzbasis ausbauen • Inzidenz von Infektionen reduzieren • Antibiotikaeinsatz optimieren • Geschäftsszenario für nachhaltiges Investment entwickeln

EU-Kommission

http://ec.europa.eu/dgs/health_food-safety/docs/communication_amr_2011_748_en.pdf

• Angemessener (rationaler) Einsatz von Antibiotika • Bakterielle Infektionen und deren Ausbreitung verhindern • Neue effektive Antibiotika oder alternative Behandlungsmethoden entwickeln • Mit internationalen Partnern Kräfte bündeln, um dem Risiko der Resistenz-

Ausbreitung durch internationalen Handel und Reisen und die Ausbreitung durch die Umwelt Einhalt zu gebieten

• Überwachung und Surveillance • Zusätzliche Forschung und Innovation • Kommunikation, Aus-, Fort- und Weiterbildung und Schulung • Evaluation der Maßnahmen

USA https://www.whitehouse.gov/sites/default/files/docs/national_action_plan_for_combating_antibotic-resistant_bacteria.pdf

• Auftreten von resistenten Bakterien verlangsamen und Ausbreitung von resistenten Infektionen verhindern

• Nationale One-Health Surveillance verstärken • Entwicklung und Einsatz schneller und innovativer Diagnostiktests für die

Identifikation und Charakterisierung resistenter Bakterien • Grundlagen- und Anwendungsforschung für neue Antibiotika, andere Therapeutika

und Impfungen beschleunigen • Internationale Zusammenarbeit und Kapazitäten für Antibiotikaresistenz-Prävention

verbessern sowie deren Surveillance, Kontrolle, Forschung und Entwicklung UK https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/fil

e/385733/UK_AMR_annual_report.pdf • Verbesserung von Infektionsprävention und Kontrolle

• Verbesserung der Verschreibung • Verbesserung der Aus-, Fort- und Weiterbildung und öffentliche Auseinandersetzung • Entwicklung neuer Medikamente, Behandlungen und Diagnostika • Besserer Zugang und Einsatz von Surveillance-Daten • Besserer Zugang zu bzw. Identifikation und Priorisierung von Forschungsbedarf in

Bezug auf Resistenz • Ausbau internationaler Kollaboration

Leopoldina http://www.leopoldina.org/de/publikationen/detailansicht/?publication%5Bpublication%5D=661&cHash=847320f249a955b33cea2c08dc94d271

• Beschleunigung der Erforschung und Produktion neuer antimikrobiell wirksamer Mittel, Impfstoffe und Diagnostika

• Priorisierung der Forschungsagenda hinsichtlich der Schließung von Wissenslücken im Bereich der wichtigsten Infektionskrankheiten

• Einrichtung globaler Überwachungsprogramme • Sensibilisierung der Gesellschaft • Koordinierte und rasche Reaktion auf größere Epidemien. Nur dann Freisetzung von

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Ressourcen, die für eine optimale Prävention, Diagnose und Therapie für alle Menschen erforderlich sind.

Deutschland http://bundesgesundheitsministerium.de/ministerium/meldungen/2015/10-punkte-plan-zu-antibiotika-resistenzen.html

• Ausbreitung multiresistenter Erreger verhindern • Hygienestandards in allen Einrichtungen weiter ausbauen • Bessere Informationen zur Hygienequalität in Krankenhäusern • Meldepflichten zur Früherkennung resistenter Erreger verschärfen • Verpflichtende Fortbildung des medizinischen Personals • Versorgungsforschung zur Vermeidung nosokomialer Infektionen verbessern • "One-Health"-Gedanken stärken: Aktualisierung der Deutschen Antibiotika-

Resistenzstrategie • Forschung und Entwicklung neuer Antibiotika ermöglichen (Pharmadialog) • Deutsche globale Gesundheitspolitik zur Bekämpfung von Antibiotika-Resistenzen

nutzen • Antibiotika-Resistenzen durch Kooperation der G7 bekämpfen

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4 Zusammenfassung

Antibiotika sind Medikamente der ersten Wahl bei bakteriellen Infektionen. Das könnte sich jedoch zukünftig ändern, weil immer mehr Bakterien gegen Antibiotika resistent sind bzw. werden. Eine wesentliche Ursache für die Abnahme ihrer Wirksamkeit liegt darin, dass Antibiotika weltweit zu häufig und oft unbegründet angewendet werden, wodurch resistente Bakterien selektioniert werden. Die weltweite Zunahme beim Auftreten von Antibiotika-Resistenzen gehört nach Einschätzung der WHO zu den größten Gefahren für die menschliche Gesundheit und hat dramatische Konsequenzen für die Behandlung von Infektionskrankheiten: Menschen erkranken an Infektionen und selbst bei Kenntnis des Erregers gibt es nur noch wenige, im schlimmsten Fall keine wirksamen Antibiotika mehr, um Infektionen zu behandeln. Es wird dann in erster Linie auf das eigene Immunsystem ankommen, ob dieses in der Lage ist, die Infektion zu bekämpfen. Bei beeinträchtigtem Immunsystem könnten auch kleine, banale Infektionen fatal sein. Antibiotika verbrauchen sich, indem sie eingesetzt werden. Früher oder später gibt es Resistenzen gegen jedes Antibiotikum. Dann ist diese Substanz für die nächsten Generationen unwirksam. Sorgsamer Umgang mit Antibiotika ist daher essentiell. Einsatz Humanbereich: Jährlich bekommen rund ein Drittel der gesetzlich Krankenversicherten ein Antibiotikum verordnet. Am häufigsten nehmen alte Menschen und Kinder Antibiotika ein (<15 Jahre). Die Verordnungsraten sind regional unterschiedlich: Im Westen Deutschlands sind sie am höchsten und im Nord-Osten am niedrigsten. Spitzenreiter im Vergleich sind das Saarland und Rheinland-Pfalz. Die niedrigsten Verordnungsraten zeigen sich in Brandenburg und Sachsen. Die Gründe dafür sind unklar, zeigen jedoch das Verbesserungspotential. Sowohl im ambulanten Bereich als auch im Krankenhaus werden mindestens 30% der Antibiotika nicht adäquat eingesetzt, d.h. unnötig, zu lange oder falsch. Unnötig und falsch ist beispielsweise die Verschreibung von Antibiotika bei viralen Infektionen oder eine zu lange Gabe bei Operationen. Einsatz Tierbereich: Im Jahr 2013 wurden in Deutschland 1452 Tonnen Antibiotika in der Tiermast eingesetzt, 15% weniger als im Jahr 2011. Zeitgleich sind aber ausgerechnet „Reserveantibiotika“ (Wirkstoffe mit höchster Priorität laut Weltgesundheitsorganisation) stark angestiegen: Chinolone von 8 auf 12 Tonnen. Deutschland gehört EU-weit zu den Hochverbrauchern beim Einsatz von Antibiotika in der Tiermast (v.a. Geflügel-, Schweine- und Kälbermast). Der Vergleich mit anderen Ländern mit ähnlicher industrieller Ausprägung in Bezug auf die Nutztierhaltung wie Frankreich, den Niederlanden oder Dänemark zeigt, dass ein so hoher Verbrauch deutlich reduziert werden kann und sollte. Antibiotika werden nicht nur zur Behandlung, sondern auch zur Verhinderung von Infektionen eingesetzt - teilweise um strukturelle und hygienische Mängel auszugleichen. Antibiotikaeinsatz in der Tiermast ist gängige Praxis; Einzelbehandlungen sind z.B. bei einer durchschnittlichen Stallgröße mit 40.000 Hühnern die Ausnahme - es wird die ganze Herde behandelt (Metaphylaxe). Neun von zehn Masthähnchen bzw. Puten werden antibiotisch behandelt – oftmals mit einem Cocktail von zeitgleich verabreichten Antibiotika. Antibiotika durften in der EU bis 2006 auch als Wachstumsförderer eingesetzt werden. Um den Effekt (höheres Gewicht) zu erzielen, sind niedrige Dosen von Antibiotika ausreichend, da nur auf eine

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Verschiebung der Darmflora und damit der angekurbelten Stoffwechselprozesse abgezielt wird, nicht auf eine Behandlung von Infektionen, die höhere Dosen erfordern würden. Wachstumsförderung passiert jetzt unter dem Decknamen Metaphylaxe. Problem ESBL-produzierender Bakterien und Carbapenemase-bildender Bakterien Die größte Gefahr in der Humanmedizin stellen derzeit Infektionen mit Carbapenemase-bildenden Bakterien dar. Die Behandlungsmöglichkeiten mit Antibiotika sind noch weitaus eingeschränkter als bei Infektionen durch MRSA oder ESBL-bildenden Bakterien; die Sterblichkeit liegt deutlich höher als bei Infektionen durch nicht-resistente Bakterien. In Deutschland konzentrieren sich das Auftreten und die Ausbreitung dieser Bakterien (noch) auf den stationären Bereich. Carbapenemase-bildende Bakterien sind in Deutschland in der allgemeinen Bevölkerung, bei Nutztieren und anderen Reservoiren in der Umwelt noch nicht weit verbreitet. ESBL-produzierende Bakterien nehmen in Deutschland und weltweit bei Menschen und Tieren zu. Eine weitere Zunahme ist wahrscheinlich, weil der Eintrag von Resistenzgenen von und aus der Umwelt zunimmt und eine Ausbreitung vor allem im ambulanten Bereich stattfindet. Etwa 7% der Bevölkerung in Deutschland ist mit ESBL produzierenden E. coli im Darm besiedelt – nicht erkrankt. Zu den Erkrankungen, die durch Bakterien hervorgerufen werden können, zählen: Harnwegsinfektionen, Bauchfellentzündungen, Lungenentzündungen, Blutvergiftungen oder Wundinfektionen. Menschen mit geschwächtem Immunsystem (z. B. Frühgeborene, Dialysepatienten, Patienten nach ausgedehnten Operationen oder Chemotherapie) haben ein höheres Risiko, an einer Infektion zu erkranken. Verbreitung multiresistenter Erreger (MRE) in Deutschland: Ausgewählte MRE Besiedlung (%) MRE-Träger Deutschland

MRSA 1-2% 1, 1 Millionen

Vancomycin-resistente Enterokokken 1% 810.000

ESBL-bildende E. coli 7% 5,7 Millionen

Carbapenemase-produzierende Bakterien 0,1-0,3% 162.000

Summe oben genannter MRE Ca. 10% 7,8 Millionen

Nach Schätzungen/Hochrechnungen tragen fast 8 Millionen Bundesbürger die in der Tabelle aufgeführten resistenten Keime in sich. Mit Ausnahme von MRSA ist die Tendenz steigend.

Bei Nutz- und Haustieren stellt sich die Situation für den Nachweis von ESBL und MRSA in Deutschland so dar:

ESBL Besiedlung (E.coli) , Deutschland Nutztier (Mast) Haustier Sentinel Huhn Schwein Kalb/ Rind Hund Ratte 73-89% 85% 34% 14% 16% (33%, wenn aus

Abwassersystem nahe Universitätskrankenhaus)

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MRSA Besiedlung, Deutschland Daten ab 2009

Nutztier (Mast) Haustier Huhn Schwein Rind Katze Hund 50% 30-80% mind. 5% 6% 4% Postantibiotisches Zeitalter Wenn sich die derzeitigen Trends fortsetzen, wird die Besiedlung mit antibiotikaresistenten Keimen in Deutschland deutlich zunehmen. Die Entwicklung lässt sich folgendermaßen skizzieren:

• Resistente Erreger verursachen per se nicht mehr Infektionen als nicht-resistente Erreger • Anzahl der Infektionen im ambulanten Bereich bliebe gleich (vorausgesetzt Immunkompetenz

und Hygiene bleiben gleich) • Es käme jedoch zu einer Zunahme des Anteils der Infektionen, die durch MRE verursacht

werden (also nicht insgesamt mehr Infektionen, aber mehr schwerer behandelbare) • Im Krankenhaus würde die Zahl der Infektionen ansteigen. Invasive Eingriffe bergen immer das

Risiko einer Infektion. Würden Antibiotika ihre Wirkung verlieren, stiegen beispielsweise Wundinfektionen nach Operationen an; gleiches gilt für Chemotherapie, Dialyse, Transplantationen etc.

• Komplikationen/Sterblichkeit verursacht durch nicht mehr/schwer behandelbare Infektionen stiegen an

Definiert man ein „postantibiotisches Zeitalter“ nicht als Panresistenz gegenüber allen verfügbaren Antibiotika, sondern als eingeschränkte Therapieoption, dann ist eine solche Schwelle bereits erreicht. Werden keine Maßnahmen ergriffen, steht zu befürchten, dass insbesondere bei einer Zunahme von Carbapenemase-bildenden Erregern und deren Ausbreitung in der Bevölkerung tatsächlich viele Infektionen nicht mehr therapiert werden können. Wenn man die Entwicklung der Resistenzraten fortschreibt und wirksame Gegenmaßnahmen unterlässt:

• werden antibiotikaresistente Keime weltweit gesehen im Jahr 2050 zu den Haupttodesursachen gehören (mit Schwerpunkt in Asien und Afrika)

• in Europa dürfte sich die Todesrate durch antibiotikaresistente Keime von aktuell rund 23.000 Fällen auf knapp 400.000 im Jahr 2050 erhöhen

Was kann getan werden? Grundsätzlich gibt es zwei Möglichkeiten, dieser Entwicklung gegenzusteuern: Erstens eine Senkung des Antibiotikaeinsatzes bei Mensch und Tier, damit weniger resistente Keime selektioniert und weniger resistente Keime in die Umwelt eingetragen werden. Zweitens eine Begrenzung der Ausbreitung durch Übertragung (Infektionsprävention/Hygiene). Interdisziplinäre und internationale Forschung ist notwendig, um Wissenslücken zu schließen und der Komplexität des Problems Rechnung zu tragen.

• Valide Verordnungsdaten in der Human- und Tiermedizin – Voraussetzung für Feedback, Intervention, Kontrolle

• Konkrete Ziele formulieren, überprüfen und durchsetzen • Rationaler Antibiotikaeinsatz in der Humanmedizin

o durch Antibiotic Stewardship (ABS) und mehr Kompetenz im Bereich Infektiologie o In kleinen und mittleren Krankenhäusern Verknüpfung der Funktionen ABS-Experte und

Krankenhaushygiene

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o Sinnvolle Diagnostik, um unnötige Antibiotikagabe zu verhindern o Öffentliche Information und Kommunikation zum bewussten Umgang mit Antibiotika

• Unnötigen Einsatz von Antibiotika in der Tiermedizin minimieren o durch Präventionsmaßnahmen wie verbesserte Stallhygiene und Impfungen o tiergerechte Haltung (Besatzdichte, Reduzierung des Sozialstresses, Auslauf und

Beschäftigung) o Abschaffung der Rabatte, die Tierärzte von den Arzneimittelherstellern erhalten, wenn

sie große Mengen von Arzneimitteln einkaufen o Alternative Instrumente der Preisgestaltung überdenken (z.B. Preisbindung von

Antibiotika oder Mindestpreise) o Verbot von Antibiotika, die bei spezifischen Infektionen beim Menschen gebraucht

werden (Chinolone und Cephalosporine der dritten und vierten Generation) • Infektionsprävention/Hygienemaßnahmen

o Mindestausstattung mit Pflegepersonal (analog zu bestehenden Vorgaben für Ausstattung mit Hygienepersonal)

o Effektive Verwendung von Ressourcen: risiko-angepasstes Screening auf MRE, kein universelles Aufnahmescreening

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