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www.epc-checkup.de EUROPEAN PREVENTION CENTER

Asymptomatische Gefäßsklerose:

Bedeutung und therpeutische

Konsequenz

Chiemgauer Kardiologietage 2018

Gut Ising

22. – 23. September 2018

Prof. Dr. med. Uwe Nixdorff, F.E.S.C.Internist, Kardiologe, Sportmediziner

EPC GmbH - European Prevention Center,

Düsseldorf / Berlin / München / Hamburg

www.epccheckup.de

Hanako GmbH, München

www.hanako-health.com

Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg

http://www.epc-checkup.de/http://www.hanako-health.com/

Conflict of Interest - Disclosure

I, Uwe Nixdorff DO NOT have a financial

interest/arrangement or affiliation with one or

more organizations that could be perceived as a

real or apparent conflict of interest in the context

of the subject of this presentation.

3

Subklinische Atherosklerose

www.epccheckup.de EUROPEAN PREVENTION CENTER

Atherosclerosis is asystemic inflammatory

disease

„Men is as old as his vessels“

Dr. Thomas Sydenham, 1650


“Atherosclerosis is clearly an

inflammatory disease and does

not result simply from the

accumulation of lipids”

Atherosclerosis–an inflammatory disease. Ross R. N Engl J Med. 1999;340(2):115–126


Das epidemiologische Paradoxon



2016 E

SC

Gu

idelin

es


European Guidelines on CV Disease Prevention in Clinical Practice

Eur Heart J 2016; 37:2315-81

Präklinische AtheroskleroseMozaffarin D, et al. Circulation 2008; 117:3031-8



Greenland. Circulation 2001

Plaque-Vorkommen, Stenosegrad und Komplikation nach Plaque-Progression

Naghavi M, et al. Circulation 2003;108:1664-72


Pathophysiologie des MI

Falk E, et al. Circulation 1995.

68%

18%14%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

70%

Läsion % Stenose

Pro

po

rtio

n (

%)

76%

24%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Rupture-prone

plaque

Severe Stenosis

Pro

po

rtio

n (

%)

Kolodgie F, et al. ATVB 2006.

Typ der “culprit lesion”

Akuter Myokardinfarkt Plötzlicher Herztod



Kommt der

Herzinfarkt aus heiterem Himmel?


Diagnostik der koronaren AtheroskleroseErbel R, Budoff M. Eur Heart J 2012; 33:1201-17

State-of-the-Art Imaging the Plaque


Kardiale Mehrschicht-ComputertomographieEPC Check-Up eines 56-jährigen asymptomatischen Individuums


Coronares Calcium-Scoring(CCAC)

Coronarangiographie (CCTA)MPR = multiplanare Rekonstruktion

Coronarangiographie (CCTA)MIP = maximale Intensitäts-projektion

Coronar-angio-graphie(CCTA)VR = VolumeRendering

Kardiale Mehrschicht-ComputertomographieEPC Check-Up eines 56-jährigen asymptomatischen Individuums


European Guidelines on CV Disease Preventionin Clinical Practice Eur Heart J 2012; 33:1635-1701



Eur Heart J 2016; 37:2315-81


Vulnerable Plaque?

Early Plaque with Lipid Pool

Thick Cap with Small Necrotic Lipid Core

“Stable Plaque”

Thin Cap “Rupture-Prone”

Plaque

Ruptured Plaque with Thrombus

in LumenAdapted from Kolodgie F, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006.


Lipid core

Lumen

Fibrous cap

▪ Low Lp-PLA2 content▪ May have significant stenosis▪ Thick fibrous cap / high collagen content▪ Small lipid pool▪ Few inflammatory cells

▪ High Lp-PLA2 content ▪ May have minimal stenosis▪ Thin fibrous cap / low collagen content▪ Large lipid pool▪ Many inflammatory cells

Lumen

Stable Plaque Ruptured Plaque

Stabile vs. Rupturierte PlaqueHistopathologische Charakteristika

Adapted from Corson MA et al. Am J Cardiol 2008; 101[suppl]:41F-50F.

Thrombus

Lipid Pool

Lp-LA2

Oxidized LDL

AdhesionMolecules

Foam Cell

Macrophage

Cytokines

Fibrous Cap

Formation der vulnerablen Plaque

Lerman A et al. Am J Cardiol 2008; 101[suppl]:11F-22F.

Der Unterschied zwischen Paris (France) und Paris (Texas)


Visceral Fat and ConsequencesVan Kruijsdijk RC, et al. Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev 2009; 18:2569–78



Cardiometabolisches Syndrom:Atherosklerose und Inflammation

White MG, et al. Diabetes Care 2016; 371:2237-92

JUPITER TrialAm J Cardiol 2010, 106:204-9


2010 ACCF/AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults

Circulation 2010; 122:e584-e636


EDUCATE: Lp-PLA2 & Carotid Ultrasound Are Complementary Predictors of CAD & CV Events

McHugh VL et al. AHA Epi Meeting Abstract 2006

32 month follow-up: 253 men < 55 & women < 65 after coronary angiography+ Carotid ultrasound defined a > 1mm IMT in bulb or focal plaque in the main body or bulb

Hazard Ratio for

> 50% Coronary Stenosis

2,3

4,1

0

2

4

6

8

10

Hazard Ratio for

Death, MI & Stroke

3,1

9,1

0

2

4

6

8

10

+ Carotid UltrasoundP = 0.055

+ Carotid Ultrasound &Lp-PLA2 Top QuartileP = 0.001

+ Carotid UltrasoundP = 0.159

+ Carotid Ultrasound &Lp-PLA2 Top QuartileP = 0.053


Copyright 2011 diaDexus, Inc. All rights reserved.

Lp-PLA2 Studies CollaborationThe Lp-PLA2 Studies Collaboration, Lancet 2010; 375: 1536–44

Figure 4: Adjusted risk ratios for coronary heart disease per 1 SD higher baseline Lp-PLA2 activity, mass, and several conventional risk factors in a common set of participants – a fraction of the full study.

79,036 Participants in 32 Prospective Studies



CANTOS TrialRidker PM, et al.

N Engl J Med 2017; August 27

• Canakinumab = monoklonalerAntikörper gegen Interleukin 1β

• n = 10.061 MI-Patienten• High sensitive CRP ≥ 2 mg/dL• 3 Dosen: 50; 150 und 300 mg gegen

Placebo, appliziert s.c. alle 3 Monate

• Endpunkt: nonfataler MI, nonfatalerStroke oder kardiovaskulärer Tod

CANTOS TrialRidker PM, et al. N Engl J Med 2017; August 27



NEJM 2018; Sept. 16

ASPREE: Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly

McNeil JJ; et al., NEJM 2018; Sept. 16


Kom

bin

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ASPREE: Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly

McNeil JJ; et al., NEJM 2018; Sept. 16

ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events)

Gaziano JM, et al. Lancet 2018; Aug 24 [Epub ahead of print]




Eur Heart J 2016; 37:2315-81

Erreichtes LDL-Cholesterin und Atherom-Regression (IVUS-Studien)

Puri R, et al. Am Heart J. doi: 10.1016/j.ahj.2016.01.019.

2

1

0

–1

–2

–3

Me

dia

n C

ha

ng

e in

PA

V (

%)

Average On-Treatment LDL-C (mg/dL)40 60 80 100 120

REVERSALPravastatin

REVERSALAtorvastatin

CAMELOTPlacebo

STRADIVARIUSPlacebo

ILLUSTRATEAtorvastatin

SATURNAtorvastatin

SATURNRosuvastatin

ASTEROIDRosuvastatin

GLAGOVEvolocumab

PAV = percentage atheroma volume


• Statine• Antithrombozytika• Antihypertensiva• HDL-C erhöhende Subst.• Niacin/Nikotinsäure• Phospholipase Inhibitoren• PCSK9• siRNAs gegen apoB100


Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be

effectively reduced from healthy lifestyle interventionsAseem Malhotra, et al. BMJ 2017; April 26


Antiinflammatorische Wirkung von marinen Omega-3-FettsäurenMozaffarin D, et al. JACC 2011; 58:2047-67


EUROPEAN PREVENTION CENTER

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25-Hydroxyvitamin D: MI-RisikoGiovannucci E, et al. Arch Intern Med 2008; 168:1174-80

Nested case-control study: Health Professional FU Studyn = 18.225 Männer: 454 Myokardinfarkte vs. 900 Kontrollen



Metaanalyse Alkokolkonsum und kardiovaskulärer Outcome

Ronksley P, et al. BMJ 2011; 342:d671

Inflammationsmarker der Atherosklerose

Estruch R, et al. Atherosclerosis 2004; 175:117-23

BEFORE AFTER

hs-CRP (mg/L) 1.63 +/- 0.97 1.28 +/- 1.02*

Fibrinogen (g/dL) 0.26 +/- 0.06 0.23 +/- 0.06*

VCAM (ng/mL) 457 +/- 164 381 +/- 164*

ICAM-1 (ng/mL) 320 +/- 107 291 +/- 105*

IL-1 alpha (pg/mL) 51 +/- 33 41 +/- 37*

*p


■ Atherosklerose ist eine systemische, inflammatorische

Erkrankung.

■ Meiste MI entstehen auf Basis flacher, vulnerabler, da

inflammatorischer Plaques, daher ohne Prodromi.

Symptomatik unzureichender Prädiktor (in 50% 1.

Symptom = Tod).

■ 90% der kardialen Ereignisse sind vermeidbar

(INTERHEART 2007); 80% der klassischen RF sind

Lebensstil-vermittelt: Bewegung, Ernährung,

Entspannung (Stressmedizin); alle indirekt

antiinflammatorisch wirksam.

Zusammenfassung I


■ Evidenz der Statintherapie unabhängig von

Symptomatik.

■ ASS bleibt an relevante Atherosklerose gebunden,

keine ubiquitäre Primärprävention (ESC 2018)

■ Antiinflammatorische Prävention im direkteren

Sinne: Omega-3-Fettsäuren; Vitamin D;

moderater Alkoholkonsum.

■ Eine antinflammatorische Pharmakotherapie der

Atherosklerose ist reelle Zukunft (Cantos 2017).

Zusammenfassung II

www.epc-checkup.de EUROPEAN PREVENTION CENTERModifiziert nach Jim Dine: „Die Welt“, 1972

HERZ-lichen Dank

für Ihre Aufmerksamkeit

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