„Sepsis Filter“: toy or tool · – Kardinalsymptome der Sepsis auch ohne Infektion z.B. nur...

„Sepsis-Filter“: toy or tool:.

(extrakorporelle Sepsistherapie).

Christoph Haberthür, Luzern

• 19tes Jahrhundert (Semmelweis, Pasteur, Lister, Koch u.a.):

Mikroorganismen -> Infekt; Infekt = Sepsis – Asepsis

– Antibiotika

• Aber:– Abgetötete Bakterien -> Sepsis (Richard Pfeiffer)

– Kardinalsymptome der Sepsis weitgehend unabhängig von

Mikroorganismen (Bakterien, Viren, Pilze)

– Kardinalsymptome der Sepsis auch ohne Infektion z.B. nur durch

Toxine (Keimnachweis nur bei 3/4 der Patienten mit sept. Schock)

– Jarisch-Herxheimer Reaktion; Dexamethason bei Meningitis,

Agranulocytose und Pneumonie: Symptomatisch n. Anstieg Lc

• Prognose bei Sepsis weniger vom Mikroorganismus abhängig

als vielmehr von der Wirtsreaktion (SIRS)

Sepsis: Was macht krank?

Sepsis: Was macht krank?

Type of infection Survivors Nonsurvivors P

Primary, % 38.1 46.7 ns

ICU-acquired, % 76.2 60 ns

None, % 14.3 13.2 ns

Pneumonia, % 47.6 53.3 ns

Peritonitis, % 33.3 40 ns

Bacteriemia, % 42.9 20 ns

Sepsis score 7.7 ± 0.2 8.9 ± 0.4 < 0.01

Marshall JC et al. Arch Surg 1990; 125:17-23

Endotoxin (LPS)

outer-core inner-core

Infekt – SIRS/Sepsis

Bacteria G-

Monocyte

Endoto

xin

LPS

cytokines

nitric oxide

LOKALE -> SYSTEMISCHE ENTZÜNDUNGSREAKTION

Immunmodulation bei SIRS/Sepsis

Zeit

IL-10

ErholungIL-6TNF

IL-1

SIRS CARS

van der Poll T, van Deventer SJH. Infect Dis Clin N Am 1999; 13:413-26

SIRS/Sepsis

INSULT

(Trauma, Infection)

INFLAMMATORY RESPONSE

local systemic

HYPORESPONSIVE

(overhelming sepsis)

BALANCED

(SIRS / CARS)

HYPERRESPONSIVE

(SIRS > CARS)

Death Resolution MOF Death

Endotoxin (LPS)

Opal SM et al. J Infect Dis 1999; 180:1584-9

(Marshall JC et al. MEDIC study J Infect Dis 2004; 190:527-34)

(Valenza F et al. Critical Care 2009; 13:R102)

• n = 253 inflammatorisch-septische Patienten

davon 80 mit inflamm./sept. Schock

Adjunktive Sepsistherapie

A) Systemisch

• Ungerichtete Immunsuppression (Kortikosteroide)

• Spezifische Antikörper gegen Cytokine: IL-1 RA, TNFa, usw.

• Spezifische Antikörper gegen Endotoxin (HA-1A; EA)

• Aktiviertes Protein C (Drotrecogin a, Xigris)

B) Extrakorporelle Verfahren

• CRRT

- konventionell 20-25 ml/kg/h

- high flux (35-50 ml/kg/h)

• Membranmodifikationen

- erhöhte Permeabilität (HCO; septeX ™)

- Adsorption (oXiris ™)

• Plasmapherese

• Hämoperfusion (adsorptive column techniques z.B. PMX-F)

Hypothese

Konz.

Pro-

inflammatorische

Zytokine

Anti-

inflammatorische

Zytokine

Clearance

0

20

40

60

80

100

Cle

ara

nce

in

%

35‘000 55‘00020‘0005‘0002‘500

Urea(60)

Albumin(68‘000)

Myoglobin(17‘000)

65‘000Creatinine(113)

Nieren

Filtration

Dialyse

Mediatoren: physikalische Eigenschaften

Il-6

C3a desArg

TNFa

sTNFRII

C5a desArg

Il-1a

Il-8

Il-10

Faktor D

sTNFRI

Il-1Ra

MWProteinbindung

nein

nein

teilweise

ja

teilweise

25‟000

2‟500

17‟500 x 3

55‟000

450P A F

2‟800

17‟000

14‟000

nein

nein

nein

ja

nein

nein

ja

75‟000

9‟000

18‟000

23‟000

Konventionelle CRRT

De Vriese et al. JASN 1999

Reduktion Mediatoren - Klinik

Heering P. Kidney Blood Pres Res 2003; 26:128-34

The big bang of hemofiltration:

the beginning of new era

100

020 ml/kg/hr 35 ml/kg/hr 45 ml/kg/hr

50

Overall Septic Patients

Su

rviv

al

(%)

Survival No sepsis Sepsis P-value

20 ml/kg/h UF 55/126 (44%) 5/20 (25%) 0.90

35 ml/kg/h UF 76/122 (62%) 3/17 (18%) 0.001

45 ml/kg/h UF 74/125 (59%) 7/15 (47%) 0.256

Ronco et al. Lancet 2000; 356:26-30

p = 0.0007

p = 0.0013

Low vs high dose CRRT: Metaanalyse

Casey et al. Ren Fail 2010; 32:555

Letalität

RENAL

Bellomo et al. RENAL study. N Engl J Med 2009; 361:1627-38


A) Systemisch






• CRRT






• Plasmapherese


septeX ™ (P2SH)S

iev

ing

Ko

effi

zien

t

100 1„000 10„000 100„000 1„000„000

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Molekulargewicht [D]

PF 11 S

30 kD

Nieren

high cut-off

P2SHP2SH

• Oberfläche: 1.1 m2

• initial cut off point

~ 60 kD

• polyamide STM

septeX ™ (P2SH)

Porengrösse: Hämofilter -> Plasmapherese

< 0,01 µm

< 0,02 µm

~ 0,09 µm

~ 0,30 µm

: pore diameter

high flux

high cut-off*

protein

separation

membrane

plasma

separation

membrane

septeX ™

Sieving coefficient:

Crit Care Med. 2006;34:2099-04

0.01 0.01 0.00 0.93 0.93 0.84

CVVH

UF-rate 2.5L/h

Cle

ara

nce

(m

L/m

in)

Il-6 Clerance: SepteX™ vs Standard high flux

Morgera et al. Crit Care Med. 2006; 34:2099-04Morgera et al. Intens Care Med 2003; 29:1989-95

septeX ™ (P2SH)

ASAIO J 2002; 48: 650-3

CVVHD (ex vivo)

QD 1L / h

Clearance [mL/min]

septeX ™ vs Standardfilter

Morgera et al. Intens Care Med 2003; 29:1989-95

18182020202020N =

High cut off hemofilter (P2SH)3

2

1

0

-1

time = 0 8 16 24 32 40 48 (h)

no

rep

inep

hri

ne

(no

min

al

cha

ng

es)

10101010101010N =

Conventional hemofilter (PF 11 S)3

2

1

0

-1

time = 0 8 16 24 32 40 48 (h)

no

rep

inep

hri

ne

(no

min

al

cha

ng

es)

p=0.0003 p=0.7070

HICOSS (High Cut-Off Sepsis Study)

Primärer Endpunkt: Reduktion Katecholamine durch High Cut off-CVVHD

Sekundäre Endpunkte: Klinische Verbesserung und Sicherheit (Albuminverlust), SOFA-Score

Dr. Morgera (Berlin), Prof. Joannidis (Innsbruck), Prof. Risler (Tübingen),

Prof. Max (Marburg), Prof. Schindler (Berlin)

Studiendesign: • Prospektive, randomisierte, doppelblide Multizenterstudie

• 2 parallele Studienarme: septeX (HCO; 1.1m2) versus high flux (Polyflux; 1.1m2)

• n=120 Patienten mit Sepsis (für 50% Reduktion Katecholamine)

• Stratifizierung nach Krankheitsschwergrad (APACHE Score 19 / 30) und Alter

• 5-Tage Behandlungsdauer (CVVHD); follow up Katecholaminverbrauch

• 28-Tage Beobachtungsdauer

(Interims-Analyse: 81 Patients, 7 drop outs)

HICOSS: Interimsanalyse

Publikation in Vorbereitung

n = 81 pts CVVHD

day 5 day 28

septeX ™ (HCO) high flux

day 28

• n = 14 (30 Zentren); 79% septischer Schock (SAPS II: 54)

• Behandlungsdauer 33.8 h mit 1.2 Sets (Heparin: 75%)

• CVVHD 42%; CVVHD + post 58%; Effluent: 43 ml/kg/h

(Blutfluss 190 ml/min); Albuminsubstitution: 50% der Patienten

• LOS-ICU: 18 Tage

• Resultate

septeX™ – Survey

Gambro Sunflower User Survey Data; Interimsanalyse

MAP Laktat SOFA CRRT Letalität

vor 62.1 4.5 12.8 21% 0

nach 66.1 3.4 12.7 (100%) 27%

7-Tage - - 6.5

Verlegung ICU - - 36% 60%


A) Systemisch






• CRRT






• Plasmapherese


oXiris ™

Polyethyleneimine

(PEI)

He

p.

Heparin

AN69 Membrane AN69 ST*

oXiris ™: in vitro Resultate

Cytokines/LPS removal by CRRT with oXiris™

Caravetta et al. Abstract. ESICM 2010, Barcelona

• n = 29 (30 Zentren); 64% septischer Schock (SAPS II: 57)

• Behandlungsdauer 90.3 h mit 2.3 Sets (Heparin: 48%; Citrat 12%)

• CVVHDF 88%; CVVH 12%; Effluent: 40 ml/kg/h

(Blutfluss 210 ml/min)

• LOS-ICU: 22.5 Tage

• Resultate

oXiris™ – Survey

Gambro Sunflower User Survey Data; Interimsanalyse

MAP Laktat SOFA CRRT Letalität

vor 70.8 5.8 12.4 23% 0

nach 79.4 3.3 11.4 (100%) 13%

7-Tage - - 11.4

Verlegung ICU - - 18% 50%


A) Systemisch






• CRRT






• Plasmapherese


• 1973 Entdeckung Polymyxin Bo Antibiotikum gegen Gram- Keime

o hohe Affinität zu Endotoxin (LPS)

o systemisch verabreicht: hohe Nephro- und Neurotoxizität

• 1983 Entwicklung von Toraymyxin PMX-F ™ durch Toray

Industries Inc. / Japano Bindet LPS und LPS-aktivierte Monocyten*

o keine systemische Kontamination mit Polymyxin B

• 1994 Zulassung in Japan

• 1998 CE Zertifizierung

• Seit 2002 in Europa kommerziell verfügbar

• bisher ca. 70„000 Patienten behandelt (gem. Toray Industries)

• Kosten pro Behandlung (à 2x2h): CHF 16„000

Polymyxin B

Toraymyxin PMX-F ™ Cartridge

> 500 m2

80 - 120 ml/min

Polymyxin B

Polymyxin B Hämoperfusion

Cruz DN et al. (Review/Meta-Analyse) Crit Care 2007; 11 R47 (doi:10.1186/cc5780)

9 RCT

19 Beobachtungsstudien

total > 1400 Patienten


Cruz DN et al. (Review) Crit Care 2007; 11 R47 (doi:10.1186/cc5780)

Dopamin; Dobutamin; n = 96

MAP; n = 275


Cruz DN et al. (Review) Crit Care 2007; 11 R47 (doi:10.1186/cc5780)

n = 920

EUPHAS-study

Cruz DN et al. EUPHAS, JAMA 2009; 301:2445-52

EUPHAS


EUPHAS


Adjusted HR 0.36

95% CI 0.16 - 0.80

EUPHAS: Kritik

• Offene Studie

• Nur formal eine Multizenterstudie

• Studie vorzeitig abgebrochen (1-2 Patienten hätten Resultat

kippen können)

• Nur Kurzzeitletalität (Tag 28) als sek. Endpunkt

• Surrogatmarker (SOFA ...) als primärer Endpunkt

• Variable Anzahl an Hämoperfusionen

• Endotoxin (LPS) nicht gemessen

• Einschluss vage (postop. Patienten mit abdomineller Sepsis)

(keine LPS-Messung; hochselektives Patientengut)

• Relativ hohe Letalität in Kontrollgruppe (53%)

Nachfolgestudien

• EUPHAS-2

Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in Abdominal Septic Shock

- europäische, prospektive, multizentrische, offene Daten-

sammelstudie (Registry)

• EUPHRATES (USA)

Evaluating Use of Polymyxin Hemoperfusion in a Randomized controlled Trial

of Adults treated for Endotoxemia and Septic Shock)

- Rekrutierung begonnen


A) Systemisch






• CRRT






• Plasmapherese


Eine schlechte Studie spricht (noch) nicht dagegen

VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network. N Engl J Med 2008; 359:7-20



Letalität



Risiko Langzeitdialyse

Immunmodulation bei Sepsis

Zeit

IL-10

ErholungIL-6TNF

IL-1

SIRS CARS

Anti-LPS

Anti-TNF

Anti-IL-1 Anti-IL-10

“Blutreinigung”

van der Poll T, van Deventer SJH. Infect Dis Clin N Am 1999; 13:413-26

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