ArzneimittelPROFIL Dabrafenib_2014

Dabrafenib Juni 2014

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Dabrafenib, Juni 2014

Ziel der PublikationDie Publikationsreihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissen-schaftliche Evidenz zu einer Substanz für Anwender im medizinischen Bereich zusammen. Der Fokus liegt auf pharmakologischen Aspekten, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil. Der Inhalt wird objektiv, komprimiert, aber nicht selektiv, übersichtlich und leicht verständlich dargestellt. Der wissenschaftliche Charakter der Publikationsreihe wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der Auswahl der Substan-zen, der Autoren und der Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Potenzielle Interessenkonflik-te werden offen gelegt. Die Objektivität und Korrektheit der Beiträge wird durch unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung der AutorInnen bzw. der Re-viewerInnen muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags über-einstimmen. Grundlage für die Erstellung des Inhalts ist die möglichst umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auf unterstützendes Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Subs tanz und deren klinischer Wertigkeit reflektiert allerdings al-lein die Einschätzung der unabhängigen ExpertInnen. Große kontrollierte Studi-en werden bevorzugt behandelt. Abstracts und andere Berichte von Kongressen werden mit dem Hinweis angeführt, dass es sich um „erste Daten“ handelt, deren Ergebnisse noch bestätigt werden müssen. Es wird angestrebt, die Auflage bei Vor-liegen neuer Daten zu aktualisieren.

Autoren dieser AusgabeUniv.-Prof. Dr. Van Anh Nguyen (Einleitung, Wirkmechanismus, Präklinik),

Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller (Wirksamkeit, Verträglichkeit, Bewertung und Aussichten), Abteilung für allgemeine Dermatologie, Universitätsklinik für Der-matologie, Medizinische Universität Wien

Das Review dieser Ausgabe erfolgte durch zwei unabhängige Reviewer.

Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: 1042475, Verlagsanschrift: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.: 01/546 00-0, Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, Prokuristin: Pia Holzer, Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, [email protected], Ko-ordination: Dr. Susanne Billich, Objektleitung: Martina Osterbauer, osterbauer@ medizin-medien.at, Art Director: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Sonja Vetters, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich VDV, 4020 Linz, Offenlegung gemäß §25 Mediengesetz siehe http://medizin-medien.at/impressum; Auflage: 1.500 Exemplare

Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte GlaxoSmithKline: erstellt 6/2014; AT/DBF/0018/14, Mai 2014.

Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbrei-tung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehal-ten. Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespei-chert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden.

Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, alle Daten dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren Lesbarkeit verzichtet das ArzneimittelPROFIL auf das Verwenden weiblicher En-dungen. Mit der Bezeichnung „Patient“ sind immer auch „Patientinnen“ gemeint.

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ArzneimittelPROFIL Onkologie

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Managing Scientific Editor

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Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, Wien

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Univ.-Prof. Dr. Andreas Widschwendter, Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. Martin Widschwendter, London

Univ.-Prof. Dr. Reinhard Windhager, Wien

Univ.-Prof. Dr. Heinz Zwierzina, Innsbruck

ISSN 2220-3842 (Print)ISSN 2220-3850 (Online)

ArzneimittelPROFIL Dabrafenib Juni 2014 3

DabrafenibChristoph Höller, Van Anh Nguyen

AbstractBRAF-V600-Mutationen wurden als onkogene Treibermu-

tationen beim Melanom identifiziert. Der oral bioverfügbare BRAF-Inhibitor Dabrafenib hemmt die BRAF-Kinasevarianten mit den häufigen Mutationen V600E, V600K sowie der selte-neren Variante V600D mit IC50-Werten im unteren Nanomo-larbereich.

In der Studie BREAK-1 zeigte Dabrafenib therapeutisches Potenzial bei ZNS-Metastasierung, die in der Phase-II-Studie BREAK-BM bestätigt wurde. Hier lag die intrakraniale An-sprechrate für lokal vortherapierte Patienten mit BRAFV600E-Mutation bei 30,8%, bei nicht vortherapierten Hirnmetastasen sogar bei 39,2%.

In der Phase-III-Studie BREAK-3 erwies sich Dabrafenib ge-genüber dem Chemotherapiestandard Dacarbazin (DTIC) als überlegen (Gesamtansprechrate 50 versus sieben Prozent). Das progressionsfreie Überleben war mit der zielgerichteten Thera-pie mehr als verdoppelt (6,9 vs. 2,7 Monate). In einer Interims-analyse deutete sich auch trotz erheblichen Cross-overs der Pa-tienten in den Dabrafenib-Arm bei Progression der Erkrankung ein verlängertes Gesamtüberleben an.

Dabrafenib ist gut verträglich. Nebenwirkungen sind in der Regel mild und betreffen die medikamentös beherrschbare Pyr-exie, kutane Toxizitäten (Plattenepithelkarzinome, Keratoakan-thome, palmoplantare Hyperkeratosen, Alopezie), Arthralgien, Kopfschmerzen und Fatigue. Im Gegensatz zum First-in-class-BRAF-Inhibitor Vemurafenib wird keine Photo- oder Hepatoto-xizität beobachtet.

Mit der Zulassung von Dabrafenib am 26.8.2013 wurde das Armamentarium in der Therapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen malignen Melanoms um eine vielverspre-chende Option erweitert.

Eigenschaften von Dabrafenib

Dosierung Die empfohlene Dosierung beträgt zweimal täglich 150mg (zwei 75mg-Tabletten) entsprechend einer Tagesdosis von 300mg, die stets zur selben Zeit und bis zu einer Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen wer-den sollte. Dosisanpassungen entsprechend den Angaben der Fachinformation sind möglich.

Aufnahme und VerteilungOrale Bioverfügbarkeit ..............95%Cmax .........................................1.478ng/mltmax ...........................................2 StundenPlasmaclearance ......................12l/ht1/2 ...........................................8 StundenSerumproteinbindung ...............99,7%Verteilungsvolumen ..................46l

Metabolisierung und EliminationDabrafenib wird überwiegend durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2C8 und 3A4 metabolisiert. Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib sind aktive Metabolite. Die Aus-scheidung erfolgt primär über die Faeces (71%) und zu ei-nem geringeren Teil über den Harn (23%).

Inhalt 1. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2. Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3. pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 4. pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4.1. präklinische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4.2. phase-i-Studie BrEAK-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5. Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5.1. phase-ii-Studie BrEAK-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5.2. phase-ii-Studie BrEAK-BM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5.3. phase-iii-Studie BrEAK-3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6. Verträglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7. Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 8. Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 9. Beurteilung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 10. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 11. literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

4 ArzneimittelPROFIL Dabrafenib Juni 2014

1. EinleitungDas maligne Melanom der Haut ist der Hauttumor mit der

höchsten Metastasierungsrate und für mehr als 90% aller Sterbe-fälle an Hauttumoren verantwortlich. Seine Inzidenz hat sich in den letzten 30 Jahren in Ländern mit hellhäutiger Bevölkerung und intensiver Sonneneinstrahlung mehr als verdreifacht (Little & Eide 2012). Während eine komplette Heilung bei rechtzeiti-ger Diagnose und chirurgischer Resektion möglich ist, stellt das Melanom im Falle einer Metastasierung mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von knapp zehn Prozent eine große therapeu-tische Herausforderung dar. Trotz intensiver Forschung hat die medikamentöse Therapie des metastasierten Melanoms über viele Jahrzehnte kaum Fortschritte gemacht. Die Chemothera-pie mit Dacarbazin (DTIC) galt trotz einer niedrigen Ansprech-rate um zehn Prozent lange Zeit als Behandlungsstandard (Gar-be et al. 2011). Die Entwicklung neuer Chemotherapeutika und der Einsatz von Zytokinen erzielten ebenfalls keinen therapeu-tischen Durchbruch.

Einen Paradigmenwechsel in der Melanomtherapie brach-ten die neu gewonnenen Erkenntnisse über dysregulierte Gene und Moleküle von Signalwegen, die direkt an der Entwicklung und Progression des Melanoms beteiligt sind. Wegen seiner hohen Mutationsrate nimmt der MAPK-(Mitogen-aktivierte Proteinkinase)-Signalweg eine Schlüsselrolle in der Genese des Melanoms ein. Physiologisch reguliert er in gesunden Zellen, einschließlich Melanozyten, Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose, indem er extrazelluläre Signale von der Zell-membran an den Zellkern übermittelt. Der MAPK-Signalweg bietet sich daher als ein besonders attraktives, therapeutisches Ziel an (sogenannte „Targeted Therapies“).

2. WirkmechanismusStruktur von Dabrafenib. Dabrafenib ist ein selektiver Inhibi-tor der V600-mutierten BRAF-Kinase mit dem systematischen Namen N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-thiazol-4-yl]-2-fluoro-phenyl]-2,6-difluoro-benzensulfonamid (Men-zies et al. 2012, siehe Abbildung 1). Die IC50-Werte für V600-mutierte BRAF-Kinase (0,65, 0,5 and 1,84nM für die Austäu-sche V600E, V600K und V600D) sind deutlich niedriger als für Wildtyp-BRAF oder CRAF (3,2 bzw. 5,0nM; Laquerre et al. 2009, Menzies et al. 2012).

Wirkprinzip. Initiiert wird der MAPK-Signalweg durch Wachs-tumsfaktoren wie bFGF (basic fibroblast growth factor) oder HGF (hepatocyte growth factor), die an zellmembranständige Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTK) binden. Als Folge dieser Bin-dung werden die RTK im intrazellulären Bereich an Tyrosinen phosphoryliert und dadurch aktiviert. Im Anschluss an die

Tyrosin-Phosphorylierung wird die GTPase RAS aktiviert. De-ren Stimulation bewirkt eine Bindung an die Protein-Kinase RAF. Diese Bindung löst eine Kaskade von Phosphorylierungen von zunächst MEK und anschließend ERK aus. Am Ende des MAPK-Signalwegs aktiviert ERK im Zellkern diverse Transkrip-tionsfaktoren, die für Zellproliferation und Zellmetabolismus verantwortliche Gene anwerfen (siehe Abbildung 2).

Das dem RAS nachgeschaltete RAF kommt in drei Isofor-men vor: A, B und C, wobei unter den zahlreichen genetischen Veränderungen beim Melanom die Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase BRAF hervorsticht. BRAF ist ubiquitär exprimiert und hat das stärkste MEK-aktivierende Potenzial. Mit einem Anteil von 40-50% ist die BRAF-Mutation die häufigste Mutati-on beim Melanom. Etwa 90% dieser Mutationen weisen durch eine Punktmutation im Exon 15 an der Position 600 des BRAF-Proteins einen Aminosäurenaustausch von Valin gegen Glu-taminsäure auf (BRAFV600E-Mutation). Am zweithäufigsten ist die BRAFV600K-Mutation (10%), seltener sind es andere Mutationen wie BRAFV600R und BRAFV600M. V600-mutiertes BRAF besitzt eine pathologisch gesteigerte Kinaseaktivität und führt zu einer per-manenten und überschießenden Aktivierung des MAPK-Signal-wegs ohne Mithilfe von Wachstumsfaktoren. Die physiologische Aktivierung über RAS ist in Zellen mit BRAF-V600-Mutation so gut wie ausgeschaltet: ERK wird durch das mutierte BRAF dauerhaft aktiviert. Die Folgen sind ungebremste Zellteilung, Apoptoseresistenz von transformierten Zellen und letztendlich Tumorwachstum (Davies et al. 2002).

Im Gegensatz zu den nicht selektiven Klasse-II-BRAF-Inhibitoren zeigten Inhibitoren, die spezifisch an die aktive Konformation der mutierten BRAF-Kinase binden (Klasse-I-BRAF-Inhibitoren; Zhang et al. 2009), in klinischen Studien

Chemische Struktur von Dabrafenib Abb. 1

Quelle: Zambon et al. 2012

HN

CH3

CH3

NH2

H3C

OF

SO

N

F NS

N

F

Quelle: nach Menzies et al. 2012

Hemmung des MAP-Kinase-Signalweges Abb. 2 durch Dabrafenib

Zellmembran

Kernmembran

Zytoplasma

Wachstumsfaktor

Wachstumsfaktor-Rezeptor

Rezeptor-Tyrosinkinase

RAS

BRAFmt

MEK1/2

ERK1/2

Genexpression

Proliferation Überleben(antiapoptotische

Proteine)

Angiogenese

BRAFmt=mutierte Isoform B der Serin-Threonin-Proteinkinase RAF (rat fibro-sarcoma oncogene), ERK1/2=Extracellular-signal Regulated Kinase 1/2, MAPK=Mitogen-aktivierte Proteinkinase, MEK1/2=MAPK/ERK-Kinase, RAS=G-Protein (rat sarcoma proto-oncogene)

Dabrafenib


sowohl hohe Ansprechraten mit einer beeindruckend raschen Rückbildung von Metastasen (zumindest vorübergehend) als auch ein verbessertes Gesamtüberleben. Als erste, selektiv wirksame Substanz, die sich gegenüber der Chemotherapie mit Dacarbazin als deutlich überlegen erwies, wurde Vemura-fenib zugelassen. Dabrafenib ist ein weiterer, selektiver BRAF-Inhibitor mit hoher Aktivität, der wie Vemurafenib gezielt bei Patienten mit aktivierenden Mutationen des BRAF-V600-Pro-teins zum Einsatz kommt. Die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib sind hinsichtlich der Effektivität vergleichbar, jedoch scheinen sie sich in ihrem Wirkprinzip etwas vonein-ander zu unterscheiden. Während beide Substanzen gleicher-maßen spezifisch auf Melanome mit einer BRAFV600E-Mutation wirken, ist die Wirksamkeit von Dabrafenib auch bei Tumoren mit einer BRAFV600K-Mutation nachgewiesen. Vemurafenib hat auch Aktivität bei V600K, jedoch wurde in den Zulassungs-studien ein Test verwendet, der nicht zwischen V600E oder K unterscheidet.

Mechanismen für erworbene Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren.Bei den bislang zugelassenen BRAF-Inhibitoren begrenzt die Resistenzentwicklung die Ansprechdauer auf ca. sieben bis acht Monate: 6,7 Monate für Vemurafenib in der BRIM-2-Studie (Sosman et al. 2012) bzw. 8,0 Monate für Dabrafenib in der aktu-ellsten Auswertung der BREAK-3-Studie (Hauschild et al. 2013).

Resistenzmechanismen sind gesteigerte BRAF-Expression durch Genamplifizierung (Shi et al. 2012), Switch auf andere BRAF-Splice-Varianten (Poulikakos et al. 2011) oder Isofor-men (Villanueva et al. 2010, Montagut et al. 2008), Mutationen in anderen Kinasen der Signalkaskade wie NRAS (Nazarian et al. 2010) oder MEK (Wagle et al. 2011) oder die gesteigerte Expression der Partnerkinase COT (Johannessen et al. 2010). Ebenso wurde vermehrtes Signaling durch alternative Signal-pfade (PI3K-AKT-mTOR-Achse) als Folge einer Überexpression von „insulin-like growth factor receptor“ (IGFR) oder „platelet-derived growth factor receptor β“ (PDGFR-β) als Resistenzme-chanismus beschrieben (Villanueva et al. 2010, Nazarian et al. 2010). In der überwiegenden Anzahl der resistenten Tumoren kommt es also zu einer neuerlichen Aktivierung des MAP-Ki-nase-Signalweges.

Die MAPK/ERK-Kinasen-1/2 (MEK1/2) sind BRAF im sel-ben Signalpfad nachgeschaltet (siehe Abbildung 2) und bieten sich daher als zusätzliches Target für Kombinationsstrategien mit spezifischen MEK-Inhibitoren wie Trametinib an (Greger et al. 2012, Salama & Kim 2013).

3. PharmakokinetikDie pharmakokinetischen Daten wurden bei Melanompa-

tienten mit Einzeldosen bzw. mehrfachen Dosen mit 150mg zweimal täglich erhoben. Sie wurden, wenn nicht anders ange-geben, der Fachinformation, die bei der European Medicines Agency (EMA) dokumentiert ist (www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002604/WC500149671.pdf), entnommen.

Resorption und Verteilung. Der BRAF-Inhibitor ist zu 95% bio-verfügbar. Da Nahrungsaufnahme die Absorption beeinflusst, sollte die Einnahme entweder eine Stunde vor oder zwei Stun-den nach einer Mahlzeit erfolgen. Die maximale Plasmakon-zentration wird zwei Stunden nach der Einnahme erreicht. Der mittlere geometrische Cmax-Wert beträgt 1.478ng/ml. Bei Ein-nahme mit Nahrung ist die Bioverfügbarkeit reduziert und der Cmax-Wert um 51% vermindert, entsprechend einer langsame-ren Resorption gegenüber der Nüchterneinnahme. Das Vertei-

lungsvolumen im Steady State beträgt 46l. Der BRAF-Inhibitor wird zu 99,7% an Plasmaproteine gebunden. Nach intravenöser Gabe betrug die Plasma-Clearance 12l/h.

Metabolisierung und Elimination. Die Metabolisierung von Dabrafenib erfolgt hauptsächlich über Cytochrom P450 (CYP) 2C8 und 3A4 unter Bildung von Hydroxy-Dabrafenib sowie Carboxy-Dabrafenib, das durch einen nicht enzymatischen Pro-zess zum Desmethyl-Dabrafenib decarboxyliert. Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib werden über CYP3A4 weiter oxidativ metabolisiert. Carboxy-Dabrafenib wird über Galle und Urin ausgeschieden. Die Hydroxy- und Desmethyl-Derivate tragen zur klinischen Aktivität von Dabrafenib bei, der Carboxy-Meta-bolit hingegen nicht in signifikantem Ausmaß.

Die terminale Halbwertszeit von Dabrafenib liegt bei acht Stunden, die von Hydroxy-Dabrafenib bei zehn Stunden, wäh-rend die Halbwertszeiten der Carboxy- bzw. Desmethyl-Meta-boliten bei 21 bzw. 22 Stunden liegen. Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Dabrafenib fanden sich 71% der Dosis in den Faeces und 23% im Urin wieder.

Spezielle PatientengruppenEs gibt keine speziellen pharmakokinetischen Untersuchungen bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten sowie verschie-denen Ethnizitäten.

Ältere Patienten. Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik. Höheres Alter (≥75 Jahre) war aber ein signifikanter Prädiktor für eine um 40% höhere Exposition an Carboxy- und Desmethyl-Dabrafenib im Plasma gegenüber jüngeren Patienten (<75 Jahre).

Leberfunktionsstörungen. In einer Untersuchung bei 65 Pa-tienten mit milder Beeinträchtigung der Leberfunktion gab es keine signifikanten Unterschiede in der oralen Clearance (4% Unterschied) und in der Plasmakonzentrationen der Metabo-liten gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Zu Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktions-störung gibt es keine speziellen Untersuchungen. Der BRAF-Inhibitor wird hepatisch metabolisiert und biliär sezerniert und sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Nierenfunktionsstörungen. Die Pharmakokinetik von Da-brafenib wurde bei 233 Patienten mit leichter (GFR 60–89 ml/min/1,73 m2) und 30 Patienten mit moderater Nierenfunktions-störung (GFR 30–59 ml/min/1,73 m2) untersucht. Der Einfluss leichter oder moderater Nierenbeeinträchtigung auf die orale Clearance war gering (<6% Unterschied für beide Kategorien) und nicht klinisch relevant. Es gab keinen signifikanten Effekt auf die Plasmakonzentration der Metaboliten.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Substanz mit Vorsicht angewendet werden, da keine Daten verfügbar sind.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit. Im Tierversuch wur-den Veränderungen der männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet. Des Weiteren erwies sich der BRAF-Inhibitor bei weiblichen Tieren als reproduktionstoxisch (verzögerte Ske-lettentwicklung, ventrikuläre Septumdefekte, erhöhte Embryo-letalität) und sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten Kon-trazeptiva anwenden. Ob Dabrafenib in die Muttermilch über-tritt, ist nicht bekannt.


ArzneimittelinteraktionenEffekte anderer Medikamente auf Dabrafenib. Die gleichzeitige Gabe des CYP3A4-Inhibitors Ketokonazol erhöhte die AUC von Dabrafenib um 57% und die der Hydroxy- bzw. Desmethyl-Meta-bolite um 48 bzw. 61%. Die AUC von Carboxy-Dabrafenib wurde um 33% gesenkt. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Nefazodon, Clarithromycin, Ri-tonavir) und CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) sollte vermieden werden, da eine Beeinflussung der Plasmaspiegel von Dabrafenib zu erwarten ist.

Effekte von Dabrafenib auf andere Medikamente.In einer Studie bei zwölf Probanden waren nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam mit wiederholten Dosen von 150mg Dabrafenib Cmax und AUC von Midazolam um 61 bzw. 74% reduziert. Dabrafenib induziert CYP3A4 und kann auch andere CYP-Isoenzyme induzieren (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19). Die Exposition von Medikamenten, die über diese CYP-Isoenzyme metabolisiert werden (z.B. hormonale Kontrazeptiva, Warfarin, Dexametha-son), kann unter Dabrafenib verringert sein. Wenn die gleich-zeitige Gabe unvermeidbar ist, sollte ein Monitoring erfolgen.

4. Pharmakodynamik

4.1. Präklinische DatenIn-vitro-Untersuchungen mit Dabrafenib zeigten eine Hem-

mung des MAPK-Signalwegs (pharmakodynamischer Marker: Suppression der Phosphorylierung von ERK) in V600-mutierten Melanomzelllinien und eine Rückbildung von Melanomen in Xenograft-Mausmodellen (Laquerre et al. 2009).

4.2. Phase-I-Studie BREAK-1In der Phase-I-Studie BREAK-1 (NCT00880321) wurden

Patienten mit einem metastasierten Melanom oder einem anderen soliden Tumor wie Schilddrüsen-, Kolon-, nicht-kleinzelliges Lungen-, Magen- und Ovarialkarzinom einge-schlossen (Falchook et al. 2012). Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Initial war ein positiver BRAF-Mutationsstatus kein Einschlusskriterium. Später war die BRAF-Positivität jedoch Voraussetzung für den Studieneinschluss, nachdem bei drei Patienten mit fehlender BRAF-Mutation ein Ansprechen ausgeblieben war. Die primä-ren Studienziele waren die Untersuchung von Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Dosisfindung, die sekundären End-punkte waren Pharmakokinetik, Pharmakodynamik (Phospho-ERK-Expression in Biopsieproben) und Ansprechen.

Bei der Dosiseskalation erhielten die Patienten aufstei-gende Dosen von Dabrafenib, beginnend mit einer Startdosis von 12mg täglich, bis die für die Phase II empfohlene Dosis mit 150mg zweimal täglich (BID) festgelegt wurde. Trotz Steigerung der Dosis auf 300mg BID wurde die maximal tolerierte Dosis (MTD) nicht erreicht.

In der zweiten Phase wurde die Wirksamkeit von Dabrafenib mit der empfohlenen Dosierung von 150mg BID in drei verschie-denen Patientengruppen untersucht: Patienten mit einem me-tastasierten Melanom, Melanompatienten mit unbehandelten, asymptomatischen Hirnmetastasen (≥3mm in Durchmesser) und Patienten mit anderen soliden Tumoren. Insgesamt wur-den 186 Patienten rekrutiert, davon waren 156 Patienten mit einem metastasierten Melanom und 28 Patienten mit anderen soliden Tumoren. Von den 156 Melanompatienten hatten 131 eine BRAFV600E-Mutation, 18 eine BRAFV600K-Mutation, zwei eine BRAFV601E-Mutation, einer eine BRAF-V600_K601E-Mutation, einer eine nicht definierte BRAF-Mutation und drei einen BRAF-Wildtyp.

Insgesamt 46 Melanompatienten mit einer BRAFV600-Muta-tion (36 ohne und 10 mit Hirnmetastasen) erhielten Dabrafenib 150mg BID. Von den 36 Patienten ohne Hirnmetastasen zeigten 25 (69%) ein komplettes (CR) oder partielles (PR) Ansprechen. 21 (78%) von 27 Patienten mit einer BRAFV600E-Mutation und sie-ben (39%) von 18 Patienten mit einer BRAFV600K-Mutation spra-chen auf Dabrafenib an. Das mediane progressionsfreie Über-leben (PFS) betrug sowohl in der Gruppe mit einer BRAFV600E-Mutation als auch in der Gruppe mit einer BRAFV600K-Mutation etwa 5,5 Monaten. Bei neun (90%) der zehn BRAFV600-positiven Melanompatienten mit unbehandelten Hirnmetastasen kam es zu einer Größenreduktion der Hirnmetastasen, bei vier (40%) Patienten verschwanden die Hirnmetastasen vollständig. Das PFS lag bei median 4,2 Monaten. Nach fünf Monaten waren alle zehn Patienten noch am Leben, zwei von ihnen nach zwölf Mo-naten, einer sogar nach 19 Monaten.

Ein Ansprechen wurde bei Melanompatienten mit einer BRAFV601E- oder BRAFV600_K601E-Mutation nicht dokumentiert.

Patienten mit anderen BRAFV600E-positiven, soliden Tumo-ren sprachen ebenfalls auf Dabrafenib an. Von den neun Patien-ten mit einem BRAFV600E-Kolonkarzinom hatte einer (11%) eine PR und 78% eine Stabilisierung der Tumorerkrankung. Letztere wurde auch bei Patienten mit Magenkarzinomen und Ovarial-zellkarzinomen beschrieben.

Zusammenfassend zeigte die BREAK-1-Studie, dass Dabra-fenib sicher und gut verträglich und bei Melanomen mit einer BRAFV600E- oder BRAFV600K-Mutation effektiv ist. Weiters konnte erstmals die Wirksamkeit eines BRAF-Inhibitors bei zerebralen Melanommetastasen nachgewiesen werden.

5. Wirksamkeit

5.1. Phase-II-Studie BREAK-2In diese einarmige, offene Phase-II-Studie wurden 92 Pati-

enten mit metastasiertem, BRAFV600E/K-mutationspositivem Mela-nom eingeschlossen (76 BRAFV600E; 16 BRAFV600K), die zuvor noch keinen BRAF- oder MEK-Inhibitor erhalten hatten (Trefzer et al. 2012). Insgesamt 63% der Patienten wiesen nach der Klassifi-kation des American Joint Committee on Cancer (AJCC; Balch et al. 2009) das Stadium M1c auf, und 84% hatten zuvor bereits andere Therapien erhalten. Patienten mit Hirnmetastasen waren von dieser Studie ausgeschlossen. Die Dabrafenib-Dosierung entsprach der zugelassenen Dosis von 150mg BID. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate, sekundäre Endpunkte waren Ansprechdauer, PFS, OS sowie Sicherheit und Verträglichkeit.

Dabrafenib erzielte vor allem bei Patienten mit BRAFV600E-Melanomen beeindruckende Ansprechraten (53% PR, 7% CR) bei Vorliegen der BRAFV600K-Mutation waren die Ansprechra-ten niedriger (PR 13%, CR 0%,). Das mediane PFS lag in der BRAFV600E-Kohorte bei 27 und in der BRAFV600K-Kohorte bei 20 Wochen und übertrifft somit das, was in diesem Setting mit Standardchemotherapien berichtet wird. Die mediane An-sprechdauer betrug 5,2 Monate.

5.2. Phase-II-Studie BREAK-MBNachdem Dabrafenib in der Phase-I-Studie eine Größen-

reduktion von Hirnmetastasen bewirkt hatte, wurde die multi-zentrische, offene Phase-II-Studie BREAK-MB (NCT01266967) gestartet, in die ausschließlich Melanompatienten mit Hirn-metastasen aufgenommen wurden. In die Phase-II-Studie BREAK-BM wurden 172 BRAFV600E/K-positive Melanompatien-ten im Stadium IV mit mindestens einer asymptomatischen Hirnmetastase ≥5mm und ≤40mm Durchmesser eingeschlos-sen, davon 81% mit der BRAFV600E-Mutation (Long et al. 2012). Mit Ausnahme von BRAF- oder MEK-Inhibitoren waren bis zu


zwei vorherige systemische Therapien erlaubt. Die Teilnehmer wurden in zwei Kohorten eingeteilt, zum einen 89 Patienten, die noch keine Lokaltherapie ihrer Hirnmetastasen erhalten hatten (Kohorte A) und zum anderen 83 Patienten, die mit Operation, Ganzhirnbestrahlung und/oder stereotaktischer Radiotherapie vorbehandelt und progredient waren (Kohorte B). Alle Patienten erhielten 150mg Dabrafenib zweimal täg-lich. Kortikosteroide in stabiler oder abnehmender Dosierung waren erlaubt, bei Patienten in Kohorte B war auch eine an-tiepileptische Prophylaxe erlaubt. Primärer Studienendpunkt war das Ansprechen der Hirnmetastasen (intracranial overall response rate, I-ORR) in der Gruppe der BRAFV600E-mutations-positiven Patienten.

Dabrafenib bewirkte in dieser prognostisch ungünstigen Patientenpopulation mit Hirnmetastasen, die traditionell von den meisten klinischen Melanomstudien mit neuen Substan-zen ausgeschlossen worden war, zu einem hohen Prozentsatz ein Ansprechen nach den RECIST-Kriterien (siehe Tabelle 1). In Kohorte A erreichten 36% der BRAFV600E-Patienten ein partielles Ansprechen der Hirnläsionen (Größenregression der Hirnläsio-nen um ≥30%), in Kohorte B 31%. Bei BRAFV600E-Patienten wurde eine intrakraniale Krankheitskontrollrate (clinical benefit rate, CBR; d.h. CR/PR und Krankheitsstabilisie-rungen [stable disease, SD]) von 81 bzw. 89% erreicht. In Kohorte A wurden bei zwei BRAFV600E-Patienten (3%) auch vollständige Remissionen der Hirnmetastasen verzeich-net. Bei Vorliegen der BRAFV600K-Mutation waren die Ergebnisse generell ungünstiger (siehe Tabelle 1).

5.3. Phase-III-Studie BREAK-3In der offenen Phase-III-Studie BREAK-3

(NCT01227889) wurde Dabrafenib direkt mit dem Chemotherapiestandard Dacarbazin (DTIC) verglichen (Hauschild et al. 2012). Eingeschlossen waren 250 nicht vorbehan-delte Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1) mit BRAFV600E-positiven Melano-men im Stadium IV (M1a, b, c) oder nicht re-sezierbarem Stadium III. Patienten mit Hirn-metastasen waren zugelassen, sofern nach Operation oder stereotaktischer Radiothe-

rapie eine Stabilisierung über drei Monate vorlag. Die Patienten erhielten 3:1 randomisiert entweder 150mg BID Dabrafenib (n=187) oder DTIC (1.000mg/m2 alle drei Wochen; n=63). Patienten im DTIC-Arm konnten bei Progression in den Dabrafenib-Arm wechseln. Pri-märer Studienendpunkt war das von den Prüfärzten bestimmte mediane PFS, sekundäre Endpunkte be-inhalteten das PFS in der unabhängigen Auswertung, Gesamtüberleben, ORR nach den RECIST-Kriterien, Ansprechdauer und Lebensqualität.

Bei einem Follow-up von 4,9 Monaten betrug das mediane PFS für Dabrafenib versus DTIC 5,1 versus 2,7 Monate (HR 0,30; p<0,0001). In der unabhängigen, zen-tralen Auswertung wurde die Überlegenheit des BRAF-Inhibitors mit 6,7 versus 2,9 Monaten bestätigt (HR 0,35). Dabrafenib verlängerte das PFS in allen vordefi-nierten Subgruppen, unabhängig vom ECOG-Perfor-mance Status (0 oder 1), Lactatdehydrogenase-Werten (erhöht/normal), Alter (> oder <65 Jahre), Geschlecht und Krankheitsstadium (IIIC, M1a, M1b oder M1c; Hau-schild et al. 2012, Appendix). Die unabhängig bestimmte ORR betrug für Dabrafenib 50% (CR 3%, PR 47%) und für

DTIC sieben Prozent (CR 2%, PR 5%). Die mediane Ansprechdau-er für Dabrafenib lag bei 5,5 Monaten. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Insgesamt 28 Patienten wechselten aus dem DTIC-Arm in den Dabrafenib-Arm. Davon erreichten 13 (46%) anschließend eine partielle Remission. Die Sterberate betrug innerhalb des rund einjährigen Auswertungszeitraums elf Prozent für den Dabrafenib-Arm und 14% für den DTIC-Arm (Hauschild et al. 2012).

In einer aktualisierten Auswertung vom Juni 2012 mit einem medianen Follow-up von 10,5 Monaten für Dabrafenib und 9,9 Monaten für DTIC wurde die Überlegenheit von Dabrafenib bezüglich des PFS mit 6,9 versus 2,7 Monaten erneut bestätigt (Hauschild et al. 2013; siehe Abb. 3). Die mediane Ansprech-dauer für Dabrafenib wurde in dieser Analyse mit 8,0 Monaten angegeben (DTIC 7,6 Monate). Außerdem wurde für den BRAF-Inhibitor ein besseres medianes Gesamtüberleben ermittelt, obwohl zu diesem Zeitpunkt 59% der DTIC-Patienten bei Pro-gression in den Dabrafenib-Arm gewechselt hatten (18,2 vs. 15,6 Monate, HR=0,76; Hauschild et al. 2013). Das 15-Monats-Über-leben betrug 63 vs. 51%. Die finale Überlebensauswertung liegt derzeit noch nicht vor.

Ergebnisse der Phase-II-Studie BREAK-MB Tab. 1

ParameterBRAFV600E BRAFV600K

Kohorte A1

(n=74)Kohorte B2

(n=65)Kohorte A1

(n=15)Kohorte B2

(n=18)

Ansprechen der Hirnmetastasen

I-ORR (%) 39,2 30,8 6,7 22,2

I-CR / I-PR (%) 3/36 0/31 0/7 0/22

I-CBR (%) 81,1 89,2 33,3 50,0

I-DOR (Wo) 20,1 28,1 12,4 16,6

Ansprechen aller Melanomläsionen

ORR (%) 37,8 30,8 0 27,8

CBR (%) 79,7 83,1 46,7 50,01 keine lokale Vortherapie der Hirnmetastasen; 2 nach Operation, Ganzhirnbestrahlung und/oder stereotaktischer RadiotherapieCBR=clinical benefit rate (CR/PR/SD); CR=vollständiges Ansprechen; DOR=duration of response; I- =intrakranial; ORR=overall response rate; PR=partielles Ansprechen; SD=stable disease; Wo=Wochen Quelle: Long et al. 2012

Quelle: Hauschild et al. 2013Zeit (in Monaten)

100

80

60

40

20

Prog

ress

ions

frei

es Ü

berle

ben

(in P

roze

nt)

Phase-III-Studie BREAK-3 Abb. 3

Medianes PFS in der Auswertung der Studienprüfärzte (primärer Endpunkt)

0 2 4 6 8 10 12 14 15 16

■ Dabrafenib (n=187) Median: 6,9 Monate

■ Dacarbazin (n=63) Median: 2,7 Monate

HR 0,37 (95% CI 0,23–0,57)p<0,0001

6,92,7


6. VerträglichkeitDie Nebenwirkungen von Dabrafenib waren generell mild

und betrafen in der BREAK-3-Studie Hauttoxizitäten, Fieber, Fatigue und Kopfschmerzen. Grad-3/4-Nebenwirkungen waren selten (siehe Tabelle 3).

Photosensitivität, eine häufige Nebenwirkung des BRAF-Inhibitors Vemurafenib (bis zu 52% alle Grade, 3% Grad 3 in BRIM-2, Flaherty et al. 2010, Chapman et al. 2011; Sosman et al. 2012), trat in der BREAK-3-Studie nur bei zwei Prozent der Patienten auf, und dies nur in geringem Schweregrad (Fachin-formation 2013). In den Phase-I- und -II-Studien mit Dabrafe-nib wurde keine Photosensitivität berichtet. Im Gegensatz zu Vemurafenib (17% erhöhte Lebertransaminasenwerte in der BRIM-2-Studie, 9% Grad 3/4, Sosman et al. 2012) wurde in den Dabrafenib-Studien bisher keine Hepatotoxizität festgestellt.

Pyrexie. Fieber ist als substanzspezifische Nebenwirkung von Dabrafenib anzusehen (BREAK-3-Studie 8% Grad-2- und 3% Grad-3-Pyrexie, hingegen keine Fälle unter DTIC; Hauschild et al. 2012). Die Ursache für die Pyrexie ist noch unklar. Fieber könnte möglicherweise ein pharmakodynamischer Marker für Entzün-dung und Antitumoraktivität und damit ein Hinweis auf ein Tu-moransprechen sein. In der Analyse einer Kombinationsstudie mit einem MEK-Inhibitor korrelierten häufige febrile Episoden mit dauerhaftem Ansprechen über ≥24 Wochen (Cha et al. 2012).

Schweres Fieber trat meist innerhalb des ersten Therapie-monats als isolierte Episode auf. Bei ungefähr ein Prozent der Patienten traten in den klinischen Studien schwerwiegende nicht infektiöse fiebrige Episoden auf, die von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oder akuter Nierenin-suffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Ausgangswerten für die Nierenfunktion definiert waren.

Bei Fieber ≥38,5°C sollte die Therapie pausiert werden und nach Abklingen mit einer geeigneten Prophylaxe mit nicht ste-roidalen, antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) oder Acetaminophen fortgesetzt werden

Kutane Toxizitäten. BRAF-Inhibitoren, Dabrafenib ebenso wie Vemurafenib, führen häufig zu kutanen Plattenepithelkarzino-men (squamous cell carcinoma, SCC, inklusive Keratoakantho-men oder gemischten Keratoakanthom-Subtypen) – insgesamt bei 52/578 (9%) der innerhalb von Studien mit Dabrafenib behandelten Patienten. Ungefähr 70% der SCC-Fälle traten innerhalb der ersten zwölf Therapiewochen auf (median acht Wochen). Die Mehrzahl der Patienten setzte die Therapie ohne Dosismodifikation fort (Fachinformation 2013).

Ursache für die Entstehung der SCC ist, dass BRAF-Inhibito-ren in BRAFWildtyp-Zellen eine paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalweges über CRAS bewirken. Diese tritt vor allem dann auf, wenn upstream RAS-Mutationen vorliegen (Poulikakos et al. 2010, Heidorn et al. 2010, Hatzivassiliou et al. 2010). Unter BRAF-Inhibitoren wurden HRAS- und NRAS-Mutationen in Bi-opsieproben häufiger nachgewiesen als ohne BRAF-Hemmung (Su et al. 2012; Oberholzer et al. 2012).

7. Dosierung und VerabreichungDabrafenib wird in einer Dosierung von 150mg zweimal

täglich entweder eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit oral verabreicht. Dosisanpassungen entsprechend den Angaben der Fachinformation sind möglich.

Bei Fieber ≥38,5°C sollte auf Anzeichen und Symptome ei-ner Infektion untersucht und die Therapie bis zum Abklingen pausiert werden.

Bei Auftreten kutaner Plattenepithelkarzinome oder Hinzu-kommen neuer primärer Melanome werden keine Dosisreduk-tionen oder Unterbrechungen empfohlen.

8. ZulassungsstatusDabrafenib ist indiziert zur Therapie erwachsener Patien-

ten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom, bei denen mittels eines validierten Tests eine BRAF-V600-Mutati-on nachgewiesen wurde. Die Zulassung in der EU erfolgte am 26.8.2013.

9. Beurteilung und AussichtenMit der Zulassung von Dabrafenib erweitert sich das Arma-

mentarium zur Therapie des metastasierten Melanoms um ei-nen zweiten BRAF-Inhibitor. Dabrafenib ist in der Wirkung mit Vemurafenib vergleichbar, zeigt jedoch mit der kaum auftreten-den Phototoxizität im Austausch zu Fieberschüben bei etwas

Nebenwirkungen in der Phase-III-Studie BREAK-3 Tab. 3

Nebenwirkungen (%)Grad 2/3/4

Dabrafenib(n=187)

DTIC(n=63)

kutane

Hyperkeratose 12/<1/<1 0/0/0

palmoplantare Hyperkeratose 6/2/- 0/0/-

SCC/Keratoakanthom* 2/4/- 0/0/-

gastrointestinale

Übelkeit 1/0/- 14/0/-

Erbrechen 1/0/- 5/0/-

hämatologische

Neutropenie 0/<1/0 3/5/7

Thrombozytopenie 0/<1/0 0/2/3

Leukopenie 0/0/- 3/2/-

andere

Arthralgie 5/<1/- 0/0/-

Asthenie 3/0/- 5/0/-

Fatigue 5/1/- 5/0/-

Kopfschmerzen 5/0/- 0/0/-

Pyrexie 8/3/- 0/0/-*kutane Plattenepithelkarzinome (squamous cell carcinoma, SCC) und Keratoakanthome Quelle: Hauschild et al. 2012

Ergebnisse der Phase-III-Studie BREAK-3 Tab. 2

EndpunktDabrafenib

(n=187)DTIC

(n=63)

PFS (Mo)1 5,1 2,7

PFS (Mo)2 6,7 2,9

Todesfälle (%)3 11 14

ORR (%)2 50 7

CR (%)2 3 2

PR (%)2 47 5

DOR (Mo)2 5,5 nicht erreicht1 Auswertung durch die Prüfärzte p<0,0001, HR=0,30; 2 Unabhängige Auswer-tung, HR=0,35; 3 Finale Überlebensauswertung noch nicht erhältlichCR=vollständiges Ansprechen; DOR=Dauer des Ansprechens; ORR=objektive Ansprechrate (CR/PR); PFS=medianes progressionsfreies Überleben; PR=partielles Ansprechen; Mo=Monate Quelle: Hauschild et al. 2012


über 20% der Patienten in der Monotherapie ein etwas anderes Nebenwirkungsspektrum. Darüber hinaus liegen zu Dabrafenib besser belegte Daten sowohl zur Wirksamkeit bei V600K-Mu-tationen als auch bei Patienten mit zerebralen Melanommeta-stasen vor. In der Auswahl der Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor werden diese Argumente neben wirtschaftlichen As-pekten eine wesentliche Entscheidungsgrundlage bilden.

Es zeigt sich daher zusammenfassend, dass der mutations-spezifische BRAF-Inhibitor Dabrafenib nicht ein klassisches „Me too“-Präparat darstellt, sondern vielmehr eine Substanz mit einem eigenständigem Profil, welche wiederum neue Mög-lichkeiten in der Entwicklung verbesserter Therapieschemata bietet.

Die Autoren

Univ.-Prof. Dr. Christoph HöllerAbteilung für allgemeine DermatologieUniversitätsklinik für DermatologieMedizinische Universität WienWähringer Gürtel 18-20, 1090 WienE-Mail: [email protected]

Univ.-Prof. Dr. Van Anh NguyenUniversitätsklinik für Dermatologie und VenerologieMedizinische Universität InnsbruckAnichstraße 35, 6020 InnsbruckE-Mail: [email protected]


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10. Abkürzungen

AUC area under the curveBID zweimal täglichBRAFV600E Austausch Valin-Glutaminsäure in Position 600 der

BRAF-KinaseBRAFV600K Austausch Valin-Lysin in Position 600 der BRAF-

KinaseBRAFV600R Austausch Valin-Arginin in Position 600 der BRAF-

KinaseBRAFV600M Austausch Valin-Methionin in Position 600 der

BRAF-KinaseCBR clinical benefit rate (CR/PR/SD)DTIC DacarbazinERK Extracellular-signal regulated kinaseI-ORR intracranial overall response rateMAPK Mitogen-aktivierte ProteinkinaseMEK-1/2 MAPK-ERK-Kinase-1/2ORR overall response rateOS medianes GesamtüberlebenPFS medianes progressionsfreies ÜberlebenQD einmal täglich

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11. Literatur

Die Patientensicherheit steht für GSK stets an oberster Stelle.

Jeder Verdacht auf eine unerwünschte Wirkung, die bei einem Patienten auftritt, ist dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen/Medizin-marktaufsicht in Übereinstimmung mit dem nationalen Erfassungssystem für Spontanberichte zu melden. Gerne steht Ihnen auch unsere Pharma-kovigilanzabteilung für die Erfassung dieser Informationen zur Verfügung. Sie erreichen uns telefonisch unter 01/970 75-0 oder schriftlich unter [email protected].

Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Tafinlar®Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.Warnhinweise: Keine Anwendung bei einem Melanom vom BRAF-Wildtyp. Pyrexie, kutanes Plattenepithelkarzinom, neue primäre Melanome, nicht-kutane sekundäre/rezidivierende maligne Erkrankungen, Nierenversagen, Uveitis, Pankreatitis, QT-Verlängerung, Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln.Nebenwirkungen: Die am häufigsten unter Dabrafenib berichteten uner-wünschten Arzneimittelwirkungen waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Pyrexie, Arthralgie, Fatigue, Übelkeit, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.Für eine vollständige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen siehe Fachinformation.

FACHKURZINFORMATIONTafinlar 50 mg Hartkapseln; Tafinlar 75 mg Hartkapseln; Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Tafinlar 50 mg: Jede Hartkapsel enthält Dabrafenibmesilat, entsprechend 50 mg Dabrafenib. Tafinlar 75 mg: Jede Hartkapsel enthält Dabrafenibmesilat, entsprechend 75 mg Dabrafenib. Ta-finlar 50 mg und 75 mg: Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Kapselhülle: Eisen(III)-oxid (E172), Titandioxid (E171), Hypromellose (E464), Drucktinte: Eisen(II,III)-oxid (E172), Schellack, Propylenglycol; Pharmakotherapeu-tische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitor, ATC-Code: L01XE23. Anwendungsgebiete: Dabrafenib ist angezeigt zur Monotherapie von erwachsenen Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem nicht-rese-zierbarem oder metastasiertem Melanom (siehe Fachinformation Abschnitt 5.1). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Fachinformation Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Inhaber der Zulassung: GlaxoSmithKline Trading Services Limited, 6900 Cork Airport Business Park, Kinsale Road, Cork, Irland; Verschreibungs-pflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Zulassungsnummer: Tafinlar 50 mg: EU/1/13/865/001, EU/1/13/865/002; Tafinlar 75 mg: EU/1/13/865/003, EU/1/13/865/004; tDieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Si-cherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Fachinformation Abschnitt 4.8. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wech-selwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität,Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arznei-mittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Dosierung und Art der Anwendung: Die empfohlene Dosis von Dabrafenib beträgt 150 mg (zwei 75 mg-Kapseln) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 300 mg). Dabrafenib sollte mindestens eine Stunde vor oder mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen wer-den, mit einem Abstand von ungefähr 12 Stunden zwischen beiden Dosen. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Arzneimittelprofil Dabrafenib, Juni 2014

ArzneimittelPROFIL Dabrafenib_2014

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