Asymmetrische Synthese
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Asymmetrische Synthese Additionen an C=C-Bindungen
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Asymmetrische Synthese. Additionen an C=C-Bindungen. Umriss. Die Diels-Alder-Reaktion Sonstige Cycloadditionen Konjugierte Addition Hydroborierung. Die Diels-Alder-Reaktion. Mechanismus Konzertierte Reaktion HOMO-LUMO Wechselwirkung Dienophil Elektronenarm Dien Elektronenreich - PowerPoint PPT Presentation
Transcript of Asymmetrische Synthese
Asymmetrische Synthese
Additionen an C=C-Bindungen
Umriss
Die Diels-Alder-Reaktion
Sonstige Cycloadditionen
Konjugierte Addition
Hydroborierung
Die Diels-Alder-Reaktion
MechanismusKonzertierte ReaktionHOMO-LUMO Wechselwirkung
DienophilElektronenarm
DienElektronenreich
Katalysator
HOMO-LUMO-Wechselwirkung
a
b
y
x
a
x
y
b
HOMO
LUMO
b
ax
y
b
x
a
y
Stereochemische Konsequenzen
R
ZH
RH
Z
exo transition state
H
R
HZ
endo transition state
H
R
ZH
HR R H
H Z
Z H
endo adduct
H
R Z
H H R
exo adduct
Z
H
Entstehen des Hauptprodukts
Weniger sterische Wechselwirkungen bei exo
Endo schneller gebildet
Kinetische vs thermodynamische Kontrolle‘Secondary orbital interactions’:
O
LUMO ofC=C-C=O
H
RH
exo transition state
O
H
R
H
endo transition state
O
Effekt einer Lewis-Säure
Katalysator
Temp., °C endo, % exo, %
Kein Kat.AlCl3AlCl3
00
-80
889699
1241
CO2MeCO2Me
endo
CO2Me
exo
Die Diels-Alder-Reaktion
endo-SelektivitätTemperaturKatalysatorChirale InduktionStereochemie
C-1: Welche Seite des Dienophils reagiertC-2: Welche Seite des Diens reagiert
R
Z1
2
Stereochemie
R
Z1
2
Attack on 'upper'face of dienophile
Attack on 'lower'face of dienophile
Z
H
H
R
exo
'Lower' faceof diene reacts
Z
R
H
H
endo
'Upper' faceof diene reacts
H
RH
Z
exo
H
H
R
Z
endo
Chirales Auxiliar am DienophilMit KatalysatorÜber konjugierte C=O-GruppeReaktion an der ‘unteren’ Seite, aber
cisoid odertransoid
HO
H
O
O
H
O
H
transoid cisoid
(R) (S)
Diels-Alder mit aktiviertem Dienophil
OH
NH2
O
HO2CN
O
O
1. LDA, ClCO2Me2. LDA, PhSeBr, H2O2
NO
OCO2Me
NO
O
OTBS
OTBS
CO2Me
70oC
NO
O
CO2Me
NO
O
CO2Me
endo exo
Katalysierte Cycloaddition
Katalysator Temp., °C Zeit, h
Ausbeute, % endo:exo
Kein KatalysatorZnCl2SnCl4
7025
-60
1524
3
878755
1.3:12.2:1 10:1
NO
O
CO2Me
NO
O
CO2Me
endo exo
Beispiel: Ein-Atom-Komplexierung
PhO
O
OBn
AlCl3
PhO
O
OBn
AlCl3
BnO
COAux
PhOH
8-Phenylmenthol
Beispiel: Chelatierung
O
OH
tBuHZnCl2
OO
tBuH
ZnCl
O
OH
ButH
endo:exo 15:1d.e. (endo) >99%
Anwendung
O
O O N
OOH
Ph
OSiR3
OSiR'3
OTBS
O
O
H
OSiR3
OSiR'3
N O
O O
H
H
H
H
OTBS
Ph
Me2AlCl 71%
O
O
H
OH
O
HH H
HOH
Lepicidin aglyconeEvans & Black, J Amer Chem Soc 1993, 115, 4497
Diels-Alder mit chiralem Dien
Dienophil ist elektronenarm CO Kupplung/Spaltung des chiralen AuxiliarsDienkupplung am chiralen Auxiliar durch –O-
Synthese und Spaltung!ElektronenreichSäurelabil (auch Lewissäuren)
Beispiele
PhO
O
HMeO CHOCHO
O
O
Ph
HMeO
N
NH
BF3-OEt2
d.e. 60%
PhO
O
HMeO
O
O
OHOHO
O
O
O
Ph
HMeOH
H
B(OAc)3
d.e. >95%
Diels-Alder mit chiralen Lewissäuren
Keine Kupplung/Spaltung nötigVoraussetzungen
Enantiomerenreiner KatalysatorHohe Stereoselektivität, weil
Addition von beiden Seiten des Dienophils Enantiomeren, nicht Diastereomeren
Chirale Al-, Ti-, B-Lewissäuren
Al-Katalyse
N N
Ph Ph
AlTfO OTf cat*
H2N NH2
Ph Ph (CF3SO2)2O Et3N
NH HN
Ph Ph
F3CO2S SO2CF3
AlMe3
ON
OO
R
R
O N
O
O
, cat*
-78oC
R = H, 10% cat*: 92%, endo:exo 50:1, d.e. 91%R = Me, 20% cat*: 88%, endo:exo 96:4, d.e. 94%
Corey, J Amer Chem Soc 1989, 111, 5493
Ti-Katalyse
CO2Me
CO2Me
HO
HHO
HO
O
Ph
Me
OH
PhPh
OH
PhPhH
H
1. Ph(Me)C(OMe)2, H+
2. PhMgBr
Ti(OiPr)2Cl2
91%, endo:exo 87:13, e.e. 94%
ON
OO
Me
Me
O N
O
O
, 10% cat*
0oC
ON
OO
MeO2C
, 5% cat*
0oC
CO2Me
N
O
O
OH
H
94%, e.e. 94%
Narasaka, J Amer Chem Soc 1989, 111, 5340
cat*
O
O O
Ti
OPh
Me
PhPh
Ph Ph
Cl
Cl
H
H
B-KatalyseOMe
OMe
O
O
CO2H
CO2H
OH BH3.THF
OMe
OMe
O
O
O
B
O
O
R
CO2H
cat*, R = H or acyloxy
CHO
CHO
CHO
CHO
10 mol%, cat*, -78oC
CHO
CHO10 mol%, cat*, -78oC
10 mol%, cat*, -78oC
85%, endo:exo 11:89, e.e. 96%
53%, endo:exo 9:1, e.e. 2%
91%, endo:exo 3:97, e.e. 90%
Sonstige Cycloadditionen
1,3-Dipolare CycloadditionAuch 6 -Elektronen, aberFünfring, undHeteroatom im RingSterische Einflüsse wichtiger eher exo
2+2 CycloadditionMit chiralem Auxiliar
PhotochemischThermisch
1+2 CycloadditionMit SulfoniumylidMit Diazoacetat
1,3-Dipolare Cycloaddition
O O
H
NOH
O O
Cl
NOH
O ON+
O-
NCS Et3N
Nitriloxide
S
N
OO
O
H
+N
O-
R
S
N
OO
O
H
O
NR
> 94%, d.e. 84%
LiBH(sBu)3
O
O OON
OH
H
O OOHOH
O
HCl
Photochemische 2+2 Cycloaddition
N
O
O
h N
O
O
93%, d.e. 88%
MeO2C
H
OH+, MeOH
HO
H
Boll weevil pheromone
Anthonomus grandis grandis
Thermische 2+2 Cycloaddition
N
O
OMe
N
Cl
OMe
1. (COCl)22. Et3N
N+C
OMeZnCl3-
ZnCl2
N+
H H
OMe
HNH H
OMe
NaOH
O
1+2 Cycloaddition: Sulfoniumylid
N
O
O
SH2C Me
Me
O
NaAlH2(OCH2CH2OMe)2
N
O
OH
HC PPh3
Bu
O
Bu
Bu
Dictyopterene C
Bu
Dictyopterene C'
N
O
O81%, d.e. 90%
Dictyopteris
1+2 Cycloaddition: Diazoacetat
R
N
CO2R'
N
Metal complexR
CO2R' R CO2R'
and/or
trans cis
CO2H
Chrysanthemic acid 1-(R)-cis-Permethric acid
CO2H
Cyclopropanierung
O
O
MeHH
H
R1NCOR2
O
O
R1R2R3
R1
R2
CO2Me
R2
R3 CO2Me
R7
R1
R4R6R5
CO2MeR2
R1
R NH2
H CO2H
R'
R''
EWG
+
R''
EWG
N2R'
Charette, Chem Rev 2003, 103, 977-1050
Konjugierte Addition
c
b
a
EWG
a
EWG
c
Nu
b b
a
EWG
E
c
Nu
Nu M(catalystor ligand)
E
Chirale AuxiliarenZwei neue chirale ZentrenNu und E viele MöglichkeitenEWG: oft ein C=O Stereoselektivität:
KonformationStruktur des AuxiliarsMechanismus
Konjugierte Addition mit Menthol-Auxiliar
trans-Enoaten hohe d.e.’sAromat blockiert eine Seite der C=C Bindung
OH
8-Phenylmenthol
O
O
O
O
BuH
Bu-Cu-BF3
d.e. 99%
Oppolzer, Helv Chim Acta 1981, 64, 2808
Beispiel
O
O
O
Cu.PBu3
BF3.Et2OO
O
O
H
1. LiAlH42. MsCl, Et3N3. LiBr
Br
d.e. 94%
NMe
H
H
-SkytanthineSkytanthus acutus
Hydroborierung
(+)--Pinene
BH3
Viele chirale BoranenHohe StereoselektivitätVielseitigkeitEmpfindlich für sterische Einflüsse
HBH2
BH2
(+)--PineneBH
2
(-)-Ipc2BH
Weitere Hydroborierung
R1
R2 R2Ipc2B
R1
R2HO
R1OH
+ 2Ipc2BH H2O2,
NaOH
Weniger gehinderte (cis-) AlkeneHohe EnantioselektivitätViele Folgereaktionen
Mit Retentionz.B. Oxidation zum Alkohol (antiMarkovnikov Hydratierung)
HO
e.e. 98%
HO
e.e. 92%
HO
e.e. 83%
O
O
HO
e.e. >99%
O
O
HO
e.e. >99%
Fragen/Bemerkungen ?
