ASC – MMS TU VIENNA Einführung in die Modellbildung und Simulation in HTA (Health Technology...

ASC – MMSTU VIENNA

Einführung in die Modellbildung und Simulation in

HTA (Health Technology Assessment), EBM (Evidence Based Medicine)

und Gesundheitsökonomie

8.11.2010 N.Popper, F. Breitenecker


Unangenehme Tatsachen – Teil 1Daten & Modellannahmen


Gratuliere, meine Herren, laut Skala hat sich ihre Krankheitsaktivitätum je 7 Punkte verbessert!

Ja, ich muss sagen, ich fühle mich fantastisch

Ah, gar nichts merk ich, mir geht’s um nichts besser als vorher- Lug und Betrug!



Wesentlich schlechter

Schlechter

Unverändert

Besser

Wesentlich besser

Patienten mit neuer Verschreibung

Bewertung der Änderung der Krankheitsaktivität auf

einer vorgegebenen Skala durch die Patienten

3 Monate später




Studie 1 Studie 2

..+αx+… ..+αx+…

α ?


Unangenehme Tatsachen – Teil 2Methoden der Modellbildung


Unangenehme Tatsachen – Teil 3„Zielfunktionen“


Modellierung - Status Quo

• Statische/statistische Modelle

• Retrospektive Betrachtung

• Lineare Extrapolation

• Anstieg messbarer und gemessener Daten


Modellierung – Reminder HTA

• HTA ersetzt keine Entscheidung -> Modellierung als „White Box“

• HTA nicht rein ökonomisch -> Unterschiedliche Werzeuge

• HTA hinterfragt -> Neue Lösungen notwendig


Modellierung – Notwendigkeiten

• Aufbereitung komplexer Inputdaten

• Evaluierung der bestmöglichen Modellierungstechnik

• Hybride Kombination der Teilmodelle

• Nachvollziehbarkeit der Lösung für alle interdisziplinären Partner


• Elektrotechnik

• Mechanik

• Umwelt

• Medizin

• Ökonomie

• Soziologie

• Gesetze

• Gesetze u. Beobacht.

• Gesetze u. Beobacht.

• Beobachtungen und .Erklärungen

• Beobachtungen und.Erklärungen

Anwendungen vs. Modellbildungsgrundlagen


realesSystem

abstraktesModell

Lösung in derRealität

Lösung imModell

künstlich, natürlichexistent oder geplant

formal odersprachlich, gedanklich

Modellierung

AbstraktionIdealisierung

VereinfachungAggregierung Problemlösen im Modell

analytisch oderAufbau einesAnalogiemodells

Übertragung

Interpretation

ErkenntnisseEingriffe

Simulation als Problemlösungsverfahren


Top Down• Differentialgleichungen et al• System Dynamics• Markov Prozesse

Bottom Up• Zelluläre Automaten• Agentenbasierte Modellierung

Top Down vs. Bottom Up


• r … Infektionsrate • a … Gesundungsrate • S(t) … Ansteckbare Individuen • I(t) … Infizierte Individuen• R(t) … Gesundete Individuen

)()(

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tIat

tR

tIatItSrt

tI

tItSrt

tS

Differentialgleichungsmodell SIR


Ausgangspunkt–Infusion einer

Flüssigkeit über den Zeitraum einer Stunde

–gemessene Reaktion alle 15 Minuten

–Vorlaufverhalten

Ansätze–Polynomial –Exponentialfunktionen–Übertragungsfunktion

Infusionsmodell


Infusionsmodell


System

Umwelt

Element

Element

Element

Element

Element

Element

Element

Element

Grenze

System Dynamics - Aufbau


• Verbindungen

• Strukturierung

• Ursache – Wirkung

• Richtung

• Rückkopplung (feed-back loops)

– Verstärkend (+)

– Stabilisierend (-)

System Dynamics - Eigenschaften


Populationsdynamik Angebot und Nachfrage

System Dynamics - Beispiele


• 25 Millionen Menschen leiden an Typ II Diabetes in Europa

• DM ist verantwortlich für 5% – 10% der Gesundheitskosten

• WHO: +37% zwischen 2000 und 2025

• Rückkopplungseffekte möglich

• Lange Zeitskalen umsetzbar

System Dynamics - Anwendungsbeispiel


Normoglyc.Population

Prediabetesnicht-diagn.

Prediabetesdiagnostiziert

Diabetesnicht-diagn.

Diabetesdiagnostiziert

+Komplikationnicht-diagn.

+Komplikationdiagnostiziert

Diagnos

e Diagnos

e Diagnos

e

ZuflussErwachsene

System Dynamics - Modellaufbau


System Dynamics - Haupteinflussfaktoren


Mathematisch: Stabilität

Sozioökonomisch: Verschiedene Maßnahmen

• z.B. Diät bzw. Sport: Reduktion der täglichen Kalorienaufnahme um 200 kcal

• z.B. Prädiabetesmanagement: Frühdiagnose

System Dynamics - Vorteile


1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 20500,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

Diabetesanteil in Wien

Diabetes Diagnostiziert Pre-Diabetes

1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 20500,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

Diabetesanteil mit Diät ab 2007


1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 20500,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

Mit Pre-Diabetes Management


System Dynamics - Ergebnisbeispiel


Markovprozesse


X… stochastische Größe

T … Indexmenge

z.B.: (diskret) oder

(stetig)

stochastischer Prozess

Markov - Stochastische Prozesse

tX t ,

,0R


Für stochastische Prozesse in diskreter Zeit:

Für stochastische Prozesse in stetiger Zeit:

wobei die Vergangenheit von

bis zum Zeitpunkt t beschreibt

Gedächtnislos, Vergangenheit irrelevant

Die Markoveigenschaft

]|[],...,|[ 1001 nnnnnn iXjXPiXiXjXP

)]()(|)([

]0),()(|)([

txtXjstXP

tuuxuXstXP

}),({ tuux tX


Markovketten sind Markovprozesse in diskreter Zeit

Das ‚Update‘ von einem Zustand zum nächsten kann mittels Übergangsmatrizen realisiert werden.

Markovketten sind die in der Gesundheitsökonomie gebräuchlichen Markovmodelle

Markovketten


• Diskreter Raum• Diskrete Zeit• Diskrete Zustände • Synchrone Modifikation • feste Transformationsregeln• räumlich lokale Regeln • zeitlich lokale Regeln

Zelluläre Automaten – Charakterisierung


• Geometrie der Zellanordnung

• Nachbarschaften

• Anzahl der möglichen Zustände einer Zelle

• Regeln, die den Zustand einer Zelle in der ..nächsten Generation bestimmen

Zelluläre Automaten – Kenngrößen


• 2-dimensionaler zellulärer Automat • Partikel können unterschiedliche Zustände haben • Physikalische Größen wie Masse und Moment

bleiben erhalten (Herkunft des Ansatzes)• Die Bewegung der Partikel besteht aus Ausbreitung

und Kollision

Zelluläre Automaten – Beispiel LGCA


Quadratisches Gitter oder Hexagonal Struktur

Zelluläre Automaten – HPP vs. FHP

http://seth.asc.tuwien.ac.at/sim/c17/


Einflußnahme auf Großveranstaltungen bei Auftreten einer infektiösen Erkrankung mit verschiedenen Verursacherszenarien

Vortrag, Matthias Schröter,

Landeszentrum für den öffentlichen Gesundheitsdienst NRW

- Dezernat 5.3 –

Infektionsepidemiologie

Agent Based - Anwendungsbeispiel


Zoltan Toroczkai, Center of Nonlinear Studies, Los Alamos National Laboratory

Stephen Eubank, Virginia Bioinformatics Institute,

Virginia Tech

Agent Based - Modeling as a decision making Tool: How to halt a Smallpox Epedemic


•liefen makroskopische Eigenschaften eines bekannten Systems, aber keine Erklärung für die Ursachen der Eigenschaften (SIR Modelle)

•können kaum und wenn dann nur schwierig auf Situationen angewandt werden, in denen die Annahmen hinter den Gleichungen nicht mehr stimmen (Bsp. Hookessches Gesetz: F=-kx)

•sind schlecht geeignet, um diskontinuierliche (diskrete und hybride) Systeme zu beschreiben

•Inhomogenität in Populationen schwierig

Zusammenfassung – klassische Modelle


•Agenten haben einen räumlichen Aufenthaltsort. Solche Modelle können Mobilität beinhalten

Zelluläre Automaten (CA)•Sind eine Untermenge von ABMs (Gitterbasierte, spatial, immobile ABMs). Abgrenzung: CA- Simulation basiert auf einem dichten einheitlichen Ausschnitt des Raumes. Agentenbasierte Simulation basiert auf spezifischen Individuen, die im Raum verteilt sind.

Zusammenfassung – räumliche Modelle


• Reaktivität – Sie sind fähig ihre Umwelt zu erkennen, auf Veränderungen zu reagieren um ihren Zweck zu erfüllen, ihre Ziele zu verfolgen

•Pro-aktives Verhalten - Sie sind fähig zu zielorientiertem Verhalten, in dem sie selbst die Initiative ergreifen um ihre Ziele zu verfolgen.

• Soziale Fähigkeiten - Sie sind fähig mit anderen Agenten zu kommunizieren um ihre Ziele zu verfolgen.

Zusammenfassung – räumliche Modelle


Ist der bewusste, ausdrückliche und wohlüberlegte Gebrauch der jeweils besten Informationen für Entscheidungen in der Versorgung eines individuellen Patienten.

Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS. Evidence-based Medicine: What It Is and What It Isn't. In: British Medical Journal. 312, 1996, S. 71-72

EBM – Evidence Based Medicine


Beispiel: Herdenimmunität

Impfung

Herdenimmunität


keine Beachtung von Kreuzreaktionen

konkurrierende Serotypengruppen (70/30)

Definition der Serotypenverschiebung:Vermehrtes Auftreten anderer nicht im Impfstoff enthaltener Serotypen

Beispiel: Serotypenverschiebung

Impftypen Nicht Impftypen

Serotypenverschiebung


Modellierungsprozess


Simulator

Simulations ergebnisse

Problemlösung

ModellanalyseNumerik/Programmierung

Grundsimulation

Validierung: VergleichSimulation / Realität

Validierung: AnalyseParameter / Modell

Identifikation:Parameterbestimmung

schlechte Abbildunggute Abbildung

schlechte Modellstruktur

gute Modellstruktur

Experimente mit dem Modell („Simulation“)

Problem

Modell

Modellbildung


Methode -> Anwendung• Hochspezialisierung auf Anwendungen• Fachexpertise auch für Detailschwierigkeiten• Numerische und Implementierungssicherheit

Problem -> Anwendung• Optimale Lösungsvariante• Erschließung neuer Bereiche

Methode <-> Anwendung


• Eignung der Methode für Problem

• Rechenaufwand

• Analysierbarkeit der Methode

• Identifizierbarkeit mit Daten

• Aufwand der Modellierung

• Darstellbarkeit der Strukturen

• Kommunizierbarkeit der Methoden

Unterschiede der Methoden

Beweisbarkeit

Qualitätssicherung


DGL Basisversion

AB Erweiterung

Kombination & Vergleich: Pneumokokken

Markov Modell - Entscheidungsbaum - Statistik

Realsystem

DGL Erweiterung

AB Basisversion

Dynamische Gleichungen

Gesamt-

Population

Einzelindividuen

Rechenaufwand


OVERALL MODEL STRUCTURE

Dynamische Bevölkerung

Träger & Ausbreitung

Krankheitsverläufe

Kosten

Bevölkerung

Sen

sitiv

itäts

anal

yse


• N … total number of nodes (cells) • Sk … number of susceptible individuals

• Probability of one susceptible individual to become infected

• expected number of susceptible individuals who become infected

N

Ik

r)1(1

N

I

k

k

rS )1(1

Vergleichende Modellbildung


• For a “well stirred population”

• Taylor expansion for small r

• keeping only the first two terms and defining

kkk

kN

I

kkk

N

I

kk

IaRR

IarSII

rSS

k

k

1

1

1

)1(1

)1(

2

2

2

)(1)1(

N

rNII

N

Irr kkkN

Ik

,)(N

Sk k

S



• System of difference equations of equal structure as the previously given system of differential equations

• LGCA implemented in MATLAB vs ODEs• HPP model: Spurious Invariants and Chessboard

Instability

)()()1(

)()()()()1(

)()()()1(

kakk

kakkrkk

kkrkk

IRR

IISII

ISSS



• Runge-Kutta (4,5) vs. FHP-LGCA, Domain 100 x 100

• 10 Simulationsläufe• a = 0.2, r = 0.6, S0 = 16.000, I0 = 100, R0 = 0



• Ausbreitung im Automaten langsamer

– Problem: Räumliche Inhomogenität– Lösung: Durchmischen

– Problem: Bevölkerungsdichte

– Lösung: S0 erhöhen

– S0 = 40.000



• jährliche Infektionen: 5 – 20% der Weltpopulation

• Jährliche Todesfälle:mehrere 100.000 in nicht-pandemischen Jahren!

• Extrem Mutationsfreudig– jährlich andere aktive Stämme– Impfstoff schwer & unsicher zu

bestimmen

Hybrid – Anwendungsbeispiel Influenza


• besseres Verständnis über Ausbreitung• Prüfung von Gegenmaßnahmen

– Impfungen– Schulschließungen bzw. „Quarantäne“– etc.

• gute Ausgangssituation– verbesserte Datenlage– höhere Rechenleistung verfügbar

Hybrid – Anwendungsbeispiel Influenza


• klassische (ODE) Modelle haben Nachteile– homogene Populationen– „Top-Down“ Ansatz– Individualverhalten vernachlässigt

• alternative Modellansätze möglich– CA– AB-Systeme– „Bottom-up“ – beziehen sich auf

Individuen

Hybrid – Wiederholung allg. Unterschiede


• Unterteilung der Bevölkerung– Babies– Kindergartenkinder– Volksschüler– Mittelschüler– Erwachsene– Senioren

• demographische Daten– Altersstruktur– Familiengrößen– Größe der

Arbeitsplätze– Größe der Schulen– Größe der Kinder-

betreuungseinrich-tungen

Datenquelle: Statistik Austria

Hybrid – Modellierung


• agentenbasierte Rahmenstruktur+ einzelne Individuen+ unterschiedliche

Eigenschaften+ leicht erweiterbar+ einfach zu

verwalten- rechenintensiv

Hybrid – Teil 1


• CA’s für Infektionskalk.+ einfache Regeln+ effiziente

Implementierung+ stabile Arbeitsweise+ komplexes Verhalten- weniger

Modellierungs-Spielraum

Hybrid – Teil 2


Hybrid – Kombination


• gute Laufzeit des Modells– Population: 20.000– Simulationsperiode: 100 Tage– Wiederholungen: 10– Dauer: 16 h

(Standard-Laptop)• Modell erlaubt Tests von Gegenstrategien

Hybrid – Berechenbarkeit

http://www.xjtek.com/anylogic/demo_models/13/


Anteil der infizierten Volksschüler…

…wenn um 22% mehr Erkrankte zuhause bleiben

Peak: + 45% Kranke!

z.B.: Auswirkung von „freiwilliger Quarantäne“

Hybrid – Beispielergebnisse


Modularer Aufbau von Modellen

Dynamische Bevölkerung

Dynamisches Modell

Statistische Modelle

Ökonomische Bewertung

Struktur & Daten

Sen

sitiv

itäts

anal

yse

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