AsymmetrischeSynthese

Reduktion und Oxidation

Vorschau

Hydrierung Epoxidierung: Allgemein Epoxiden Sharpless Epoxidierung Mechanismus Beispiele

Asymmetrische Hydrierung Katalysator:

Übergangsmetall-chiraler Ligand-Chelat: Rhodium(I) oder Ruthenium(II) Chirales Diphosphin Chirales Diol mit Ti, Al

Substrat: C=C C=N

Stöchiometrischer Reagenz: H2 H-

LiAlH4 mit O-Liganden Chemoselektivität bei kat/H2:

C=N > C=O > C=C Mit Rh(I)-P nur C=C

Chirale Diphosphine

OMe

PPh

PhP

MeO

DIPAMP

PPh2

PPh2

BINAP

Me

PPh2Ph2P

Me

Chiraphos

Fe

PPh2

H

Me

NMe2

PPh2

BPPFA

O

O

Me

Me PPh2

PPh2

H

H

DIOP

TADDOL

Ojima, Tetrahedron 1989, 45, 6901

Katalysezyklus

ML

L A

B C

D

Step 1

ML

LA B

CD

Step 2 H2

ML

LA B

CD

H

H

Step 3

ML

LH

A BH

CDH

Step 4

BA

CDH

Beispiel: Acylamidocinnamat

OMe

PPh

PhP

MeO

Rh

S S

NHCOMe

CO2Me

Ph

H

e.e. > 95%

NHCOMe

CO2Me

Ph

H2

DIPAMP, Rh+

Mechanismus (1)

2 diastereomere Komplexe im Gleichgewicht Oxidative H-Addierung is irreversibel und

Reaktionsbestimmend (langsam) Stereoselektivität bestimmt von kmaj kmin

`Minor´ Komplex reagiert schneller als `Major´ Komplex

kmaj:kmin ist 1:573 [Komplex]maj:[Komplex]min ist 11:1 Also (S):(R) ~ 52:1, e.e. 96%

Mechanismus (2)

NHCOMe

CO2Me

Ph

H2

OMe

PPh

PhP

MeO

Rh

S S

rapid rapid

[Complex]maj [Complex]min

H2 H2kmaj kmin

[Complex.H2]R [Complex].H2]S

(R) (S)

Mechanismus (3)

2 diastereomere Komplexe im Gleichgewicht Oxidative H-Addierung is irreversibel und

Reaktionsbestimmend (langsam) Stereoselektivität bestimmt von kmaj kmin

`Minor´ Komplex reagiert schneller als `Major´ Komplex

kmaj:kmin ist 1:573 [Komplex]maj:[Komplex]min ist 11:1 Also (S):(R) ~ 52:1, e.e. 96%

Mechanismus (4)

RhP

P

O

MeHN CO2Me

Ph

rapid

[Complex]maj

[Complex]min

RhP

P

O

MeHNMeO2C

Ph

RhP

H

O

MeHN CO2Me

Ph

H

P

RhP

H

O

MeHNMeO2C

Ph

H

P

H2

H2

slower

slow

[Complex.H2]R

[Complex.H2]S

NHCOMeMeO2C

Ph

H

MeOCHN CO2Me

Ph

H

(R) Minor enantiomer

(S) Major enantiomer

BeispieleCO2R2

NHAcR1

CO2R2

NHAcR1

Z/E R1 R2 Ligand e.e.,%ZZZZEEEE

HiPrPhMeOCH2

nPriPrPhMeOCH2

HHHMeMeMeHMe

(S,S)-Chiraphos(S,S)-Chiraphos(R,R)-DIPAMP(R,R)-DIPAMP(R,R)-DIPAMP(R,R)-DIPAMP(S)-BINAP(R,R)-DIPAMP

92 (R)100 (R)

96 (S)86 (S)95 (S)78 (S)87 (R)94 (S)

Beispiel: L-DOPA

AcO OMe

CO2H

NHAc

AcO OMe

CO2H

NHAc H2

(R,R)-DIPAMP-Rh+

H

e.e. 95%

Knowles, Acc Chem Res 1983, 16, 106

HO OH

CO2-

NH3+

H

Beispiel: Acylamidocinnamat

75-99% ee

RAr NHAc

H R

H2 o

+0,2 mol% [(cod)Rh(cat)]4 atm MeOH, 22 CAr NHAc

R

P Pcat =

Burk, J Amer Chem Soc 1996, 118, 5142

Beispiel: Transfer-Hydrierung

S

S

NHRu

NTsPh

Ph Clcatalyst =

82-99% ee

R'R''

OHH

o5:228 C, 14-80h

HCO2H/Et3N

0,01-0,5 mol% catalyst

R', R'' = Ar, R, cycloR

R'

O

R''

Noyori, J Amer Chem Soc 1996, 118, 2521 & 4916

BINAP: Synthese

(R) + (S)96% ee 99% ee

Resolution with

rac BINOL

OH

OH

FeCl3

OH

N-benzylcinchonidinium chloride

Cl-N+

H

Ph

H

N

HO

R-BINAP

75%

Ph2PHNiCl2, dppe

OTf

OTf

Tf2OpyR-BINOL

>99,8% ee

MeOHHCl

R-BINOL-NBCC

BINAP-Katalyse: Beispiele

>99% ee >99% ee

"match-unmatch"

geraniol

citronellol 96-99% ee

94-98% ee

92% ee

CO2R

NHCOR'

OH

R

R'P(OR)2

OOH

R''

OH

OH

R

O

R'

OH

R''

OH

R'

O

R''

O

CO2R

NHCOR'

R'

O

P(OR)2

R''

O

R-BINAP,H2

Yanagisawa, J Amer Chem Soc 1996, 118, 4723

Aktuelles

Liu & Zhang, Eur J Org Chem 2005, 646-649

P P

tBu

H

But

H

P P

tBu

H

But

H

(1S,1'S,2R,2'R)-TangPhos (from (-)-spartein)

DuanPhos

Hydroformylierung

CN

Ph

O

O O

O

H

O

CN

O

H

Ph

H

O

0.003 mol% Rh(acac)(CO)2, CO/H2, P

N

NP

N

N

P

R R

R RO

O

O

O

e.e. 96%

e.e. 87%

e.e. 89%

18.109 tpa!

Clark, Klosin, et al., J Amer Chem Soc, 2005, 127, 5040-5042

Epoxide

Epoxide sind höchst gespannte Moleküle Stereospezifische Ringöffnung führt zu

bifunktionellen Vebindungen Wichtige chirale Bausteine der organischen

Synthese

Klassische Methoden der Epoxidsynthese

+ (CH3)3COOHO

+ (CH3)3COH

Propylene oxide

Ca(OH)2orNaOH

OH ClChlorohydrin

Epoxidreaktionen

O

R4

R3

R1

R2

NH2R2

R1 OHR4

R3

OHR2

R1 ClR4

R3OHR2

R1 OHR4

R3

OHR2

R1 SRR4

R3

O

O

H

OH

O

Erythromycin

OH

HDispalure

COOCH3

C5H11

O

Leukotriene C-1

Sharpless Epoxidierung “Man-made catalysts that are at least as good

as, or probably even better than enzymes, very specific catalysts”

Reaktion entwickelt 1980, Nobelpreis 2001

Sharpless Epoxidierung

Enantioselektive Epoxidierung von Allylalkoholen Reagenzien: Ti(iPrO)4, Diethyltartrat (DET), tBuOOH Hohe asymmetrische Steuerung Induzierte Chiralität bestimmt durch DET-Chiralität Chemoselektiv

Katsuki&Sharpless, J Amer Chem Soc 1980, 102, 5974Corey, J Org Chem, 1990, 55, 1693Narasaka & Iwasawa, Chemtracts - Org Chem 1998, 11, 23-28

OH+R OH

H

H

OTi(IV) (L)-tartratetBuOOHR

H

H

OH

Weinsäure Diethylester (DET)

D-(-)-DET(non-natural)

L-(+)-DET(natural)

CO2Et

HO

OH

CO2Et

CO2Et

OH

HO

CO2Et

Induzierte Chiralität

R3

R2 R1

OHO

R3

R2 R1

OH

O

L-(+)-DET

D-(-)-DET

o-20 C

Ti(iPrO)4tBuOOHCH2Cl2,

enantioplaneR3

R2 R1

OH

Chemoselektivität (1)

77%, 95% ee

OHO

OH

Chemoselektivität (2)

(-)-DIPT, Ti(OPri)4, ButOOHOH OHO

e.e. > 95%

Sharpless-Epoxidierung

R2 R3

R1OH

Ti(OPri)4, ButOOH

D-(-)-dialkyl tartrate, CH2Cl2, -20oC

Ti(OPri)4, ButOOH

L-(+)-dialkyl tartrate, CH2Cl2, -20oC

R2 R3

R1OH

R2 R3

R1OH

O

O

Tartrates usually diethyl (DET) or diisopropyl (DIPT) esters.Catalytic conditions use 5 to 10 % tartrate and Ti(OPri)4 ratio 1.1:1 to 1.2:1

A

B

Sharpless K B and Katsuki T, J Amer Chem Soc 1980, 102, 5974–5976

Vereinfachtes Modell

OH

(-)-Tartrate

(+)-Tartrate

Beispiel

HO(+)-DIPT, Ti(OPri)4

ButOOH

HOO

e.e. > 92 %

Allylische Alkohole mit einem C-1 Substituenten

R2 R3

R1OH

R

OHR

H

(-)-Tartrate

(+)-Tartrate

R3R2

R1

OH

R

O

R3R2

R1

OH

R

O

A

B

OHH

R

(-)-Tartrate

(+)-Tartrate

1

1

R3R2

R1

OH

R

O

C

R3R2

R1

OH

R

O

D

Slower reaction

Slower reaction

Faster Reaction

Faster Reaction

Endergebnis

R2 R3

R1OH

R

(+)-Tartrate

R3R2

R1

OH

R

O

B

R2 R3

R1OH

R

+

R2 R3

R1OH

R

(-)-Tartrate

R3R2

R1

OH

R

O

C

+R2 R3

R1OH

R

Beispiel: Taxol

OMe

O

BzNH

Ph

OH

H2, Pd/C

OMe

O

N3

Ph

OBz

BzClEt3N N3 OMe

OPh

OH

Me3SiN3ZnCl2

RuCl3,NaIO4CH2N2

1.

2.Ti(iPrO)4/tBuOOH

L-(+)-DETH

Ph

H

CO2Me

OH

Ph

H

OHO

Ph

OH

J Org Chem 1986, 51, 46

Taxus baccata

KatalysezyklusDET + Ti(OR)4

Ti

2 ROH

OR

ORDET

TiOOtBu

ORDET

tBuOOH

TiOOtBu

ODET

HO

ROH

TiOtBu

ODET O

HOO

ROH

Epoxidreaktionen

Epoxidöffnung durch SN2

Elektronenarme Gruppe neben Reaktionszentrum senkt Reaktionsgeschwindigkeit

Angriff an C–3 wird bevorzugt durch elektronenziehende Gruppen an C-1

Angriff an C–2 wird bevorzugt durch größeren Gruppen an C-3

ROH

O

1

2

3

Verstärkung des C–3-Angriffs

Elektronenziehende Gruppe an OH Chelatierung durch Ti(IV) Isopropoxid

ROH

O

1

2

3NaN3

ROH

1

23

OH

N3

ROH

N3

OH

+

C- 3 opening C - 2 opening

R C-3 : C-2C7H15 3.5 : 1

Cyclohexyl 1.7 : 1BnOCH2 1 : 1

But C-2 allein

OO+

Ti(OPri)

Nuc

12

3

2

Beispiel

C - 2 opening

OH

BnO

OBn

BnO

ButOOH

Ti(OPri)4DET

OH

BnO

OBn

BnO

O

Elektronenarme Olefine: Julia-Colonna

Poly-L-leucine

(+)-clausenamide, an antiamnesic

N

OH

O

H

OH

66-89%, ee 83-89%

Base, THFRT

Urea, H2O2H

H

O

O

O

Juliá et al., Angew Chemie Int Ed Engl 1980, 19, 929Cappi et al., Chem Comm 1998, 1159-1160

Clausenia lansium

Fragen/Bemerkungen ?

Sharpless K B, Angew. Chem. 2002, 41, 2024–2032